CN102827039B - 鱼腥草衍生物及其在药物中的应用 - Google Patents
鱼腥草衍生物及其在药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102827039B CN102827039B CN201110172291.9A CN201110172291A CN102827039B CN 102827039 B CN102827039 B CN 102827039B CN 201110172291 A CN201110172291 A CN 201110172291A CN 102827039 B CN102827039 B CN 102827039B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- compound
- reaction
- add
- oxygen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一类鱼腥草衍生物或该鱼腥草衍生物其酯其酯或对映体或非对映体，几何异构体，互变异构体，水合物，溶剂化物，前药，或药学上可接受的盐。同时本发明还涉及这类鱼腥草衍生物的制备方法和在药物中的应用；本发明还涉及本发明化合物的药物组合物，并可用于制备其在抗菌及抗病毒药物中的用途，特别可用于治疗各种泌尿系统疾病，其优点是水溶性好，生物利用度高，而且纯度高，大大减少了因纯度不高出现的毒副反应和刺激作用。
Description
发明领域
本发明属于化学制药领域，特别涉及一类鱼腥草衍生物及其在药物中的应用。
发明背景
鱼腥草又名蕺菜、蕺儿根、摘儿根等，为三白草科多年生草本，因其茎叶搓碎后有鱼腥味，故名鱼腥草。鱼腥草性味辛寒，具有清热解毒、消肿排脓、利尿涌淋等功效，鱼腥草对于上呼吸道感染、支气管炎、肺炎、慢性气管炎、慢性宫颈炎、百日咳等均有较好的疗效，对急性结膜炎、尿路感染等也有一定疗效。另外，鱼腥草还能增强机体免疫功能，增加白细胞吞噬能力，具有镇痛、止咳、止血，促进组织再生，扩张毛细血管、增加血流量等方面的作用。因此，鱼腥草在中医处方中往往成为有关肺病、泌尿系统疾病的主药。鱼胆草素(癸酰乙醛)，其结构式为是鱼腥草的主要抗菌成分，其分子结构对卡他球菌、流感杆菌、肺炎球菌、金黄色葡萄球菌等有明显抑制作用。
新鱼腥草素钠(Sodium New Houttuyfonate)，结构式为：是鱼胆草素的亚硫酸氢钠加成物，是用化学方法合成的抗菌药物，两者的药理作用和疗效基本相似。目前新鱼腥草素钠注射液均已收载于国家药品标准。该品为抗菌消炎药，用于附件炎、盆腔炎、慢性宫颈炎等妇科各类炎症；并用于上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎等。但是由于新鱼腥草素钠原料水溶性较差，新鱼腥草素钠在水中的溶解度约为0.1mg/mL，仅微溶于水，使得该药在贮存期间易析出，影响了该药的质量，一定程度上降低了药品的使用效果。而且该注射液使用时肌肉注射，由于该药在肌内注射时可能出现疼痛，患者的顺应性较差。
发明摘要
本发明涉及新的鱼腥草衍生物，具体涉及其有机酸酯及无机酸酯类衍生物，并作为抗菌消炎及抗病毒药物中的用途。
一方面，本发明涉及一种鱼腥草衍生物，其结构如式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所示：
或其酯，对映体或非对映体，几何异构体，互变异构体，水合物，溶剂化物，前药，或药学上可接受的盐；其中，R1，R2，X1，X2和X3的定义如下所示。
其中，X1或X2各自独立地为O或NH；X3为N；
R1为H、
R2为H、OH、SH、NH2或-Y1-(CH2)n-Y2，其中，n为0～25；
Y1为CH2、O、S、亚芳基、亚杂芳基或C＝O；Y2为H、C1-C4的烷基、-OM、-COOM、 -NR3R4、-N+R3R4R5X-或-NH3 +X-；
其中，-(CH2)n-中至少一个CH2可任意地被O、S、NH、亚芳基、亚杂芳基、-CH＝CH-、-C≡C-或CO代替；所述亚芳基、亚杂芳基可进一步任意地被(C1-C6)链烃基、卤素、硝基、氰基或羟基取代；
X为F，Cl，Br或I；
链烃基为烷基、烯基或炔基；
M独立地为H、(C1-C6)烷基、Li+、K+、Na+、Cs+或N+R3R4R5R6；
M1独立地为Ca2+、Zn2+或Mg2+；和
各R3、R4、R5和R6独立地选自H或(C1-C10)烷基；
并且R1和R2至少有一个不为-H，且当R1为-SO3Na时，R2不为H；
且当X3为N，R1为H，R2为-Y1-(CH2)2-Y2，且Y1为O时，Y2不为NH2；
且当X3为N，R1为H，R2为-Y1-CH2-Y2，且Y1为O，Y2为-COOM时；M不为H或Na+。
在其中一些实施方案，本发明涉及如式(I)所示的化合物，
其中，X1为O或NH；
R1为
R2为-Y1-(CH2)n-Y2，其中，n为1～10；
Y1为C＝O；
Y2为-COOM、 -NR3R4、-N+R3R4R5X-或-NH3 +X-；
和其中-(CH2)n-中至少一个CH2可任意地被亚芳基、亚杂芳基、S、NH、-CH＝CH-、-C≡C-或CO代替；所述亚芳基、亚杂芳基可进一步任意地被(C1-C6)链烃基、卤素、硝基、氰基或羟基取代。
在另外一些实施方案，其中，
X1为O；
R1为
n为1或2；
其中-(CH2)n-中至少一个CH2可任意地被亚芳基、亚杂芳基、S、NH、-CH＝CH-、-C≡C-或CO代替；所述亚芳基、亚杂芳基可进一步任意地被(C1-C6)链烃基、卤素、硝基、氰基或羟基取代。
在其中一些实施方案，本发明涉及如式(II)所示的化合物，
其中，X2为O或NH；
R1为H、
R2为OH、NH2或-Y1-(CH2)n-Y2，其中，n为0～25；
Y1为CH2、O、S、亚芳基、亚杂芳基或C＝O；
Y2为H、C1-C4的烷基、-OM、-COOM、 -NR3R4、-N+R3R4R5X-或NH3 +X-；-(CH2)n-中至少一个或多个CH2可任意地被O、S、NH、亚芳基、亚杂芳基、-CH＝CH-、-C≡C-或CO代替；所述亚芳基、亚杂芳基可进一步任意地被(C1-C6)链烃基、卤素、硝基、氰基或羟基取代。
在另外一些实施方案，其中，
X2独立地选自O或NH；
R1选自H或
R2选自-Y1-(CH2)n-Y2，其中，n为1或2；
Y1选自CH2、亚芳基、亚杂芳基或C＝O；
Y2选自H、C1-C4的烷基、-OM、-COOM、 -N+R3R4R5X-或NH3 +X-；
其中，-(CH2)n-中至少一个CH2可任意地被O、亚芳基、亚杂芳基、-CH＝CH-、-C≡C-或CO代替；所述亚芳基、亚杂芳基可进一步任意地被(C1-C6)链烃基、卤素、硝基、氰基或羟基取代。
在其中一些实施方案，本发明涉及如式(III)所示的化合物，
其中，X3为N；
R1为H；
R2为OH、NH2或-Y1-(CH2)n-Y2，其中，n为0～25；
Y1为CH2、O、S、亚芳基、亚杂芳基或C＝O；
Y2为H、C1-C4的烷基、-OM、-COOM、 -N+R3R4R5X-或NH3 +X-；-(CH2)n-中至少一个或多个任意地CH2可被O、S、NH、亚芳基、亚杂芳基、-CH＝CH-、-C≡C-或CO代替；所述亚芳基、亚杂芳基可进一步任意地被(C1-C6)链烃基、卤素、硝基、氰基或羟基取代。
在另外一些实施方案，其中，
X3为N；
R1为H；
R2为OH、NH2或-Y1-(CH2)n-Y2，其中，n＝0～25；
Y1为亚芳基或亚杂芳基；
Y2为H、O、C1-C4的烷基、-OM、-COOM、 -N+R3R4R5X-或NH3 +X-；-(CH2)n-中至少一个或多个CH2可任意地被O、-CH＝CH-、-C≡C-或CO代替；所述亚芳基、亚杂芳基可进一步任意地被(C1-C6)链烃基、卤素、硝基、氰基或羟基取代。
在其中一些实施方案，本发明涉及如式(IV)所示的化合物，
其中，X1独立地选自O或NH；
R1为H、
R2为OH、SH、NH2，-Y1-(CH2)n-Y2，或具有如式(V)所示的结构：
其中，n为0～25；
Y1为CH2、O、S、亚芳基、亚杂芳基或C＝O；Y2为H、C1-C4的烷基、-OM、-COOM、 -NR3R4、-N+R3R4R5X-或-NH3 +X-；
所述亚芳基、亚杂芳基可进一步任意地被(C1-C6)链烃基、卤素、硝基、氰基或羟基取代；
M独立地为H、(C1-C6)烷基、Li+、K+、Na+、Cs+或N+R3R4R5R6；
M1独立地为Ca2+、Zn2+或Mg2+；和
各R3、R4、R5和R6独立地选自H或(C1-C10)烷基。
在另外一些实施方案，其中，
X1选自O；
R1为H、
R2为OH、SH、NH2，-Y1-(CH2)n-Y2，或具有如式(V)所示的结构：
其中，n为1，2，3，4，5或6；
Y1为CH2、O、S、或C＝O；
Y2为H、C1-C4的烷基、-OM、-COOM、
在其中一些实施方案，所述芳基为苯基；和所述杂芳基为咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基或噻吩基。
在其中一些实施方案，所述M为Na+、K+或N+R3R4R5R6；和M1为Ca2+、Zn2+或Mg2+；其中，R3、R4、R5和R6可以相同或不同，各自独立地选自H或(C1-C4)烷基。
另一方面，本发明涉及一种药用组合物，其包含至少一种本发明的化合物或它的立体异构体，几何异构体，互变异构体，水合物，溶剂化物，药学上可接受的盐或前药，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
另一方面，本发明涉及一种本发明的化合物或它的立体异构体，几何异构体，互变异构体，水合物，溶剂化物，药学上可接受的盐或前药在制备抗菌消炎及抗病毒药物中的用途。
另一方面，本发明涉及一种本发明的药物组合物在制备抗菌消炎及抗病毒药物中的用途。
本发明另一方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见″Organic Chemistry，″Thomas Sorrell，University ScienceBooks，Sausalito：1999，and″March′s Advanced Organic Chemistry，″by Michael B.Smith and Jerry March，John Wiley&Sons，New York：2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。所述取代基可以是，但并不限于(C1-C6)链烃基、卤素、硝基、氰基或羟基等。
本发明使用的术语“链烃基”，表示直链(即非支链)或支链，取代或非取代的完全饱和或含有一个或多个不饱和度的烃链，包括烷基、烯基和炔基。除非另外详细说明，链烃基基团含有1-20个碳原子，其中一些实施例是，链烃基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，链烃基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，链烃基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，链烃基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，链烃基基团含有1-3个碳原子。合适的链烃基基团包括，但并不限于，直链或支链，取代或非取代的烷基，亚烷基，烯基或炔基基团，如甲基，乙基，丙基，丁基，烯丙基，乙烯基，叔丁基，异丙基等。
