CN103145617A - 菲啶类衍生物及其药物组合物和其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有抗乙肝和抗丙肝作用的菲啶类化合物，其为药物活性成分的药物组合物，其制备方法与其在制备抗丙肝病毒药物中的应用，以及在制备抗病毒药物中的应用。本发明在研究植物抗病毒天然产物的过程中发现苄基苯乙胺类生物碱具有抗多种病毒的活性，经过结构修饰、构效关系、结构优化，发现菲啶类衍生物具有显著的抗丙肝、乙肝病毒作用。

Description

菲啶类衍生物及其药物组合物和其制备方法与应用
技术领域：
本发明属于药物领域，具体地，涉及菲啶类化合物、其为药物活性成分的药物组合物，其制备方法，以及其在制备抗丙肝和乙肝病毒药物中的应用。
背景技术：
世界卫生组织估计全世界大约有20亿乙型肝炎病毒 (hepatitis Bvirus，HBV)感染者，其中3.5-4亿为HBV慢性感染者，每年由于急慢性HBV感染而死亡的人数达到11313万，并呈上升趋势。而我国是乙肝大国，占据其中的1／3，有1.2亿HBV携带者。从数据而知，乙肝病毒感染已成为危害人类健康的重要疾病，因此对HBV感染者有效的抗HBV治疗在全世界特别是在我国显得尤为迫切。国内外在治疗HBV感染研究中，认为HBV的持续感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可导致病情发展、恶化至肝硬化、HBV相关性肝细胞癌。因此，抑制肝炎病毒复制是治疗慢性乙型肝炎的关键。目前临床主要应用与治疗乙肝的药物依其结构、来源及功能不同主要可分为干扰素类、核苷类、免疫调节类及一些天然中草药。
丙型肝炎病毒(HCV)是引起慢性肝脏疾病的主要病因。目前尚无疫苗预防HCV感染。长效聚乙二醇I型干扰素(pegIFN-α)和利巴韦林(RBV)联合应用是近十年来治疗丙肝的最佳药物,但仍有50%以上I型HCV感染者对该联合抗病毒治疗无效,并且IFN和RBV的毒副作用较大且疗程长达1年,因此极大地限制了其在临床上的应用。同时，近些年来，一些以抑制NS3/NS5蛋白酶为机制的抗HCV药物也进入临床试验阶段。
综上，迄今为止，现有技术未有有关苄基苯乙胺类生物碱中菲啶类衍生物的报道，也没有它们具有抗乙肝和抗丙肝活性作用的报道。
发明内容：
本发明的目的在于提供具有抗乙肝和抗丙肝作用的菲啶类化合物，其为药物活性成分的药物组合物，其制备方法与其在制备抗丙肝病毒药物中的应用，以及在制备抗病毒药物中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
通式（1）所示化合物，
其中R1为甲基、乙基、乙烯基；R2为H、甲基、乙基；R3或R4为H、甲基、丙基、异丙基、丙烯基、正丁基、异丁基、叔丁基、亚甲基-环丙烷基、亚甲基-环丁烷基、亚甲基-环己烷基、苄基、2,3-二甲氧基-苄基；3,5-二甲氧基苄基、叔丁基-二甲基硅烷基、三甲基硅烷基；乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、戊酰基、异戊酰基、苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、溴代苯甲酰基、氯代苯甲酰基、3,5-二甲氧基苯甲酰基、2,3-二甲氧基苯甲酰基、3,4,5-三甲氧基苯甲酰基。
通式（2）所示化合物，
Figure BDA0000287630542
R为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丙烯基、正丁基、异丁基、叔丁基、亚甲基-环丙烷基、亚甲基-环丁烷基、亚甲基-环己烷基、苄基、2,3-二甲氧基-苄基；3,5-二甲氧基苄基、叔丁基-二甲基硅烷基、三甲基硅烷基；乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、戊酰基、异戊酰基、苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、溴代苯甲酰基、氯代苯甲酰基、3,5-二甲氧基苯甲酰基、2,3-二甲氧基苯甲酰基、3,4,5-三甲氧基苯甲酰基。
通式（3）所示化合物，
Figure BDA0000287630543
R为丙基、异丙基、丙烯基、正丁基、异丁基、叔丁基、亚甲基-环丙烷基、亚甲基-环丁烷基、亚甲基-环己烷基、苄基、2,3-二甲氧基-苄基；3,5-二甲氧基苄基、叔丁基-二甲基硅烷基、三甲基硅烷基；乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、戊酰基、异戊酰基、苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、溴代苯甲酰基、氯代苯甲酰基、3,5-二甲氧基苯甲酰基、2,3-二甲氧基苯甲酰基、3,4,5-三甲氧基苯甲酰基。
按照上述通式（1）的化合物，为下述化合物：
Figure BDA0000287630544
Figure BDA0000287630545
Figure BDA0000287630546
Figure BDA0000287630547
按照上述通式（2）的化合物，为下述化合物：
按照上述通式（3）的化合物，为下述化合物：
Figure BDA0000287630549
用于治疗乙肝或丙肝的药物组合物，其中含有治疗有效量的上述通式（1）化合物或通式（2）化合物或通式（3）化合物和药学上可接受的载体。
通式（1）所示化合物的合成方法，包括：
1）以盐酸石蒜碱为原料，通过N-甲基化、霍夫曼降解、催化氢化以及脱二氧亚甲基反应，以及酚羟基的烷基化和酰基化反应制备；
2）或以2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛与2-乙基碘苯或2-乙烯基碘苯为原料，通过氧化、偶联、LAH还原，脱甲基步骤合成。
具体地，在上述的通式（1）化合物的合成方法中，其中之一的方法为：在反应试剂和条件：a、NaHCO3, KMnO4, H2O, 90℃, 3 h,85%；b、SOCl2, DMF, THF, 50℃, 2h：c、R2NH2 (30%), 5℃, 1h, 75%；d、K2CO3, norbornene, Pd(OAc)2, TFP, MeCN,85℃,6h, 75 %；e、LAH, THF, -78℃, 2 h, 60%; g. BBr3, CH2Cl, -78℃, 4h, 80%下进行，反应流程为：
Figure BDA00002876305410
在上述的通式（1）化合物的合成方法中，其中由石蒜碱（lycorine）合成通式（1）化合物的方法为：在反应试剂和条件：a、CH3I, r.t., 12h；b、KTB, TBA, 90℃, 4h, 90%；c、BBr3, CH2Cl2,-78℃, 6h, 65%；d、10% Pb/C, H2, 24h, 95%；e、BBr3, CH2Cl2, -78℃, 10h, 72%下进行，反应流程为：
Figure BDA00002876305411
本发明上述的化合物在制备抗病毒药物中的应用。
本发明上述的化合物在制备抗乙肝病毒的药物中的应用。
本发明上述的化合物在制备抗丙肝病毒的药物中的应用。
本发明人在研究植物抗病毒天然产物的过程中发现苄基苯乙胺类生物碱具有抗多种病毒的活性，经过结构修饰、构效关系、结构优化，发现菲啶类衍生物具有显著的抗丙肝病毒作用。
本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1—99.5%，优选为0.5-90%的本发明化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明菲啶类衍生物的组合物采用制药和食品领域公认的方法制备成各种剂型、如液体制剂（注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂等）、固体制剂（片剂、胶囊剂、颗粒剂，冲剂等）、喷剂、气雾剂等。本发明的药物可经注射（静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射）和口服、舌下给药、粘膜透析等给药途径进行抗乙肝、丙肝病毒的治疗。
附图说明：
图1为本发明通式（1）化合物的合成方法流程图，反应试剂和条件：a、NaHCO3, KMnO4, H2O, 90℃, 3 h, 85%；b、SOCl2, DMF,THF, 50℃, 2h：c、R2NH2 (30%), 5℃, 1h, 75%；d、K2CO3, norbornene, Pd(OAc)2, TFP, MeCN, 85℃,6h, 75 %；e、LAH, THF, -78℃, 2 h, 60%; g. BBr3, CH2Cl, -78℃,4h, 80%；
图2为由石蒜碱（lycorine）合成通式（1）化合物的方法流程图，反应试剂和条件：a、CH3I, r.t., 12h；b、KTB, TBA, 90℃, 4h, 90%；c、BBr3, CH2Cl2, -78℃, 6h, 65%；d、10% Pb/C,H2, 24h, 95%；e、BBr3, CH2Cl2, -78℃, 10h, 72%。
具体实施方式：
下面结合附图，用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但不以此来限定本发明。
实施例1：
通式（1）化合物的合成：
（一）实验条件.
