具体实施方式
下面结合实施例对本发明做详细描述,但下列实施例不应看作是对本发明范围的限制。
实施例1
CH-3系列化合物:
1,4-丁炔二醇加入无水THF中,加入适量的NaH,反应适当的时间后,加入一定量的化合物2后,加入金属Pd或者Cu催化剂;待反应完全后,加水将反应停止,调pH呈弱酸性,减压回收THF后;加水稀释,用二氯甲烷萃取,浓缩后,快速柱层析得到CH-3系列化合物,收率50-87%。
CH-3-1,白色固体,熔点:165.7~166.2℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.76(b,1H),7.19-7.58(m,6H),5.86(dd,1H),5.60(d,1H),5.50(d,1H),5.13(dd,1H),4.95(dd,1H)ppm;ESIMS:m/s(%):215.53[M-H]-。
CH-3-2,白色固体,熔点:154.7~154.9℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.81(s,1H),7.12-7.39(m,5H),6.12(dd,1H),5.61(d,J=10.8,1H),5.52(d,1H),5.09(dd,1H),4.96(dd,1H)ppm;ESIMS:m/s(%):233.53[M-H]-。
CH-3-3,白色固体,熔点:155.1~155.7℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.83(b,1H),7.24-7.34(m,3H),7.11-7.18(m,2H),5.87(dd,1H),5.60(d,1H),5.50(d,1H),5.13(dd,1H),4.95(dd,1H)ppm;ESIMS:m/s(%):233.42[M-H]-。
CH-3-4,白色固体,熔点:158.4~158.7℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.90(b,1H),7.31(m,5H),5.88(dd,1H),5.60(d,J=11.1Hz,1H),5.50(d,J=18.0Hz,1H),5.16(dd 1h),4.95(dd,3.0Hz,1H)ppm;ESIMS:m/s(%):249.65[M-H]-。
CH-3-5,白色固体,熔点:102.6-103.0℃1H NMR(DMSO/TMS,300MHz):δ12.94(s,1H),7.53-7.60(m,2H),7.24-7.34(m,2H),5.89(dd,1H),5.61(d,1H),5.51(d,J=18.0Hz,1H),5.21(dd,1H),4.95(dd,1H)ppm;ESIMS:m/s(%):283.69[M-H]-。
CH-3-6,白色固体,熔点:144.7~145.2℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.84(b,1H),7.47-7.51(m,2H),7.19-7.31(m,3H),5.83(s,1H),5.58(d,J=10.8Hz,1H),5.48(d,J=18.0Hz,1H),5.14(dd,J=14.4,5.4Hz,1H),4.95(dd,J=14.4,2.1Hz,1H)ppm;ESIMS:m/s(%):293.61[M-H]-。
CH-3-7,白色固体,熔点:146.7~147.1℃;1H NMR(DMSO/TMS,300MHz):δ12.73(s,1H),7.25(m,5H),5.82(dd,J=5.1,3.0Hz,1H),5.58(d,J=11.1,1H),5.48(d,18.3,1H),5.06(dd,J=14.4,5.1Hz,1H),4.90(dd,J=14.4,3.0Hz,1H),1.24(s,9H);ESIMS:m/s(%):271.59[M-H]-。
CH-3-8,白色固体,熔点:160.1~160.4℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.71(s,1H),7.29(dd,J=18.0,11.1Hz,1H),7.14-7.19(m,2H),6.84-6.89(m,2H),5.82(dd,1H),5.58(d,1H),5.48(d,1H),5.07(dd,5.4Hz,1H),4.89(dd,3.0Hz,1H),3.72(s,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):245.7[M-1]-。
CH-3-9,白色固体,熔点:180.3~180.9℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.76(s,1H),7.30(dd,1.1Hz,1H),6.76-6.91(m,3H),5.82(dd,1H),5.60(d,1H),5.50(d,1H),5.09(dd,J=14.4,5.4Hz,1H),4.90(dd,1H),3.72(s,3H),3.71(s,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):275.7[M-1]-。
CH-3-10.白色固体,熔点:140.5~140.7℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.78(b 1H),7.40(dd,1H),6.40-6.42(m,3H),5.79(dd,1H),5.60(d,1H),5.48(d,1H),5.11(dd,1H),5.91(dd,1H),3.70(s,6H)ppm;ESIMS:m/s(%):275.65[M-H]-。
CH-3-11.白色固体,熔点:168.6~170.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.83(b,1H),7.31(dd,1H),6.55(s,2H),5.85(dd,1H),5.59(d,1H),5.49(d,1H),5.13(dd,1H),4.92(dd,3.0Hz,1H),3.79(s,6H),3.73(s,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):305.69[M-H]-。
CH-3-12.黄色固体,熔点:169.7~169.9℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.87(b,1H),8.18(d,2H),7.58(d,2H),7.32(dd,1H),6.02(dd,1H),5.64(d,1H),5.54(d,1H),5.21(dd,1H),5.01(dd,1H)ppm;ESIMS:m/s(%):260.09[M-H]-。
CH-3-13.白色固体,熔点:158.5~159.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.85(s,1H),7.58(dd,1H),7.33(dd,1H),6.39(dd,1H),6.32(dd,1H),5.89(dd,1H),5.60(d,1H),5.50(d,1H),4.95(dd,1H),4.87(dd,1H)ppm;ESIMS:m/s(%):205.77[M-H]-。
CH-3-14.棕色固体,熔点:151.6~151.8℃;1H NMR(DMSO/TMS,300MHz):δ12.95(s,1H),7.44-7.46(m,1H),7.33(dd,1H),7.04-7.05(m,1H),6.97(dd,1H),6.16(dd,J=4.5,2.7Hz,1H),5.61(d,1H),5.51(d,1H),5.01(dd,1H),4.91(dd,1H);ESIMS:m/s(%):221.56[M-H]-。
CH-3-15.绿色固体,熔点:138.8~139.5℃;I1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.80(b,1H),8.50(d,1H),7.74-7.80(m,1H),7.28-7.39(m,3H),5.91(dd,1H),5.60(d,J=11.1Hz,1H),5.50(d,1H),5.05(dd,1H),4.95(dd,1H)ppm;ESIMS:m/s(%):218.30[M+H]+;ESIMS:m/s(%):218.30[M+H]-。
CH-3-16.无色油状物。1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.68-12.79(b,1H),7.24(q,1H),5.50(d,1H),5.55(d,1H),4.87(dd,J=9.9,0.9Hz,1H),4.11(dd,1H),1.40-1.46(m,2H),1.42-1.51(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.18-1.22(m,14H),0.79-0.88(m,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):205.58[M-H]-;ESIMS:m/s(%):279.52[M-H]-。
图1显示的CH-3-10晶体X-射线衍射图的相关数据如下:
实施例2
CH-4系列化合物:
CH-3溶解于干燥的二氯甲烷中,加入过量的氯化亚砜回流反应,反应完全后,真空加热蒸去二氯甲烷和过量的氯化亚砜得浓稠的油状物后;加入适量的干燥的二氯甲烷溶解油状物;然后,加入适量事先配制好的取代的醇或者取代的胺的干燥二氯甲烷溶液;加入适量的无水吡啶作为缚酸剂,反应过夜。反应完全后,加适量的水停止反应,用二氯甲烷萃取,加压浓缩二氯甲烷相,快速柱层析得到系列化合物CH-4,收率85-97%。
各个化合物的谱图数据如下:
CH-4-1,棕色固体,熔点:153.3~153.8℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.37(q,1H),6.58(s,2H),5.87(m,1H),5.53(d,1H),5.37(d,1H),5.15(m,2H),4.95(m,1H),3.88(m,9H),3.17(m,2H),1.25(m,2H),1.06(m,2H),0.82(t,3)ppm;ESIMS:m/s(%):361.13[M-H]-。
CH-4-2,棕色固体,熔点:145.6~154.9℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.37(q,1H),6.58(s,2H),5.87(m,1H),5.53(d,1H),5.37(d,1H),5.15(m,2H),4.95(m,1H),3.88(m,9H),ppm;ESIMS:m/s(%):360.98[M-H]-。
CH-4-3,棕色固体,熔点:143.1~143.7℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.37(q,1H),6.58(s,2H),5.87(m,1H),5.53(d,1H),5.37(d,1H),5.15(m,2H),4.95(m,1H),3.88(m,9H),ppm;ESIMS:m/s(%):360.09[M-H]-。
CH-4-4,棕色固体,熔点:158.7.7~159.2℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.37(q,1H),6.58(s,2H),5.87(m,1H),5.53(d,1H),5.37(d,1H),5.15(m,1H),4.95(m,1H),3.80(m,10H),1.65(m,2H),1.38(m,5H),1.01(m,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):386.72[M-H]-。
CH-4-5,棕色固体,熔点:165.1~165.6℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.40(q,1H),7.05(d,2H),6.83(d,2H),6.50(s,2H),5.90(m,1H),5.52(m,2H),5.49(d,1H),5.15(m,1H),4.95(m,1H),3.85(m,9H),2.30(s,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):408.97[M-H]-。
CH-4-6,棕色固体,熔点:153.4~153.9℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.49(q,1H),6.73(d,1H),6.63(d,1H),6.50(s,2H),6.45(m,1H),5.87(m,1H),5.53(m,2H),5.37(d,1H),5.15(m,1H),4.95(m,1H),4..39(m,2H),3.80(m,15H)ppm;ESIMS:m/s(%):455.17[M-H]-。
CH-4-7,棕色固体,熔点:168.5~169.1℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.50(q,1H),7.35(m,4H),7.15(m,1H),6.98(m,1H),6.00(s,2H),5.60(d,1H),5.52(d,1H),5.18(m,1H),5.05(m,1H),3.90(m,9H)ppm;ESIMS:m/s(%):381.62[M-H]-。
CH-4-8,棕色固体,熔点:172.3~172.6℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.37(q,1H),6.58(s,2H),5.87(m,1H),5.53(d,1H),5.37(d,1H),5.15(m,1H),4.95(m,1H),3.88(m,9H)ppm;ESIMS:m/s(%):398.95[M-H]-。
