CN104496977A - 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途 - Google Patents

取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104496977A
CN104496977A CN201410752790.9A CN201410752790A CN104496977A CN 104496977 A CN104496977 A CN 104496977A CN 201410752790 A CN201410752790 A CN 201410752790A CN 104496977 A CN104496977 A CN 104496977A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
base
compound
thiophene
ethyl acetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410752790.9A
Other languages
English (en)
Inventor
左应林
郑金付
文亮
张瑾
吴守涛
袁小凤
陈亮
王晓军
张英俊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong HEC Pharmaceutical
Original Assignee
Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong HEC Pharmaceutical filed Critical Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority to CN201410752790.9A priority Critical patent/CN104496977A/zh
Publication of CN104496977A publication Critical patent/CN104496977A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

本发明提供一种如式(I)所示的取代噁唑烷酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，用于抑制Xa因子。式(I)中的R1为杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个选自氧代(＝O)或C1-6烷基的取代基所取代；各R2独立地为H、卤素或C1-6烷基；R3为氟、氯、溴或碘；L为C1-6亚烷基；和n为0、1或2。本发明还提供了包含该类化合物的药物组合物和使用本发明化合物或其药物组合物预防或治疗血栓栓塞性疾病的方法。

Description

取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及作为Xa因子抑制剂的取代噁唑烷酮类化合物及其药物组合物，以及所述取代噁唑烷酮类化合物及其药物组合物在预防或治疗血栓栓塞性疾病中的用途。
背景技术
血栓栓塞性疾病是一种常见病，常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞等，其发病率、致残率和死亡率非常高。血栓病是由血栓形成和栓塞引起的。在一定的病理条件下，血液成分在血管内形成血栓。血栓由形成部位脱落，随血液流动过程中会部分或者全部堵塞静脉或者供血动脉，引起血管或者系统缺血，缺氧及坏死等一系列病理过程。血栓形成与心血管疾病密切相关，是威胁中老年人身体健康的重要疾病之一。
Xa因子是一种对凝血酶的形成具有重要作用的凝血因子，可以将凝血酶原转化为凝血酶，是一个极具临床价值的抗凝作用靶点。Xa因子位于内、外源性凝血途径的交汇点，主要催化II因子向IIa因子转化。由于凝血过程存在的生物信号放大，一个Xa因子抑制剂可以抑制138个凝血酶原分子的生理效果，从而，通过抑制Xa因子可以有效的抑制凝血酶的产生和血栓的形成。因此需要有效和特异的Xa因子抑制剂来作为潜在的有价值的治疗剂以治疗血栓栓塞疾病。
本发明设计了一系列新的化合物，并发现这些化合物表现出优异的效果和作用。尤其是本发明提供了一种对Xa因子抑制作用更强，活性更好，潜在毒性更小的化合物。
发明内容
本发明提供的取代噁唑烷酮类化合物作为Xa因子抑制剂，其对Xa因子具有高度的选择性，除可抑制呈游离状态的Xa因子外还可抑制结合状态的Xa因子。本发明化合物具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，抗凝效果可预测，无需监控抗凝活性，与食物和药物相互作用小，临床使用方便等特点。
本发明还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。
本发明提供的取代噁唑烷酮类化合物及其药物组合物可以用于制备治疗血栓栓塞性疾病的药物。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中：
R1为杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个选自氧代(＝O)或C1-6烷基的取代基所取代；
各R2独立地为H、卤素或C1-6烷基；
R3为氟、氯、溴或碘；
L为C1-6亚烷基；和
n为0、1或2。
在一实施方案中，R1为5-6个原子组成的杂环基，其中所述5-6个原子组成的杂环基任选地被一个或多个选自氧代(＝O)或C1-4烷基的取代基所取代。
在另一实施方案中，各R2独立地为H、卤素或C1-4烷基；和
L为C1-4亚烷基。
在另一实施方案中，R1为以下子结构：
其中各X独立地为-CH2-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
各Y独立地为-CH2-、-O-或-NR-，其中R为H或C1-6烷基；和
各m为0或1。
在另一实施方案中，R1为以下子结构：
在另一实施方案中，各R2独立地为H、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基或异丙基；和
L为亚甲基、亚乙基、亚正丙基或亚异丙基。
在另一实施方案中，本发明所述化合物具有以下之一的结构：
或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，包含本发明所述的化合物及药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
另一方面，本发明还提供了一种使用本发明所述化合物或药物组合物在制备用于预防、处理、减轻或治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
在一实施方案中，本发明所述血栓栓塞性疾病为急性冠状动脉综合征、第一心肌梗塞、再发性心肌梗塞、心绞痛、短暂的局部缺血发作、外周阻塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉栓塞形成、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状动脉分流术后的再狭窄、脑动脉血栓形成、中风、脑栓塞、肾栓塞或肺栓塞。
另一方面，本发明所描述的结构式包括所有的立体异构形式(对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
另一方面，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。
另一方面，本发明化合物的盐包括药学上可接受的盐；还包括用于制备或纯化式(I)所示化合物的中间体或式(I)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
定义和一般术语
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。不管所讨论的术语是单独出现还是组合出现，本文中描述的定义都适用。
根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"Organic Chemistry,"Sorrell et al.,University Science Books,Sausalito:1999,and"March's Advanced Organic Chemistry,"by Smith et al.,John Wiley&Sons,New York:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可能而不是必须地发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况，以及不发生的情况。
术语“取代”或“取代的”，表示所述结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
术语“任选地被…….所取代”或“任选被…….取代”，可以与术语“未取代或被…..所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代，本发明所述的取代基包括，但不限于D，F，Cl，N3，-CN，-OH，-SH，-NH2，烷基，烷氧基，烷氨基，杂环基，芳基，杂芳基，等等。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1-20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。所述烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，等等。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚正丙基(-CH2CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)，等等。所述亚烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂原子”表示一个或多个氧(O)，硫(S)，氮(N)，磷(P)或硅(Si)，包括氮(N)，硫(S)和磷(P)任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”和“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的单环、双环或三环体系，其中环上一个或多个原子独立地被杂原子所替换，所述杂原子具有如本发明所述的含义，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但一个芳香性环都不能有。在一实施方案中，杂环基基团是3-8元环的单环(2-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-12元的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)。所述杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
杂环基可以是碳基或杂原子基。其中环的-CH2-基团任选地被-C(O)-替代，环的硫原子任选地被氧化成S-氧化物，环的氮原子任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基(吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基)，硫代吗啉基，哌嗪基(哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基)，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，等等。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基、嘧啶二酮基，等等。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、硫代吗啉基1,1-二氧化物，等等。所述的杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而1,2,3,4-四氢萘是10个原子组成的环烷基基团。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of ChemicalTerms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of OrganicCompounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
“药学上可接受的”是指这样一些化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
术语“药学上可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。药学可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge,et al.,J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1中对药学可接受的盐进行了详细描述。
药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐，天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐，丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐，二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐，半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐，乳酸盐、马来酸盐、月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐、扑酸盐，果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐，硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-C4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-C8磺酸化物和芳香磺酸化物。