术语“烷基”均包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。术语“烷撑”在此处使用，表示从直链或支链饱和碳氢化物消去两个氢原子得到的饱和二价烃基，这样的实例包括，但并不限于，亚甲基，次乙基，次异丙基等等。
术语“链烯基”表示2-12个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp2双键，其中链烯基的基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烯基基团含有2-10个碳原子，另外一些实施例是，烯基基团含有2-8个碳原子，另外一些实施例是，烯基基团含有2-6个碳原子，另外一些实施例是，烯基基团含有2-4个碳原子。包括基团有“反”“正”或″E″″Z″的定位，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，丙烯基，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，丁烯基和4-甲基丁烯基等等。
术语“炔基”表示2-12个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其中一些实施例是，炔基基团含有2-10个碳原子，另外一些实施例是，炔基基团含有2-8个碳原子，另外一些实施例是，炔基基团含有2-6个碳原子，另外一些实施例是，炔基基团含有2-4个碳原子。具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C三CH)，炔丙基(-CH2C三CH)，等等。
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14元环的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽。并且所述芳基可以是取代或非取代的。
术语“亚芳基”表示芳基体系具有两个连接点与分子其余部分相连。其中芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，亚苯基，亚氟苯基，亚甲苯基等。
术语“杂环基”包括饱和的含有杂原子的环基和杂芳基，术语“杂环”、“杂环基”、“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用，均指单环，双环，或三环体系，其中环上一个或多个原子可以独立任选地被杂原子所取代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，包括芳香族类。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环”、“杂环基”、“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-10元的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)。
杂环基可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环稠合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1，3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，3-氮杂双环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[4.1.0]庚基，氮杂双环[2.2.2]己基，3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括，1，1-二氧硫代吗啉基，和其中环上两个碳原子被氧原子所取代如嘧啶二酮基。并且所述杂环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基等等。
饱和杂环基的实例包括含有1-4个氮原子的饱和3-8元杂单环基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-8元杂单环基，例如吗啉基；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-8元杂单环基，例如噻唑烷基。
术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示共含有5-14元环的单环，双环，和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。并且所述杂芳基可以是取代或非取代的。
另外一些实施例是，芳杂环包括以下的单环，但并不限于这些单环：咪唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，吡啶基，呋喃基，异噁唑基，噁唑基，吡咯基，噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，3-硫代二唑基，1，3，4-硫代二唑基，1，2，5-硫代二唑基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)等。
术语“亚杂芳基”表示杂芳基体系具有两个连接点与分子其余部分相连。其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，亚吡啶基，亚吡咯基，亚噻唑基，亚咪唑基等。
“环烷基”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和环，包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4，5]，[5，5]，[5，6]或[6，6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5，6]或[6，6]体系。合适的环烷基基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。环烷基基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。并且所述“环状脂肪族”、碳环”、“碳环基”或“环烷基”可以是取代或非取代的。
卤素表示氟、氯、溴或碘原子。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H；术语“羰基”和“酰基”可交换使用，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。
术语“烷硫基”包括C1-10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷硫基是较低级的C1-3烷硫基，这样的实例包括，但并不限于甲硫基(CH3S-)，乙硫基等。
术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基基团，其中芳基和烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，芳烷基基团是指“较低级的芳烷基”基团，即芳基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，芳烷基基团是指含C1-3的烷基的“苯烷撑”。其中具体实例包括苄基，二苯基甲基，苯乙基等。并且芳烷基上的芳基可以进一步被卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基和卤代烷氧基所取代。
术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N，N-二甲氨基，N，N-二乙氨基等等。
本发明中所使用的术语“烷氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子连接到主要的碳链上。这样的实例包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，叔丁氧基等。
术语“烷基酰基”包括烷基取代的羰基基团，其中烷基和酰基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，叔丁酰基等。
术语“烷氧酰基”包括烷氧基取代的酰基，其中烷氧基和酰基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于，甲氧基酰基，乙氧基酰基，丙氧基酰基，丁氧基酰基，叔丁氧基酰基等。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)或(II)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriersin Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，J.Rautio et al，Prodrugs：Design and Clinical Applications，Nature Review DrugDiscovery，2008，7，255-270，and S.J.Hecker et al，Prodrugs of Phosphates andPhosphonates，Journal of Medicinal Chemistry，2008，51，2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，″Stereochemistry of Organic Compounds″，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50∶50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”表示不同能量的同分异构体可以通过较低的能垒互相转化。这样的实例包括，但并不限于，质子互变异构体(即质子移变异构体)包括通过质子迁移的互变，例如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的异构化作用。原子价互变异构体包括一些成键电子的重组互变。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.，describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19，1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，苹果酸，2-羟基丙酸，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，New York，1991；and P.J.Kocienski，Protecting Groups，Thieme，Stuttgart，2005.