CH-4-9,棕色固体,熔点:125.7~126.2℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.35(m,4H),6.99(m,2H),6.50(s,2H),5.82(m,1H),5.49(d,1H),5.29(m,2H),5.15(m,1H),4.95(m,1H),3.85(m,9H),3.50(m,2H),2.67(m,2H)ppm;ESIMS:m/s(%):409.17[M-H]-。
CH-4-10,棕色固体,熔点:111.9~112.4℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.40(q,1H),7.25(m,3H),7.05(m,2H),6.60(m,2H),5.89(m,1H),5.53(d,1H),5.35(d,1H),5.25(m,1H),5.15(m,1H),4.95(m,1H),3.88(m,9H),3.30(m,2H),2.41(m,2H),1.79(m,2H)ppm;ESIMS:m/s(%):423.29[M-H]-。
CH-4-11,棕色固体,熔点:147.1~147.9℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.37(q,1H),6.58(s,2H),5.87(m,1H),5.53(d,1H),5.37(d,1H),5.15(m,1H),4.95(m,1H),3.96(m,2H),3.88(m,9H),3.38(m,2H),3.19(m,2H),2.87(m,2H)ppm;ESIMS:m/s(%):375.12[M-H]-。
CH-4-12,棕色固体,熔点:165.7~166.2℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.37(q,1H),6.58(s,2H),5.87(m,1H),5.53(d,1H),5.37(d,1H),5.15(m,1H),4.95(m,1H),4.00(m,2H),3.88(m,9H),3.49(m,2H),3.29(m,2H),2.89(m,2H)ppm;ESIMS:m/s(%):467.89[M-H]-。
CH-4-13,棕色固体,熔点:175.8~176.5℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.37(q,1H),6.58(s,2H),5.87(m,1H),5.53(d,1H),5.37(d,1H),5.15(m,1H),4.95(m,1H),4.00(m,2H),3.88(m,9H),3.49(m,2H),3.29(m,2H),2.85(m,2H)ppm;ESIMS:m/s(%):483.89[M-H]-。
实施例3
CH-5系列化合物:
一定量的CH-4溶解于干燥的DMSO中,分批次加入过量的N-溴代琥珀酰亚胺(NBS),在室温下反应数小时,待原料反应完全后,加入稍微过量的亚硫酸氢钠出去过量的NBS,然后将混合液缓慢的滴加到不断搅拌的碎冰中。过滤得粗品,经重结晶得CH-5的系列产物;收率70-92%。
CH-5系列化合物的谱图数据如下:
CH-5-1,棕色固体,熔点:65.7~66.2℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.40(m,2H),7.05(m,2H),6.41(m,1H),4.18(m,2H),3.78(m,3H),3.55(m,1H),1.67(m,2H),1.33(m,2H),0.92(m,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):383.25[M-H]-。
CH-5-2,棕色固体,熔点:54.7~54.9℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.40(m,2H),7.05(m,2H),6.41(m,1H),4.18(m,2H),3.78(m,1H),3.55(m,1H),2.86(m,2H),1.97(m,1H),0.92(m,6H),ppm;ESIMS:m/s(%):383.53[M-H]-。
CH-5-3,棕色固体,熔点:53.1~53.7℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.38(m,2H),7.01(d,2H),6.41(m,1H),4.18(m,2H),3.78(m,1H),3.55(m,1H),1.15(m,9H)ppm;ESIMS:m/s(%):383.22[M-H]-。
CH-5-4,棕色固体,熔点:65.7~66.2℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.38(m,2H),7.01(d,2H),6.41(m,1H),\4.18(m,2H),3.78(m,2H),3.55(m,1H),1.65(m,2H),1.38(m,5H),1.01(m,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):409.12[M-H]-。
CH-5-5,白色固体,熔点:77.7~78.2℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.40(m,4H),7.05(m,2H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),4.85(m,2H),4.18(m,2H),3.78(m,1H),3.55(m,1H),2.22(m,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):431.18[M-H]-。
CH-5-6,棕色固体,熔点:70.5~71.2℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.40(m,2H),7.05(m,1H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),4.16(m,4H),3.80(m,7H),3.55(m,1H)ppm;ESIMS:m/s(%):477.31[M-H]-。
CH-5-7,棕色固体,熔点:101.5~102.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.52(m,1H),7.62(m,2H),7.40(m,4H),7.05(m,3H),6.41(m,1H),4.18(m,2H),3.78(m,1H),3.55(m,1H)ppm;ESIMS:m/s(%):403.21[M-H]-。
CH-5-8,棕色固体,熔点:108.7~109.3℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.52(m,1H),7.82(m,2H),7.42(m,2H),7.16(m,2H),7.08(m,2H),6.41(m,1H),4.18(m,2H),3.78(m,1H),3.55(m,1H)ppm;ESIMS:m/s(%):421.22[M-H]-。
CH-5-9,棕色固体,熔点:61.5~62.3℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.40(m,5H),7.16(m,2H),7.05(m,2H),6.41(m,1H),4.18(m,2H),3.78(m,1H),3.55(m,3H),2.82(m,2H)ppm;ESIMS:m/s(%):431.28[M-H]-。
CH-5-10,棕色固体,熔点:55.3~55.9℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.40(m,5H),7.16(m,2H),7.05(m,2H),6.41(m,1H),4.18(m,2H),3.78(m,1H),3.55(m,3H),2.62(m,2H),2.05(m,2H)ppm;ESIMS:m/s(%):445.31[M-H]-。
CH-5-11,棕色固体,熔点:95.1~95.7℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ7.40(m,2H),7.05(m,2H),6.41(m,1H),4.18(m,2H),3.78(m,5H),3.55(m,5H)ppm;ESIMS:m/s(%):397.12[M-H]-。
CH-5-12,棕色固体,熔点:117.7~118.3℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ7.62(m,2H),7.40(m,4H),7.05(m,3H),6.41(m,1H),4.18(m,2H),4.00(m,2H),3.78(m,1H),3.55(m,3H),3.15(m,2H),2.83(m,2H)ppm;ESIMS:m/s(%):490.33[M-H]-。
CH-5-13,棕色固体,熔点:126.5.7~127.1℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.62(m,2H),7.40(m,4H),7.05(m,3H),6.41(m,1H),4.18(m,2H),4.00(m,2H),3.78(m,1H),3.55(m,3H),3.29(m,2H),2.85(m,2H)ppm;ESIMS:m/s(%):407.92[M-H]-。
实施例4
A.直接取代的CH-6系列化合物:
一定量的CH-5,稍微过量的取代的醇、胺、哌嗪或者吗啉,碳酸钾混溶于DMSO/水的混合溶液中,加热反应数个小时;待反应完全后,将混合物缓慢的滴加到碎冰中,带碎冰融化,过滤出固体得粗品。经重结晶得CH-6系列化合物。
直接取代的CH-6系列化合物的谱图数据如下:
CH-6-1,棕色固体,熔点:137.7~138.2℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.52(m,2H),7.40(m,6H),7.05(m,2H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),4.95(m,6H),4.18(m,2H),2.22(m,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):458.88[M-H]-。
CH-6-2,棕色固体,熔点:143.6~144.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.50(s,1H),8.27(m,1H),7.40(m,4H),7.02(m,4H),6.80(m,4H),6.41(m,1H),5.56(m,2H),4.95(m,2H),4.18(m,2H),2.22(m,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):460.98[M-H]-
CH-6-3,棕色固体,熔点:125.8~126.4℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.52(m,2H),7.40(m,4H),7.28(m,3H),7.05(m,2H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),5.02(m,4H),4.18(m,2H),3.52(m,2H),2.73(m,2H),2.22(m,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):472.56[M-H]-。
CH-6-4,棕色固体,熔点:139.5~140.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.52(m,2H),7.40(m,6H),7.05(m,2H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),4.95(m,2H),4.22(m,6H),3.58(s,1H),2.22(m,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):457.65[M-H]-。
CH-6-5,棕色固体,熔点:149.7~150.2℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.40(m,4H),7.26(m,2H),7.05(m,2H),6.79(m,5H),6.41(m,1H),4.95(m,2H),4.43(m,2H)4.18(m,2H),2.22(m,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):443.18[M-H]-。
CH-6-6,棕色固体,熔点:136.8~137.4℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.40(m,4H),7.05(m,2H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),4.95(m,2H),4.18(m,2H),4.02(m,2H 3.68(m,4H),3.55(m,5H),2.22(m,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):437.49[M-H]-。
CH-6-7,棕色固体,熔点:151.3~151.9℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.40(m,6H),7.26(m,3H),7.05(m,2H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),4.95(m,2H),4.18(m,2H),4.02(m,2H),3.76(m,2H),2.22(m,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):526.83[M-H]-