术语“治疗有效量”是指当给药于主体来治疗疾病时，化合物的分量足够对这种疾病的治疗起效。“治疗有效量”可以随着化合物，疾病和严重程度，以及有待治疗的主体的条件，年龄，体重，性别等而改变。本发明化合物的组合物、制剂和给药
本发明提供了一种药物组合物，包括式(I)的化合物或其单独的立体异构体，异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在本发明的一个实施方式中，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、辅剂、或赋形剂，以及任选地、其它的治疗和/或预防成分。
合适的载体、辅剂和赋形剂剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如Ansel H.C.et al.,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；Gennaro A.R.et al.,Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；和Rowe R.C.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005)Pharmaceutical Press,Chicago中。
本发明的化合物或组合物可以通过任何合适方式给药，包括口服(包括含服和舌下)，局部，直肠，阴道，透皮，胃肠外(肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下)，肺内，皮内，鞘内和硬膜外和鼻内，以及如果需要用于局部治疗，病灶内给药。优选的方式为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。
对于口服施用而言，所述药物组合物可以采用例如以下的形式：通过常规方法用可药用赋形剂制备的片剂或胶囊，所述赋形剂比如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可以通过本领域公知的方法包衣。
对于口含施用而言，所述组合物可采用以常规方法制备的片剂或锭剂的形式。
适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。
在一些情况下，为延长药物的作用，期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样，药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。
可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯(polylactide-polyglycolide)中形成药物的微胶囊基质来制备。可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质，对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯类(poly(orthoesters))和聚酐类(poly(anhydrides))。可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。
药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，制剂被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，如包装的片剂、胶囊、以及在小瓶或安瓿瓶中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊，片剂，扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适当数量的任何这些剂型的包装形式。
本发明化合物及组合物的用途
本发明提供了一种新型化合物，所述化合物可作为神经氨酸酶抑制剂。本发明的化合物适合制成多种剂型的药物，可以广泛用于治疗季节性流感、禽流感、猪流感以及对达菲有耐药性的流感病毒突变株。本发明提供的化合物和药物组合物可用于制备用于预防、处理、减轻或治疗血栓栓塞性疾病的药品。本发明还提供上述化合物或其药物组合物在制备Xa因子抑制剂药物中的用途。
本发明还提供一种用于预防、处理、减轻或治疗血栓栓塞性疾病的方法，所述方法包括给予有治疗需要的患者治疗有效量的上述化合物或其药物组合物。其中所述血栓栓塞性疾病为急性冠状动脉综合征、第一心肌梗塞、再发性心肌梗塞、心绞痛、短暂的局部缺血发作、外周阻塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉栓塞形成、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状动脉分流术后的再狭窄、脑动脉血栓形成、中风、脑栓塞、肾栓塞或肺栓塞。并且，本发明提供的上述化合物或其药物组合物可以与其它疗法或治疗剂共同施用。施用方式可以为同时、顺序或以一定时间间隔进行。
实施治疗、预防或延缓等作用所需的化合物或药物组合物的剂量通常取决于施用的具体化合物、患者、具体疾病或病症及其严重程度、给药途径和频率等，并且需要由主治医师根据具体情况判定。例如，在通过经静脉途径施用本发明提供的化合物或药物组合物时，可以每周一次甚至以更长时间间隔进行施用。
本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
化合物的合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AldrichChemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，除非其他方面表明，使用时都没有经过进一步纯化。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13、d6-DMSO、CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，四重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的条件是：Agilent 1200或Agilent 6120Series LCMS(柱子型号：ZorbaxSB-C18,2.1×30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例，在210/254nm用UV检测，用低响应电喷模式(ESI)。
纯的化合物的表征方式为：Agilent 1100Series高性能液相色谱(HPLC)，在210nm和254nm用UV检测。柱子通常在40℃下操作。
下面简写词的使用贯穿本发明：
aq.  水溶液
CH2Cl2，DCM  二氯甲烷
CDC13  氘代氯仿
DIEA，DIPEA  二异丙基乙基胺
DMF  N，N-二甲基甲酰胺
DMSO  二甲基亚砜
EtOAc，EA  乙酸乙酯
Et3N，TEA  三乙胺
g  克
h  小时
H2SO4  硫酸
HBTU  苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
MeOH，CH3OH  甲醇
mL，ml  毫升
min  分钟
M  摩尔/升(mol/L)
N2  氮气
RT，rt，r.t.  室温
NaCl  氯化钠
Na2SO4  硫酸钠
PE  石油醚(60-90℃)
THF  四氢呋喃
下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。除非另外说明，R2、X、Y、m和n具有如本发明所述的定义。
合成方案1
化合物7可以通过合成方案1描述的方法制备得到。原料1在溴化试剂(如NBS)的作用下生成化合物2；化合物2在碱性条件下皂化生成化合物3；化合物3被还原生成化合物4；化合物4在溴化试剂的作用下生成化合物5；化合物5被原料6亲核取代生成化合物7。
合成方案2
化合物9可以通过合成方案2描述的方法制备得到。化合物5被原料8亲核取代生成化合物9。
合成方案3
化合物14可以通过合成方案3描述的方法制备得到。原料10与原料11发生还原胺化反应得到化合物12；化合物12在碱的作用下发生自身环化得到化合物13；化合物13在Boc酸酐的作用下得到化合物14。
合成方案4
化合物15可以通过合成方案4描述的方法制备得到。化合物13在甲基化试剂(如碘甲烷)的作用下得到化合物15。
合成方案5
化合物20可以通过合成方案5描述的方法制备得到。化合物4与邻苯二甲酰亚胺发生Mitsunobu反应得到化合物16；化合物16在甲胺作用下，于乙醇中脱保护，生成化合物17；化合物17与原料18发生亲核取代反应得到化合物19；化合物19在碱的作用下自身环化得到化合物20。
合成方案6
化合物26可以通过合成方案6描述的方法制备得到。化合物21与原料22在碘化亚铜，配体(如N，N′-二甲基乙二胺)和碱(如碳酸钾)存在下，在溶剂中经高温进行偶联反应，得到化合物23；化合物23在甲胺作用下，于乙醇中脱保护，生成化合物24；化合物24与酸25进行缩合反应得到目标产物26。
合成方案7
化合物38可以通过合成方案6描述的方法制备得到，其中X1为氟、氯、溴、碘或氰基。原料27在低温下与NaNO2发生Sandmeyer反应得到化合物28；化合物28在溴化试剂和引发剂的作用下发生自由基反应得到化合物29；化合物29与原料8反应得到化合物30；化合物30在DPPA与苯甲醇的作用下发生Curtis重排反应得到化合物31；化合物31与原料32在碱(如双三甲基硅基胺基锂)的作用下得到化合物33；化合物33与甲基磺酰氯在碱的作用下反应的到化合物34；化合物34与NaN3反应得到化合物35；化合物35在三苯基膦的作用下，于THF/H2O的混合溶剂中生成化合物36；化合物36与酰氯37反应得到目标产物38。
以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。
实施例
实施例1(S)-5-氯-N-((3-(5-甲基-4-((2-氧代哌啶-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:5-溴-2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
向2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(15.62g，100mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(19.58g,110mmol)，室温搅拌过夜。反应液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)和饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得到目标产物为黄色油状物(22g,94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:235.9[M+H]+。
步骤2:(5-溴-2-甲基噻吩-3-基)甲酸
向5-溴-2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(22g,93.58mmol)的乙醇(200mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(300mL,1.5M)。加热至95℃搅拌1小时。将其倾倒入冰水(150g)中，用1M的盐酸水溶液调至pH为1，抽滤，水洗涤，真空干燥得白色固体(12.5g,60％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:221.25[M-H]-。
步骤3:(5-溴-2-甲基噻吩-3-基)甲醇
在0℃下，向5-溴-2-甲基噻吩-3-甲酸(4.42g,20.0mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中缓慢滴加1M的硼烷四氢呋喃(30mL,30mmol)溶液。继续在0℃下搅拌1.5小时，然后升至室温搅拌过夜。向其中缓慢滴加甲醇淬灭反应直至无气泡逸出。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得无色油状物(3.9g,94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:191.00[M-17]+。
步骤4:5-溴-3-(溴甲基)-2-甲基噻吩
在0℃下，向(5-溴-2-甲基噻吩-3-基)甲醇(3.9g,19mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中加入三溴化磷(3.6mL,38mmol)。升至室温搅拌过夜，加入水(20mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚)，得白色固体(1.25g,25％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.90(s,1H),4.35(s,2H),2.35(s,3H)。
步骤5:1-((5-溴-2-甲基噻吩-3-基)甲基)哌啶-2-酮
向氢氧化钾(1.30g,23.1mmol)加入二甲基亚砜(10mL)，室温搅拌15分钟，在加入哌啶-2-酮(551mg,5.56mmol)和四丁基碘化铵(276mg,0.741mmol)，继续在室温搅拌5分钟，在加入5-溴-3-(溴甲基)-2-甲基噻吩(1.25g,4.63mmol)。在氮气保护下，室温搅拌4小时。加入水(40mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得淡黄色油状物(730mg,55％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:288.00[M+H]+。
步骤6:(S)-2-((3-(5-甲基-4-((2-氧代哌啶-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
