CN115304500A - 一种美托洛尔杂质的合成方法 - Google Patents

一种美托洛尔杂质的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提出了一种美托洛尔杂质的合成方法，合成路线如下：
Figure DDA0003052838960000011
以丝氨醇为原料通过五步反应制备高纯度的产品，具备较大的应用价值，能够满足对该杂质的制备需求，对美托洛尔杂质的研究具有重要意义。

Description

一种美托洛尔杂质的合成方法
技术领域
本发明属于药物杂质合成技术领域，具体涉及一种美托洛尔杂质的合成方法。
背景技术
美托洛尔，别名美多心安、美多洛尔、倍他乐克、甲氧乙心安等，是一种临床用于治疗各型高血压(可与利尿药和血管扩张剂合用)及心绞痛的常用药。美托洛尔是第二代β受体阻滞剂，是选择性的β受体阻滞剂，能增加β受体的密度，长期治疗易于增加心脏的去甲肾上腺水平，并具有额外的抗氧化和抗增殖作用。
目前合成美托洛尔及中间体的文献报道较多，如专利文献：US2005107635、US5082969、WO9822426、WO2007141593、CN200810115092、CN102503843、CN102381995。主要合成路线为：
Figure BDA0003052838940000011
由SM2合成美托洛尔API的机理主要是异丙胺碱性条件下的SN2开环，即从空间位阻小的一侧进攻环氧环，机理如下图所示：
Figure BDA0003052838940000012
在反应过程中，也会有极少量的从空间位阻大的一侧发生亲核进攻，机理如下图所示：
Figure BDA0003052838940000021
所以在工业生产过程不可避免的会产生工艺杂质MTE082-17。为了提高美托洛尔成品的质量，降低用药的风险，对于美托洛尔杂质的研究也非常必要。如果通过富集的方法进行提取获得该杂质，成本较大且不易纯化。
文献CN111517967A报道了一种合成该杂质的方法，但是该方法需要每步都用到柱层析纯化，增加了废液的产生并且耗费了更多的时间，同时过程中使用了PCC(氯铬酸吡啶盐)，会产生废物铬，对环境不够友好。
发明内容
为改善上述技术问题，本发明提供一种式MTE082-17化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003052838940000022
其中，PG为保护基团，所述保护基团可以为对甲苯磺酰基、苯磺酰基或甲磺酰基；
a)式I化合物与化合物1在碱的作用下反应得到式II化合物；
b)所述式II化合物与化合物2在碱的作用下反应得到式III化合物；
c)所述式III化合物与对甲氧基乙基苯酚在碱的作用下反应得到式IV化合物；
d)所述式IV化合物与2-卤代丙烷在碱的作用下反应得到式V化合物；
e)所述式V化合物在碱作用下反应得到所述式MTE082-17化合物。
根据本发明的实施方案，步骤a)中，所述化合物1可以为三光气、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯；
根据本发明的实施方案，步骤a)中，所述碱可以为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠中的至少一种；其中，所述碱作为缚酸剂。
根据本发明的实施方案，步骤a)所述反应在溶剂中进行；例如，所述溶剂为水。
根据本发明的实施方案，步骤a)中，所述式I化合物、化合物1和碱的摩尔比可以为1:(0.3-1):(2-10)，例如1:(0.4-0.8):(3-8)，示例性为3:1:10；
根据本发明的实施方案，步骤a)可以按照如下操作进行：将1倍量的式I化合物(丝氨醇)(单位为摩尔)、2-10倍量的碱(单位为摩尔)溶解于水中，分批加入0.3-1倍量的三光气(单位为摩尔)，室温反应10-12h；最后经分离纯化得到式II化合物。
根据本发明的实施方案，步骤b)中，所述化合物2可以为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或甲磺酰氯；
根据本发明的实施方案，步骤b)中，所述碱可以为有机碱，所述有机碱可以为三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶、2,6-二甲基吡啶或DBU中的至少一种；其中，所述碱作为缚酸剂。
根据本发明的实施方案，步骤b)所述反应在溶剂中进行；例如，所述溶剂为二氯甲烷；
根据本发明的实施方案，步骤b)中，所述式II化合物、化合物2和碱的摩尔比可以为1:(1-5):(1-8)，例如为1:(1.2-2):(2-5)，示例性为1:1.5:3；
根据本发明的实施方案，步骤b)可以按照如下操作进行：将1倍量的化合物II(单位为摩尔)，2-5倍量的碱(单位为摩尔)溶解于二氯甲烷溶液，降温条件下滴加1.2-2倍量的甲苯磺酰氯(单位为摩尔)，室温反应3h-5h；最后经分离纯化得到式III化合物。
根据本发明的实施方案，步骤c)中，所述碱可以为无机碱，例如所述无机碱可以为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠中的至少一种；其中，所述碱作为催化剂；
根据本发明的实施方案，步骤c)中，所述式III化合物、对甲氧基乙基苯酚和碱的摩尔比可以为(0.8-5):1:(1-8)，例如为(1-2):1:(1.2-3)，示例性为1:1:2；
根据本发明的实施方案，步骤c)中，所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂可以为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的至少一种；
根据本发明的实施方案，步骤c)可以按照如下操作进行：将1倍量的对甲氧基乙基苯酚(单位为摩尔)，2-5倍量的碱(单位为摩尔)溶解于有机溶剂中，加入1-2倍量化合物III(单位为摩尔)，升温80-90℃反应8-9h；最后经分离纯化得到式IV化合物。