ESI及高分辨质谱分别利用Finnigan MAT 90和VG Auto Spec-3000质谱仪测定；熔点由X-4型熔点仪(河南巩义予华实验设备厂)测定；核磁谱分别利用Bruker AM-400，DRX-500及Avance III 600型核磁仪测定，氘代氯仿与氘代DMSO做为溶剂，Me4Si作为内标；硅胶：60-80目，300-400目（山东青岛海洋化学公司）；硅胶板：Pre-coated silica gel 60 F254 (Merck, Darmstadt, Germany)；HPLC：Hypersil Gold RP-C18 column（Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, Massachusetts, USA)；试剂、溶剂：Aldrich-sigma Chemical Co., Acros Organics and J&K Scientific.
（二）通式（1）化合物的全合成：
反应试剂和条件: a. NaHCO3, KMnO4, H2O, 90 ℃, 3 h,85%; b. SOCl2, DMF, THF, 50℃, 2h; c. R2NH2 (30%),5℃, 1h, 75%; d. K2CO3, norbornene, Pd(OAc)2, TFP, MeCN, 85 ℃, 6h, 75 %; e. LAH, THF, -78 ℃, 2 h,60%; g. BBr3, CH2Cl, -78 ℃, 4h, 80%.
其中R1为甲基、乙基、乙烯基；R2为H、甲基、乙基；R3或R4为H、甲基、丙基、异丙基、丙烯基、正丁基、异丁基、叔丁基、亚甲基-环丙烷基、亚甲基-环丁烷基、亚甲基-环己烷基、苄基、2,3-二甲氧基-苄基；3,5-二甲氧基苄基、叔丁基-二甲基硅烷基、三甲基硅烷基；乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、戊酰基、异戊酰基、苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、溴代苯甲酰基、氯代苯甲酰基、3,5-二甲氧基苯甲酰基、2,3-二甲氧基苯甲酰基、3,4,5-三甲氧基苯甲酰基。
（三）由石蒜碱（lycorine）合成通式（1）化合物：
Figure BDA00002876305413
反应试剂和条件: a. CH3I, r.t., 12 h; b. KTB, TBA, 90 ℃, 4 h, 90 %; c. BBr3, CH2Cl2, -78 ℃, 6 h,65 %; d. 10% Pb/C, H2, 24h, 95 %; e. BBr3, CH2Cl2, -78 ℃, 10 h, 72 %.
实施例2：
具体化合物的合成：
（1）2-bromo-4,5-dimethoxybenzoic acid (13)：将2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛 (250mg, 1mmol)、碳酸氢钠(200mg)以及高锰酸钾(500mg)溶于水(20mL)中，加热搅拌3小时，之后用20mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相后分别用饱和氯化铵溶液与饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥过夜，过滤后蒸去多余溶剂，残留物利用硅胶柱层析纯化后得到浅黄色固体状化合物13(220mg，收率：85%)。
（2）2-bromo-4,5-dimethoxy-N-methyl-Benzenemethanamine (14)：将化合物13（260mg, 1mmol）溶于THF（10mL）中，然后加入DMF（0.1 mL）与氯化亚砜（0.5mL, 4mmol），反应液50℃下搅拌2小时后减压蒸去多余的THF，残余物在5 ℃下逐滴加入到30%甲胺溶液（20ml）中，继续搅拌1小时后过滤，将滤饼以柱色谱纯化的到化合物14（204 mg，收率75%）。
（3）4-ethyl-5-methyl-5H-8,9-dimethoxyphenanthridin-6-one (15)：在氮气保护下将醋酸钯（3.0 mg, 0.013mmol）、TFPA（6.2mg，0.027 mmol）、无水碳酸钾（72.3 mg, 0.52 mmol），化合物4（0.1mmol）及2-乙基碘笨（0.26 mmol）加入到圆底烧瓶中，加入无水乙腈溶解后加入含有降冰片烯（26.9 mg, 0.286 mmol）的水溶液烧瓶并且在85℃下搅拌6小时反应完成后冷却至室温，加入饱和氯化铵（30 mL）后用乙酸乙酯（3×15 mL）萃取，有机层利用无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物用柱色谱层析纯化，得到化合物15（22.5mg，收率：75%）。
（4）4-ethyl-5-methyl-5H-8,9-dimethoxyphenanthridin(10a)：将化合物15（30 mg, 0.1 mmol）溶解在THF（5 mL）中，在-78℃下加入LAH（20 mg），反应液搅拌2小时后加水淬灭，将混合物用乙醚（20 mL）萃取两次，有机相以饱和食盐水洗涤后浓缩，将剩余物用柱色谱纯化后得到化合物10a（21 mg, 收率：75 %）。
（5）4-ethyl-5-methyl-5,6-dihydrophenanthridine-8,9-diphenol(10)：将化合物10a（29 mg, 0.1 mmol）溶于二氯甲烷中，反应液冷却至-78℃后滴加BBr3（100 μL, 0.2 mmol），反应液搅拌4小时后加入饱和碳酸氢钠溶液（10 mL）稀释，接着以二氯甲烷(15mL）萃取两次，有机相浓缩后以硅胶柱层析纯化，得到化合物 10（120 mg, 收率：80 %）。
（6）5-methyl-4-vinyl-5,6-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-j]phenanthridine (8)：将lycorine（300 mg, 1 mmol）溶于DMF（10 mL）中，加入碘甲烷（400 μL, 2 mmol）后室温下搅拌12小时，将反应液减压蒸去DMF后加入叔丁醇（TBA, 10 mL）与叔丁醇钾（PTB, 1.1 g, 10 mmol），反应液加热至回流反应4h后以饱和氯化铵溶液淬灭反应，接下来用乙醚（20 mL）萃取两次，有机相浓缩后残余物进过柱层析纯化得到化合物8（240 mg, 收率：90 %）。
（7）4-ethyl-5-methyl-5,6-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-j]phenanthridine (9)：将化合物8（27 mg, 0.1 mmol）溶于二氯甲烷（5mL）中，加入10% Pb/C（30mg），在氢气氛中搅拌24h，过滤，将滤液浓缩，残余物用柱色谱纯化得到化合物9（25 mg, 收率：95 %）。
（8）4-ethyl-5-methyl-5,6-dihydrophenanthridine-8,9-diphenol(10)：将化合物7（55 mg, 0.2 mmol） 溶于二氯甲烷（10 mL）中，反应液冷却至-78℃后滴加BBr3 （200 μL, 0.4 mmol），反应液搅拌10小时后加入饱和碳酸氢钠溶液（50 mL）稀释，接着以二氯甲烷(25 mL）萃取两次，有机相浓缩后以硅胶柱层析纯化，得到化合物10（35.7mg, 收率：72 %）。
（9）4-ethenyl-5-methyl-5,6-dihydrophenanthridine-8,9-diol(11)：将化合物8（52 mg, 0.2 mmol） 溶于二氯甲烷（10 mL）中，反应液冷却至-78℃后滴加BBr3 （200 μL, 0.4 mmol），反应液搅拌10小时后加入饱和碳酸氢钠溶液（50 mL）稀释，接着以二氯甲烷(25 mL）萃取两次，有机相浓缩后以硅胶柱层析纯化，得到化合物（33.2 mg, 收率：65 %）。
（10）化合物10和11的烷基化：将化合物10或11（0.1mmol）溶解至干燥THF（10mL）中，加入NaH（50mg, 2mmol）与卤代烷（1mmol），反应液在室温下搅拌24小时后用水（50 mL）淬灭，反应液浓缩蒸去多余THF后用二氯甲烷（30mL）萃取两次，有机相以饱和碳酸氢钠溶液与饱和食盐水洗涤后浓缩，剩余物经过柱色谱纯化得到化合物10a-h或11a-g。