向试管中依次加入1-((5-溴-2-甲基噻吩-3-基)甲基)哌啶-2-酮(610mg,2.1mmol)、(R)-2-((2-氧代噁唑烷-5-基)异吲哚啉-1,3-二酮(520mg,2.1mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(74mg,0.84mmol)、碘化亚铜(80mg,0.42mmol)、碳酸钾(880mg,6.3mmol)和1,4-二氧六环(20mL)，在氮气氛围下，加热至120℃密闭反应10小时。冷至室温，过滤，滤液减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/5)，得白色固体(620mg,65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:454.15[M+H]+。
步骤7:(S)-5-(氨基甲基)-3-(5-甲基-4-((2-氧代哌啶-1-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-2-酮
向(S)-2-((3-(5-甲基-4-((2-氧代哌啶-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(590mg,1.3mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入40％的甲胺水溶液(2mL)。加热至95℃搅拌1.5小时，冷至室温，减压蒸去溶剂，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤8:(S)-5-氯-N-((3-(5-甲基-4-((2-氧代哌啶-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
向5-氯噻吩-2-甲酸(254mg,1.56mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中依次加入HATU(741mg,1.95mmol)、N,N-二异丙基乙胺(336mg,2.60mmol)和(S)-5-(氨基甲基)-3-(5-甲基-4-((2-氧代哌啶-1-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-2-酮(420mg,1.30mmol)。在室温搅拌6小时。向其中加入水(15mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/3)，得白色固体(310mg,51％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:468.05[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.95(t,J＝5.8Hz,1H),7.68(d,J＝4.1Hz,1H),7.19(d,J＝4.0Hz,1H),6.22(s,1H),4.91-4.84(m,1H),4.39-4.29(m,2H),4.08(t,J＝9.0Hz,1H),3.75(dd,J＝9.0,6.4Hz,1H),3.64-3.55(m,2H),3.13(s,2H),2.30(s,3H),2.25(s,2H),1.73-1.61(m,4H)。
实施例2(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-((2-氧代哌啶-1-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:(5-溴噻吩-3-基)甲醇
在氮气氛围与-5℃下，向5-溴噻吩-3-甲酸(3g,14.49mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中缓慢滴加1M的硼烷的四氢呋喃溶液(40mL,40mmol)，滴加完毕后继续在-5℃下搅拌15分钟，移至室温搅拌3小时。反应液冷却至0℃，向其中依次缓慢滴加甲醇(15mL)和水(40mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂。粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得无色油状物(2.49g,89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,1H),7.05(s,1H),4.60(s,2H),2.15(s,1H)。
步骤2:2-溴-4-(溴甲基)噻吩
室温下，向(5-溴噻吩-3-基)甲醇(2.2g,11.4mmol)的无水四氢呋喃(40mL)的溶液中加入三溴化磷(2.7mL,22.8mmol)。在室温搅拌过夜。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)，得淡黄色油状物(2.13g,73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(s,1H),7.08(s,1H),4.41(s,2H)。
步骤3:2-((5-溴噻吩-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
向2-溴-4-(溴甲基)噻吩(7.0g,27.35mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中依次加入邻苯二甲酰亚胺(6.08g,32.82mmol)和苄基三乙基氯化铵(930mg,0.15mmol)，加热至80℃搅拌过夜。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)，得黄色固体(3.1g,61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.78(m,2H),7.74-7.69(m,2H),7.20-7.19(m,1H),7.11(d,J＝1.6Hz,1H),4.76(s,2H)。
步骤4:(5-溴噻吩-3-基)甲胺
向2-((5-溴噻吩-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(3g,0.31mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入40％的甲胺水溶液(4mL,36mmol)，加热至90℃搅拌2小时。减压蒸去溶剂，所得粗产品直接用于下一步。
MS(ESI,pos.ion)m/z:192.0[M+H]+。
步骤5:5-溴-N-((5-溴噻吩-3-基)甲基)戊酰胺
向(5-溴噻吩-3-基)甲胺(3g,15.62mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三乙胺(4.35mL,31.24mmol)，冷至-5℃，向其中缓慢滴加5-溴戊酰氯(2.5mL,18.74mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液。升至室温搅拌3小时，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/2)，得白色固体(3.33g,60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:356.0[M+H]+。
步骤6:1-((5-溴噻吩-3-基)甲基)哌啶-2-酮
在-5℃下，向5-溴-N-((5-溴噻吩-3-基)甲基)戊酰胺(1.2g,3.38mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中缓慢加入60％的氢化钠(0.27g,6.67mmol)，升至室温搅拌过夜。向溶液中缓慢加入甲醇(3mL)，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得黄色油状物(600mg,65％)。
步骤7:(S)-2-((2-氧代-3-(4-((2-氧代哌啶-1-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
向试管里依次加入1-((5-溴噻吩-3-基)甲基)哌啶-2-酮(500mg,1.82mmol)、(R)-2-((2-氧代噁唑烷-5-基)异吲哚啉-1,3-二酮(670mg,2.74mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(39μL,0.36mmol)、碘化亚铜(70mg,0.36mmol)、碳酸钾(500mg,3.65mmol)和1,4-二氧六环(5mL)，在氮气氛围下，加热至110℃搅拌5小时。冷至室温，加入水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(5mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝50/1)，得黄色固体(300mg,37％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:440.0[M+H]+。
步骤8:(S)-5-(氨基甲基)-3-(4-((2-氧代哌啶-1-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-2-酮
向(S)-2-((2-氧代-3-(4-((2-氧代哌啶-1-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(300mg,0.68mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入40％的甲胺水溶液(2mL,18.1mmol)。加热至100℃搅拌2小时，冷至室温，减压蒸去溶剂，粗产品直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:310.0[M+H]+。
步骤9:(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-((2-氧代哌啶-1-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
向(S)-5-(氨基甲基)-3-(4-((2-氧代哌啶-1-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-2-酮(170mg,0.55mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中依次加入HATU(300mg,0.82mmol)、N,N-二异丙基乙胺(270μL,1.65mmol)和5-氯噻吩-2-甲酸(110mg,0.66mmol)，在室温搅拌5小时。向其中加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝20/1)，得白色固体(50mg,20％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:454.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝4.0Hz,1H),6.99-6.92(m,1H),6.91(d,J＝4.0Hz,1H),6.73(s,1H),6.41(s,1H),4.98-4.87(m,1H),4.51(d,J＝14.6Hz,1H),4.44(d,J＝14.7Hz,1H),4.10(t,J＝9.1Hz,1H),3.92-3.78(m,2H),3.75-3.69(m,1H),3.26(s,2H),2.46(s,2H),1.81(s,4H)。
实施例3(S)-5-氯-N-((3-(4-((1,1-二氧化-1,2-噻嗪-2-基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:2-((5-溴噻吩-3-基)甲基)-1,2-噻嗪1,1-二氧化物
向四丁基碘化铵(454mg,1.23mmol)和氢氧化钾(1.73g,30.9mmol)的二甲基亚砜(8mL)溶液中依次加入1,2-噻嗪1,1-二氧化物(1.0g,7.4mmol)和2-溴-4-(溴甲基)噻吩(1.58g,6.17mmol)。在氮气保护下，室温搅拌过夜。向其中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得黄色油状物(1.7g,89％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.09(d,J＝0.6Hz,1H),7.04(d,J＝1.5Hz,1H),4.23(s,2H),3.25-3.22(m,2H),3.08-3.03(m,2H),2.21-2.18(m,2H),1.65-1.62(m,2H)。
步骤2:(S)-2-((3-(4-((1,1-二氧化-1,2-噻嗪-2-基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
向试管里依次加入2-((5-溴噻吩-3-基)甲基)-1,2-噻嗪1,1-二氧化物(2.03g,6.54mmol)、(R)-2-((2-氧代噁唑烷-5-基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.415g,9.81mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(260mg,2.943mmol)、碘化亚铜(249mg,1.308mmol)、碳酸钾(1.82g,13.08mmol)和1,4-二氧六环(30mL)，在氮气氛围下，加热至110℃密闭反应5.5小时。冷至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯)，得白色固体(1.5g,48％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:476.2[M+H]+。
步骤3:(S)-5-(氨基甲基)-3-(4-((1,1-二氧化-1,2-噻嗪-2-yl)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-2-酮
向(S)-2-((3-(4-((1,1-二氧化-1,2-噻嗪-2-基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.5g,3.15mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入甲胺(489mg,15.75mmol)。加热至90℃搅拌6小时，冷至室温，减压蒸去溶剂，粗产品直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:346.1[M+H]+。