B.Click化学反应CH-6化合物的合成方法:
一定量的CH-5,稍微过量的叠氮化钠在四氢呋喃与水的混合溶液中,回流反应,待反应完全后;加入过量的端基炔衍生物;然后加入硫酸铜和维生素C的钠盐,室温下反应,待反应完全后;加大量的水稀释,调PH值弱酸性,真空蒸去四氢呋喃后,冷却至室温。用二氯甲烷萃取,加压浓缩二氯甲烷相,快速柱层析得到三氮唑取代的化合物CH-6,收率85-97%。
CH-6化合物的谱图数据:
CH-6-8,棕色固体,熔点:137.7~138.3℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.63(s,1H),7.40(m,4H),7.05(m,2H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),5.33(m,2H),4.95(m,2H),4.18(m,4H),2.22(m,3H),1.25(t,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):491.96[M-H]-。
CH-6-9,棕色固体,熔点:113.6~114.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.58(s,1H),7.40(m,4H),7.05(m,2H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),5.33(m,3H),4.95(m,2H),4.71(m,2H),4.18(m,2H),2.22(m,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):449.46[M-H]-。
CH-6-10,棕色固体,熔点:130.6~131.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.58(s,1H),7.40(m,4H),7.05(m,2H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),5.32(m,3H),4.95(m,2H),4.18(m,4H),3.50(m,2H),2.22(m,3H),1.13(t,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):477.77[M-H]-。
CH-6-11,棕色固体,熔点:151.1~151.8℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.40(m,4H),7.05(m,2H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),4.90(m,4H),4.20(m,4H),3.85(m,4H),2.32(m,3H),1.25(t,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):507.98[M-H]-。
CH-6-12,棕色固体,熔点:169.5~170.0℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.58(s,1H),7.82(m,2H),7.56(m,3H),7.40(m,4H),7.05(m,2H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),5.38(m,2H),4.95(m,2H),4.18(m,2H),2.22(m,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):495.53[M-H]-。
实施例6
CH-7系列化合物的制备:
一定量的CH-6溶解于DMSO和水的混合溶剂中,分批次加入过量的N-溴代琥珀酰亚胺(NBS),在室温下反应数小时,待原料反应完全后,加入稍微过量的亚硫酸氢钠出去过量的NBS,然后将混合液缓慢的滴加到不断搅拌的碎冰中。过滤得粗品,经重结晶得CH-7系列化合物;收率65-87%。
CH-7化合物的谱图数据如下:
CH-7-1,棕色固体,熔点:60.7~60.2℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),3.95(m,1H),3.68(m,3H),1.67(m,2H),1.33(m,2H),0.92(m,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):385.25[M-H]-。
CH-7-2,棕色固体,熔点:53.7~53.9℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),3.95(m,1H),3.68(m,1H),2.86(m,2H),1.97(m,1H),0.92(m,6H),ppm;ESIMS:m/s(%):385.53[M-H]-。
CH-7-3,棕色固体,熔点:51.1~51.7℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),3.95(m,1H),3.68(m,1H),1.15(m,9H)ppm;ESIMS:m/s(%):385.22[M-H]-。
CH-7-4,棕色固体,熔点:63.7~63.2℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),3.95(m,1H),3.68(m,2H),1.65(m,2H),1.38(m,5H),1.01(m,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):411.12[M-H]-;
CH-7-5,白色固体,熔点:79.7~80.2℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.78(m,2H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.68(m,1H),2.19(m,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):435.27[M-H]-。
CH-7-6,棕色固体,熔点:70.5~71.2℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),3.92(m,9H),3.68(m,1H),3.55(m,1H)ppm;ESIMS:m/s(%):479.31[M-H]-。
CH-7-7,棕色固体,熔点:95.5~96.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.62(m,2H),7.39(m,7H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),3.95(m,1H),3.68(m,1H)ppm;ESIMS:m/s(%):405.21[M-H]-。
CH-7-8,棕色固体,熔点:102.7~103.3℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.82(m,2H),7.39(m,6H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),3.95(m,1H),3.68(m,1H)ppm,ESIMS:m/s(%):423.22[M-H]-。
CH-7-9,棕色固体,熔点:60.5~61.3℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,6H),7.16(m,2H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),3.95(m,1H),3.68(m,1H),3.53(m,2H),2.82(m,2H)ppm;ESIMS:m/s(%):433.28[M-H]-。
CH-7-10,棕色固体,熔点:51.3~51.9℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,6H),7.16(m,2H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),3.95(m,1H),3.68(m,1H),3.18(m,2H),2.62(m,2H),2.05(m,2H)ppm.ESIMS:m/s(%):447.31[M-H]-。
CH-7-11,棕色固体,熔点:92.1~93.7℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ7.39(m,4H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),3.95(m,1H),3.73(m,5H),3.55(m,4H)ppm,ESIMS:m/s(%):399.12[M-H]-。
CH-7-12,棕色固体,熔点:111.7~112.3℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ7.39(m,4H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),3.95(m,3H),3.68(m,1H),3.53(m,2H),3.15(m,2H),2.83(m,2H)ppm.ESIMS:m/s(%):492.33[M-H]-。
CH-7-13,棕色固体,熔点:118.5.7~119.1℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.39(m,4H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),3.98(m,3H),3.68(m,1H),3.53(m,2H),3.29(m,2H),2.85(m,2H)ppm.ESIMS:m/s(%):409.92[M-H]-。
实施例7
CH-8系列化合物的制备:
一定量的CH-7,稍微过量的取代的溴苄或者氯苄和碳酸钾混溶于DMSO和水的混合溶剂中,加热反应数个小时;待反应完全后,将混合物缓慢的滴加到碎冰中,带碎冰融化,过滤出固体得粗品。经重结晶得CH-8系列化合物。
CH-8系列化合物的谱图数据如下:
CH-8-1,白色固体,熔点:99.7~100.2℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.51(m,2H),7.39(m,7H),6.96(m,2H),6.78(m,2H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.59(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.68(m,1H),2.22(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):523.33[M-H]-。
CH-8-2,白色固体,熔点:106.5~107.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.96(m,4H),6.78(m,4H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.58(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.68(m,1H),2.22(m,4H)ppm.ESIMS:m/s(%):537.55[M-H]-。
CH-8-3,白色固体,熔点:118.8~119.4℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.82(m,4H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.57(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.82(s,3H),3.68(m,1H),2.19(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
CH-8-4,白色固体,熔点:86.8~87.3℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ1HNMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.78(m,2H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.68(m,1H),3.39(m,2H),2.12(m,3H),1.47(m,2H),1.41(m,2H),0.92(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):489.33[M-H]-。
CH-8-5,白色固体,熔点:80.7~81.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ1HNMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.78(m,2H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.68(m,1H),3.46(m,1H),2.12(m,3H),1.72(m,1H),0.92(m,6H)ppm.ESIMS:m/s(%):489.19[M-H]-。