（11）化合物10和11的酰基化：化合物10或11 （0.1mmol）加入到含吡啶（3mL）、酸酐或酰氯0.5 （mmol）和DMAP（30mg）的溶液中常温搅拌20小时，待反应完毕后将反应液导入冰水混合液（50mL）中剧烈搅拌然后用乙酸乙酯（30mL）萃取两遍，有机相用饱和食盐水洗涤后浓缩，残余物用柱色谱纯化得到化合物10j-p或11j-n。
上述化合物的结构式为：
Figure BDA00002876305414
化合物波谱数据：
2-bromo-4,5-dimethoxybenzoic acid (13)：1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.54 (s, 1H), 7.52 (s,1H), 3.87 (s,3H), 3.81 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.87, 153.3, 152.14, 121.85, 116.73, 115.31, 111.64, 56.81; ESI+MS m/z 261 [M+H]+.
2-bromo-4,5-dimethoxy-N-methyl-Benzenemethanamine (14)：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.79(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.31, 152.32, 151.16, 131.95, 116.69, 116.31, 112.86, 56.81, 56.78, 26.33; ESI+MS m/z 274 [M+H]+
4-ethyl-5-methyl-5H-8,9-dimethoxyphenanthridin-6-one (15)：1H NMR δ 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (s,3H), 3.01-3.03 (m, 2H), 1.25 (t, J = 8.1 Hz, 3H);13C NMR: δ166.1, 139.4, 134.5, 132.5, 132.1, 131.3,128.7, 127.5, 125.1, 129.6, 122.2, 121.1, 121.0, 58.3, 58.1, 38.6, 28.1, 15.5; HREIMS m/z 297.1361 [M]+(calcd for C18H19NO3, 297.1365).
5-methyl-4-vinyl-5,6-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-j]phenanthridine(8)：m.p. 152-154 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz,1H), 7.26 (dt, J = 10.7, 7.1 Hz, 2H), 7.16 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.75 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 11.1 Hz, 1H),4.03 (s, 2H), 2.51 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 147.4 (C), 145.1 (C), 133.4 (CH), 133.2 (C),129.2 (C), 126.4 (C), 125.8 (C), 124.9 (CH), 124.3(CH), 122.7 (CH), 114.3 (CH2), 107.1 (CH), 103.6 (CH), 100.9 (CH2), 54.8 (CH2), 41.5 (CH), ESI+MS m/z:266 [M+H]+
4-ethyl-5-methyl-5,6-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-j]phenanthridine(9)：m.p. 179-180 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.4 Hz,2H), 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.01(s, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.32 (dd, J = 15.7, 8.2 Hz, 3H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 147.3 (C), 147.1 (C),145.4 (C), 139.4 (C), 129.3 (C), 127.7 (CH), 126.6(C), 126.3 (C), 124.6 (CH), 121.0 (CH), 107.2 (CH),103.7 (CH), 100.9 (CH2), 55.2 (CH2), 41.02 (CH), 23.1 (CH2), 14.8 (CH3), HREIMS m/z 217.1261 [M]+ (calcdfor C17H17NO2, 267.1259).
4-ethyl-5-methyl-5,6-dihydrophenanthridine-8,9-diphenol(10)：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46 (d, J = 7.1 Hz,1H), 7.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.82-2.76 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.28 (dd, J = 14.7, 7.1 Hz, 3H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 143.8 (C),143.0 (C), 139.4 (C), 128.8 (C), 127.6 (CH), 125.1(C), 124.7 (CH), 120.9 (CH), 113.8 (CH), 110.4 (CH),54.6 (CH2), 41.2 (CH), 23.1 (CH2), 14.8 (C H3)。HREIMS m/z 255.1250 [M]+ (calcd for C16H17NO2, 255.1259).
4-ethyl-5-methyl-5H-8,9-dimethoxyphenanthridin (10a)：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 7.1 Hz, 1H),7.83 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (d, J = 6.9 Hz,1H), 7.19 (m,1H), 4.06 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.98(s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.96 (q, J = 7.4 Hz, 2H),1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3)δ 153.43 (C), 146.53 (C), 140.53 (C), 138.79 (C),132.97 (C), 131.32 (CH), 130.02 (C), 129.03 (C), 123.15 (CH), 120.53 (CH), 108.86 (CH), 103.06 (CH), 60.28 (CH2), 56.47 (CH3), 56.35 (CH3), 38.89 (CH3), 28.48 (CH2), 15.80 (CH3). HREIMS m/z 283.1567 [M]+ (calcd for C18H21NO2, 283.1572).