步骤4:(S)-5-氯-N-((3-(4-((1,1-二氧-1,2-噻嗪-2-基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
向(S)-5-(氨基甲基)-3-(4-((1,1-二氧化-1,2-噻嗪-2-yl)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-2-酮(1.1g,3.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中依次加入HATU(1.82g,4.77mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.6mL,9.64mmol)和5-氯噻吩-2-甲酸(620mg,3.82mmol)。在室温搅拌过夜。向其中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯)，得白色固体(460mg,48％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:490.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝4.0Hz,1H),6.90(d,J＝4.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.62(t,J＝5.9Hz,1H),6.46(d,J＝1.4Hz,1H),4.94(dtd,J＝9.5,6.5,3.3Hz,1H),4.20(s,2H),4.12(t,J＝9.0Hz,1H),3.91(ddd,J＝14.7,6.4,3.3Hz,1H),3.82(dd,J＝9.1,6.6Hz,1H),3.72(dt,J＝14.6,6.2Hz,1H),3.43-3.33(m,1H),3.25-3.14(m,2H),3.09-2.97(m,2H),2.80(s,1H),2.20(ddd,J＝9.1,7.4,4.9Hz,2H)。
实施例4(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:4-溴-N-((5-溴噻吩-3-基)甲基)丁酰胺
向(5-溴噻吩-3-基)甲胺(1.2g，6.25mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入三乙胺(2.61mL，18.74mmol)，冷至-5℃，向其中缓慢滴加4-溴丁酰氯(1.09mL,9.37mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液。升至室温搅拌10小时，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/2)，得黄色油状物(1.2g,56％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:340.0[M+H]+。
步骤2:1-((5-溴噻吩-3-基)甲基)吡咯烷-2-酮
在-5℃下，向4-溴-N-((5-溴噻吩-3-基)甲基)丁酰胺(1.2g,3.52mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中缓慢加入60％的氢化钠(270mg,6.67mmol)。升至室温，搅拌过夜。向其中缓慢加入甲醇(3mL)，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得黄色油状物(500mg,55％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:260.0[M+H]+。
步骤3:(S)-2-((2-氧代-3-(4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
向试管里依次加入1-((5-溴噻吩-3-基)甲基)吡咯烷-2-酮(500mg,1.82mmol)、(R)-2-((2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(710mg,2.88mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(39μL,0.36mmol)、碘化亚铜(70mg,0.40mmol)、碳酸钾(500mg,3.65mmol)和1,4-二氧六环(10mL)。在氮气氛围下，加热至110℃密闭反应5小时。冷至室温，抽滤，滤液减压蒸去溶剂。粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得淡黄色固体(500mg,61％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:426.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(dt,J＝6.7,3.4Hz,2H),7.82-7.76(m,2H),6.77(s,1H),6.47(s,1H),5.12-5.01(m,1H),4.38(d,J＝5.3Hz,2H),4.20-4.09(m,2H),3.99(dd,J＝14.2,5.8Hz,1H),3.92-3.85(m,1H),1.01(dd,J＝8.0,4.0Hz,2H),0.78(dd,J＝7.8,2.8Hz,2H)。
步骤4:(S)-5-(氨基甲基)-3-(4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-2-酮
向(S)-2-((2-氧代-3-(4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(300mg,0.71mmol)的乙醇(10mL)悬浊液中加入40％的甲胺水溶液(2.0mL)。加热至95℃搅拌5小时，减压蒸去溶剂。粗产品未经纯化直接用于下一步。
MS(ESI,pos.ion)m/z:296.0[M+H]+。
步骤5:(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
向(S)-5-(氨基甲基)-3-(4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-2-酮(170mg,0.58mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中依次加入HATU(300mg,0.82mmol)、N,N-二异丙基乙胺(270μL,1.65mmol)和5-氯噻吩-2-甲酸(110mg,0.66mmol)。在室温下搅拌5小时。向其中加入水(10mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10mL×3)洗涤和无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝20/1)，得白色固体(52mg,21％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:440.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.96(t,J＝5.7Hz,1H),8.46(t,J＝5.5Hz,1H),7.69(d,J＝4.0Hz,1H),7.20(d,J＝4.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.45(s,1H),4.91(td,J＝11.4,5.6Hz,1H),4.18(d,J＝5.7Hz,2H),4.13(d,J＝8.9Hz,1H),3.80(dd,J＝8.8,6.6Hz,1H),3.62(t,J＝5.4Hz,2H),0.68(dd,J＝12.7,6.1Hz,4H)。
实施例5(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-((3-氧代吗啉)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:4-((5-溴噻吩-3-基)甲基)吗啉-3-酮
向四丁基碘化铵(350mg，0.938mmol)和氢氧化钾(1.31g，23.45mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液中依次加入吗啉-3-酮(570mg,5.63mmol)和2-溴-4-(溴甲基)噻吩(1.2g,4.69mmol)。在氮气保护下，室温搅拌9小时。向其中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得无色油状物(860mg,66％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:277.9[M+H]+。
步骤2:(S)-2-((2-氧代-3-(4-((3-氧代吗啉)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
向封管里依次加入4-((5-溴噻吩-3-基)甲基)吗啉-3-酮(860mg,3.11mmol)、(R)-2-((2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.15g,4.67mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(124mg,1.4mmol)、碘化亚铜(119mg,0.622mmol)、碳酸钾(860mg,6.22mmol)和1,4-二氧六环(12mL)。在氮气氛围下，加热至110℃搅拌5.5小时。冷至室温，抽滤，滤液减压蒸去溶剂。粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得白色固体(760mg,56％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:442.1[M+H]+。
步骤3:(S)-4-((5-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)吗啉-3-酮
向(S)-2-((2-氧代-3-(4-((3-氧代吗啉)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(760mg,1.72mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入甲胺(267mg,8.6mmol)。加热至90℃搅拌6.5小时，冷至室温，减压蒸去溶剂，粗产品未经进一步处理直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:312.2[M+H]+。
步骤4:(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-((3-氧代吗啉)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
向(S)-4-((5-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)吗啉-3-酮(540mg,1.73mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中依次加入HATU(987mg,2.60mmol)、N,N-二异丙基乙胺(853μL,5.19mmol)和5-氯噻吩-2-甲酸(338mg,2.08mmol)。在室温搅拌过夜。向其中加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯)，得白色固体(110mg,14％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:456.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝3.8Hz,1H),6.91(d,J＝3.7Hz,1H),6.76(s,1H),6.59(s,1H),6.40(s,1H),4.93(s,1H),4.49(q,J＝14.8Hz,2H),4.22(s,2H),4.14-4.09(m,1H),3.90(d,J＝14.3Hz,1H),3.88-3.83(m,2H),3.82-3.78(m,1H),3.74-3.69(m,1H),3.33-3.26(m,2H)。
实施例6(S)-5-氯-N-((3-(3-氟-4-((3-氧代吗啉)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1：3-氟-4-((3-氧代吗琳)甲基)噻吩-2-甲酸
向圆底烧瓶中加入吗啉-3-酮(585.3mg，5.789mmol)、氢氧化钾(1.592g，24.12mmol)、四丁基碘化铵(360mg,0.965mmol)和二甲基亚砜(10mL)，室温搅拌30分钟。向其中缓慢加入4-(溴甲基)-3-氟噻吩-2-甲酸甲酯(1.22g,4.82mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液。继续室温搅拌2小时。加入水(40mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(40mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝10/1)，得白色固体(700mg,60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:260.1[M+H]+。
步骤2:(3-氟-4-((3-氧代吗啉)甲基)噻吩-2-基)氨基甲酸苄酯
向3-氟-4-((3-氧代吗啉)甲基)噻吩-2-甲酸(700mg,3mmol)、苯基甲醇(600mg,5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1g,8mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(1g,4mmol)，加热至110℃搅拌5.5小时。冷至室温，加入水(15mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得黄色固体(525mg,50％)。
步骤3:(R)-4-((4-氟-5-(5-(羟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)吗啉-3-酮