根据本发明的实施方案，步骤d)中，所述2-卤代丙烷可以为2-氯代丙烷、2-溴代丙烷、2-碘代丙烷(也称碘代异丙烷)中的至少一种；
根据本发明的实施方案，步骤d)中，所述碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的至少一种；其中，所述碱作为催化剂；
根据本发明的实施方案，步骤d)中，所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂可以为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的至少一种；
根据本发明的实施方案，步骤d)中，所述式IV化合物、2-卤代丙烷和碱的摩尔比可以为1:(0.5-5):(0.5-5)，例如为1:(1.5-3):(1.1-3)，示例性为1:1.5:1.5；
根据本发明的实施方案，步骤d)可以按照如下操作进行：将1倍量的化合物IV(单位为摩尔)，1.1-3倍量的碱(单位为摩尔)溶解于有机溶剂中，滴加入1.5-3倍量的碘代异丙烷(单位为摩尔)，室温反应10-12h；最后经分离纯化得到式V化合物。
根据本发明的实施方案，步骤e)中，所述碱可以为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；
根据本发明的实施方案，步骤e)中，所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂水、乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇中的至少一种；
根据本发明的实施方案，步骤e)中，所述式V化合物和碱的摩尔比可以为1:(2-20)，例如为1:(5-15)，示例性为1:9；
根据本发明的实施方案，步骤e)可以按照如下操作进行：将1倍量的化合物V(单位为摩尔)，2-20倍量的碱(单位为摩尔)溶解于溶剂中，升温回流反应7-8h；最后经分离纯化得到式MTE082-17化合物。
根据本发明示例性的实施方案，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003052838940000051
a1)式I化合物与三光气在碳酸钠作用下发生关环反应得到式II化合物；
b1)式II化合物与对甲苯磺酰氯在三乙胺作用下发生亲核取代反应得到式III-1化合物；
c1)式III-1化合物与对甲氧基乙基苯酚在碳酸钾作用下发生亲核取代反应得到式IV化合物；
d1)式IV化合物与2-碘代丙烷在NaH作用下发生亲核取代反应得到式V化合物；
e1)式V化合物在氢氧化钾作用下发生水解反应开环得到所述式MTE082-17化合物。
本发明还提供式IV和式V所示的中间体化合物，具体结构如下所示：
Figure BDA0003052838940000061
本发明还提供所述合成方法在药物工艺研究中的应用，其可用于美托洛尔杂质研究。
有益效果
现有的技术中未提到过化合物MTE082-17的合成方法，本发明提出了一种合成该化合物的方法，其原料易得(采用常规试剂)、反应条件温和、操作简单、成本低廉、环境友好，制备的产品纯度高，具备较大的应用价值，能够满足对该杂质的制备需求，对美托洛尔杂质的研究具有重要意义。
附图说明
图1是实施例5得到式MTE082-17化合物的HPLC图。
图2是实施例5得到式MTE082-17化合物的MS图。
图3是实施例5得到式MTE082-17化合物的1H NMR图(溶剂为氘代DMSO)。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1式II化合物的合成
Figure BDA0003052838940000071
将丝氨醇(30g，1.0eq)、水(540mL)和碳酸钠(115g，3.3eq)加入1L三口瓶中搅拌至固体溶解，分批加入三光气(29.5g，0.33eq)，加毕，室温搅拌反应10-12h。反应完毕后，过滤不溶物，水相用盐酸调pH＝6，减压浓缩，所得粗品用丙酮打浆得27g式II化合物，收率：70％。
实施例2式III化合物的合成
Figure BDA0003052838940000072
将式II化合物(27g，1.0eq)溶解于DCM(170mL)，加入500mL三口瓶。加入三乙胺(70g，3.0eq)，降温0-5℃搅拌，滴加对甲苯磺酰氯(66g，1.5eq)，加毕，室温反应3-5h。原料反应完全，加水300mL搅拌，分液，水相用二氯甲烷200mL萃取一次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得到浅黄色固体粗品，所得粗品用甲醇打浆，得47g式III-1化合物，白色固体。收率：75％。
实施例3式IV化合物的合成
Figure BDA0003052838940000081
将对甲氧基乙基苯酚(11.7g，1.0eq)、DMF(200mL)和碳酸钾(21g，2eq)加入500mL三口瓶中，室温搅拌溶解。加入式III-1化合物(21g，1.0eq)，加毕，升温至90℃反应8h。反应完全，停止加热，冷却至室温，用1mol盐酸调pH＝3，加水搅拌，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干得到黄色液体粗品，所得粗品通过柱层析纯化，为洗脱剂DCM/MeOH＝10/1，收集洗脱液缩干得到无色油状产品15g式IV化合物。收率：79％。
实施例4式V化合物的合成
Figure BDA0003052838940000082
将NaH(3.6g，1.5eq)和DMF(100mL)加入500mL三口瓶中降温搅拌，0～5℃滴加式IV化合物(15g，1.0eq)的DMF(50mL)溶液，加毕，保温搅拌30min，滴加2-碘代丙烷(16.5g，1.5eq)，滴毕，室温反应10-12h。反应完毕，将反应液缓慢倒入冰水中搅拌，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，缩干得到黄色液体粗品，将粗品柱层析纯化，收集洗脱液浓缩干得到11g式V化合物，淡黄色油状产品。收率：62％。