4-ethyl-5-methyl-5H-8,9-diethyoxylphenanthridin (10b)： 1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.35 – 2.31 (m, 2H), 1.49–1.43(m, 3H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 157.33 (C), 148.42 (C), 141.38 (C), 139.71 (C), 133.34 (C), 132.12(CH), 130.83 (C), 129.13 (C), 124.05 (CH), 121.13(CH), 107.56 (CH), 106.16 (CH), 58.28 (CH2), 58.17 (CH2), 58.03 (CH2), 38.89 (CH3), 28.48 (CH2), 16.75 (CH3), 16.63 (CH3), 15.80 (CH3). HREIMS m/z 311.1874[M]+ (calcd for C20H25NO2, 311.1885).
4-ethyl-5-methyl-5H-8,9-diallyloxyphenanthridin (10c)：1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H),7.61–7.58 (m, 2H), 7.52 – 7.42 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 3H), 6.89 (s, 1H), 5.99-6.03(m, 2H), 5.47 – 5.26 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.45(s, 3H), 2.92 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.38 (t, J =7.5 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 148.5 (C),147.8 (C), 145.5 (C), 139.4 (C), 133.6 (CH), 133.6(CH), 129.1 (C), 127.6 (CH), 125.8 (C), 125.3 (C),124.5 (CH), 120.8 (CH), 117.6 (CH2), 117.6 (CH2), 112.4 (CH2), 109.7 (CH2), 70.4 (CH2), 69.9 (CH2), 54.8(CH2), 41.2(CH3), 23.1 (CH2), 14.8 (CH3). HREIMS m/z 335.1894 [M]+ (calcd for C22H25NO2, 335.1885).
4-ethyl-5-methyl-5H-8,9-dipropanolphenanthridin (10d)：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.82 (dd, J =10.9, 2.4 Hz, 3H), 4.03 (s, 2H), 2.85 – 2.77 (m, 2H), 2.59 – 2.54 (m, 1H), 2.51 – 2.47 (m, 3H), 1.30 (q, J = 7.5 Hz, 3H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 147.4 (C), 146.8 (C), 145.6 (C), 139.5 (C),128.9 (C), 127.9 (CH), 126.8 (C), 126.3 (C), 124.6(CH), 121.0 (CH), 113.1 (CH), 110.5 (CH), 78.6 (C),78.4 (C), 75.9 (C), 75.9 (C), 57.2 (CH2), 56.9 (CH2), 54.8 (CH2), 41.31 (CH), 23.1 (CH2), 14.8 (CH3);HREIMS m/z 331.1579 [M]+ (calcd for C22H21NO2, 331.1572).
4-ethyl-5-methyl-5H-8,9-di(cyclobutane)methoxyphenanthridin(10e)：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.53 (d, J = 7.1Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.18 – 7.11(m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.64 – 2.52 (m, 2H), 2.49 – 2.32 (m, 2H), 2.07 – 1.58 (m, 8H), 1.32 (t, 3H), 1.39-1.36 (m, 3H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 144.6 (C), 143.8 (C), 138.5 (C), 128.2 (C), 127.1 (CH), 124.8 (C), 125.1 (CH), 124.3 (C), 121.2 (CH), 120.2 (C), 114.3 (CH), 111.0 (CH), 69.73 (CH2),69.70 (CH2), 57.6 (CH2), 41.2 (CH3), 32.58 (CH), 32.54 (CH), 25.28 (2CH2), 25.24 (2CH2), 24.3 (CH2), 18.78 (CH2), 18.74(CH2), 14.8 (CH3); HREIMS m/z 391.2521[M]+ (calcd for C26H33NO2, 391.2511).
4-ethyl-5-methyl-5H-8,9-di(cyclohexane)methoxyphenanthridin(10f)：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.58 (d, J = 7.1Hz, 1H), 7.24 – 7.07 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 4.12 (s, 2H) , 4.09 – 3.77 (m, 4H), 3.05 (s, 3H),2.56 – 2.47 (m, 2H), 1.94 – 1.44 (m, 12H), 1.43– 1.22 (m, 4H), 1.22 – 0.84 (m, 9H)；13C NMR (125MHz, CDCl3) δ: 146.8 (C), 144.2 (C), 138.3 (C),129.4 (C), 126.9 (CH), 125.3 (C), 124.8 (CH), 124.1(C), 120.9 (CH), 119.5 (C), 113.7 (CH), 110.3 (CH),71.6 (CH2), 71.5 (CH2), 58.7 (CH2), 40.6 (CH3), 33.7(CH), 33.6 (CH), 28.5 (2CH2), 28.4 (2CH2), 26.2 (CH2), 25.9 (CH2), 25.8 (CH2), 24.3 (2CH2), 24.2 (2CH2), 13.7 (CH3); HREIMS m/z 447.3142 [M]+ (calcd forC30H41NO2, 447.3137).
4-ethyl-5-methyl-5H-8,9-dibenzyloxyphenanthridin (10g)：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 – 7.37 (m, 6H), 7.32– 7.29 (m, 5H), , 7.19 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.90(s, 2H), 2.72 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 147.24 (C), 143.71 (C), 129.09 (C), 128.52 (C), 128.47 (2CH), 128.36 (C), 127.81 (2CH), 127.67 (CH), 127.44 (2CH), 127.38 (C), 127.34 (2CH), 125.82(CH), 125.74(CH), 126.32 (C), 124.57 (CH), 123.12 (C), 123.08 (C), 120.91 (CH), 113.32 (CH), 110.84 (CH), 71.89 (CH2), 71.32 (CH2), 54.83 (CH2), 41.30 (CH3), 23.13 (CH2), 14.85 (CH3). HREIMS m/z 435.2194 [M]+ (calcd for C30H29NO2, 435.2198).
4-ethyl-5-methyl-5H-8,9-di(2,3-dimethoxy)benzyloxyphenanthridin (10h)：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J =10.6 Hz, 1H), 7.24 – 7.09 (m, 3H), 7.11 – 6.98(m, 3H), 7.03 – 6.84 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 5.20 (s, 2H),4.70 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.60– 2.40 (m, 2H), 1.28 (d, J = 18.8 Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ152.49 (C), 146.87 (C), 146.83(C), 145.92 (C), 145.86 (C), 144.67 (C), 142.77 (C),140.14 (C), 136.26 (CH), 135.89 (C), 134.52 (C), 134.45 (C), 133.64 (CH), 124.20 (CH), 124.09 (CH), 121.03 (CH), 121.01 (CH), 120.97 (CH), 118.60 (CH), 113.66 (CH), 112.94 (CH), 112.92 (CH), 112.13 (C), 112.00 (C), 66.48 (CH2), 66.30 (CH2), 61.60 (CH3), 61.10 (CH3), 60.87 (CH3), 60.84 (CH3), 55.76 (CH2), 39.67 (CH3), 26.78 (CH2), 14.13 (CH3). HREIMS m/z 555.2107 [M]+ (calcd for C34H37NO6, 555.2621).
4-ethyl-5-methyl-5H-8,9-diacetoxyphenanthridin (10j)：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H),7.23 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H),2.46 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.29 (m,3H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 173.18 (C), 173.09 (C), 143.82 (C), 143.02 (C), 139.43 (C), 128.81 (C), 127.63 (CH), 125.17 (C), 124.72 (CH), 120.95 (CH), 119.23 (C),113.86 (CH), 111.72 (C),110.41 (CH), 54.63 (CH2), 35.21 (CH3), 28.52 (CH2), 23.23 (CH3), 23.16;’ (CH3), 14.8 (CH3); HREIMS m/z 339.1480 [M]+ (calcd for C20H21NO4, 339.1471).