在氮气保护于-78℃向(3-氟-4-((3-氧代吗啉)甲基)噻吩-2-基)氨基甲酸苄酯(510mg,1.40mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢滴加1M双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(3mL,3mmol)。在-78℃下搅拌0.5小时，然后升温至0℃下搅拌15分钟后，缓慢滴加(R)-环氧乙烷-2-基甲基丁酸酯(288.3mg,0.279mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液，冷至-78℃继续搅拌2小时，升至室温搅拌过夜。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得白色固体(400mg,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:331.1[M+H]+。
步骤4:(R)-(3-(3-氟-4-((3-氧代吗啉)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯
向圆底烧瓶中加入(R)-4-((4-氟-5-(5-(羟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)吗啉-3-酮(400mg,1.211mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.2mL,7.266mmol)和二氯甲烷(15mL)，冷至0℃，然后缓慢滴加甲磺酰氯(281μL,0.416mmol)。室温搅拌4小时。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯)，得白色固体(445mg,90％)。
步骤5:(R)-4-((5-(5-(叠氮甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-氟噻吩-3-基)甲基)吗啉-3-酮
向(R)-(3-(3-氟-4-((3-氧代吗啉)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯(445mg,1.09mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入叠氮化钠(354mg,5.45mmol)，加热至70℃搅拌12小时。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得无色油状物(375mg,97％)。
步骤6:(S)-4-((5-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-yl)-4-氟噻吩-3-基)甲基)吗啉-3-酮
向(R)-4-((5-(5-(叠氮甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-氟噻吩-3-基)甲基)吗啉-3-酮(400mg,1.126mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入水(2mL)和三苯基膦(885.9mg,3.377mmol)，室温搅拌过夜，减压蒸去溶剂。粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得白色固体(350mg,94％)。
步骤7:5-氯噻吩-2-甲酰氯
向圆底烧瓶中加入5-氯噻吩-2-甲酸(360mg,2.2mmol)和二氯亚砜(10mL)。加热至85℃搅拌3小时。减压蒸去溶剂，粗产品未进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤8:(S)-5-氯-N-((3-(3-氟-4-((3-氧代吗啉)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
向圆底烧瓶中加入(S)-4-((5-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-yl)-4-氟噻吩-3-基)甲基)吗啉-3-酮(350mg,1.063mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.1mL,6.6mmol)和二氯甲烷(20mL)，冷至0℃，加入5-氯噻吩-2-甲酰氯(400mg,2.2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，室温搅拌12小时，加入二氯甲烷(50mL)，有机相用1M的氢氧化钠水溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯)，得白色固体(376mg,79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:474.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝4.0Hz,1H),7.28(s,1H),6.95(d,J＝4.9Hz,1H),6.90(dd,J＝14.1,5.1Hz,2H),4.94(dtd,J＝9.4,6.3,3.3Hz,1H),4.49(s,2H),4.26-4.17(m,3H),3.96-3.83(m,4H),3.77(dt,J＝14.7,6.1Hz,1H),3.44-3.34(m,2H)；
实施例7(S)-5-氯-N-((3-(3-氯-4-((3-氧代吗啉)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:3-氯-4-甲基噻吩-2-甲酸甲脂
在0℃下，向3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲脂(20g，12mmol)的6M的盐酸水溶液(50mL)中加入亚硝酸钠(8g,120mml)的水(20mL)溶液。继续搅拌1小时后，将其缓慢加入到0℃下的氯化亚铜(12g,120mmol)的12M的盐酸溶液中。滴加完后，升至室温搅拌3小时，将其倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，依次用水(50mL×2)、饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得黄色固体。直接用于下一步。
MS(ESI,pos.ion)m/z:189.98[M]；
GC-MS:M＝189.98。
步骤2:4-(溴甲基)-3-氯噻吩-2-甲酸甲脂
依次向500mL的圆底烧瓶中加入3-氯-4-甲基噻吩-2-甲酸甲脂(35g,185mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(35g,185mmol)、过氧化苯甲酰(4.84g,20mmol)和四氯化碳(200mL)。加热至85℃搅拌7小时。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得淡黄色油状物(22g,75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:267.9[M]；
GC-MS:M＝267.9。
步骤3:3-氯-4-((3-氧代吗啉)甲基)噻吩-2-甲酸
向氢氧化钾(13.4g,240mmol)加入二甲基亚砜(60mL)，室温搅拌15分钟，在加入吗啉-3-酮(6g,60mmol)和四丁基碘化铵(2.22g,6mmol)，冷至0℃，再缓慢加入4-(溴甲基)-3-氯噻吩-2-甲酸甲脂(16.1g,60mmol)，升至室温搅拌4小时。加入水(30mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝10/1)，得白色固体(12.6g,73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:276.0[M+H]+。
步骤4:(3-氯-4-((3-氧代吗啉)甲基)噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向圆底烧瓶中依次加入3-氯-4-((3-氧代吗啉)甲基)噻吩-2-甲酸(14.8g,54mmol)、叠氮磷酸二苯酯(14.8g,54mmol)、N,N-二异丙基乙胺(13.9g,108mmol)和异丁醇(100mL)，加热至85℃搅拌3小时。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得黄色固体(12.6g,46％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:345.2[M-H]-。
步骤5:4-((5-氨基-4-氯噻吩-3-基)甲基)吗啉-3-酮
向(3-氯-4-((3-氧代吗啉)甲基)噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(8.7g,25.1mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液中加入3M的盐酸/乙酸乙酯(100mL)。在室温搅拌24小时。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得黄色油状物(6.0g,97.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:247.1[M+H]+。
步骤6:(3-氯-4-((3-氧代吗啉)甲基)噻吩-2-基)氨基甲酸苄酯
向4-((5-氨基-4-氯噻吩-3-基)甲基)吗啉-3-酮(490mg,2mmol)的吡啶(4.2mL)溶液中加入氯甲酸苄酯(1.36g,8mmol)。加热至65℃搅拌18小时，冷至室温，加入1M的稀盐酸(40mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×4)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得白色固体(120mg,16％)。
步骤7:(R)-4-((4-氯-5-(5-(羟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)吗啉-3-酮
在氮气保护和-78℃下，向(3-氯-4-((3-氧代吗啉)甲基)噻吩-2-基)氨基甲酸苄酯(810mg,2.13mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢滴加1M双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(3.2mL,3.2mmol)。在-78℃下搅拌0.5小时，然后升温至0℃下搅拌15分钟后，缓慢滴加(R)-环氧乙烷-2-基甲基丁酸酯(490.7mg,3.403mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液，冷至-78℃继续搅拌2小时，升至室温搅拌过夜。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得白色固体(270mg,37％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:346.9[M+H]+。
步骤8:(R)-(3-(3-氯-4-((3-氧代吗啉)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯
向圆底烧瓶中加入(R)-4-((4-氯-5-(5-(羟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)吗啉-3-酮(270mg,0.799mmol)、N,N-二异丙基乙胺(515μL,3.11mmol)、4-二甲氨基吡啶(9.5mg,0.0779mmol)和二氯甲烷(10mL)，冷至0℃，然后缓慢滴加甲磺酰氯(121μL,1.56mmol)。室温搅拌4小时。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯)，得白色固体(320mg,97％)。
步骤9:(R)-4-((5-(5-(叠氮甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-氯噻吩-3-基)甲基)吗啉-3-酮
向(R)-(3-(3-氯-4-((3-氧代吗啉)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯(370mg,0.87mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入叠氮化钠(850mg,13mmol)，加热至70℃搅拌12小时。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯)，得无色油状物(290mg,89％)。
步骤10:(S)-4-((5-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-氯噻吩-3-基)甲基)吗啉-3-酮
向(R)-4-((5-(5-(叠氮甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-氯噻吩-3-基)甲基)吗啉-3-酮(290mg,0.78mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入水(2mL)和三苯基膦(409.2mg,1.56mmol)，室温搅拌过夜，减压蒸去溶剂。粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得无色油状物(250mg,93％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:346.0[M+H]+。
步骤11:(S)-5-氯-N-((3-(3-氯-4-((3-氧代吗啉)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
在0℃下，向(S)-4-((5-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-氯噻吩-3-基)甲基)吗啉-3-酮(250mg,0.72mmol)和N,N-二异丙基乙胺(600μL,3.6mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入5-氯噻吩-2-甲酰氯(362mg,2.0mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，室温搅拌12小时，加入二氯甲烷(50mL)，有机相用1M的氢氧化钠水溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯)，得白色固体(200mg,60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:489.9[M+H]+；
1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δ9.00(t,J＝5.8Hz,1H),7.72(d,J＝4.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.21(d,J＝4.0Hz,1H),4.91(dt,J＝9.6,4.8Hz,1H),4.45(s,2H),4.21-4.02(m,3H),3.91-3.77(m,3H),3.74-3.64(m,1H),3.58(dt,J＝14.3,4.7Hz,1H),3.32-3.24(m,2H)。
实施例8(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1：3-((5-溴噻吩-3-基)甲基)噁唑烷-2-酮
向圆底烧瓶中加入氢氧化钾(2.18g，38.86mmol)、四丁基碘化铵(576mg，1.559mmol)和二甲基亚砜(15mL)，然后加入2-溴-4-(溴甲基)噻吩(2g,7.814mmol)和噁唑烷-2-酮(816mg,9.371mmol)。氮气保护下，室温搅拌过夜。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得黄色油状物(598mg,29％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:362.0[M+H]+。
步骤2:(S)-2-((2-氧代-3-(4-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
向试管里依次加入3-((5-溴噻吩-3-基)甲基)噁唑烷-2-酮(718mg,2.739mmol)、(R)-2-((2-氧代噁唑烷-5-基)异吲哚啉-1,3-二酮(807mg,3.277mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(108mg,1.225mmol)、碘化亚铜(104mg,0.546mmol)、碳酸钾(755mg,5.462mmol)和1,4-二氧六环(12mL)，在氮气氛围下，加热至110℃密闭反应过夜。冷至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯)，得白色固体(620mg,53％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:428.15[M+H]+。
步骤3:(S)-5-(氨基甲基)-3-(4-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-2-酮
向(S)-2-((2-氧代-3-(4-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(620mg,1.457mmol)的乙醇(15mL)悬浊液中加入40％的甲胺水溶液(4.0mL)。加热至95℃搅拌过夜，减压蒸去溶剂。粗产品未经纯化直接用于下一步。
MS(ESI,pos.ion)m/z:298.1[M+H]+。
步骤4:(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
向(S)-5-(氨基甲基)-3-(4-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-2-酮(430mg,1.446mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中依次加入HATU(827mg,2.153mmol)、N,N-二异丙基乙胺(757μL,4.305mmol)和5-氯噻吩-2-甲酸(283mg,1.741mmol)。在室温下搅拌过夜。向其中加入水(30mL)，乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗涤和无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯)，得白色固体(180mg,28％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:442.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝4.0Hz,1H),6.90(d,J＝4.0Hz,1H),6.77(s,2H),6.41(d,J＝1.2Hz,1H),4.94(dtd,J＝9.7,6.5,3.6Hz,1H),4.32(dd,J＝9.8,5.9Hz,4H),4.10(t,J＝9.0Hz,1H),3.90(ddd,J＝14.6,6.4,3.5Hz,1H),3.81(dd,J＝9.1,6.6Hz,1H),3.72(dt,J＝14.6,6.2Hz,1H),3.46(t,J＝8.0Hz,2H)。
实施例9(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-((2-氧代-1,3-噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1：3-((5-溴噻吩-3-基)甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮
向氢氧化钾(548mg，9.767mmol)和四丁基碘化铵(145mg，0.3925mmol)中加入二甲基亚砜(6mL)，然后再加入1,3-噁唑烷-2-酮(237mg,2.344mmol)和2-溴-4-(溴甲基)噻吩(500mg,1.953mmol)。在氮气保护下，室温搅拌过夜。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得黄色油状物(347mg,64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:275.9[M+H]+。
步骤2:(S)-2-((2-氧代-3-(4-((2-氧代-1,3-噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
向封管里依次加入3-((5-溴噻吩-3-基)甲基)-1,3-噁唑烷-2-酮(347mg,1.257mmol)、(R)-2-((2-氧代噁唑烷-5-基)异吲哚啉-1,3-二酮(465mg,1.889mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(50mg,0.5672mmol)、碘化亚铜(48mg,0.2520mmol)、碳酸钾(395mg,2.528mmol)和1,4-二氧六环(6mL)，在氮气氛围下，加热至110℃搅拌过夜。冷至室温，加入水(15mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝1/1)，得白色固体(480mg,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:442.2[M+H]+。
步骤3:(S)-3-((5-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)-1,3-噁嗪-2-酮
向(S)-2-((2-氧代-3-(4-((2-氧代-1,3-噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(480mg,1.087mmol)的乙醇(15mL)悬浊液中加入40％的甲胺水溶液(4.0mL)。加热至95℃搅拌过夜，减压蒸去溶剂。粗产品未经纯化直接用于下一步。
MS(ESI,pos.ion)m/z:312.2[M+H]+。
步骤4:(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-((2-氧代-1,3-噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
向(S)-3-((5-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)-1,3-噁嗪-2-酮(320mg,1.028mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中依次加入HATU(588mg,1.531mmol)、N,N-二异丙基乙胺(539μL,3.064mmol)和5-氯噻吩-2-甲酸(201mg,1.236mmol)。在室温下搅拌过夜。向其中加入水(20mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗涤和无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯)，得白色固体(103mg,30％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:455.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝4.0Hz,1H),6.93-6.80(m,2H),6.76(s,1H),6.46(d,J＝1.6Hz,1H),4.95-4.85(m,1H),4.41(s,2H),4.31-4.21(m,2H),4.08(t,J＝9.1Hz,1H),3.88(ddd,J＝14.6,6.5,3.7Hz,1H),3.79(dd,J＝9.3,6.6Hz,1H),3.68(dt,J＝14.5,6.2Hz,1H),3.27(t,J＝6.2Hz,2H),2.06-1.95(m,2H)。
实施例10(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向哌嗪-2-酮(5.0g,50mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(13.8mL,60mmol)，室温搅拌3小时。向其中加入二氯甲烷(40mL)稀释，有机相用水(40mL)洗涤。有机相减压蒸去溶剂，得白色固体(7.0g,70％)
MS(ESI,pos.ion)m/z:145.20[M-55]+。
步骤2:4-((5-溴噻吩-3-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向氢氧化钾(5.61g,100mmol)和四丁基碘化铵(740mg,2.0mmol)中加入二甲基亚砜(10mL)，然后再加入3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.0g,20mmol)和2-溴-4-(溴甲基)噻吩(5.12g,20mmol)。在氮气保护下，室温搅拌4小时。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得白色固体(3.50g,47％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:319.1[M-55]+。
步骤3:(S)-4-((5-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向封管里依次加入4-((5-溴噻吩-3-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.75g,4.7mmol)、(R)-2-((2-氧代噁唑烷-5-基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.15g,4.7mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(164mg,1.9mmol)、碘化亚铜(178mg,0.9mmol)、碳酸钾(1.93g,14.0mmol)和1,4-二氧六环(20mL)，在氮气氛围下，加热至120℃搅拌10小时。冷至室温，加入水(35mL)，用乙酸乙酯(75mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(45mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得白色固体(1.30g,52％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:485.2[M-55]+。
步骤4:(S)-4-((5-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(S)-4-((5-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.41g,4.46mmol)的乙醇(50mL)悬浮液中加入40％的甲胺水溶液(5.0mL)。加热至95℃搅拌1.5小时，减压蒸去溶剂。粗产品未经纯化直接用于下一步。
步骤5:(S)-4-((5-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向5-氯噻吩-2-甲酸(870mg,5.35mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.67mL,8.9mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入HATU(2.55g,6.7mmol)和(S)-4-((5-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.83g,4.46mmol)。室温搅拌6小时。减压蒸去溶剂，加入二氯甲烷(50mL)，依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/8)，得白色固体(1.3g,53％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:499.1[M-55]+。