CH-8-6,白色固体,熔点:90.6~91.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δδ1HNMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.78(m,2H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.68(m,1H),2.12(m,3H),1.21(m,9H)ppm.ESIMS:m/s(%):489.27[M-H]-。
CH-8-7,白色固体,熔点:79.7~80.2℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.78(m,2H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.68(m,1H),3.39(m,2H),2.22(m,3H),1.82(m,1H),1.53(m,2H),1.48(m,2H),1.42(m,2H),1.25(m,2H)ppm.ESIMS:m/s(%):529.38[M-H]-。
CH-8-8,白色固体,熔点:79.7~80.2℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.78(m,2H),6.50(m,1H),6.10(m,1H),5.43(m,1H),5.30(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,5H),3.68(m,1H),2.19(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):473.20[M-H]-。
CH-8-9,白色固体,熔点:82.3~82.9℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.78(m,2H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),4.07(m,5H),3.68(m,1H),3.32(s,1H),2.12(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):472.16[M-H]-。
实施例8
A.直接取代的CH-9系列化合物的制备:
一定量的CH-8,稍微过量的取代的醇、胺、哌嗪或者吗啉,碳酸钾混溶于DMSO/水的混合溶液中,加热反应数个小时;待反应完全后,将混合物缓慢的滴加到碎冰中,带碎冰融化,过滤出固体得粗品。经重结晶得CH-9系列化合物。
部分CH-9化合物的谱图数据如下:
CH-9-1,白色固体,熔点:118.8~119.4℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.52(m,2H),7.39(m,7H),6.96(m,2H),6.82(m,4H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.57(m,4H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.82(s,3H),3.68(m,1H),2.19(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
CH-9-2,白色固体,熔点:118.8~119.4℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.51(s,1H),8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.96(m,4H),6.82(m,6H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.57(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.82(s,3H),3.68(m,1H),2.19(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
CH-9-3,白色固体,熔点:118.8~119.4℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,6H),7.29(m,3H),6.96(m,2H),6.82(m,4H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.57(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.82(s,3H),3.68(m,3H),2.75(m,2H),2.19(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
CH-9-4,白色固体,熔点:118.8~119.4℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,6H),7.25(m,H),6.96(m,2H),6.82(m,4H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.57(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.82(s,5H),3.68(m,1H),3.43(s,1H),2.19(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
CH-9-5,白色固体,熔点:118.8~119.4℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),8.03(s,1H),7.39(m,4H),7.23(m,2H),6.96(m,2H),6.82(m,4H),6.67(m,3H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.57(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.82(s,3H),3.68(m,1H),2.19(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
CH-9-6,白色固体,熔点:118.8~119.4℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.82(m,4H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.57(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.82(s,3H),3.68(m,3H),3.58(m,2H),2.68(m,2H),2.59(m,2H),2.19(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
CH-9-7,白色固体,熔点:118.8~119.4℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,6H),7.23(m,3H),6.96(m,2H),6.82(m,4H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.57(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.82(s,3H),3.68(m,3H),3.55(m,2H),2.68(m,2H),2.56(m,2H),2.19(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
B.Click化学反应CH-9化合物的合成方法:
一定量的CH-8,稍微过量的叠氮化钠在四氢呋喃与水的混合溶液中,回流反应,待反应完全后;加入过量的端基炔衍生物;然后加入硫酸铜和维生素C的钠盐,室温下反应,待反应完全后;加大量的水稀释,调PH值弱酸性,真空蒸去四氢呋喃后,冷却至室温。用二氯甲烷萃取,加压浓缩二氯甲烷相,快速柱层析得到三氮唑取代的化合物CH-9,收率85-97%。
部分CH-9化合物的谱图数据如下:
CH-9-8,白色固体,熔点:118.8~119.4℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.63(s,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.82(m,4H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.57(m,2H),4.38(m,3H),4.03(m,3H),3.82(s,3H),3.68(m,1H),2.19(m,3H),1.25(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
CH-9-9,白色固体,熔点:118.8~119.4℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.58(s,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.82(m,4H),6.50(m,1H),5.38(s,1H),4.85(m,4H),4.57(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.82(s,3H),3.68(m,1H),2.19(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
CH-9-10,白色固体,熔点:118.8~119.4℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.58(s,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.82(m,4H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.57(m,2H),4.38(m,1H),4.06(m,5H),3.82(s,3H),3.68(m,1H),3.52(m,2H),2.19(m,3H),1.03(m,1H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
CH-9-11,白色固体,熔点:118.8~119.4℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.82(m,4H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.57(m,2H),4.38(m,1H),4.19(m,2H),4.03(m,3H),3.82(s,3H),3.68(m,1H),2.19(m,3H),1.31(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
CH-9-12,白色固体,熔点:118.8~119.4℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.81(m,2H),7.58(s,1H),7.47(m,3H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.82(m,4H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.57(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.82(s,3H),3.68(m,1H),2.19(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
实施例9
CH-10系列化合物的制备:
1,4-丁炔二醇加入无水THF中,加入适量的NaH,反应适当的时间后,加入一定量的化合物2后,加入金属Pd或者Cu催化剂;待反应完全后,加水将反应停止,调Ph呈弱酸性,减压回收THF后;加水稀释后,用二氯甲烷萃取,加压浓缩二氯甲烷相,快速柱层析得到CH-10系列化合物,收率50-87%。
CH-10系列化合物的谱图数据如下:
CH-10-1,白色固体,熔点:102.7~103.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.78(b,1H),7.38-7.73(m,6H),2.57(q,J=7.5Hz,2H),1.15(t,J=7.5Hz,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):215.37[M-H]-。
CH-10-2,白色固体,熔点:105.6~106.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.56(s,1H),7.66(s,1H),7.48-7.57(m,2H),7.25-7.32(m,2H),2.59(q,J=7.5,2H),1.16(t,J=7.5Hz,3H)ppm。
CH-10-3,白色固体,熔点:114.6~116.7℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.51(s,1H),7.36-7.63(m,5H),2.59-2.67(m,2H),1.18(t,J=7.5Hz,3H)ppm。