4-ethyl-5-methyl-5H-8,9-dipropionyloxyphenanthridin (10k)：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.71 – 7.58 (m, 2H),7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.52 (s,2H), 2.93 (s, 3H), 2.68 (q, J = 7.5, 6.5 Hz, 2H),2.65 – 2.55 (m, 4H), 1.34 – 1.17 (m, 9H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 172.10 (C), 171.87 (C), 159.48 (C), 142.76 (C), 137.03 (C), 133.96 (C), 132.04 (CH), 131.18 (C), 128.78 (CH), 124.52 (CH), 123.96 (CH), 121.46 (C), 117.02 (C), 112.95 (CH), 59.64 (CH2), 41.18 (CH3), 26.16 (CH2), 26.14 (CH2), 23.92 (CH2),19.68 (CH3), 19.62 (CH3), 14.78 (CH3); HREIMS m/z 367.1775 [M]+ (calcd for C22H25NO4, 367.1784).
4-ethyl-5-methyl-5H-8,9-diisobutyryloxyphenanthridin (10l)：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.52 –7.49 (m, 1H), 7.37 – 7.32 (m, 2H), 7.06 (s, 1H),4.28 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.53– 2.48 (m, 2H), 1.46-1.42 (m, 3H), 1.17 – 1.11(m, 12H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 171.46 (C), 171.39 (C), 151.33 (C), 142.03 (C), 138.17 (C), 133.98(C), 131.11 (CH), 131.25 (C), 129.86 (CH), 124.45 (CH), 123.77 (CH), 121.24 (C), 115.87 (C), 112.9 (CH),42.72 (CH2), 41.67 (CH3), 33.76 (CH), 33.83 (CH),26.92 (CH2), 21.53 (2CH3), 21.51 (2CH3), 14.87 (CH3).HREIMS m/z 395.2091 [M]+ (calcd for C24H29NO4, 395.2097).
4-ethyl-5-methyl-5H-8,9-divaleryoxyphenanthridin(10m)：1H NMR(600MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.60 – 7.57 (m,1H), 7.51 – 7.46 (m, 1H), 7.28 – 7.23 (m, 2H),4.18 (s, 2H), 2.87 – 2.79 (m, 4H), 2.57 – 2.52(m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.82 – 1.76 (m, 4H), 1.64 – 1.58 (m, 4H), 1.43 – 1.40 (m, 3H), 1.08 –0.98 (m, 6H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 172.10 (C),172.08 (C), 151.55 (C), 142.23 (C), 138.34 (C), 133.96 (C), 132.01 (CH), 130.21 (C), 128.76 (CH), 124.35 (CH), 123.91 (CH), 121.27 (C), 115.67 (C), 113.79(CH), 62.18 (CH2), , 43.14 (CH2), 42.14 (CH3), 33.77 (CH2), 33.69 (CH2), 26.86 (CH2), 26.80 (CH2), 21.14 (CH2), 21.11 (CH2), 17.65 (CH3), 17.63 (CH3), 15.35 (CH3); HREIMS m/z 423.2407 [M]+ (calcd for C26H33NO4, 423.2410).
4-ethyl-5-methyl-5H-8,9-diisovaleroxyphenanthridin(10n)：1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.54 – 7.50(m, 1H), 7.43 – 7.40 (m, 1H), 7.39 – 7.36 (m,1H), 7.10 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.94-2.90 (m, 2H),2.93 (s, 3H), 2.51 (d, J = 8.1, 2H), 2.48 (d, J= 8.1, 2H), 2.35 – 2.19 (m, 2H), 1.40 (t, J =7.4, 2.0 Hz, 3H), 1.12 – 1.05 (m, 12H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 171.00 (C), 170.77 (C), 150.45 (C), 141.74 (C), 137.97 (C), 134.13 (C), 131.29 (CH),130.74 (C), 129.34(CH), 123.78 (CH), 123.30 (CH), 120.81 (C), 116.59 (C), 113.51 (CH), 55.94 (CH2), 55.56(CH2), 43.14 (CH2),42.09 (CH3), 29.92 (CH2), 26.16 (CH), 26.14 (CH), 22.65 (4CH3), 15.35 (CH3). HREIMS m/z 423.2419 [M]+ (calcd for C26H33NO4, 423.2410).
4-ethyl-5-methyl-5H-8,9-dibenzoyloxyphenanthridin(10o)：1HNMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.09 – 8.02 (m, 5H), 7.87(d, J = 18.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (t, J =7.1 Hz, 3H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.8Hz, 5H), 4,34 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.39 (t, J = 6.1 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 170.88 (C), 170.62 (C), 151.38 (C), 144.62 (C), 133.45 (C), 134.38 (C), 130.14 (C), 130.19 (C),130.02 (CH), 129.42 (2CH), 129.38 (2CH), 129.14 (C), 128.92 (CH), 126.20 (2CH), 126.18 (2CH), 124.72 (C), 124.63 (C), 123.68 (CH), 122.84 (CH), 120.81 (C), 114.38 (C), 113.72 (CH), 59.68 (CH2), 42.13 (CH3), 25.72 (CH2), 14.96 (CH3). HREIMS m/z 463.1778 [M]+ (calcd for C30H25NO4, 463.1784).
4-ethyl-5-methyl-5H-8,9-di(4-bromo)benzoyloxyphenanthridin(10p)：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 – 7.85 (m, 5H), 7.72 (s, 1H), 7.59-7.46 (m, 6H), 7.32-7.30 (m,1H), 4.11 (s, 2H), 2.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54(s, 3H), 1.31 (d, J = 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (151MHz, CDCl3) δ 171.28 (C), 170.97 (C), 151.45 (C),143.64 (C), 137.46 (2CH), 137.42 (2CH), 136.27 (C),133.28 (2CH), 133.20 (2CH), 134.96 (C), 130.98 (CH),130.43 (C), 129.76 (CH), 128.64 (C), 128.59 (C), 125.41 (C), 125.33 (C), 123.78 (CH), 123.30 (CH), 120.81 (C), 116.59 (C), 113.51 (CH), 58.94 (CH2), 40.09(CH3), 24.92 (CH2), 15.35 (CH3). HREIMS m/z 619.0009[M]+ (calcd for C30H23Br2NO4, 618.9994).
4-ethenyl-5-methyl-5,6-dihydrophenanthridine-8,9-diphenol(11)：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.59-7.49 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 – 7.08 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.76 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 5.27 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, DMSO) δ 153.39 (C), 149.58 (C), 138.22(CH), 133.15 (CH), 132.75 (C), 132.05 (C), 131.04(C), 128.92 (CH), 125.57 (C), 123.98 (CH), 118.65 (C), 118.39 (CH2), 113.46 (CH), 107.33 (CH), 62.34 (CH2), 50.72 (CH3); HREIMS m/z 253.1109 [M]+ (calcd forC16H15NO2, 253.1103).