发明内容
本发明对新鱼腥草素钠进行结构改造，在保持其药理活性的同时，改善水溶性，对提高其临床用药的安全性具有重要的意义。为了实现该发明目的，本发明采用了前药的药物设计原理，制成相应的水溶性鱼腥草衍生物，本发明所提供的水溶性鱼腥草衍生物如式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所示：
或其酯或对映体或非对映体，几何异构体，互变异构体，水合物，溶剂化物，前药，或药学上可接受的盐；其中，R1，R2，X1，X2和X3的定义如下所示。
其中，X1或X2各自独立地为O或NH；
X3为N；
R1为H、
R2为H、OH、SH、NH2或-Y1-(CH2)n-Y2，n为0～25；
Y1为CH2、O、S、亚芳基、亚杂芳基或C＝O；
Y2为H、(C1-C4)烷基、-OM、-COOM、 -NR3R4、-N+R3R4R5X-或-NH3 +X-；-(CH2)n-中至少一个或多个CH2可任意地被O、S、NH、亚芳基、亚杂芳基、-CH＝CH-、-C≡C-或CO代替；所述亚芳基、亚杂芳基可进一步任意地被(C1-C10)链烃基、卤素、硝基、氰基或羟基取代；
以上所述链烃基为烷基、烯基或炔基；
X为F，Cl，Br或I；
每一个M独立地为H、(C1-C6)烷基、Li+、K+、Na+、Cs+或N+R3R4R5R6；
每一个M1独立地为Ca2+、Zn2+或Mg2+；
R3、R4、R5和R6可以相同或不同，且每一个R3、R4、R5和R6各自独立地选自H或(C1-C10)烷基；
并且R1和R2至少有一个不为-H，且当R1为-SO3Na时，R2不为H；
且当X3为N，R1为H，R2为-Y1-CH2-Y2，且Y1为O，Y2为-COOM时；M不为H。
在一些实施方案，本发明具有如式(I)所示的化合物，
其中，X1为O或NH；
R1为
R2为-Y1-(CH2)n-Y2，n为1～10；
Y1为C＝O；
Y2为-COOM、 -NR3R4、-N+R3R4R5X-或-NH3 +X-；
和其中-(CH2)n-中至少一个或多个CH2可任意地被亚芳基、亚杂芳基、S、NH、-CH＝CH-、-C≡C-或CO代替；所述亚芳基、亚杂芳基可进一步任意地被(C1-C6)链烃基、卤素、硝基、氰基或羟基取代。
在另外一些实施方案，X1为O；
R1为
n为1或2；和
其中-(CH2)n-中至少一个或多个CH2可任意地被亚芳基、亚杂芳基、S、NH、-CH＝CH-、-C≡C-或CO代替；所述亚芳基、亚杂芳基可进一步任意地被(C1-C6)链烃基、卤素、硝基、氰基或羟基取代。
在一些实施方案中，本发明具有如式(II)所示的化合物，
其中，X2为O或NH；
R1为H、
R2为H、OH、NH2或-Y1-(CH2)n-Y2，n为0～25；
Y1为CH2、O、S、亚芳基、亚杂芳基或C＝O；
Y2为H、(C1-C4)烷基、-OM、-COOM、 -NR3R4、-N+R3R4R5X-或NH3 +X-；
其中，-(CH2)n-中至少一个CH2可任意地被O、S、NH、亚芳基、亚杂芳基、-CH＝CH-、-C≡C-或CO代替；所述亚芳基、亚杂芳基可进一步任意地被(C1-C6)链烃基、卤素、硝基、氰基或羟基取代。
在另外一些实施方案，X2各自独立地为O或NH；
R1为H或
当R1为H时，R2为-Y1-(CH2)n-Y2，n为0～25；
Y1为CH2、亚芳基、亚杂芳基或C＝O；
Y2为H、(C1-C4)烷基、-OM、-COOM、 -N+R3R4R5X-或NH3 +X-；
其中，-(CH2)n-中至少一个或多个CH2可任意地被O、亚芳基、亚杂芳基、-CH＝CH-、-C≡C-或CO代替；所述亚芳基、亚杂芳基可进一步任意地被(C1-C6)链烃基、卤素、硝基、氰基或羟基取代。
在另外一些实施方案，其中n为1或2，且-(CH2)n-中至少一个CH2可任意地被O、亚芳基、亚杂芳基、-CH＝CH-、-C≡C-或CO代替；所述亚芳基、亚杂芳基可进一步任意地被(C1-C6)链烃基、卤素、硝基、氰基或羟基取代。
在一些实施方案，本发明具有如式(III)所示的化合物，
其中，X3为N；
R1为H；
R2为OH、NH2或-Y1-(CH2)n-Y2，n为0～25；
Y1为CH2、O、S、亚芳基、亚杂芳基或C＝O；
Y2为H、(C1-C4)烷基、-OM、-COOM、 -N+R3R4R5X-或NH3 +X-；-(CH2)n-中至少一个或多个任意地CH2可被O、S、NH、亚芳基、亚杂芳基、-CH＝CH-、-C≡C-或CO代替；所述亚芳基、亚杂芳基可进一步任意地被(C1-C6)链烃基、卤素、硝基、氰基或羟基取代。
在另外一些实施方案，X3为N；
R1为H；
R2为OH、NH2或-Y1-(CH2)n-Y2，n＝0～25；
Y1为亚芳基或亚杂芳基；
Y2为H、O、C1-C4的烷基、-OM、-COOM、 -N+R3R4R5X-或NH3 +X-；
其中，-(CH2)n-中至少一个或多个CH2可任意地被O、-CH＝CH-、-C≡C-或CO代替；所述亚芳基、亚杂芳基可进一步任意地被(C1-C6)链烃基、卤素、硝基、氰基或羟基取代。
上述定义中，-OM、-COOM、 所述M或M1和氧原子之间既可以以化合键键和，又可以以离子键键和，当每一个M独立地为H、(C1-C6)烷基时，M以化合键和氧原子键和，当M为Li+、K+、Na+、Cs+或N+R3R4R5R6或每一个M1独立地为Ca2+、Zn2+或Mg2+时，M或M1和氧原子之间氧原子以离子键键和。
在-Y1-(CH2)n-Y2中，Y1为亚芳基、亚杂芳基时，后面“-(CH2)n-Y2”部分可以是任意合理位置的链接，例如当Y1为亚苯基时，-(CH2)n-Y2可以是在亚苯基的邻、间或对位的链接，即当Y1为亚吡啶基时，-(CH2)n-Y2可以是在亚吡啶基的除连接母体位置外的剩下4个取代位置任意合理位置的连接，例如等等。
“-(CH2)n-中至少一个或多个CH2可任意地被O、S、NH、亚芳基、亚杂芳基、-CH＝CH-、-C≡C-或CO代替”更具体地是指当-(CH2)n-中的一个CH2被O、S、NH、亚芳基、亚杂芳基、-CH＝CH-、-C≡C-或CO代替后，分别为-(CH2)n-m-O-(CH2)m-1-，-(CH2)n-m-S-(CH2)m-1-，-(CH2)n-m-NH-(CH2)m-1-，-(CH2)n-m-(亚芳基)-(CH2)m-1-，-(CH2)n-m-(亚杂芳基)-(CH2)m-1-，-(CH2)n-m-CH＝CH-(CH2)m-1-，-(CH2)n-m-C≡C-(CH2)m-1-，-(CH2)n-m-CO-(CH2)m-1-，其中1≤m≤n，其中这些基团中的剩余的一个或多个CH2又可继续任意地被O、S、NH、亚芳基、亚杂芳基、-CH＝CH-、-C≡C-或CO代替，依次类推。
且当-(CH2)n-中的CH2被亚芳基或亚杂芳基代替时，连接亚芳基或亚杂芳基的位置可以是任何合理位置的，例如当一个CH2被亚苯基代替时，即在-(CH2)n-m-(亚苯基)-(CH2)m-1中，-(CH2)n-m和-(CH2)m-1-可以是在苯环的六个取代位置任意两个位置进行连接，在一些实施例中，-(CH2)n-m和-(CH2)m-1-在苯环上有时成对位，有时成间位，有时成邻位；当一个CH2被亚吡啶基代替时，(CH2)n-m-(亚吡啶基)-(CH2)m-1中，-(CH2)n-m和-(CH2)m-1-可以是在吡啶环的5个取代位置任意两个位置进行连接。
本发明包含以下其中之一的结构，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐、前药，但并不限于下列化合物：
本发明的化合物的组合物，制剂和给药
本发明另一方面涉及药物组合物，其包括至少一种如式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所示的化合物，或它的立体异构体，几何异构体，互变异构体，水合物，溶剂化物，药学上可接受的盐或前药，和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。以及药用载体，辅剂，或赋形剂，所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。本发明所提及的化合物也可以被制备成各种药学可接受的盐。本发明还包括药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的如式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所示的化合物或其药用盐或药学上可接受的载体。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st edition，2005，ed.D.B.Troy，Lippincott Williams& Wilkins，Philadelphia，and Encyclopedia ofPharmaceutical Technology，eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan，1988-1999，MarcelDekker，New York，综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明的组合物可以是口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“经注射的”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔)内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。优选的组合物为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。本发明的组合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。无菌注射剂可以是无菌注射液或悬浮液，是注射无毒的可接受的稀释剂或溶剂，如1，3-丁二醇溶液。这些可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。更进一步地，无菌的非挥发性的油按照惯例可以作为溶剂或悬浮介质。
以此为目的，任何温和的非挥发性的油可以是合成的单或二葡基甘油二酯。脂肪酸，如油酸和它的甘油酯衍生物可用于血管注射剂的制备，作为天然的药学上可接受的油脂，如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯衍生物。这些油溶液或悬浮液可以包含长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或相似分散剂，一般用于药学上可接受剂型的药物制剂包括乳化液和悬浮液。其他常用的表面活性剂，如吐温类，司盘类和其他乳化剂或生物药效率的强化剂，一般用于药学上可接受的固体，液体，或其他剂型，并可以应用于目标药物制剂的制备。