CH-10-4,白色固体,熔点:132.3~133.0℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.92(s,1H),7.79(s,1H),7.65-.7.69(m,1H),7.62(s,1H),7.42-7.48(m,2H),2.58(q,J=7.5Hz,2H),1.13(t,J=7.5Hz,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):249.7[M-H]-。
CH-10-5,白色固体,熔点:139.7~141.2℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ13.98(s,1H),8.03(m,J=3H),,2.56(q,J=7.5Hz,2H),1.14(t,J=7.5Hz,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):307.43[M-H]-。
CH-10-6,白色固体,熔点:139.7~141.2℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.84(s,1H),7.38-7.73(m,5H),2.56m,2H),1.14(t,J=7.5Hz,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):293.18[M-H]-。
CH-10-7,白色固体,熔点:142.3-142.9℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.88(s,1H),7.66(d,J=6.9Hz,2H),7.58(s,1H),7.52(d,J=6.9Hz,2H),2.54(q,J=7.5Hz,2H),1.14(t,J=7.5Hz,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):285.5[M]+。
CH-10-8,白色固体,熔点:112.7-113.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):12.77(b,1H),7.53(s,1H),7.38(d,J=2.1Hz,1H),7.32(dd,J=18.3,2.1Hz,1H),6.92(d,J=18.3Hz,1H),3.70-3.79(m,6H),2.57(q,J=7.5Hz,2H),1.14(t,J=7.5Hz,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):275.7[M-1]-。
CH-10-9,白色固体,熔点:105.3~105.6℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.86(s,1H),7.56(t,J=2.1,1.2Hz,1H),6.91(d,J=2.4Hz,1H),6.54(t,J=2.4,2.1Hz,1H),3.76(s,6H),2.54-2.59(m,2H),1.11-1.16(m,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):275.68[M-H]-。
CH-10-10,白色固体,熔点:142.6~143.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.80(s,1H),7.55(s,1H),7.11(s,2H),3.79(s,6H),3.71(s,3H),2.55(q,J=7.5Hz,2H),1.15(t,3H)ppm。
CH-10-11,白色固体,熔点:136.8~137.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.88(s,1H),7.82(q,J=1.8;0.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.26(t,J=0.6,1H),6.32(q,J=1.8Hz,1H),2.57(q,J=7.5Hz,2H),1.16(q,J=7.5Hz,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):205.29[M-H]-。
CH-10-12,白色固体,熔点:119.0~119.4℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.69(d,J=4.8Hz,1H),8.16(t,J=7.8Hz,1H),7.99(d,J=9.1Hz,3H),7.78(s,1H),7.59(t,J=6.0Hz,1H),2.68(q,J=7.5Hz,2H),1.14(t,J=7.5Hz,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):216.19[M-H]-。
实施例10
CH-11系列化合物的制备:
CH-10溶解于干燥的二氯甲烷中,加入过量的氯化亚砜回流反应,反应完全后,真空加热蒸去二氯甲烷和过量的氯化亚砜得浓稠的油状物后;加入适量的干燥的二氯甲烷溶解油状物;然后,加入适量事先配制好的取代的醇、取代的胺、取代的哌嗪或者吗啉的干燥二氯甲烷溶液;加入适量的无水吡啶作为缚酸剂,反应过夜。反应完全后,加适量的水停止反应,用二氯甲烷萃取,加压浓缩二氯甲烷相,快速柱层析得到系列化合物CH-11。收率85-97%。
CH-11化合物的谱图数据如下:
CH-11-1,棕色固体,熔点:127.7~128.3℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.79(d,2H),7.62(d,2H),7.28(S,1H),5.79(s,1H),3.40(q,2H),2.55(q,2H),1.63(m,2H),1.25(m,3H),0.90(t,3H)ppm,ESIMS:m/s(%):338.66[M-1]-。
CH-11-2,棕色固体,熔点:122.3~122.9℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.81(d,2H),7.62(d,2H),7.28(S,1H),5.83(s,1H),3.23(q,2H),2.55(q,2H),1.81(m,1H),1.25(m,3H),0.91(t,3H),0.89(t,3H)ppm,ESIMS:m/s(%):338.52[M-1]-。
CH-11-3,棕色固体,熔点:111.6~112.1℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.82(d,2H),7.78(d,2H),7.28(S,1H),5.55(s,1H),2.55(q,2H),1.81(m,1H),1.25(m,9H),0..85(t,3H)ppm,ESIMS:m/s(%):338.16[M-1]-。
CH-11-4,棕色固体,熔点:130.1~130.7℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.82(d,2H),7.78(d,2H),7.28(S,1H),5.55(s,1H),2.55(q,2H),1.81(m,1H),1.25(m,9H),0.85(t,3H)ppm,ESIMS:m/s(%):263.96[M-1]-。
CH-11-5,棕色固体,熔点:136.3~136.8℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.60(m,4H),7.19(m,5H),4.50(m,2H),2.42(m,4H),1.22(m,3H)ppm,ESIMS:m/s(%):386.88[M-1]-。
CH-11-6,棕色固体,熔点:141.2~141.8℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.69(m,2H),7.53(m,2H),7.27(m,1H),7.81(m,3H),4.50(m,2H),3.86(m,6H),2.55(m,4H),1.22(m,3H)ppm,ESIMS:m/s(%):432.19[M-1]-。
CH-11-7,棕色固体,熔点:156.8~157.1℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.52(s,1H),7.81(d,2H),7.49(m,5H),7.26(m,3H),2.55(q,2H),1.23(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):358.21[M-1]-。
CH-11-8棕色固体,熔点:165.6~166.3℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.52(s,1H),7.85(d,2H),7.64(m,2H),7.33(m,5H),2.55(q,2H),1.23(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):376.63[M-1]-。
CH-11-9棕色固体,熔点:106.5~107.1℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.52(s,1H),7.83(d,2H),7.63(m,2H),7.19(m,3H),7.06(m,3H),5.95(s,1H),3.72(q,2H),2.95(q,2H),2.49(q,2H),1.23(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):386.13[M-1]-。
CH-11-10棕色固体,熔点:93.6~94.3℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.52(s,1H),7.83(d,2H),7.63(m,2H),7.19(m,5H),5.80(s,1H),3.45(m,2H),2.65(m,2H),2.49(q,2H),1.86(m,2H),1.23(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):399.93[M-1]-。
CH-11-11棕色固体,熔点:133.5~134.1℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):7.68(m,5H),3.75(m,4H),3.30(m,4H),2.45(m,2H),1.23(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):352.09[M-1]-。
CH-11-12棕色固体,熔点:118.6~119.3℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):7.75(d,2H),7.63(m,2H),7.44(s,1H),6.99(m,3H),6.99(m,3H),6.85(m,2H),4.00(m,2H),3.49(m,2H),3.29(m,2H),2.83(m,2H),2.50(m,2H),1.23(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):445.79[M-1]-。
CH-11-13棕色固体,熔点:127.6~128.1℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):7.75(d,2H),7.63(m,2H),7.40(s,1H),7.22(m,2H),6.79(m,3H),6.85(m,2H),4.00(m,2H),3.49(m,2H),3.29(m,2H),2.85(m,2H),2.50(m,2H),3.29(m,2H),1.23(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):461.87[M-1]-。
实施例11
CH-12系列化合物的制备方法:
过量的N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)溶解于干燥的四氢呋喃中,滴加CH-10溶液,在室温下反应数小时,待原料反应完全后,加入稍微过量的亚硫酸氢钠除去过量的NBS,然后将混合液蒸去四氢呋喃后,缓慢的滴加到不断搅拌的碎冰中。过滤得粗品,经重结晶得CH-12系列化合物;收率85-96%。
CH-12系列化合物的谱图数据如下:
CH-12-1,白色固体,熔点:132.7~133.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.78(b,1H),7.38-7.73(m,5H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):293.37[M-H]-。
CH-12-2,白色固体,熔点:125.6~126.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.56(s,1H),7.48-7.57(m,2H),7.25-7.32(m,2H),2.59(q,2H),1.16(t,J=7.5Hz,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):311.66[M-H]-。
CH-12-3,白色固体,熔点:134.6~136.7℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.51(s,1H),7.36-7.63(m,4H),2.59-2.67(m,2H),1.18(t,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):311.59[M-H]-。