4-ethenyl-5-methyl-5H-8,9-diallyloxyphenanthridin(11a)：1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.53 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz,2H),7.27 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.12 – 6.02 (m, 2H),5.81 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 11.9 Hz,2H), 5.48 – 5.42 (m, 5H), 5.34 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.88 (s, 3H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 161.46 (C), 154.36 (C), 149.73 (C), 137.83 (CH), 136.78(CH), 133.34 (CH), 133.29 (CH), 129.98 (C), 127.21(C), 124.76 (CH), 123.90 (CH), 120.83 (C), 117.32 (C), 116.43 (CH2), 116.40 (CH2), 111.48 (CH2), 110.43(CH), 107.14 (CH), 69.24 (CH2), 69.17 (CH2), 61.47 (CH2), 40.17 (CH3); HREIMS m/z 333.1720 [M]+ (calcd for C22H23NO2, 333.1729).
4-ethenyl-5-methyl-5H-8,9-dipropanolphenanthridin (11b)：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.48 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 7.24-7.14 (m, 2H), 6.92 (s, 1H),5.75 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 10.6 Hz,1H), 4.88 – 4.77 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 2.56 (s,1H), 2.55 (s, 1H), 2.52 (s, 3H); 13C NMR (151 MHz,CDCl3) δ 159.12 (C), 156.17 (C), 146.12 (C), 139.32 (CH), 133.72 (CH), 129.17 (C), 127.56 (C), 124.57(CH), 123.30 (CH), 120.88 (C), 118.76 (C), 114.12(CH2), 110.63 (CH), 106.21 (CH), 80.14 (C), 80.09 (C), 76.42 (CH), 76.36 (CH), 64.78 (CH2), 64.71 (CH2),58.83 (CH2), 42.68 (CH3); HREIMS m/z 329.1420 [M]+(calcd for C22H19NO2, 329.1416).
4-ethenyl-5-methyl-5H-8,9-di(cyclobutane)methoxyphenanthridin(11c)：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 – 7.51 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.43 – 7.29 (m, 2H), 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 7.2 Hz,1H), 5.76 – 5.52 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.98 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.46 – 2.28 (m, 2H), 2.17 – 1.73 (m, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.23 (C), 152.17 (C), 150.87 (C), 136.98 (CH), 131.24 (CH), 128.12 (C), 125.74 (C), 121.54 (CH), 121.01 (CH), 120.82(C), 119.17 (C), 116.77 (CH), 114.04 (CH2), 108.68 (CH2), 105.17 (CH), 63.64 (CH2), 63.61 (CH2), 42.18 (CH3) 33.41 (CH), 33.38 (CH), 25.78 (2CH2), 25.74 (2CH2), 15.02 (CH2), 14.99 (CH2); HREIMS m/z 389.2350 [M]+ (calcd for C26H31NO2, 389.2355).
4-ethenyl-5-methyl-5H-8,9-di(cyclohexane)methoxyphenanthridin(11d)：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 – 7.41 (m, 2H), 7.39 – 7.31 (m,2H), 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 7.2 Hz, 1H), 5.82 –5.69 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.98 – 3.69 (m, 4H),2.99 (s, 3H), 2.11 – 1.63 (m, 12H), 1.52 – 1.33(m, 4H), 1.31 – 0.96 (m,6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.76 (C), 153.57(C), 151.23 (C), 137.42 (CH), 132.62 (CH), 129.78 (C), 125.07 (C), 122.13 (CH), 121.78 (CH), 120.23 (C),118.87 (C), 115.32 (CH), 112.76 (CH2), 107.19 (CH2), 105.87 (CH), 66.78 (CH2), 66.73 (CH2), 40.18 (CH3), 31.63 (CH), 31.60 (CH), 26.35 (2CH2), 26.31 (2CH2), 25.97 (CH2), 25.92 (CH2), 24.31 (2CH2), 24.28 (2CH2); HREIMS m/z 445.1972 [M]+ (calcd for C30H39NO2, 445.2981).
4-ethenyl-5-methyl-5H-8,9-dibenzyloxyphenanthridin(11e)：1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H),7.63 – 7.55 (m, 4H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.39 – 7.31 (m, 4H) , 7.29 (s, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.94 (d, J = 22.8Hz, 1H), 5.81 (d, J= 22.5Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 2.92 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 153.23 (C), 149.13 (C), 148.97 (C), 141.88(C), 141.67(C), 135.67(CH), 132.01 (CH), 131.96 (CH), 129.96 (2CH),129.79 (2CH), 129.42 (2CH), 129.24 (2CH), 127.93 (CH), 126.24 (C), 125.14 (CH), 123.78 (CH), 122.66 (C), 117.27 (C), 116.05 (C), 113.58 (CH2), 112.89 (CH),111.15 (CH), 72.56(CH2), 72.47(CH2), 54.52(CH2), 40.18 (CH3); HREIMS m/z 433.2037 [M]+ (calcd for C30H27NO2, 433.2042).
4-ethenyl-5-methyl-5H-8,9-di(2,3-dimethoxy)benzyloxyphenanthridin (11f)：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.61 (m, 2H), 7.41 – 7.32 (m, 4H), 7.29 – 7.24 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.09 – 7.00 (m, 2H), 5.81 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 16.8 Hz, 1H),5.38 (s, 2H), 5.36 (s, 2H),4.78 (s, 2H), 3.90 (s,3H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H);  13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.41 (C),152.18 (C), 143.38 (C), 143.26 (C), 141.82 (C), 141.51 (C), 139.75 (CH), 136.23 (CH), 134.76 (C), 134.65(C), 133.18 (C), 132.96 (CH), 132.41 (CH), 131,94(C), 131.92 (CH), 131.67 (CH), 128.53 (C), 125.16 (CH), 123.17 (CH), 123.06 (CH), 122.32 (CH), 122.18 (CH), 119.67 (C), 118.88 (CH2), 116.42 (C), 109.83 (CH), 67.76 (CH2), 65.92 (CH2), 65.60 (CH2), 62.10 (CH3), 62.04 (CH3), 60.87(CH3), 60.34 (CH3), 52.36 (CH3);HREIMS m/z 553.2452 [M]+ (calcd for C34H35NO6, 553.2464).
4-ethenyl-5-methyl-5H-8,9-di(4-cyan)benzyloxyphenanthridin(11g)：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.23-7.19 (m, 5H), 5.58 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5.41(d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.51 –4.46 (m, 4H), 4.46 (s, 2H), 3.01 (s, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 155.17 (C), 149.68 (C), 148.07(C), 142.23 (C), 142.29 (C), 136.77(CH), 131.76 (2CH), 131.73 (2CH), 129.57 (2CH), 129.53 (2CH), 128.61 (CH), 125.92 (C), 124.64 (CH), 123.56 (CH), 121.98 (C), 119.28 (C), 119.22 (C), 116.53 (C), 116.58 (C),115.85 (C), 116.55 (C), 114.42 (CH2), 112.34 (CH), 111.25 (CH), 70.36 (CH2), 70.31 (CH2), 58.97(CH2), 40.18 (CH3); HREIMS m/z 483.1940 [M]+ (calcd for C32H25N3O2, 483.1947).