本发明药学上可接受的组合物可以是以任何可接受的口服剂型进行口服给药，其中包括，但并不限于，胶囊，片剂，水制悬浮液或溶液。关于片剂口服使用，载体一般包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，如硬脂酸镁，都典型地被添加。对于胶囊口服给药，合适的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当口服给药为水制悬浮液时，其有效成分由乳化剂和悬浮剂组成。如果想得到这些剂型，某些甜味剂、调味剂或着色剂也可以被添加。
另外，本发明药学上可接受的组合物可以以栓剂的形式直肠给药。这些可以通过将试剂与合适的非灌注辅药混合制备而成，这种辅药在室温下为固体但在直肠的温度下则为液体，从而在直肠中熔化并释放药物。这样的物质包括可可豆脂，蜂蜡，和聚乙二醇类。
直肠栓剂(见以上内容)或合适的灌肠剂可以应用于下部肠道的局部用药。局部皮肤斑也可以这样用药。对于局部用药，药学上可接受的组合物可以按制剂方法制备成合适的软膏，该软膏包含活性成分悬浮于或溶解于一个或多个载体。本发明局部给药的载体化合物包括，但并不限于矿物油，液体石蜡，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。另外，药学上可接受的组合物可以制备成合适的洗剂或乳剂，该洗剂或乳剂包含活性成分悬浮于或溶于一个或多个药学上可接受的载体。合适的载体包括，但并不限于，矿物油，司盘-60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)，吐温60(聚山梨酯60)，十六烷基酯蜡，棕榈醇，2-辛基十二烷醇，苯甲醇和水。
对于眼用的、药学上可接受的组合物可以制备成制剂，如等渗的微粒化悬浮液，pH调节的无菌盐水或其他水溶液，优选地，等渗溶液和pH调节的无菌盐水或其他水溶液，可以添加消毒防腐剂如苯扎氯铵。另外，对于眼用的，药学上可接受的组合物可以按制剂配方制备成软膏如凡士林油。本发明药学上可接受的组合物可以通过鼻的气溶剂或吸入剂进行给药。这样的组合物可以根据制剂配方的公知技术制备得到，或可以制备成盐溶液，使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂、碳氟化合物或其他常规增溶剂或分散剂来提高生物利用度。
口服给药的液体剂型包括，但并不限于，药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可以包含公知的一般的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油脂(特别是棉籽，落花生，玉米，微生物，橄榄，蓖麻和麻油)，甘油，2-四氢呋喃甲醇，聚乙二醇，去水山梨糖醇脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性的稀释剂之外，口服组合物也可以包含辅剂如湿润剂，乳化剂或悬浮剂，甜味剂，调味剂和芳香剂。
注射剂，如无菌注射液或油脂性的悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按制剂配方制备得到。无菌注射剂可以是无毒的经注射地可接受的稀释剂或溶剂制成的无菌注射液、悬浮液或乳液，例如，1，3-丁二醇溶液。可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格(氏)溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的非挥发性的油按照惯例作为溶剂或悬浮介质。以此为目的任何温和的非挥发性的油可以包括合成的单或二葡基甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以应用于注射剂。
注射剂可以是无菌的，如通过细菌防卫过滤器过滤，或以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，在使用前灭菌剂可以溶解于或分散于消毒水或其他无菌注射介质中。为了延长本发明的化合物的效果，通常需要通过皮下注射或肌内注射来减缓化合物的吸收。这样可以实现利用液体悬浮液解决晶体或非晶体物质水溶性差的问题。化合物的吸收率取决于它的溶出度，依次取决于晶粒大小和晶体形状。另外，可以通过化合物在油类赋形剂中溶解或分散来完成化合物注射给药的延迟吸收。
注射剂储藏形式是通过可生物降解的聚合物，如多乳酸-聚乙醇酸交酯形成化合物的微胶囊基质完成的。化合物的控释比例取决于化合物形成聚合物的比例和特殊聚合物的性质。其他可生物降解聚合物包括聚(正酯类)和聚(酸酐)。注射剂储藏形式也可以通过化合物嵌入与身体组织相容的脂质体或微乳剂制备得到。
口服给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和粒剂。在这些剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸钙或充填剂或a)填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，e)阻滞剂溶液如石蜡，f)吸收促进剂如季胺类化合物，g)湿润剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如白陶土和皂土，i)润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠，及它们的混合物。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物可以是填充剂充满于软的或硬的胶囊，所使用的辅料有乳糖和高分子的聚乙二醇等等。固体剂型像片剂，锭剂，胶囊，丸剂和粒剂可以通过包衣、加壳如肠溶包衣和其他药物制剂上公知的包衣方法制备得到。它们可以任选地包含遮光剂，或优选地，在肠道的某一部分，任意地，以延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。如植入组合物可以包含多聚体物质和蜡状物。
活性化合物可以与本发明所描述的一个或多个赋形剂一起形成微胶囊剂型。固体剂型像片剂、锭剂、胶囊、丸剂和粒剂可以通过包衣或加壳，如肠溶包衣、控释包衣和其他公知的药物制剂方法。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂混合，如蔗糖，乳糖或淀粉。这样的剂型作为一般的应用也可以包含除惰性稀释剂之外的添加物质，如压片润滑剂和其他压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。它们可以任选地包含镇静剂，或优选地，在肠道的某一部分，以任意延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。可应用的植入组合物可以包括，但并不限于，多聚体和蜡状物。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。
可以将本发明化合物通过附加适宜的官能团进行修饰以提高选择性生物特性。这样的修饰是本领域已知的并且包括向生物腔隙(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)渗透、提高口服有效性、提高溶解性以便可以通过注射给药、改变代谢和改变排泄的修饰。
本发明涉及的化合物或者其药用盐或其水合物具有防止血管通透性异常升高，抑制红细胞和血小板凝结，改善微循环等作用，可用于预防和治疗附件炎、盆腔炎、慢性宫颈炎等妇科各类炎症；并用于上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎等疾病。
本发明所述化合物可作为有效成分与药学上可接受的载体一起制备药物组合物，其优点是水溶性好，生物利用度高，而且纯度高，大大减少了因纯度不高出现的毒副反应和刺激作用。
一般合成过程
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company，Arco Chemical Company，AlfaChemical Company，和Sigma，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDCl3，d6-DMSO，CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，四重峰)，dt(doublet oftriplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1
化合物纯化是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
HOAc乙酸
MeCN，CH3CN乙腈
BOC，Boc叔丁氧基羰基
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMSO二甲基亚砜
DCC N，N-二环己基碳二亚胺
EDC，EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc/EA乙酸乙酯
g克
h小时
mL毫升
MeOH，CH3OH甲醇
CH2Cl2，DCM二氯甲烷
HCO2Et甲酸乙酯
TLC薄板层析
TFA三氟乙酸
LC-Ms高效液相色谱质谱
PE石油醚(60-90℃)
K2CO3碳酸钾
KOH氢氧化钾
NaHCO3碳酸氢钠
NaOtBu叔丁醇钠
NaH氢化钠
Na2SO4硫酸钠
THF四氢呋喃
Et3N，TEA三乙胺
合成方法1：
化合物2可以通过合成方法1制备得到，其中R1，R2和X1具有如本发明所述的含义，Y为羧基、卤素等，且R2-Y也可为酸酐类化合物。鱼腥草或其衍生物1在极性或非极性溶剂中(如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙睛、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、环己烷、苯、甲苯等或其组合)，碱性环境下，与R2-Y类化合物缩合，并经NaHCO3溶液处理，得到目标化合物2。
合成方法2：
化合物4可以通过合成方法2制备得到，其中R1，R2和X2具有如本发明所述的含义。将化合物3十一烷-2-酮溶于THF中，向其中加入叔丁醇钠，继而加入甲酸乙酯，再与溴代物R2-Br发生加成缩合反应，即得到目标化合物4。
合成方法3：