CH-12-4,白色固体,熔点:152.3~153.0℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.92(s,1H),7.79(s,1H),7.65-7.69(m,1H),7.42-7.48(m,2H),2.58(q,J=7.5Hz,2H),1.13(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):327.71[M-H]-。
CH-12-5,白色固体,熔点:159.7~160..2℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ13.98(s,1H),8.03(m,3H),2.56(q,2H),1.14(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):361.43[M-H]-。
CH-12-6,白色固体,熔点:159.7~151.2℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.84(s,1H),7.38-7.73(m,4H),2.56m,2H),1.14(t,J=7.5Hz,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):271.18[M-H]-。
CH-12-7,白色固体,熔点:122.3-122.9℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.88(s,1H),7.66(d,2H),7.52(d,2H),2.54(q,2H),1.14(t,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):325.5[M]+。
CH-12-8,白色固体,熔点:132.7-133.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):12.77(b,1H),7.53(s,1H),7.32(dd,1H),6.92(d,1H),3.70-3.79(m,6H),2.57(q,J=7.5Hz,2H),1.14(t,J=7.5Hz,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):355.02[M-1]-。
CH-12-9,白色固体,熔点:155.3~155.6℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.86(s,1H),6.91(d,2H),6.54(t,1H),3.76(s,6H),2.54-2.59(m,2H),1.11-1.16(m,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):355.68[M-H]-。
CH-12-10,白色固体,熔点:142.6~143.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.80(s,1H),7.11(s,2H),3.79(s,6H),3.71(s,3H),2.55(q,J=7.5Hz,2H),1.15(t,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):385.08[M-H]-。
CH-12-11,白色固体,熔点:146.8~147.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.88(s,1H),7.82(q,1H),7.26(t,1H),6.32(q,1H),2.57(q,J=7.5Hz,2H),1.16(q,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):283.99[M-H]-。
CH-12-12,白色固体,熔点:179.0~179.4℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.69(d,1H),8.16(t,1H),7.99(d,3H),7.59(t,1H),2.68(q,2H),1.14(t,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):294.79[M-H]-。
实施例12
CH-13系列化合物的制备:
CH-12溶解于干燥的二氯甲烷中,加入过量的氯化亚砜回流反应,反应完全后,真空加热蒸去二氯甲烷和过量的氯化亚砜得浓稠的油状物后;加入适量的干燥的二氯甲烷溶解油状物;然后,加入适量事先配制好的取代的醇、取代的胺、取代的哌嗪或者吗啉的干燥二氯甲烷溶液;加入适量的无水吡啶作为缚酸剂,反应过夜。反应完全后,加适量的水停止反应,用二氯甲烷萃取,加压浓缩二氯甲烷相,快速柱层析得到CH-13系列化合物。收率85-96%。
CH-13系列化合物的谱图数据如下:
CH-13-1,棕色固体,熔点:147.7~148.3℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.79(d,2H),7.62(d,2H),5.79(s,1H),3.40(q,2H),2.55(q,2H),1.63(m,2H),1.25(m,3H),0.90(t,3H)ppm,ESIMS:m/s(%):417.66[M-1]-。
CH-13-2,棕色固体,熔点:138.3~138.9℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.81(d,2H),7.62(d,2H),5.83(s,1H),3.23(q,2H),2.55(q,2H),1.81(m,1H),1.25(m,3H),0.91(t,3H),0.89(t,3H)ppm,ESIMS:m/s(%):417.52[M-1]-。
CH-13-3,棕色固体,熔点:131.6~132.1℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.82(d,2H),7.78(d,2H),5.55(s,1H),2.55(q,2H),1.81(m,1H),1.25(m,9H),0..85(t,3H)ppm,ESIMS:m/s(%):417.16[M-1]-。
CH-13-4,棕色固体,熔点:150.1~150.7℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.82(d,2H),7.78(d,2H),5.55(s,1H),2.55(q,2H),1.81(m,1H),1.25(m,9H),0.85(t,3H)ppm,ESIMS:m/s(%):443.96[M-1]-。
CH-13-5,棕色固体,熔点:156.3~156.8℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.60(m,4H),7.19(m,4H),4.50(m,2H),2.42(m,4H),1.22(m,3H)ppm,ESIMS:m/s(%):465.88[M-1]-。
CH-13-6,棕色固体,熔点:161.2~161.8℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.69(m,2H),7.53(m,2H),7.21(m,3H),4.50(m,2H),3.86(m,6H),2.55(m,4H),1.22(m,3H)ppm,ESIMS:m/s(%):511.19[M-1]-。
CH-13-7,棕色固体,熔点:166.8~167.1℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.52(s,1H),7.81(d,2H),7.49(m,5H),7.26(m,2H),2.55(q,2H),1.23(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):437.21[M-1]-。
CH-13-8棕色固体,熔点:175.6~176.3℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.52(s,1H),7.85(d,2H),7.64(m,2H),7.33(m,4H),2.55(q,2H),1.23(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):455.63[M-1]-。
CH-13-9棕色固体,熔点:126.5~127.1℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.52(s,1H),7.83(d,2H),7.63(m,2H),7.19(m,2H),7.06(m,3H),5.95(s,1H),3.72(q,2H),2.95(q,2H),2.49(q,2H),1.23(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):465.13[M-1]-。
CH-13-10棕色固体,熔点:113.6~114.3℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.52(s,1H),7.83(d,2H),7.63(m,2H),7.19(m,4H),5.80(s,1H),3.45(m,2H),2.65(m,2H),2.49(q,2H),1.86(m,2H),1.23(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):479.93[M-1]-。
CH-13-11棕色固体,熔点:153.5~154.1℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):7.68(m,4H),3.75(m,4H),3.30(m,4H),2.45(m,2H),1.23(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):431.09[M-1]-。
CH-13-12棕色固体,熔点:138.6~139.3℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):7.75(d,2H),7.63(m,2H),6.99(m,3H),6.99(m,3H),6.85(m,2H),4.00(m,2H),3.49(m,2H),3.15(m,2H),2.83(m,2H),2.50(m,2H),3.29(m,2H),1.23(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):525.79[M-1]-。
CH-13-13棕色固体,熔点:167.6~168.1℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):7.75(d,2H),7.63(m,2H),7.40(s,1H),7.22(m,1H),6.79(m,3H),6.85(m,2H),4.00(m,2H),3.49(m,2H),3.29(m,2H),2.85(m,2H),2.50(m,2H),3.29(m,2H),1.23(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):540.87[M-1]-。
实施例13
CH-14系列化合物的制备方法:
CH-12,取代芳香碘化物,醋酸钯(10%),三乙胺混溶于DMF/THF/水溶液中;氮气保护下,微波条件下反应;待反应完全后,加入适量蒸馏水将反应停止,然后用二氯甲烷萃取数次后,合并二氯甲烷相,减压浓缩,快速柱层析得到CH-14系列化合物。收率70-83%。
CH-14系列化合物的谱图数据如下:
CH-14-1,棕色固体,熔点:157.9~158.5℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.02(s,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,3H),7.32(m,3H),6.99(m,1H),2.91(m,1H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):385.16[M-H]-。
CH-14-2棕色固体,熔点:153.3~153.9℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.02(s,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(m,1H),6.88(m 1H),3.22(m,2H),0.99(t,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):380.85[M-H]-。
CH-14-3棕色固体,熔点:171.2~171.8℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.02(s,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.61(m,2H),7.13(m,4H),6.88(m,1H),4.16(m,2H),3.82(s,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):473.11[M-H]-。
CH-14-4棕色固体,熔点:164.3~165.0℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.02(s,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,5H),7.46(m,4H),6.88(m,1H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):429.19[M-H]-。