实施例5式MTE082-17化合物的合成
Figure BDA0003052838940000091
将式V化合物(9g，1.0eq)和异丙醇(90mL)加入250mL三口瓶中搅拌，加入氢氧化钾(15.4g，9.0eq)，升温至90℃反应7-8h。反应完全后，停止加热，冷却至室温，加水搅拌，DCM萃取3次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干得到淡黄色液体粗品，所得粗品通过柱层析纯化，洗脱剂为DCM/MeOH＝20/1，收集洗脱液，减压浓缩干得到6.5g MTE082-17化合物，淡黄色固体产品。收率：79％(HPLC纯度：99.37％)。
由图1-图3的表征，可以确定MTE082-17化合物制备成功。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种式MTE082-17化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure FDA0003052838930000011
其中，PG为保护基团，所述保护基团为对甲苯磺酰基、苯磺酰基或甲磺酰基；
a)式I化合物与化合物1在碱的作用下反应得到式II化合物；
b)所述式II化合物与化合物2在碱的作用下反应得到式III化合物；
c)所述式III化合物与对甲氧基乙基苯酚在碱的作用下反应得到式IV化合物；
d)所述式IV化合物与2-卤代丙烷在碱的作用下反应得到式V化合物；
e)所述式V化合物在碱作用下反应得到所述式MTE082-17化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中，所述化合物1为三光气、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯；
优选地，步骤a)中，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠中的至少一种；
优选地，步骤a)所述反应在溶剂中进行；例如，所述溶剂为水。
优选地，步骤a)中，所述式I化合物、化合物1和碱的摩尔比为1:(0.3-1):(2-10)，例如1:(0.4-0.8):(3-8)。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中，所述化合物2为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或甲磺酰氯；
优选地，步骤b)中，所述碱为有机碱，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶或DBU中的至少一种；
优选地，步骤b)所述反应在溶剂中进行；例如，所述溶剂为二氯甲烷；
优选地，步骤b)中，所述式II化合物、化合物2和碱的摩尔比为1:(1-5):(1-8)，例如为1:(1.2-2):(2-5)。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中，所述碱为无机碱，例如所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠中的至少一种；
优选地，步骤c)中，所述式III化合物、对甲氧基乙基苯酚和碱的摩尔比为(0.8-5):1:(1-8)，例如为(1-2):1:(1.2-3)；
优选地，步骤c)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤d)中，所述2-卤代丙烷为2-氯代丙烷、2-溴代丙烷、2-碘代丙烷中的至少一种；
优选地，步骤d)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的至少一种；
优选地，步骤d)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的至少一种；
优选地，步骤d)中，所述式IV化合物、2-卤代丙烷和碱的摩尔比为1:(0.5-5):(0.5-5)，例如为1:(1.5-3):(1.1-3)。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤e)中，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；
优选地，步骤e)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂水、乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇中的至少一种；
优选地，步骤e)中，所述式V化合物和碱的摩尔比为1:(2-20)，例如为1:(5-15)。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
Figure FDA0003052838930000031
a1)式I化合物与三光气在碳酸钠作用下发生关环反应得到式II化合物；
b1)式II化合物与对甲苯磺酰氯在三乙胺作用下发生亲核取代反应得到式III-1化合物；
c1)式III-1化合物与对甲氧基乙基苯酚在碳酸钾作用下发生亲核取代反应得到式IV化合物；
d1)式IV化合物与2-碘代丙烷在NaH作用下发生亲核取代反应得到式V化合物；
e1)式V化合物在氢氧化钾作用下发生水解反应开环得到所述式MTE082-17化合物。
8.式IV和式V所示的中间体化合物，具体结构如下所示：
Figure FDA0003052838930000041
9.权利要求1-7任一项所述的制备方法和权利要求8所述的中间体化合物在药物工艺研究中的应用，其可用于美托洛尔杂质研究。
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