4-ethenyl-5-methyl-5H-8,9-diacetoxyphenanthridin (11h)：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H),7.69 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 –7.26 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 5.82–5.73 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.71–2.62 (m, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 171.89 (C), 171.84(C), 149.76 (C), 147.23 (C), 139.79 (C), 139.43 (C), 136.82 (C),132.61 (CH), 127.83 (CH), 127.148 (CH), 126.56 (CH),125.21 (C), 123.97 (C), 122.96 (CH), 121.32 (CH), 113.17 (CH2), 59.72 (CH2), 40.17 (CH3), 24.13 (CH3), 24.10 (CH3); HREIMS m/z 337.1308 [M]+ (calcd for C20H19NO4, 337.1314).
4-ethenyl-5-methyl-5H-8,9-dipropionyloxyphenanthridin(11i)：1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28(m, 1H), 7.19 – 7.13 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.73(d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 17.3 Hz, 1H),4.10 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.61 – 2.56 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.29 – 1.22 (m, 6H). 13C NMR (151MHz, CDCl3) δ 172.34 (C), 172.17(C), 145.72(C), 144.32 (C), 140.53 (C), 139.92 (C), 135.75 (C), 131.34(CH), 128.78 (CH), 127.58 (CH), 127.49 (CH), 125.84(C), 124.11 (C), 123.21 (CH), 121.73 (CH), 116.88(CH2), 60.57 (CH2), 43.23 (CH3), 25.23 (CH2), 25.20(CH2), 18.78 (CH3), 18.74 (CH3); HREIMS m/z 365.1635[M]+ (calcd for C22H23NO4, 365.1627).
4-ethenyl-5-methyl-5H-8,9-diisobutyryloxyphenanthridin (11j)：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42–7.39 (m, 1H), 7.33 – 7.27 (m, 1H), 7.17 (s,1H), 5.85–5.72 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.58–2.47 (d, J = 49.9 Hz, 2H), 1.41 – 1.04 (m, 12H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 173.03 (C), 173.00 (C), 149.65 (C), 145.37 (C), 141.68 (C), 140.12(C), 136.33 (C), 132.14 (CH), 129.82 (CH), 128.31(CH), 127.17 (CH), 125.01 (C), 124.57 (C), 121.76 (CH), 120.89 (CH), 113.12 (CH2), 58.67 (CH2), 41.31 (CH3),31.67 (CH), 31.64 (CH), 16.48 (2CH3), 16.42(2CH3); HREIMS m/z 393.1944 [M]+ (calcd for C24H27NO4, 393.1940).
4-ethenyl-5-methyl-5H-8,9-divaleryoxyphenanthridin (11k)：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 11.6 Hz, 1H),7.17 (s, 1H), 5.03 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.99 (s,3H), 2.57 (overlap, 4H), 1.79 – 1.68 (m, 4H), 1.50– 1.38 (m, 4H), 1.00 – 0.93 (m, 6H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 171.21 (C), 171.10(C), 143.26 (C), 143.08 (C), 141.03 (C), 139.62 (C), 136.28 (C), 130.73 (CH), 129.12 (CH), 127.27 (CH), 127.22 (CH), 126.35 (C), 124.94 (C), 123.60 (CH), 122.23 (CH), 119.27 (CH2), 58.05 (CH2), 46.56 (CH3), 35.63 (CH2), 33.97 (CH2) , 27.11 (2CH2), 22.48 (CH2), 22.45 (CH2),13.96 (2CH3). HREIMS m/z 421.2242 [M]+ (calcd for C26H31NO4, 421.2253).
4-ethenyl-5-methyl-5H-8,9-diisovaleroxyphenanthridin (11l)：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 7.0 Hz,1H), 7.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62(dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.8,5.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.83 (d, J = 16.4 Hz,1H), 5.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.53 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 2.52 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 2.26 – 2.18 (m, 2H), 1.09 (d,J = 3.4 Hz, 6H), 1.07 (d, J = 3.4 Hz, 6H); 13C NMR(151 MHz, CDCl3) δ 170.45 (C), 170.38 (C)，139.97(C), 139.53 (C), 138.07 (CH), 137.03 (CH), 135.53 (C), 130.92 (C), 130.16 (CH), 126.73 (C), 125.41 (C),124.22 (CH), 120.84 (C), 116.99 (CH), 111.32 (CH2),106.81 (CH), 55.95 (CH2), 43.18 (CH3), 42.73 (CH2),42.70 (CH2), 29.98 (CH), 29.92 (CH), 25.52 (4CH3). HREIMS m/z 421.2251 [M]+ (calcd for C26H31NO4, 421.2253).
4-ethenyl-5-methyl-5H-8,9-dibenzoyloxyphenanthridin (11m)：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.2 Hz,5H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62– 7.50 (m, 4H), 7.42 (dd, J = 17.2, 9.2 Hz, 5H), 5.34 (d, J = 17.8Hz, 1H), 5.13 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.03 (s, 3H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 172.56 (C), 172.41 (C), 145.73 (C), 143.28 (C), 142.87 (C), 139.76 (C), 137.53 (C), 132.94 (C), 132.88 (C), 132.62 (CH), 131.78 (CH), 131.71(CH), 130.46 (2CH), 130.42 (2CH), 129.78 (CH), 128.32(CH), 127.68(2CH), 127.54 (2CH), 127.24 (CH), 125.73(C), 124.13 (C), 123.87 (CH), 122.09 (CH), 120.32(CH2), 58.94 (CH2), 41.23 (CH3).HREIMS m/z 461.1637 [M]+ (calcd for C30H23NO4, 461.1627).
4-ethenyl-5-methyl-5H-8,9-di(4-bromo)benzoyloxyphenanthridin(11n)：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 – 7.93 (m,5H), 7.88 – 7.82 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (s,1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.98 (s,1H), 5.99 – 5.71 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.11 (s,3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.88 (C), 171.76(C), 145.17 (C), 142.97 (C), 142.12 (C), 140.23 (C),136.97 (C), 133.86 (2CH), 133.83 (2CH), 131.37 (2CH), 131.33 (2CH), 132.88 (CH), 129.78 (CH), 128.87 (C), 128.81 (C), 127.97 (CH), 127.68 (CH), 126.37 (C),126.35 (C), 125.14 (C), 123.78 (C), 123.21 (CH), 122.76 (CH), 119.83 (CH2), 59.16 (CH2), 40.87 (CH3).HREIMS m/z 616.9849 [M]+ (calcd for C30H21BrNO4, 616.9837).