化合物6可以通过合成方法3制备得到，其中R1，R2和X3具有如本发明所述的含义。即将R2-NH2溶解在极性溶剂中(如THF/H2O)，然后向该体系中加入鱼腥草素钠5，在10～80℃下，搅拌反应1～48小时，原料反应完毕，即得到目标化合物6。
合成方法4
化合物8可以通过合成方法1制备得到，其中R1，R2和X1具有如本发明所述的含义，Y为羧基、卤素等，且R2-Y也可为酸酐类化合物。新鱼腥草或其衍生物7在极性或非极性溶剂中(如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙睛、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、环己烷、苯、甲苯等或其组合)，碱性环境下，与R2-Y类化合物缩合，并经NaHCO3溶液处理，得到目标化合物8。
本发明所述制备方法，起始材料是已知的，能够按照已知方法制备，或通过商业途径获得。本发明所描述的方法，其步骤可以采用交替次序进行，并且按照需要可以进行或者继之以保护/脱保护步骤。该方法可以另外包含使用适宜的反应条件，包括惰性溶剂、另外的试剂例如碱、催化剂和上述的盐形式。可以将中间体分离或者在原位进行。
实施例
实施例1
4-氧-4-((3-氧-1-亚磺酸钠十二烷基)氧基)丁酸钠盐
取9.06g鱼腥草素钠于四口瓶中，氮气保护。加入150mL DMF，室温搅拌。然后加入9g丁二酸酐、滴入21mL三乙胺，室温搅拌过夜。液质检测无原料鱼腥草素钠存在后，冰浴中缓慢滴加5.04g碳酸氢钠饱和溶液，加完后室温搅拌十分钟。过滤，滤饼中少量DMF残留用二氯甲烷洗掉。取滤饼4.2g于瓶中，加入20mL水，混匀后加入20mL甲醇，再混均匀，室温静置约15分钟。过滤，用二氯甲烷洗色素，抽干，得标题化合物2.66g。
MS(m/z)：379.2[M-46]；
1H-NMR(D2O)δ0.752(t，3H)，1.167(m，12H)，1.450(t，2H)，2.359(t，2H)，2.482(t，2H)，2.557(t，2H)，3.047(m，1H)，3.163(m，1H)，5.965(m，1H)。
实施例2
2-(((3-氧-1-亚磺酸钠十二烷基)氧基)羰基)苯甲酸钠盐
在干燥的100mL的圆底烧瓶中，将2.0g鱼腥草素钠和2.94g邻苯二甲酸悬浮于30mL DMF中，搅拌下滴入2.08g三乙胺后，继续室温搅拌3.5h。反应完全后，将反应瓶置于冰浴中，搅拌下将饱和碳酸氢钠溶液慢慢滴入反应瓶中，调节pH值为8后，继续搅拌5min，过滤，滤渣用甲醇和水(1∶1，10mL)混合液洗涤后，减压干燥得目标化合物为白色固体1.0g，收率32.2％，纯度95.7％。
MS(m/z)：425.8[M-1]；
1H-NMR(D2O)δ0.747(t，3H)，1.132(m，12H)，1.453(m，2H)，2.531(m，2H)，3.226(d，2H)，6.179(t，1H)，7.315(d，1H)，7.381(m，1H)，7.551(m，1H)，7.826(d，1H)。
实施例3
(Z)-4-氧-4-((3-氧-1-亚硫酸钠十二烷基)氧基)丁-2-烯酸钠盐
取906mg鱼腥草素钠于四口瓶中，氮气保护。加入15mL DMF，室温搅拌。然后加入882mg顺丁烯二酸酐、滴入2.1mL三乙胺，室温搅拌过夜。液质检测无原料鱼腥草素钠存在后，冰浴中缓慢滴加504mg碳酸氢钠饱和溶液，加完后室温搅拌十分钟。过滤，滤饼中少量DMF残留用二氯甲烷洗掉。取滤饼800g于瓶中，加入4mL水，混匀后加入4mL甲醇，再混均匀，室温静置约15分钟，过滤，用二氯甲烷洗色素，抽干，得目标化合物300mg。
1H-NMR(D2O)δ0.750(t，3H)，1.132(m，12H)，1.453(m，2H)，2.531(t，2H)，3.226(d，2H)，5.901(t，1H)，6.491(d，1H)，6.531(d，1H)。
实施例4
(E)-3-氧十二-1-烯-1-磺酸钠
在室温时向3.02g鱼腥草素钠的50mL丙酮溶液中分别加入10g乙酸酐和15gEt3N，回流过夜反应LC-Ms检测鱼腥草素钠反应完毕后，冷却过滤，旋干滤液用乙酸乙酯溶解，用饱和NaHCO3中和后过滤，得到目标化合物为1.5g。
1H-NMR(MeOD)δ0.898(s，3H)，1.300(s，12H)，1.597(s，2H)，2.665(d，2H)，6.687(d，1H)，7.214(d，1H)。
实施例5
(Z)-2-((3-氧十二-1-烯-1-基)氧基)乙酸叔丁酯
先将2.0g NaOt-Bu加入反应瓶做氮气保护，后加入40mL THF搅拌10分钟，再加入3.4g十一烷-2-酮置于室温反应15分钟，后滴加3.2mL HCO2Et，滴加完反应0.5小时，浓缩，然后在氮气保护下，加入40mL THF溶解，后滴加4.8mL BrCH2COOt-Bu，滴加完后置于室温反应过夜，用TLC确定反应终点，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(EtOAc/PE，1∶10(v/v))得到目标化合物为930mg。
1H-NMR(CDCl3)δ0.887(t，3H)，1.306(m，21H)，1.567(m，2H)，2.673(t，2H)，4.921(s，2H)，5.146(d，1H)，7.344(d，1H)。
实施例6
(Z)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙基2-((3-氧十二-1-烯-1-基)氧基)乙酸酯
步骤1)2-(2-甲氧基乙氧基)乙基2-溴乙酸酯
在室温下向1.42g溴乙酸的15mL二氯甲烷溶液中加入2.29g DCC，搅拌十分钟后再向体系里滴加1.52g 2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇，滴加完后置于室温反应，TLC检测反应完毕后过滤，水洗滤液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(EA∶PE，1∶1(v/v))得到标题化合物1.02g，收率43％。
1H-NMR(CDCl3)δ3.304(s，3H)，3.543(m，4H)，3.652(t，2H)，4.201(t，2H)，4.261(s，2H)。
步骤2)(Z)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙基2-((3-氧十二-1-烯-1-基)氧基)乙酸酯
先将192mg NaOt-Bu加入反应瓶做氮气保护，后加入5mL THF搅拌10分钟，再加入0.41mL十一烷-2-酮置于室温反应15分钟，后滴加0.16mL HCO2Et，滴加完反应0.5小时，浓缩，然后在氮气保护下，加入5mL THF溶解，后滴加528mg 2-(2-甲氧基乙氧基)乙基2-溴乙酸酯，滴加完后置于室温反应过夜，用TLC确定反应终点，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(EtOAc/PE，1∶4(v/v))得到目标化合物75mg。
1H-NMR(CDCl3)δ0.893(t，3H)，1.311(m，12H)，1.367(m，2H)，2.891(t，2H)，3.301(s，3H)，3.543(m，4H)，3.651(t，2H)，4.201(t，2H)，4.861(s，2H)5.141(d，1H)，7.114(d，1H)。
实施例7
(Z)-3-氧十二-1-烯-1-基乙酸酯
先将192mg NaOt-Bu加入反应瓶做氮气保护，后加入5mL THF搅拌10分钟，再加入0.41mL十一烷-2-酮置于室温反应15分钟，后滴加0.16mL HCO2Et，滴加完反应0.5小时，浓缩，然后在氮气保护下，加入5mL THF溶解，后滴加0.208mL乙酸酐，滴加完后置于室温反应过夜，用TLC确定反应终点，水洗乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(EtOAc/PE，1∶5(v/v))得到目标化合物154mg。
1H-NMR(CDCl3)δ0.862(t，3H)，1.278(m，12H)，1.343(m，2H)，2.129(s，3H)，2.882(m，2H)，5.567(d，1H)，7.965(d，1H)。
实施例8
(Z)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基2-((3-氧十二-1-烯-1-基)氧基)乙酸酯
步骤1)2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基2-溴乙酸酯
在室温下向1.42g溴乙酸的15mL二氯甲烷溶液中加入2.29g DCC，搅拌十分钟后再向体系里滴加2.80mL 2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙醇，滴加完后置于室温反应，TLC检测反应完毕后过滤，水洗滤液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(EA∶PE，1∶1(v/v))得到标题化合物730mg。
1H-NMR(CDCl3)δ3.302(s，3H)，3.541(m，8H)，3.648(m，2H)，4.193(t，2H)，4.262(s，2H)。
步骤2)(Z)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基2-((3-氧十二-1-烯-1-基)氧基)乙酸酯
先将192mg NaOt-Bu加入反应瓶做氮气保护，后加入5mL THF搅拌10分钟，再加入0.41mL十一烷-2-酮置于室温反应15分钟，后滴加0.16mL HCO2Et，滴加完反应0.5小时，浓缩，然后在氮气保护下，加入5mL THF溶解，后滴加624mg 2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基2-溴乙酸酯，滴加完后置于室温反应过夜，用TLC确定反应终点，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(EtOAc/PE，1∶4(v/v))得到目标化合物220mg。
1H-NMR(CDCl3)δ0.893(t，3H)，1.310(m，12H)，1.365(m，2H)，2.911(m，2H)，3.301(s，3H)，3.543(m，8H)，3.650(m，2H)，4.203(t，2H)，4.911(s，2H)5.143(d，1H)，7.213(d，1H)。
实施例9
(Z)-2-(2-羟基乙氧基)乙基2-((3-氧十二-1-烯-1-基)氧基)乙酸酯
步骤1)2-(2-羟基乙氧基)乙基2-溴乙酸酯