CH-14-5棕色固体,熔点:153.5~154.0℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.02(s,1H),7.95(d,、2H),7.75(d,2H),7.63(s,3H),7.43(M,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):384.15[M-H]-。
CH-14-6棕色固体,熔点:157.8~158.3℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.02(s,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),3.07(m,2H),2.57(q,2H),1.13(m,6H)ppm.ESIMS:m/s(%):279.13[M-H]-。
CH-14-7棕色固体,熔点:172.6~173.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.02(s,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.26(d,2H),6.85(d,2H),3.82(m,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):471.13[M-H]-。
CH-14-8棕色固体,熔点:169.1~169.7℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.02(s,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,3H),7.36(m,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):427.17[M-H]-。
CH-14-9棕色固体,熔点:179.3~180.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.02(s,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(d,2H),6.99(d,2H),3.82(s,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):405.17[M-H]-。
实施例14
CH-15系列化合物的制备:
CH-14溶解于干燥的二氯甲烷中,加入过量的氯化亚砜回流反应,反应完全后,真空加热蒸去二氯甲烷和过量的氯化亚砜得浓稠的油状物后;加入适量的干燥的二氯甲烷溶解油状物;然后,加入适量事先配制好的取代的醇、取代的胺、取代的哌嗪或者吗啉的干燥二氯甲烷溶液;加入适量的无水吡啶作为缚酸剂,反应过夜。反应完全后,加适量的水停止反应,用二氯甲烷萃取,加压浓缩二氯甲烷相,快速柱层析得到CH-15系列化合物,收率85-96%。
CH-15系列化合物的谱图数据如下:
CH-15-1棕色固体,熔点:147.4~147.9℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.61(m,2H),7.13(m,4H),6.88(m,1H),4.16(m,2H),3.82(s,3H),3.16(m,1H),2.57(q,2H),1.47(m,2H),1.28(m,2H),1.15(t,3H),0.92(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):528.27[M-H]-。
CH-15-2棕色固体,熔点:139.3~139.8℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.61(m,2H),7.13(m,4H),6.88(m,1H),4.16(m,2H),3.82(s,3H),2.92(m,2H),2.07(m,1H),2.57(q,2H),1.15(t,3H),0.90(m,6H)ppm.ESIMS:m/s(%):527.51[M-H]-。
CH-15-3棕色固体,熔点:131.8~132.3℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.61(m,2H),7.13(m,4H),6.88(m,1H),4.16(m,2H),3.82(s,3H),2.57(q,2H),1.51(s,9H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):527.19[M-H]-。
CH-15-4棕色固体,熔点:143.5~144.0℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.61(m,2H),7.13(m,4H),6.88(m,1H),4.16(m,2H),3.82(s,3H),3.52(m,1H),2.57(q,2H),1.69(m,2H),1.49(m,5H),1.12(m,6H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.27[M-H]-。
CH-15-5棕色固体,熔点:153.3~153.9℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.26(d,2H),7.61(m,2H),7.13(m,4H),6.88(m,3H),4.16(m,2H),3.82(s,3H),2.57(q,2H),2.22(s,3H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):575.62[M-H]-。
CH-15-6棕色固体,熔点:158.7~159.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.61(m,2H),7.13(m,4H),6.88(m,1H),6.51(m,2H),6.44(m,1H),4.20(m,4H),3.82(s,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):621.23[M-H]-。
CH-15-7棕色固体,熔点:167.2~168.8℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.61(m,2H),7.26(m,4H),7.15(m,5H),6.88(m,1H),4.16(m,2H),3.82(s,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):575.33[M-H]-。
CH-15-8棕色固体,熔点:146.9~147.5℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.61(m,2H),7.15(m,6H),6.95(m,4H),6.88(m,1H),4.16(m,2H),3.82(s,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):565.58[M-H]-。
CH-15-9棕色固体,熔点:136.3~136.9℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),7.95(d,2H),7.77(d,2H),7.61(m,2H),7.13(m,4H),6.88(m,1H),4.16(m,2H),3.82(s,3H),3.96(m,2H),3.36(m,2H),3.16(m,2H),2.86(m,2H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):541.25[M-H]-。
CH-15-10棕色固体,熔点:149.2~150.0℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),7.95(d,2H),7.78(d,4H),7.64(m,4H),7.13(m,4H),6.88(m,1H),4.16(m,2H),4.00(m,2H),3.82(s,3H),3.49(m,2H),3.29(m,2H),2.89(m,2H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):634.71[M-H]-。
CH-15-11棕色固体,熔点:155.7~156.3℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),7.95(d,2H),7.78(d,4H),7.64(m,4H),7.13(m,4H),6.88(m,1H),4.16(m,2H),4.00(m,2H),3.82(s,3H),3.49(m,2H),3.29(m,2H),2.85(m,2H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):651.08[M-H]-。
CH-15-12棕色固体,熔点:138.2~138.7℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.26(d,2H),6.85(d,2H),3.82(m,3H),3.16(m,1H),2.57(q,2H),1.47(m,2H),1.28(m,2H),1.15(t,3H),0.92(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):527.26[M-H]-。
CH-15-13棕色固体,熔点:129.6~130.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.26(d,2H),6.85(d,2H),3.82(m,3H),2.92(m,2H),2.07(m,1H),2.57(q,2H),1.15(t,3H),0.90(m,6H)ppm.ESIMS:m/s(%):527.35[M-H]-。
CH-15-14棕色固体,熔点:113.6~114.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.26(d,2H),6.85(d,2H),3.82(m,3H),2.57(q,2H),1.51(s,9H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):527.29[M-H]-。
CH-15-15棕色固体,熔点:141.1~141.7℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.26(d,2H),6.85(d,2H),3.82(m,3H),3.52(m,1H),2.57(q,2H),1.69(m,2H),1.49(m,5H),1.12(m,6H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.64[M-H]-。
CH-15-16棕色固体,熔点:135.5~136.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.26(d,4H),6.85(d,5H),3.82(m,3H),2.57(q,2H),2.22(s,3H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):575.62[M-H]-。
CH-15-17棕色固体,熔点:126.1~126.8℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.26(d,2H),6.85(d,2H),6.51(m,2H),6.44(m,1H),4.20(m,4H),3.82(m,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):622.36[M-H]-。
CH-15-18棕色固体,熔点:153.3~153.9℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.26(d,4H),.26(m,4H),7.15(m,3H),6.85(d,3H),3.82(m,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):547.59[M-H]-。
CH-15-19棕色固体,熔点:157.1~157.7℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.20(d,4H),7.09(m,2H),6.85(d,2H),3.82(m,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):555.58[M-H]-。
CH-15-20棕色固体,熔点:132.5~132.9℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.26(d,2H),6.85(d,2H),3.96(m,2H),3.82(m,3H),3.36(m,2H),3.16(m,2H),2.86(m,2H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):541.50[M-H]-。
CH-15-21棕色固体,熔点:143.4~143.9℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.02(s,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.78(d,4H),7.64(s,4H),7.26(d,2H),6.85(d,2H),4.00(m,2H),3.82(s,3H),3.49(m,2H),3.29(m,2H),2.89(m,2H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):634.64[M-H]-。
CH-15-22棕色固体,熔点:152.8~153.6℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.02(s,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.78(d,4H),7.63(s,4H),7.26(d,2H),6.85(d,2H),4.00(m,2H),3.82(s,3H),3.49(m,2H),3.29(m,2H),2.85(m,2H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):651.11[M-H]-。
CH-15-23棕色固体,熔点:146.9~146.6℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),,7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(d,2H),6.99(d,2H),3.82(s,3H),3.16(m,1H),2.57(q,2H),1.47(m,2H),1.28(m,2H),1.15(t,3H),0.92(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):461.29[M-H]-。
CH-15-24棕色固体,熔点:141.1~141.7℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(d,2H),6.99(d,2H),3.82(s,3H),2.92(m,2H),2.07(m,1H),2.57(q,2H),1.15(t,3H),0.90(m,6H)ppm.ESIMS:m/s(%):461.37[M-H]-。
CH-15-25棕色固体,熔点:151.3~151.8℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(d,2H),6.99(d,2H),3.82(s,3H),2.57(q,2H),1.51(s,9H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):461.29[M-H]-。
CH-15-26棕色固体,熔点:137.5~138.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(d,2H),6.99(d,2H),3.82(s,3H),3.52(m,1H),2.57(q,2H),1.69(m,2H),1.49(m,5H),1.12(m,6H)ppm.ESIMS:m/s(%):485.23[M-H]-。
CH-15-27棕色固体,熔点:166.2~167.7℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(d,2H),7.26(d,2H),6.93(d,5H),3.82(s,3H),2.57(q,2H),2.22(s,3H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):507.52[M-H]-。
CH-15-28棕色固体,熔点:173.3~173.9℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),,7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(d,2H),6.99(d,2H),6.51(m,2H),6.44(m,1H),4.20(m,4H),3.82(s,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.96[M-H]-。
CH-15-29棕色固体,熔点:188.2~188.8℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(d,2H),7.26(m,2H),7.15(m,3H),6.99(d,2H),3.82(s,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):480.11[M-H]-。
CH-15-30棕色固体,熔点:163.2~163.9℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(d,2H),6.99(d,2H),3.82(s,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):497.97[M-H]-。
CH-15-31棕色固体,熔点:155.6~156.2℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(d,2H),7.26(d,2H),6.85(d,2H),3.96(m,2H),3.82(s,3H),3.36(m,2H),3.16(m,2H),2.86(m,2H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):473.78[M-H]-。
CH-15-32棕色固体,熔点:161.1~161.8℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(d,2H),6.99(d,2H),4.00(m,2H),3.82(s,3H),3.49(m,2H),3.29(m,2H),2.89(m,2H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):567.34[M-H]-。
CH-15-33棕色固体,熔点:171.4~172.1℃;1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(d,2H),6.99(d,2H),4.00(m,2H),3.82(s,3H),3.49(m,2H),3.29(m,2H),2.85(m,2H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):582.88[M-H]-。
实施例15
1、体外抗乙肝病毒(HBV)作用检测
材料与方法
1.体外细胞模型:HepG2.215细胞
2.MTT法检测试验化合物对细胞的毒性
3.酶联免疫法(ELISA)检测试验化合物对HBsAg、HBeAg以及HBV-DNA抑制作用
4.阳性药物对照:阿德福韦(adefovir)
试验过程
1.药液配制
试验化合物先用DMSO溶解为20mg/mL的母液,临用前将母液稀释为100、50、25和12.5μg/mL四个工作浓度。
2.试验化合物的细胞毒性检测
HepG22.2.15细胞在96孔细胞培养板中培养48小时后,加入上述所配不同浓度含有试验化合物的培养液,继续培养9天(每3天换液一次),用MTT法检测细胞存活率,确定试验化合物对HepG22.2.15细胞的毒性。
3.药物对HBV病毒抗原抑制作用检测
HepG22.2.15细胞在24孔细胞培养板中培养48小时后,加入所配不同浓度的含试验化合物的培养液,继续培养9天(每3天换液一次),收集上清液,用HBsAg和HBeAg诊断试剂盒(ELISA)检测HBsAg和HBeAg;PCR免疫荧光法测定其HBV-DNA抑制活性。
表1 化合物体外抗HBV实验数据
2、鸭体内抗乙肝病毒活性实验:
病毒:鸭乙型肝炎病毒鸭乙型肝炎病毒DNA(DHBV-DNA)强阳性血清,采自上海麻鸭,-70℃保存。
动物:1日龄北京鸭。
试剂:α-32P-dCTP购,缺口翻译药盒,Sephadex G-50,Ficoll PVP,SDS,鱼精DNA,牛血清白蛋白,硝酸纤维素膜0.45um。
实验方法:
(1)鸭乙型肝炎病毒感染:
1日龄北京鸭,经腿胫静脉注射上海麻鸭DHBV-DNA阳性鸭血清,每只0.2ml,在感染后7天取血,分离血清,-70℃保存待检。
(2)药物治疗试验:
DHBV感染雏鸭7天后随机分组进行药物治疗试验,每组6只,给药组剂量50mg/kg,口服,1天2次,10天。设病毒对照组(DHBV),以生理盐水代替药物。阳性药用拉米夫定,口服给药50mg/kg,1天2次,10天。在感染后第7天即用药前(T0),用药第5天(T5),,用药第10天(T10)和停药后第3天(P3),自鸭腿胫静脉取血,分离血清,-70℃保存待检。
(3)检测方法:
取上述待检鸭血清,每批同时点膜,测定鸭血清中DHBV-DNA水平的动态。按缺口翻译试剂盒说明书方法,用32P标记DHBV-DNA探针,并作鸭血清斑点杂交,放射自显影膜片斑点,在酶标检测仪测定OD值(滤光片为490cm),计算血清DHBV-DNA密度,以杂交斑点OD值作为标本DHBV-DNA水平值。
(4)药效计算:
a.计算每组鸭不同时间血清DNA OD值的平均值(X±SD),并将每组鸭用药后不同时间(T5、T10)和停药后第3天(P3)血清DHBV-DNA水平与同组给药前(T0)OD值比较,采用配对t检验,计算t1、P1值。分析差异的显著性,判断药物对病毒感染的抑制效果。
b.计算每组鸭用药后不同时间(T5、T10)和停药第3天(P3)血清DHBV-DNA的抑制%,并作图,比较各组鸭血清DHBV-DNA抑制率的动态。
c.将给药治疗组不同时间DHBV-DNA抑制率分别与病毒对照组相同时间DHBV-DNA抑制率比较,采用成组t检验,作统计学处理,计算t2、P2值,分析差异的显著性,判断药效。
经口给药SG-10(50mg/kg),每天1次,连续10天。体内抗鸭肝炎病毒初步试验结果。
表2 CH-5-10药物治疗组与病毒感染对照组鸭血清DHBV-DNA水平抑制率
统计处理:t2,p2:给药组不同时间(T5、T10,P3)鸭血清DHBV-DNA水平与感染前(T0)
比较的抑制%与病毒对照组抑制%比较(成组t检验)。
*p2<0.01,**p2<0.01。
实施例16
1、体外抗肿瘤活性实验
瘤株及试剂:肺癌细胞(A549),肝癌细胞(QGY),宫颈癌细胞(hela);MTT(购于Sigma公司);DMEM、胰蛋白酶、小牛血清(购于GIBCO公司)。
仪器:Multiskan MK3型酶标仪(Labsystems Dragon公司)
MTT法测细胞增殖抑制率:分别收集对数生长期的肺癌细胞(A549),肝癌细胞(QGY),宫颈癌细胞(hela)(2×104/ml),种入96孔培养板,每孔100μl,培养24小时后细胞贴壁,分别按设计加入药液,阴性对照用相应培养液代之,置5%CO,、37℃的培养箱中继续培养24小时。处理后的细胞,移去DMEM培养基,D-Hank′s液洗2次,每孔加入100μlDMEM培养基和10μlMTT(5mg/ml),37℃孵育4h。弃去液体,每孔加入100μlDMSO,放置数分钟,使MTT结晶溶解,在酶标仪上540nm处测吸收值。
阳性对照药:5-氟尿嘧啶(5-Fu)。
药理实验操作
细胞培养:受试细胞在5%CO2,37℃条件下,用含10%牛血清的DMEM溶液传代培养,实验所用细胞均处于对数生长期。
药液制备:受试药物分别用DMSO配成10g/L溶液,-20℃保存,实验前,将药液取出置室温融化,并用10%小牛血清的DMEM培养液溶解分别成80μg/ml、40μg/ml、20μg/ml、10μg/ml、5μg/ml的药液样品,4℃冰箱保存。
MTT法测各样品抗肿瘤活性:
a.取对数生长期细胞,用含10%小牛血清的DMEM培养液,制成单细胞悬液1×105个/ml,将该悬液加到96孔板中,每孔加入1))μL;
b.于37℃培养箱中培养24小时后,吸取上清液,分别加入各浓度的受试药物,设双复孔,继续培养24小时;
c.吸取上清液,加入20μL MTT溶液(5μg/ml),继续培养4h后,吸取上清液,加100μL的DMSO,充分溶解后在570nm处测定吸光值(OD值),并按下列公式计算其抑制率。
d.抑制率(%)=(对照孔OD值-实验孔OD值)/对照孔OD值×100%
e.IC50值由SPSS软件算出。
表3 体外抗肿瘤活性数据
2、体内抗肿瘤活性测试试验
通过本试验观察灌胃化合物CH-7-6对人结肠癌裸鼠移植性肿瘤的影响。
动物来源,品属,种系:5~6周龄雄性BALB/c nu/nu裸小鼠,SPF级,由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。性别:雄性。体重:20~22g。
试验方法:
结肠癌皮下种植瘤动物模型的建立
1.动物选择:5~6周龄雄性BALB/c nu/nu裸小鼠,体重20~22g,SPF级。
2.细胞选择:人结肠癌细胞系HCT116
3.动物分组:阴性对照组,阳性药物卡培他滨组(350mg/kg),实验药物化合物CH-7-6组(高剂量组700mg/kg、低剂量组350mg/kg)
4.结肠癌皮下种植瘤小鼠模型:将含2×106肿瘤细胞的悬液100μl注射裸鼠近前肢腋下,成瘤后,分离瘤体内细胞,接种到新的裸鼠,进行体内传代培养。选择第3代成瘤小鼠,进行药物影响的研究。
5.给药方法及瘤重测定:荷瘤鼠按瘤体大小均匀分配于模型组(阴性对照组,给予蒸馏水),阳性对照组(给予卡培他滨)、化合物CH-7-6剂量组(350mg/kg),连续灌胃给药,5天为1疗程,停药2天,连续2个疗程。末次给药后第16小时,裸鼠称重后,剥取肿瘤,称重。抑瘤率%=(1-治疗组瘤重/阴性对照组瘤重)×100%
表4 实验分组及剂量表
给药次数:连续灌胃给药,5天为1疗程,停药2天,连续2个疗程,共计10次
观察指标及观察时间:称取裸鼠体重、瘤重
数据及统计学分析:实验数据以表示,用SPSS 10.0软件进行方差分析,作显著性检验。
试验结果:
阴性对照蒸馏水组裸鼠肿瘤重为1.138±0.631g,CH-7-6剂量组350mg/kg对肿瘤抑制率为60.8%,阳性对照药卡培他滨(350mg/kg)对肿瘤抑制率为76.9%,瘤重仅为0.263±0.125g,与阴性对照比较,差异具有显著性意义(P<0.01),见表5。
表5 对移植人结肠癌(HCT116)荷瘤裸鼠肿瘤重量的影响(x±SD)
与阴性对照组比较,*P<0.01