实施例3：
本发明化合物的抗丙肝病毒（HCV）活性：
（一）实验方法
（1）化合物对Huh7.5细胞的毒性测定实验：
1×105 /mL Huh7.5细胞接种100 μL于96孔板内，于37 ℃、5% CO2和饱和湿度条件下的培养箱内培养培养24 hrs后，分别加入不同浓度的本发明化合物药液和阳性对照药（VX-950），继续培养72hrs后，每孔加10 μL 5 mg/mL的MTT，继续培养4 hrs，用DMSO裂解后，在酶标仪上测定OD570-630 mm值，与细胞对照组OD值相比较，计算每浓度对细胞的毒性抑制率，用Reed-Muench法计算药物对细胞半数有毒浓度。
（2）化合物在细胞培养内抗HCV活性：
1×105 /mL Huh7.5细胞接种100 μL于96孔板内，在37 ℃、5% CO2和饱和湿度条件下的培养箱内培养24 hrs后，用含重组全基因HCV病毒颗粒的病毒感染Huh7.5细胞的同时，分别加不同浓度的发明化合物药液或阳性对照药液，继续培养72 hrs后，分别提取细胞内总RNA，用实时荧光qRT-PCR定量测定细胞内HCV和内对照基因GAPDH RNA的含量，与病毒对照组RNA水平相比较，用相对定量法（1-2△△CT）计算每浓度对HCV的抑制率，用Reed-Muench法计算药物抑制HCV作用的半数有效浓度。
（3）抗HCV活性测试结果：
Figure BDA00002876305415
Figure BDA00002876305416
Figure BDA00002876305417
Figure BDA00002876305418
实施例4：
实施例1和2的化合物组合药物片剂：
本发明实施例1和2的化合物作为有效成分的药物组合片剂的制备：使用实施例1和2的化合物作为药物活性成分，使用表4所述赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照比例配比制成每片含有实施例1和2的化合物药物成分5~60mg的片剂样品，表4给出普通片剂的配方比例：
将一定数量的实施例1和2的化合物与赋形剂辅料制备成不同剂量片剂制剂的方法是将几种赋形剂辅料与原料药均匀混合，加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量制成软料，过筛制粒，湿粒烘干并过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀后压片即得。
实施例5：
实施例1和2的化合物组合药物剂型—胶囊：
含有实施例1和2的化合物作为有效成分的药物组合胶囊制剂的制备：使用实施例1和2的化合物样品作为药物活性成分，使用表5中几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照比例配比制成每粒胶囊中含有实施例1和2的化合物药物成分5~50mg的胶囊制剂，表5给出普通胶囊制剂的配方比例：
Figure BDA00002876305420
Figure BDA00002876305421
将一定数量的实施例1和2的化合物样品与赋形剂辅料制备成胶囊制剂的方法是：将几种赋形剂辅料与实施例1和2的化合物混合均匀，加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将实施例1和2的化合物与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。
使用含有实施例1和2的化合物的药物组合物，含有实施例1和2的化合物作为药物活性成分制备开发的各种药物组合物。
实施例1和2的化合物样品的给药剂量范围，使用实施例1和2的化合物成分作为药物活性成分，每日用药剂量特征是在5~200mg范围内。

Claims (13)

1.通式（1）所示化合物，
Figure FDA0000287630531
其中R1为甲基、乙基、乙烯基；R2为H、甲基、乙基；R3或R4为H、甲基、丙基、异丙基、丙烯基、正丁基、异丁基、叔丁基、亚甲基-环丙烷基、亚甲基-环丁烷基、亚甲基-环己烷基、苄基、2,3-二甲氧基-苄基；3,5-二甲氧基苄基、叔丁基-二甲基硅烷基、三甲基硅烷基；乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、溴代苯甲酰基、氯代苯甲酰基、3,5-二甲氧基苯甲酰基、2,3-二甲氧基苯甲酰基、3,4,5-三甲氧基苯甲酰基。
2.通式（2）所示化合物，
Figure FDA0000287630532
式中，R为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丙烯基、正丁基、异丁基、叔丁基、亚甲基-环丙烷基、亚甲基-环丁烷基、亚甲基-环己烷基、苄基、2,3-二甲氧基-苄基；3,5-二甲氧基苄基、叔丁基-二甲基硅烷基、三甲基硅烷基；乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、戊酰基、异戊酰基、苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、溴代苯甲酰基、氯代苯甲酰基、3,5-二甲氧基苯甲酰基、2,3-二甲氧基苯甲酰基、3,4,5-三甲氧基苯甲酰基。
3.通式（3）所示化合物，
Figure FDA0000287630533
式中，R为丙基、异丙基、丙烯基、正丁基、异丁基、叔丁基、亚甲基-环丙烷基、亚甲基-环丁烷基、亚甲基-环己烷基、苄基、2,3-二甲氧基-苄基；3,5-二甲氧基苄基、叔丁基-二甲基硅烷基、三甲基硅烷基；乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、戊酰基、异戊酰基、苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、溴代苯甲酰基、氯代苯甲酰基、3,5-二甲氧基苯甲酰基、2,3-二甲氧基苯甲酰基、3,4,5-三甲氧基苯甲酰基。
4.按照权利要求1的化合物，为下述化合物：
Figure FDA0000287630534
Figure FDA0000287630535
Figure FDA0000287630536
Figure FDA0000287630537
5.按照权利要求2的化合物，为下述化合物：
Figure FDA0000287630538
。
6.按照权利要求3的化合物，为下述化合物：
Figure FDA0000287630539
7.用于治疗乙肝或丙肝的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1或2或3或4或5或6的化合物和药学上可接受的载体。
8.权利要求1或2或3中通式（1）、（2）、（3）所示化合物的合成方法，包括：
1）以盐酸石蒜碱为原料，通过N-甲基化、霍夫曼降解、催化氢化以及脱二氧亚甲基反应，以及酚羟基的烷基化和酰基化反应制备；
2）或以2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛与2-乙基碘苯或2-乙烯基碘苯为原料，通过氧化、偶联、LAH还原，脱甲基步骤合成。
9.如权利要求8所述的化合物的合成方法，其特征在于，在反应试剂和条件：a、NaHCO3, KMnO4, H2O, 90℃, 3 h, 85%；b、SOCl2, DMF, THF, 50℃, 2h：c、R2NH2 (30%), 5℃, 1h, 75%；d、K2CO3, norbornene, Pd(OAc)2, TFP, MeCN, 85℃,6h, 75 %；e、LAH, THF, -78℃, 2 h, 60%; g. BBr3, CH2Cl, -78℃, 4h, 80%下进行，反 应流程为：
Figure FDA00002876305310
10.如权利要求8所述的通式（1）化合物的合成方法，其特征在于由石蒜碱（lycorine）合成通式（1）化合物的方法为在反应试剂和条件：a、CH3I, r.t., 12h；b、KTB, TBA, 90℃, 4h, 90%；c、BBr3, CH2Cl2, -78℃, 6h, 65%；d、10% Pb/C, H2, 24h, 95%；e、BBr3, CH2Cl2, -78℃, 10h, 72%下进行，反应流程为：
Figure FDA00002876305311
。
11.权利要求1或2或3或4或5或6所示化合物在制备抗病毒药物中的应用。 
12.权利要求1或2或3或4或5或6所示化合物在制备抗乙肝病毒的药物中的应用。
13.权利要求1或2或3或4或5或6所示化合物在制备抗丙肝病毒的药物
中的应用。 
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