在室温下向1.75mL溴乙酰氯的20mL二氯甲烷溶液中加入4.18mL三乙胺，搅拌十分钟后再向体系里滴加1.92mL 2，2′-氧二乙醇，滴加完后置于室温反应，TLC检测反应完毕后过滤，水洗滤液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(EA∶PE，1∶1(v/v))得到目标化合物737mg，收率16％。
1H-NMR(CDCl3)δ3.402(t，2H)，3.543(t，2H)，3.647(t，2H)，4.193(t，2H)，4.264(s，2H)。
步骤2)(Z)-2-(2-羟基乙氧基)乙基2-((3-氧十二-1-烯-1-基)氧基)乙酸酯
先将313mg NaOt-Bu加入反应瓶做氮气保护，后加入5mL THF搅拌10分钟，再加入0.67mL十一烷-2-酮置于室温反应15分钟，后滴加0.27mL HCO2Et，滴加完反应0.5小时，浓缩，然后在氮气保护下，加入5mL THF溶解，后滴加737mg 2-(2-羟基乙氧基)乙基2-溴乙酸酯，滴加完后置于室温反应过夜，用TLC确定反应终点，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(EtOAc/PE，1∶2(v/v))得到目标化合物190mg。
1H-NMR(CDCl3)δ0.893(s，3H)，1.300(m，12H)，1.364(m，2H)，2.921(t，2H)，3.341(t，3H)，3.553(m，2H)，3.650(t，2H)，4.202(t，2H)，4.917(s，2H)5.143(d，1H)，7.221(d，1H)。
实施例10
(Z)-2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基2-((3-氧十二-1-烯-1-基)氧基)乙酸酯
步骤1)2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基2-溴乙酸酯
在室温下向1.75mL溴乙酰氯的20mL二氯甲烷溶液中加入4.18mL三乙胺，搅拌十分钟后再向体系里滴加4.32mL 2，2′-((氧二(乙烷-2，1-二基))二(氧))二乙醇，滴加完后置于室温反应，TLC检测反应完毕后过滤，水洗滤液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(EA∶PE，1∶1(v/v))得到目标化合物630mg。
1H-NMR(CDCl3)δ3.422(t，2H)，3.551(m，10H)，3.648(t，2H)，4.194(t，2H)，4.262(s，2H)。
步骤2)(Z)-2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基2-((3-氧十二-1-烯-1-基)氧基)乙酸酯
先将387mg NaOt-Bu加入反应瓶做氮气保护，后加入5mL THF搅拌10分钟，再加入0.83mL十一烷-2-酮置于室温反应15分钟，后滴加0.33mL HCO2Et，滴加完反应0.5小时，浓缩，然后在氮气保护下，加入5mL THF溶解，后滴加844mg 2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基2-溴乙酸酯，滴加完后置于室温反应过夜，用TLC确定反应终点，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(EtOAc/PE，1∶1(v/v))得到目标化合物177mg。
1H-NMR(CDCl3)δ0.893(t，3H)，1.300(m，12H)，1.364(m，2H)，2.921(t，2H)，3.431(m，2H)，3.545(m，10H)，3.650(t，2H)，4.201(t，2H)，4.921(t，2H)5.143(d，1H)，7.321(d，1H)。
实施例11
(E)-2-(((3-氧十二碳烯)氨基)氧基)乙酸乙酯
步骤1)羟基氨基甲酸叔丁基酯
在室温的条件下将61.9g Na2CO3缓慢滴加到20g NH2OH.HCl的THF/H2O(1∶1，300mL)的体系中，室温搅拌15min。然后把76g Boc2O缓慢滴加到反应体系中并在此过程中保持体系温度在25-30℃，滴加完毕室温搅拌过夜。TLC检测NH2OH反应完毕，过滤，乙酸乙酯萃取滤液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(EtOAc/PE，1∶5(v/v))得到目标化合物26g。
步骤2)2-(((叔丁氧基羰基)氨基)氧基)乙酸乙酯
在冰浴温度下把1.09g NaH分批次加入到3g羟基氨基甲酸叔丁基酯的40mLTHF体系里面，再把5.51mL溴乙酸乙酯缓慢的滴加到此反应体系，滴加完毕加热到50℃过夜搅拌。TLC检测确保羟基氨基甲酸叔丁基酯反应完毕。降至室温加入水直至溶液变为澄清，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(EtOAc/PE，1∶20(v/v))得到标题化合物3.6g。
步骤3)2-(氨基氧基)乙酸乙酯
将9g 2-(((叔丁氧基羰基)氨基)氧基)乙酸乙酯溶于200mL二氯甲烷中，在室温下把12.5mL TFA缓慢滴加到反应体系里面，滴加完毕继续搅拌。TLC检测反应完毕后，加入200mL甲苯旋干。再用乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(EtOAc/PE，1∶10(v/v))得到目标化合物4.76g。
步骤4)(E)-2-(((3-氧十二碳烯)氨基)氧基)乙酸乙酯
把溶于5mL THF中的1.59g 2-(氨基氧基)乙酸乙酯在室温条件下缓慢的滴加入到1.59g鱼腥草素钠的THF/H2O(1∶1(v/v)，80mL)体系中，然后把354mgNaHCO3加入到反应体系里面，室温搅拌过夜，TLC检测2-(氨基氧基)乙酸乙酯反应完毕好后，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(EtOAc/PE，1∶15(v/v))得到目标化合物1.8g。
MS(m/z)：300.0[M+1]；
1H-NMR(CDCl3)δ0.893(t，3H)，1.300(m，15H)，1.604(m，2H)，2.491(m，2H)，3.575(d，2H)，4.244(m，2H)，4.641(d，2H)，7.148(m，1H)。
实施例12
(E)-2-(((3-氧十二碳烯)氨基)氧基)乙酸叔丁酯
步骤1)2-(((叔丁氧基羰基)氨基)氧基)乙酸叔丁酯
在冰浴温度下把4.9g NaH分批次加入到13.5g羟基氨基甲酸叔丁基酯的150mL THF溶液，再把43g溴乙酸叔丁酯缓慢的滴加到此反应体系，滴加完毕加热到50℃过夜搅拌。TLC检测确保羟基氨基甲酸叔丁基酯反应完毕。降至室温加入水直至溶液变为澄清，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(EtOAc/PE，1∶5(v/v))得到标题化合物18.6g。
步骤2)2-(氨基氧基)乙酸叔丁酯
将10g 2-(((叔丁氧基羰基)氨基)氧基)乙酸叔丁酯溶于200mL二氯甲烷中，在室温下把12.5mL TFA缓慢滴加到反应体系，滴加完毕继续搅拌。TLC检测反应完毕后，加入200mL甲苯旋干。再用乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(EtOAc/PE，1∶15(v/v))得到标题化合物5.6g。
步骤3)(E)-2-(((3-氧十二碳烯)氨基)氧基)乙酸叔丁酯
将100mg 2-(氨基氧基)乙酸叔丁酯溶于4mL THF中，并在室温条件下缓慢滴加到513.6mg鱼腥草素钠的THF/H2O(1∶1(v/v)，30mL)体系中，然后把114.3mgNaHCO3加入到反应体系，室温搅拌过夜，TLC检测2-(氨基氧基)乙酸叔丁酯反应完毕好后乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(EtOAc/PE，1∶15(v/v))得到标题化合物790mg。
1H-NMR(CDCl3)δ0.887(t，3H)，1.300(m，12H)，1.386(s，9H)，1.594(m，2H)，2.480(m，2H)，2.874(d，2H)，4.741(s，2H)，7.488(m，1H)。
实施例13
(Z)-1-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)十二-1-烯-3-酮
在室温时向3.02g鱼腥草素钠的THF/H2O(1∶1(v/v)，80mL)体系中加入0.615g对氨基苄醇，加完后再向此体系加入1.68g NaHCO3，搅拌过夜，TLC检测对氨基苄醇反应完毕后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(EtOAc/PE，1∶2(v/v))得到目标化合物870mg。
MS(m/z)：304.1[M+1]；
1H-NMR(d-DMSO)δ0.850(t，3H)，1.243(m，12H)，1.500(m，2H)，2.316(t，1H)，2.394(t，1H)，4.416(m，2H)，5.058(m，1H)，5.414(m，1H)，7.024(m，2H)，7.231(m，1H)，7.328(m，2H)，11.647(m，1H)。
实施例14
(E)-4-((3-氧十二碳烯)氨基)苯甲酸钠
步骤1)(E)-4-((3-氧十二碳烯)氨基)苯甲酸
在室温条件下向11g鱼腥草素钠的THF/H2O(1∶1，200mL)体系中加入2g对氨基苯甲酸，加完后向此体系加入3.675g NaHCO3，搅拌过夜，TLC检测对氨基苯甲酸反应完毕后过滤，中和后滤液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(MeOH∶DCM，1∶30(v/v))得到标题化合物1.1g。
步骤2)(E)-4-((3-氧十二碳烯)氨基)苯甲酸钠
把600mg(E)-4-((3-氧十二碳烯)氨基)苯甲酸溶于8mL THF，然后向体系里加入饱和的NaHCO3溶液调节pH为8，旋干溶剂后用甲醇溶解，过滤，旋干，真空干燥得到目标化合物597mg。
MS(m/z)：318.1[M-23]；
1H-NMR(d-DMSO)δ0.854(t，3H)，1.246(m，12H)，1.501(m，2H)，2.326(t，1H)，2.420(t，1H)，5.312(d，1H)，5.549(d，1H)，6.988(d，1H)，7.076(d，1H)，7.786(m，2H)，7.972(m，1H)。
实施例15
(E)-1-((2-(2-羟基乙氧基)乙基)亚氨基)十二烷-3-酮