步骤6:(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
向(S)-4-((5-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.1g,1.98mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟醋酸(10mL)，室温搅拌1小时。加入1M的氢氧化钠水溶液调至pH＝13,用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得白色固体(510mg,57％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:455.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δ8.96(t,J＝5.8Hz,1H),7.68(d,J＝4.1Hz,1H),7.19(d,J＝4.0Hz,1H),6.89(s,1H),6.40(d,J＝1.5Hz,1H),4.97-4.86(m,1H),4.39(d,J＝14.8Hz,1H),4.36(d,J＝14.9Hz,1H),4.18-4.06(m,2H),3.80(dd,J＝9.0,6.4Hz,1H),3.61(t,J＝5.6Hz,2H),3.19-3.14(m,4H),2.86(t,J＝5.4Hz,2H)。
实施例11(S)-5-氯-N-((3-(4-((3-甲基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1：1-((5-溴噻吩-3-基)甲基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮
在0℃下，向1-((5-溴噻吩-3-基)甲基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(820mg，2.98mmol)和氢化钠(86mg，3.58mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中滴加碘甲烷(852mg,6.00mmol)，移至室温搅拌过夜。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得黄色油状物(730mg,85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:289.0[M+H]+。
步骤2:(S)-2-((3-(4-((3-甲基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-酮
向封管里依次加入1-((5-溴噻吩-3-基)甲基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮(730mg,2.52mmol)、(R)-2-((2-氧代噁唑烷-5-基)异吲哚啉-1,3-二酮(746mg,3.03mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(101mg,1.15mmol)、碘化亚铜(97mg,0.509mmol)、碳酸钾(698mg,5.05mmol)和1,4-二氧六环(8mL)，在氮气氛围下，加热至110℃搅拌过夜。冷至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝10/1)，得无色油状物(770mg,67％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:455.1[M+H]+。
步骤3:(S)-5-(氨基甲基)-3-(4-((3-甲基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-2-酮
向(S)-2-((3-(4-((3-甲基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-酮(770mg,1.84mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入甲胺(658mg,8.47mmol)。加热至90℃搅拌过夜，冷至室温，减压蒸去溶剂，粗产品未经进一步处理直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:325.1[M+H]+。
步骤4:(S)-5-氯-N-((3-(4-((3-甲基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
向(S)-5-(氨基甲基)-3-(4-((3-甲基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-2-酮(500mg,1.54mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中依次加入HATU(906mg,2.31mmol)、N,N-二异丙基乙胺(804μL,4.62mmol)和5-氯噻吩-2-甲酸(301mg,1.85mmol)。在室温搅拌过夜。向其中加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取(25mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝20/1)，得白色固体(300mg,42％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:469.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝4.0Hz,1H),7.37(t,J＝5.8Hz,1H),6.87(d,J＝4.0Hz,1H),6.66(s,1H),6.38(d,J＝1.3Hz,1H),4.91-4.85(m,1H),4.39(s,2H),4.04(t,J＝9.0Hz,1H),3.83-3.74(m,2H),3.69-3.62(m,1H),3.25(t,J＝6.0Hz,2H),3.19(t,J＝5.9Hz,2H),2.94(s,3H),1.92(s,2H)。
实施例12(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-((2-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:5-溴噻吩-3-甲醛
向噻吩-3-甲醛(25g，222.92mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(250mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(43.5g,244mmol)，室温搅拌过夜。减压蒸去溶剂，加入水(100mL)，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，用饱和食盐水(150mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)，得橙色油状物(21.7g,51％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:191.0[M+H]+。
步骤2:(3-(((5-溴噻吩-3-基)甲基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
向(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(6.57g,37.7mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入三乙胺(3.85g,38.0mmol)，冷至0℃下，向其中加入5-溴噻吩-3-甲醛(7.2g,38mmol)，升至室温搅拌2小时。冷至0℃下，向其中缓慢加入硼氢化钠(2.86g,75.6mmol)，升至室温搅拌过夜。减压蒸去溶剂，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和食盐水(80mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得粗产品黄色油状物未纯化直接用于下一步。
MS(ESI,pos.ion)m/z:351.0[M+H]+。
步骤3:1-((5-溴噻吩-3-基)甲基)四氢嘧啶-2(1H)-酮
向(3-(((5-溴噻吩-3-基)甲基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(13g,37.22mmol)的四氢呋喃(75mL)溶液中加入叔丁醇钾(12.53g,111.7mmol)，加热至60℃搅拌过夜。冷至室温，减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯(250mL)，用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得白色固体(7.2g,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:274.9[M+H]+。
步骤4:3-((5-溴噻吩-3-基)甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向1-((5-溴噻吩-3-基)甲基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(6.38g,23.2mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.6g,26mmol)的乙腈(60mL)溶液中加入4-二甲氨基吡啶(433mg,3.473mmol)，室温搅拌过夜。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得黄色油状物(3.3g,38％)。
步骤5:(S)-3-((5-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向封管里依次加入3-((5-溴噻吩-3-基)甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.5g,4.0mmol)、(R)-2-((2-氧代噁唑烷-5-基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.18g,4.79mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(159mg,1.80mmol)、碘化亚铜(153mg,0.803mmol)、碳酸钾(1.1g,8.0mmol)和1,4-二氧六环(15mL)，在氮气氛围下，加热至110℃搅拌过夜。冷至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯)，得白色固体(580mg,27％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:440.1(M+1-Boc)。
步骤6:(S)-3-((5-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向(S)-3-((5-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(580mg,1.07mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入40％的甲胺水溶液(417mg,5.37mmol)。加热至90℃搅拌6小时，冷至室温，减压蒸去溶剂，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:311.1[M+1-Boc]+。
步骤7:(S)-3-((5-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向(S)-3-((5-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(435mg,1.06mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中依次加入HATU(636mg,1.59mmol)、N,N-二异丙基乙胺(433mg,3.18mmol)和5-氯噻吩-2-甲酸(207mg,1.27mmol)。在室温搅拌过夜。向其中加入水(15mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝10/1)，得无色固体(440mg,75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:455.0[M+1-Boc]+。
步骤8:(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-((2-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
向(S)-3-((5-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(440mg,0.793mmol)的乙酸乙酯(15mL)和甲醇(5mL)溶液中加入氯化氢的乙酸乙酯(2.1mL,8.1mmol)溶液。室温搅拌过夜，减压蒸去溶剂，加入水(20mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH＝7,用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝10/1)，得白色固体(95mg,26％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:455.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝4.0Hz,1H),6.92(t,J＝5.9Hz,1H),6.89(d,J＝4.0Hz,1H),6.70(s,1H),6.42(s,1H),4.94-4.87(m,1H),4.75(s,1H),4.44-4.36(m,2H),4.08(t,J＝9.0Hz,1H),3.86(ddd,J＝14.6,6.3,3.5Hz,1H),3.79(dd,J＝9.2,6.6Hz,1H),3.69(dt,J＝14.5,6.2Hz,1H),3.30(d,J＝4.9Hz,2H),3.19(t,J＝5.8Hz,2H),1.90(dt,J＝11.6,5.8Hz,2H)。
实施例13(S)-5-氯-N-((3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:1-((5-溴噻吩-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪
向2-溴-4-(溴甲基)噻吩(2.560g,10mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入1-甲基哌嗪(1.002g,10mmol)和碳酸钾(3.490g,25mmol)。在室温搅拌10小时。过滤，滤液减压蒸去溶剂。粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得黄色油状物(1.7g,62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:277.0[M+H]+。
步骤2:(S)-2-((3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
向封管里依次加入1-((5-溴噻吩-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪(1.7g,6.18mmol)、(R)-2-((2-氧代噁唑烷-5-基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.52g,6.18mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(218mg,2.47mmol)、碘化亚铜(235mg,1.24mmol)、碳酸钾(2.56g,18.5mmol)和1,4-二氧六环(20mL)，在氮气氛围下，加热至120℃搅拌8小时。过滤，滤液减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得白色固体(1.2g,44％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:441.2[M+H]+。
步骤3:(S)-5-(氨基甲基)-3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-2-酮
向(S)-2-((3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.20g,2.72mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入40％的甲胺水溶液(3mL)。加热至95℃搅拌1.5小时，冷至室温，减压蒸去溶剂，粗产品未经进一步处理直接用于下一步反应。
步骤4:(S)-5-氯-N-((3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
向(S)-5-(氨基甲基)-3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)噁唑烷-2-酮(840mg,2.7mmol)和5-氯噻吩-2-甲酸(530mg,3.2mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入HATU(1.5g,4.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(940μL,5.4mmol)。室温搅拌6小时。减压蒸去溶剂，加入二氯甲烷(50mL)，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)洗涤，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得淡黄色固体(300mg,24％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:455.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δ8.99(t,J＝5.8Hz,1H),7.69(d,J＝4.1Hz,1H),7.19(d,J＝4.0Hz,1H),6.84(s,1H),6.45(d,J＝1.5Hz,1H),4.90(m,1H),4.14(t,J＝9.0Hz,1H),3.81(dd,J＝9.0,6.4Hz,1H),3.61(m,2H),3.37(d,J＝13.2Hz,1H),3.34(d,J＝13.2Hz,1H),2.38(br,8H),2.20(s,3H)。
生物活性测试
A.人类FXa酶抑制实验
人类凝血因子Xa(FXa)的酶活性通过对于FXa特异性的生色底物的转化测定。对此，因子Xa从生色底物中裂解掉对-硝基苯胺。该测定如下述在微孔滴定板上进行。
将测试物按不同浓度溶于10％的二甲亚砜中，取化合物5μL与人类FXa(10nM溶于50mM Tris，150mM NaCl，pH＝8.3)10μL混合，在25℃恒温培养箱中孵育15min，孵育后加入FXa发色底物(800μM,sigma)5μL，于25℃405nm处动力学测试吸光度值。将含有测试物质的测试混合物和不含测试物质的对照混合物比较并由这些数据计算得到IC50值，测试结果如表1所示。
B.体外抗凝作用测试
化合物延长兔血浆的凝血时间
1.各浓度化合物的配制
取4μL各化合物工作液(100mM)，用二甲亚砜液稀释成各个浓度的工作液。
2.血浆样品的制备
取若干只兔，耳缘静脉注射3％戊巴比妥溶液(30mg/kg)麻醉，用含3.8％枸橼酸钠0.2mL的真空采血管腹主动脉采血至2mL，收集多管，上下颠倒混匀数次，静置10min，于3000rpm离心10min，吸取各管血浆，将所有血浆混至同一离心管，1.6mL每管分装，迅速置入-80℃冰箱保存备用。
3.加样及测定凝血时间PT和APTT
准备好1.5mL EP管，每管加入180μL血浆标本；向各管血标本中分别加入4μL相应浓度的药物，对照组加入4μL二甲亚砜溶液，震荡混匀，37℃孵育5min；用Sysmex CA1500全自动血凝仪测定PT以及APTT；绘制量效曲线，对曲线进行拟合，由此计算出使凝血时间加倍的测试化合物的浓度(CT2)，测试结果如表1所示。
表1化合物对人FXa活性的抑制作用与体外抗凝作用
结论：本发明化合物具有较好的凝血因子Xa抑制活性，同时具有延长凝血时间的作用。
C.化合物的溶解度测试
往15mL锥形管中加入水(10mL)，边振荡边加入样品，直至样品停止溶解，37℃恒温水浴振摇24h，振摇速度40rpm。振摇结束后，将样品经水系微孔滤膜(0.45μm，Φ13mm)过滤，弃去初滤液，精密移取续滤液(500μL)，加入稀释液乙腈-水(500μL，v/v＝60/40)，二者混匀，即得供试品溶液。
取供试品溶液(40μL)，采用HPLC检测，通过外标一点法计算样品浓度，结果如表2所示。
表2本发明化合物的溶解度
编号 化合物溶解度(mg/mL)
实施例1 0.22
实施例2 0.21
实施例3 0.15
实施例4 0.13
实施例5 0.33
实施例6 0.41
实施例7 0.11
实施例8 0.31
实施例9 0.10
实施例10 0.29
实施例11 0.13
实施例12 0.08
实施例13 0.48
结论：本发明化合物具有较好的溶解度。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中：
R1为杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个选自氧代(＝O)或C1-6烷基的取代基所取代；
各R2独立地为H、卤素或C1-6烷基；
R3为氟、氯、溴或碘；
L为C1-6亚烷基；和
n为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为5-6个原子组成的杂环基，其中所述5-6个原子组成的杂环基任选地被一个或多个选自氧代(＝O)或C1-4烷基的取代基所取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中各R2独立地为H、卤素或C1-4烷基；和
L为C1-4亚烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为以下子结构：
其中各X独立地为-CH2-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
各Y独立地为-CH2-、-O-或-NR-，其中R为H或C1-6烷基；和
各m为0或1。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1为以下子结构：
6.根据权利要求1所述的化合物，其中各R2独立地为H、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基或异丙基；和
L为亚甲基、亚乙基、亚正丙基或亚异丙基。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下之一的结构：
或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。
8.一种药物组合物，包含权利要求1-7任意一项所述的化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
9.一种使用权利要求1-7任意一项所述的化合物或者权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防、处理、减轻或治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述血栓栓塞性疾病为急性冠状动脉综合征、第一心肌梗塞、再发性心肌梗塞、心绞痛、短暂的局部缺血发作、外周阻塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉栓塞形成、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状动脉分流术后的再狭窄、脑动脉血栓形成、中风、脑栓塞、肾栓塞或肺栓塞。
CN201410752790.9A 2014-12-09 2014-12-09 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途 Pending CN104496977A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410752790.9A CN104496977A (zh) 2014-12-09 2014-12-09 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410752790.9A CN104496977A (zh) 2014-12-09 2014-12-09 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104496977A true CN104496977A (zh) 2015-04-08

Family

ID=52938451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410752790.9A Pending CN104496977A (zh) 2014-12-09 2014-12-09 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104496977A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2015226855B2 (en) Human plasma kallikrein inhibitors
ES2659045T3 (es) Derivados de oxopiridina sustituidos
JP3347330B2 (ja) １，３―ジヘテロ環式メタロプロテアーゼ阻害剤類
CN102485721B (zh) 取代的2,3-二氮杂萘酮化合物及其用途
CN108516958B (zh) 稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
CN112584899A (zh) Nlrp调节剂
CN107635990A (zh) 新型3‑吲哚取代的衍生物、药物组合物及使用方法
JP5377313B2 (ja) セリンヒドロラーゼ阻害剤
CN104592211A (zh) 联苯类化合物及其用途
ES2957692T3 (es) Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP
JPH06135938A (ja) ３，６−ジ置換ピリダジン誘導体
RU2709810C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3,4-с]ПИРИДИНА
CN104230952A (zh) 含有嘧啶骨架的化合物及其制备方法和用途
JP2011511803A (ja) 置換ベンゾオキサゾールのホスファート誘導体
CN102827039B (zh) 鱼腥草衍生物及其在药物中的应用
JP3254843B2 (ja) 新規縮合ヘテロ環誘導体
CN104496977A (zh) 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104974187A (zh) 菲罗啉类衍生物及其制备方法和应用
WO2022166923A1 (zh) 苯基二氢嘧啶类化合物及其应用
CN104530029A (zh) 作为Xa因子抑制剂的杂环化合物及其使用方法和用途
CN104497008A (zh) 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN1342153A (zh) 具有有利性质的苄酰基胍衍生物,其制法及其在制造药物中的用途
CN104311556B (zh) 含有环氧烷基取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN103936635A (zh) 鱼腥草衍生物及其在药物中的应用
CN102250171A (zh) 芦丁酯类化合物及其在药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150408