在室温下向24.16g鱼腥草素钠的THF/H2O(1∶1，600mL)体系中加入9.56mL2-(2-氨基乙氧基)乙醇，加完后向此体系加入3.675g NaHCO3，加完后搅拌过夜，TLC检测2-(2-氨基乙氧基)乙醇反应完毕后过滤，中和后滤液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(MeOH∶DCM，1∶25(v/v))得到目标化合物6.0g。
1H-NMR(CDCl3)δ0.874(t，3H)，1.217(m，12H)，1.501(m，2H)，2.041(m，2H)，2.913(s，2H)，3.352(t，2H)，3.445(t，2H)，3.563(t，2H)，3.631(m，3H)，7.501(s，1H)。
实施例16
(E)-3-氧十二烷肟
在室温下向10g鱼腥草素钠的THF/H2O(1∶1，200mL)体系中加入2.76g醇胺，加完后向此体系加入2.8g NaOH，加完后搅拌过夜，TLC检测反应完毕后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(EA∶DCM，1∶6(v/v))得到目标化合物1.8g。
1H-NMR(CDCl3)δ0.882(t，3H)，1.331(m，12H)，1.444(m，2H)，1.915(m，2H)，2.656(s，1H)，2.913(s，2H)，7.245(s，1H)。
实施例17
(Z)-4-氧-4-((4-((3-氧十二-1-烯-1-基)氨基)苄基)氧基)丁酸钠
步骤1)(Z)-4-氧-4-((4-((3-氧十二-1-烯-1-基)氨基)苄基)氧基)丁酸
在室温下向200mg(Z)-1-((4-(羟甲基)苯基)氨基)十二-1-烯-3-酮的6mL CH2Cl2体系中加入86mg丁二酸酐，80mg DMAP，加完后搅拌过夜，TLC检测(Z)-1-((4-(羟甲基)苯基)氨基)十二-1-烯-3-酮反应完毕后用10％的柠檬酸洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物150mg。
步骤2)(Z)-4-氧-4-((4-((3-氧十二-1-烯-1-基)氨基)苄基)氧基)丁酸钠
把150mg(Z)-4-氧-4-((4-((3-氧十二-1-烯-1-基)氨基)苄基)氧基)丁酸溶于6mL THF，然后向体系里加入饱和的NaHCO3溶液调节pH为8，旋干溶剂后用甲醇溶解，过滤，旋干，真空干燥，得到目标化合物120mg。
1H-NMR(MeOD)δ0.885(t，3H)，1.291(m，12H)，1.497(m，2H)，2.739(t，2H)，2.836(t，2H)，2.944(m，2H)，5.201(s，2H)，5.362(d，1H)，6.433(m，2H)，7.113(d，2H)，7.261(d，1H)。
实施例18
(Z)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙基4-((3-氧十二-1-烯-1-基)氨基)苄基琥珀酸酯
在室温下向150mg(Z)-4-氧-4-((4-((3-氧十二-1-烯-1-基)氨基)苄基)氧基)丁酸的6mL CH2Cl2体系中依次加入58mg 2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇，9mg DMAP，106mgEDCI，加完后搅拌过夜，TLC检测，反应完毕后用水洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到目标化合物139mg。
1H-NMR(CDCl3)δ0.885(t，3H)，1.291(m，12H)，1.427(m，2H)，2.499(m，2H)，2.856(m，4H)，3.381(s，3H)，3.542(m，4H)，3.652(d，2H)，4.211(d，2H)，5.191(s，2H)，5.361(d，1H)，6.521(m，2H)，7.263(d，1H)，7.287(m，2H)。
实施例19
(Z)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基4-((3-氧十二-1-烯-1-基)氨基)苄基琥珀酸酯
在室温下向150mg(Z)-4-氧-4-((4-((3-氧十二-1-烯-1-基)氨基)苄基)氧基)丁酸的6mL CH2Cl2体系中依次加入79mg 2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙醇，9mgDMAP，106mg EDCI，加完后搅拌过夜，TLC检测，反应完毕后用水洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到目标化合物106mg。
1H-NMR(CDCl3)δ0.886(t，3H)，1.291(m，12H)，1.484(m，2H)，2.493(m，2H)，2.858(m，4H)，3.301(s，3H)，3.545(m，8H)，3.652(d，2H)，4.211(d，2H)，5.121(s，2H)5.261(d，1H)，6.438(m，2H)，7.217(m，2H)，7.385(d，1H)。
实施例20
2-(((3-氧-1-亚硫酸钠十四烷基)氧基)羰基)苯甲酸
在干燥的100mL的圆底烧瓶中，将3.0g新鱼腥草素钠和4.03g邻苯二甲酸酐悬浮于30mL DMF中，搅拌下滴入三2.7g乙胺后，继续室温搅拌3.5h。反应完全后，将反应瓶置于冰浴中，搅拌下将饱和碳酸氢钠溶液慢慢滴入反应瓶中，调节pH值为8后，继续搅拌5min，过滤，滤渣用甲醇和水(1∶1，10mL)混合液洗涤后，减压干燥得目标化合物为白色固体1.6g，收率35.1％，纯度93.3％。
MS(m/z)：455.2[M-1]；
1H-NMR(D2O)δ0.758(t，3H)，1.149(m，16H)，1.467(m，2H)，2.518(m，2H)，3.222(d，2H)，6.179(t，1H)，7.316(d，1H)，7.391(m，1H)，7.535(m，1H)，7.821(d，1H)。
实施例21
4-氧-4-((3-氧-1-亚硫酸钠十四烷基)氧基)丁酸钠
在干燥的100mL的圆底烧瓶中，将3.0g新鱼腥草素钠和2.73g丁二酸酐悬浮于30mL DMF中，搅拌下滴入三2.76g乙胺后，继续室温搅拌6.5h。反应完全后，将反应瓶置于冰浴中，搅拌下将饱和碳酸氢钠溶液慢慢滴入反应瓶中，调节pH值为8后，继续搅拌5min，过滤，滤渣用甲醇和水(1∶1，10mL)混合液洗涤后，减压干燥得目标化合物为白色固体2.0g，收率48.8％，纯度98.5％。
MS(m/z)：407.2[M-1]；
1H-NMR(D2O)δ0.774(t，3H)，1.206(m，16H)，1.470(m，2H)，2.382(t，2H)，2.503(t，2H)，2.580(m，2H)，3.109(m，2H)，5.978(dd，1H)。
生物试验
下述代表性的测定方法，但并不限于这些方法，将用于评价本发明化合物的生物活性。
体外抗菌试验
MIC值的测定方法
1.细菌分别在液体培养基中于25℃和37℃培养两天和一天。收获的菌株通过测定OD600将菌浓度调整至105CFU/ml待用。
2.用100％DMSO配备一定浓度的待测化合物。两倍稀释共11个浓度，最后一孔为100％DMSO对照。然后将稀释后的化合物转移1ul至Costa#3904板。每个菌株选取至少一个阳性对照。所有实验均做副孔。
3.将准备好的菌株转移100ul/孔至化合物Costa#3904板。
4.将实验板置于25℃(细菌)和37℃(细菌)培养箱分别培养两天和一天。
5.实验结果用肉眼观察并记录。MIC值为可以抑制细菌生长的化合物的最小浓度。
表2体外抗菌活性(MIC50，μg/ml)
其中，+++：MIC50＜1μg/ml；++：1μg/ml＜MIC50＜10μg/ml；+：MIC50＞10μg/ml；
NA：没有测试。
体外抗病毒试验
对水痘-带状疱疹病毒生物合成的抑制作用
在96孔板上，每孔加入0.1mL 5×104浓度的MRC细胞，24h待细胞长成单层后，用10-6的病毒稀释液，每孔50μL感染细胞，吸附2h后，弃病毒液，用细胞维持培养基洗涤1次，根据细胞毒性实验的结果，选择在无毒浓度范围内，加入不同浓度的含药维持液，每天于倒置显微镜下观察细胞变化。每一药物浓度设两个复孔，同时设正常细胞对照和病毒对照。根据CPE观察结果，在病毒对照CPE为“+++～++++”时弃培养液上清，每孔加入含5mg/mL MTT的培养液50μL，继续培养2～3h后，弃上清，加DMSO溶解液每孔50μL，混匀，5～10分钟后，用酶标仪测570nm波长处的光密度OD值。并按下述公式计算药物对病毒抑制率。以Probit回归方法计算药物半数有效浓度(IC50)。
病毒抑制率＝药物处理组OD570-病毒对照组OD570×100％
细胞对照组OD570-病毒对照组OD570
表3体外抗病毒活性(病毒株为VZV)
| 实施例 | IC50(μM) |
| 01 | A |
| 02 | A |
| 03 | A |
| 04 | B |
| 05 | A |
| 06 | C |
| 07 | D |
| 08 | A |
| 09 | B |
| 10 | C |
| 11 | C |
| 12 | B |
| 13 | A |
| 21 | A |
其中，A：＜1μM；B：1～10μM；C：20～30μM；D：＞30μM。
体内抗病毒试验
实验对象：
雌性BALB/c小鼠(5-7周龄，体重18-22克)，小鼠到达后需要7天适应期，经检视合格后分组。
呼吸道合胞体病毒(RSV)感染及药物处理流程：
a)在-6和-1天，对小鼠进行腹腔注射免疫抑制剂环磷酰胺(100mg/kg)。
b)RSV病毒感染当天记为0天，之前一天为-1天，后一天为+1天。
c)RSV感染当天，对小鼠进行戊巴比妥腹腔注射麻醉(80mg/kg)。
然后使用RSV的DMEM/F12培养基稀释液对小鼠进行鼻腔途径感染。
d)感染后四天，处死小鼠，取肺部组织用来测定病毒滴度。小鼠肺组织取出后，使用10％(wt/vol)Hanks缓冲液进行匀浆。体外空斑实验测定鼠肺组织病毒滴度。
e)第0天，接种HEp2细胞于12孔板。
f)第1天，每份组织匀浆液接种到一个细胞孔中。病毒吸附后，使用0.5％琼脂糖的12％DMEM/F12培养基覆盖孔内。12孔板在37℃，5％CO2条件下培养5天。
g)第6天和第7天，固定细胞并用免疫染色方法对孔板进行染色。
h)12孔板干燥后，肉眼读取空斑个数。肺部病毒滴度计量单位为PFU/mg。
表4体内抗病毒活性(病毒株为RSV)
试验结果表明，本发明化合物400mg/kg灌胃给药，在小鼠RSV感染模型中能显著抑制病毒，空斑数和病毒滴度均低于BMS-433771，表明化合物抗病毒活性强于阳性对照化合物BMS-433771。
Claims (4)
1.一种化合物，具有式(1)、式(2)、式(3)、式(21)或式(22)结构：
2.一种药用组合物，其包含至少一种权利要求1所述的化合物或它的药学上可接受的盐，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
3.一种如权利要求1所述的化合物或它的药学上可接受的盐在制备抗菌消炎及抗病毒药物中的用途。
4.一种如权利要求2所述的药物组合物在制备抗菌消炎及抗病毒药物中的用途。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110172291.9A CN102827039B (zh) | 2011-06-17 | 2011-06-17 | 鱼腥草衍生物及其在药物中的应用 |
| CN201410174713.XA CN103936635B (zh) | 2011-06-17 | 2011-06-17 | 鱼腥草衍生物及其在药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110172291.9A CN102827039B (zh) | 2011-06-17 | 2011-06-17 | 鱼腥草衍生物及其在药物中的应用 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410174713.XA Division CN103936635B (zh) | 2011-06-17 | 2011-06-17 | 鱼腥草衍生物及其在药物中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102827039A CN102827039A (zh) | 2012-12-19 |
| CN102827039B true CN102827039B (zh) | 2014-09-17 |
Family
ID=47330382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110172291.9A Active CN102827039B (zh) | 2011-06-17 | 2011-06-17 | 鱼腥草衍生物及其在药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102827039B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103992246A (zh) * | 2014-04-24 | 2014-08-20 | 海南大学 | 一种新鱼腥草素钠酯类化合物的制备方法 |
| CN104058997A (zh) * | 2014-04-24 | 2014-09-24 | 海南大学 | 稳定的新鱼腥草素钠酯类化合物 |
| CN105815568A (zh) * | 2016-03-21 | 2016-08-03 | 湖南晶天科技实业有限公司 | 一种饲料添加剂与一种饲料 |
| CN105767531A (zh) * | 2016-03-21 | 2016-07-20 | 湖南晶天科技实业有限公司 | 一种饲料添加剂与一种饲料 |
| CN105746909A (zh) * | 2016-03-21 | 2016-07-13 | 湖南晶天科技实业有限公司 | 一种饲料添加剂与一种饲料 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1657517A (zh) * | 2004-02-17 | 2005-08-24 | 李湛明 | 新鱼腥草素钠的合成方法 |
| CN101053566A (zh) * | 2006-04-14 | 2007-10-17 | 黄振华 | 乙酰半胱氨酸或其盐和抗感染药物的组合物 |
| CN101659629A (zh) * | 2009-09-07 | 2010-03-03 | 广东中科药物研究有限公司 | 鱼腥草素类高水溶性、稳定性前体药物及其制备方法与运用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2592888A1 (en) * | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Foundation For Fatal Rare Diseases | Pharmaceutically active antiviral peptides |
-
2011
- 2011-06-17 CN CN201110172291.9A patent/CN102827039B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1657517A (zh) * | 2004-02-17 | 2005-08-24 | 李湛明 | 新鱼腥草素钠的合成方法 |
| CN101053566A (zh) * | 2006-04-14 | 2007-10-17 | 黄振华 | 乙酰半胱氨酸或其盐和抗感染药物的组合物 |
| CN101659629A (zh) * | 2009-09-07 | 2010-03-03 | 广东中科药物研究有限公司 | 鱼腥草素类高水溶性、稳定性前体药物及其制备方法与运用 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Baoshun Zhang等.Binding of sodium houttuyfonate analogues to bovine serum albumin revealed by fluoresence quenching study.《Med Chem Res》.2009,第19卷第1287–1295页. |
| Binding of sodium houttuyfonate analogues to bovine serum albumin revealed by fluoresence quenching study;Baoshun Zhang等;《Med Chem Res》;20091014;第19卷;第1287–1295页 * |
| 何小燕.鱼腥草素钠类化合物的构效关系研究现状.《药学进展》.2009,第33卷(第4期),第163-166页. |
| 鱼腥草素钠类化合物的构效关系研究现状;何小燕;《药学进展》;20091231;第33卷(第4期);第163-166页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102827039A (zh) | 2012-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2022222994A1 (zh) | 一种核苷类化合物及其在治疗猫传染性腹膜炎中的应用 | |
| CN103570630B (zh) | 氮杂环衍生物及其在药物中的应用 | |
| EP3402799B1 (en) | Heterocyclic compounds as rsv inhibitors | |
| CN107074859B (zh) | 用于治疗癌症的作为吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)拮抗剂的环己基乙基取代的二氮杂-和三氮杂-三环化合物 | |
| CN102827039B (zh) | 鱼腥草衍生物及其在药物中的应用 | |
| CN102250142B (zh) | 穿心莲内酯类化合物及其在药物中的应用 | |
| CN105884828A (zh) | 多环化合物、其药物组合物及应用 | |
| CN103261167A (zh) | 取代的6，6-稠合含氮杂环化合物及其用途 | |
| CN103664899A (zh) | 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 | |
| JP2010519337A (ja) | カルバメート化合物 | |
| CN103664897A (zh) | 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 | |
| KR20170113546A (ko) | 옥사티아진-유사 화합물의 제조방법 | |
| CN107849055A (zh) | 用作irak1/4抑制剂的大环化合物及其用途 | |
| JP2020513415A (ja) | インフルエンザウイルス複製の阻害剤及びその使用 | |
| AU2020240024A1 (en) | Benzodiazepine derivatives as RSV inhibitors | |
| CN104761507A (zh) | 氨基喹唑啉衍生物及其在药物中的应用 | |
| CN103936635A (zh) | 鱼腥草衍生物及其在药物中的应用 | |
| CN102250171B (zh) | 芦丁酯类化合物及其在药物中的应用 | |
| CN104530127A (zh) | 一种淫羊藿苷衍生物及其使用方法和用途 | |
| CN104024246B (zh) | 作为欧若拉激酶抑制剂的取代嘧啶衍生物 | |
| CN105367582A (zh) | 银杏内酯b衍生物及其在药物中的应用 | |
| CN104387358A (zh) | 淫羊藿苷类化合物及其应用 | |
| CN109956986A (zh) | 肝递送吉西他滨前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用 | |
| CN104530029A (zh) | 作为Xa因子抑制剂的杂环化合物及其使用方法和用途 | |
| CN110903289B (zh) | 嘌呤-氨甲基-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 523808 No.1, Gongye North Road, Songshanhu Park, Dongguan City, Guangdong Province Patentee after: Guangdong Dongyangguang Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 523009 Songshanhu science and Technology Industrial Park, Dongguan City, Guangdong Province Patentee before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |