CN103588739A - 呋喃类化合物、其制备方法及所述呋喃类化合物的应用 - Google Patents
呋喃类化合物、其制备方法及所述呋喃类化合物的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103588739A CN103588739A CN201310617800.3A CN201310617800A CN103588739A CN 103588739 A CN103588739 A CN 103588739A CN 201310617800 A CN201310617800 A CN 201310617800A CN 103588739 A CN103588739 A CN 103588739A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- 300mhz
- nmr
- esims
- ppm
- fusing point
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CN1[N+]NC(C(*)*)C1=O Chemical compound CN1[N+]NC(C(*)*)C1=O 0.000 description 8
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
本发明呋喃类化合物、其制备方法及所述呋喃类化合物的应用，涉及下式化合物或其药用盐，所述的化合物具有如下结构，其中各基团的定义详见说明书。本发明也涉及所述化合物的制备方法。本发明进一步提供了含有所述化合物的药物组合物，本发明还涉及所述化合物在制药中的应用。本发明的化合物是一类新颖的抗病毒和抗肿瘤药剂。
Description
本申请是申请人于2011年3月25日提交的申请号为201110074175.3的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及结构新颖的2,5-二氢呋喃和呋喃类化合物，其合成方法，包含所述呋喃类化合物的药物组合物，以及其在制备抗肿瘤或抗病毒的药物中的应用。
背景技术
乙型肝炎病毒（HBV）感染所导致的急、慢性疾病已经对全世界人民的健康造成了很大的影响。世界卫生组织（WHO）的最新统计数据显示，目前已经有近20亿人被HBV感染，其中3.6亿人为慢性乙肝，每年有50-70万人死于肝硬化、肝癌等严重疾病，给家庭、社会造成沉重经济负担。因此，乙型肝炎病毒治疗药物是国、内外药物研究的重要的领域。
慢性乙型肝炎患者抗病毒药物治疗是关键。阻断或持久抑制HBV-DNA在体内的复制，从而减轻或终止肝脏炎症、坏死和纤维化病变，阻止病变向肝功能失代偿、肝硬化、肝功能衰竭和肝癌发展，是治疗慢性乙肝的主要手段。目前用于治疗慢性乙肝的药物主要有两类——免疫调节剂和核苷类HBV-DNA聚合酶抑制剂。前者包括干扰素—α２b
和聚乙二醇干扰素—α2a(
派罗欣)；后者包括拉米夫定
阿德福韦酯
恩替卡韦
和替比夫定 等。α-干扰素是和聚乙二醇干扰素是用于治疗乙肝的免疫调节剂，核苷类药物主要通过选择性或竞争性抑制HBV-DNA聚合酶的催化作用而达到抑制HBV-DNA复制的目的。
由于某些药物体内长期效果存在免疫调节成功率较低、价格昂贵以及感冒样症状和失眠等问题，临床应用受到很大限制。包括拉米夫定在内的核苷类药物不能有效地清除细胞核内的HBVcccDNA，导致停药后反弹，使患者体内ALT 和HBV-DNA水平急剧升高，形成危及生命的暴发式肝炎，其中恩替卡韦（Entecavir）和替比夫定（Telbivudine）等耐药位点与拉米夫定基本相同，存在着交叉耐药。核苷类药物的停药后反弹和长期应用导致的耐药性已成为不容忽视的问题，因此，寻找全新的非核苷类抗HBV药物成为研发的热点。近年陆续发现了一些结构新颖的高活性抗HBV化合物，为新型抗HBV药物的研发提供了丰富的信息。
恶性肿瘤是严重危害人类健康的一大类疾病，已逐渐取代心脑血管疾病成为全球头号杀手。据世界卫生组织的报告报道，全球2010估计将有1240万人确诊罹患某种类型癌症，其中760万人将因此死亡。到2030年，全球每年可能将有癌症患者2640万人，其中1700万人将因此死亡。最易导致死亡的癌症包括肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌。癌症严重地危害着人类的健康，因此，对肿瘤的防治已经成为世界传染病控制中的一个极为重要的亟待解决的问题。研发新型抗肿瘤药物是药物研究的重要的领域。
在对中药活性部位进行分离提取过程中，发现数个有活性的含有四氢呋喃环类化合物，在对含有四氢呋喃环类化合物结构优化和改造的过程中，新结构四氢呋喃类化合物，显示了良好的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的一个目的是提供用于新型的呋喃类化合物。
本发明的另一个目的是提供所述呋喃类化合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供所述呋喃类化合物在制备抗肿瘤或抗病毒的药物中的应用。
本发明的目的是通过下列构思来实现的：
一种化合物或其药用盐，所述的化合物具有如下结构：
其中：
R1选自C1～C18烷基，
R2选自H，C1～C18烷基，-X，-CN，-X，-NH2，-NR8R9，-OR10，-COOH,，
R3,R4=H，-OH，=O，-CN，-X，-NH2，-NR8R9，-OR10，-COOH,，
或
R选自H，C1～C18烷基,
n为整数0或1；
Z为O，N或S；
X为Cl或Br；
Y为O，N或S；
R5和R6可相同或不同，各自独立地选自H、C1～C18烷基、C2～C18烯基、C2～C18炔基、任选取代的苯基。所述的取代基选自卤素、硝基、羟基、氰基、羟基、羟甲基、巯基、氨基、C1～C2羧基、磺酸C1～C6酯、-COR7、-CONR8R9、-NR8R9、-OR10、-COOH、
R7选自C1～C18烷基、C2～C18烯基或C2～C18炔基；
R8和R9可相同或不同，各自独立地选自H、C1～C18烷基，C2～C18烯基，C2～C18炔基，C1～C6羧酸或羧酸酯，任选取代的苯基，所述的取代基选自卤素、硝基、羟基、氰基、羟基、羟甲基或巯基；
R10选自H、C1～C18烷基、C2～C18烯基、C2～C18炔基、C1～C6羧酸或羧酸酯、任选取代的苯基或杂芳基，所述的取代基选自卤素、硝基、羟基、氰基、羟基、羟甲基、巯基、氨基、C1～C2羧基、磺酸C1～C6酯、-COR7、-CONR8R9、-NR8R9、-COOH、
R11、R12、R13可相同或不同，各自独立地选自H、C1～C18烷基、C1～C18烷基、C2～C18烯基或C2～C18炔基。
本文中，术语“任选取代的苯基”表示邻、间、对位任选取代的苯基，2,3位双取代的任选取代的苯基，3,4位双取代的苯基，2,5位双取代的苯基，3,5位双取代的苯基，3,4,5位三取代的苯基；
术语“杂芳基”是从含有1个或2个选自N、O或S的杂原子的五或六元杂环或稠合杂环中衍生出的基团，选自但不限于吡啶基、苯并吡啶基，或从吩噁噻、噻吩、噁唑、苯并吡啶中衍生出的基团。
术语“C1～C18烷基、C2～C18烯基、C2～C18炔基”表示直链或支链饱和烷烃或不饱和烷烃残基。
本发明化合物优选的化合物为具有如下结构式的化合物：
CH-3系列化合物：
CH-4系列化合物
CH-5系列化合物
CH-6系列化合物
CH-7系列化合物
CH-8系列化合物
CH-9系列化合物
CH-10系列化合物
CH-11系列化合物
CH-12系列化合物
CH-13系列化合物
CH-14系列化合物
CH-15系列化合物
本发明化合物的合成途径如下所示：
流程A
流程B
流程A和B中：
A=CH2(COOEt)2,
R1、R2、R3、R4，R和Z的定义同上。
具体来说，制备本发明化合物的方法包括如下步骤：
流程A：R1-CHO（芳香醛或者脂肪醛）在醋酸和吡啶存在下与A～C中任选之一（丙二酸二乙酯或者乙酰乙酸乙酯或者氰乙酸乙酯）在甲苯中回流条件下发生缩合反应得到中间体2，2和D或E在氢化钠（钾、钙）或烷氧基钠（钾、锂）和Pd或者Cu等金属催化剂的存在下在THF中关环后再和皂化剂经皂化反应得到系列化合物CH-3。CH-3与氯化亚砜或者草酰氯作用制得相应的酰氯，不经过分离直接与R-OH/R-NH2/R-SH在缩合溶剂中反应得到CH-4系列化合物，其中添加缚酸剂；CH-4与NBS反应分别制得CH-5系列化合物和CH-7系列化合物；CH-5与R-OH/R-NH2/R-SH在缩合溶剂中反应得到CH-6系列化合物，或者CH-5先与叠氮化钠反应，再经过Click化学制得三氮唑取代的CH-6系列化合物；而CH-7与卤代物反应制得相应的CH-8系列化合物，CH-8与R-OH/R-NH2/R-SH在缩合溶剂中反应得到CH-9系列化合物，或者CH-5先与叠氮化钠反应，再经过Click化学制得三氮唑取代的CH-9系列化合物；或者
流程B：R1-CHO（芳香醛或者脂肪醛）在醋酸和吡啶存在下与A～C中的任一（丙二酸二乙酯或者乙酰乙酸乙酯或者氰乙酸乙酯）在甲苯中回流条件下发生缩合反应得到中间体2，2在氢化钠和Pd或者Cu等金属催化剂的存在下在THF中关环后再和皂化剂经皂化反应得到化合物CH-10。CH-10与氯化亚砜或者草酰氯作用制得相应的酰氯，不经过分离直接与取代的胺或者醇反应得到CH-11，其中添加吡啶为缚酸剂；CH-10与NBS反应制得5-位溴代产物CH-12。CH-12与氯化亚砜或者草酰氯作用制得相应的酰氯，不经过分离直接与取代的 胺或者醇反应得到CH-13，其中添加吡啶为缚酸剂；CH-13进一步与取代的伯胺、端基双键或者三键化合物进一步通过HECK反应或者Bulkwald反应制得最终产物CH-14。CH-14溶解于干燥的二氯甲烷中，加入过量的氯化亚砜回流反应，反应完全后，真空加热蒸去二氯甲烷和过量的氯化亚砜得浓稠的油状物后；加入适量的干燥的二氯甲烷溶解油状物；然后，加入适量事先配制好的取代的醇、取代的胺、取代的哌嗪或者吗啉的干燥二氯甲烷溶液；加入适量的无水吡啶作为缚酸剂，反应过夜。反应完全后，加适量的水停止反应，用二氯甲烷萃取，加压浓缩二氯甲烷相，快速柱层析得到系列化合物CH-15。
所述的皂化剂选自无机碱，C1-4醇钠或氨水。无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；C1-4醇钠选自甲醇钠、乙醇钠或异丙醇钠；所述的皂化反应在溶剂中进行，溶剂选自C1-4脂肪醇、水、四氢呋喃或其组合。C1-4脂肪醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
所述的缩合溶剂选自吡啶、单卤或多卤烷烃、四氢呋喃、二氧六环、苯、乙腈的溶剂中进行，优选的溶剂是吡啶和二氧六环；所述的缚酸剂选自包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠的无机碱，或包括吡啶、三乙胺的有机碱，优选缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。所述的烷氧基钠（钾、锂）选自甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂，优选的缩合剂是氢化钠或叔丁醇钠。
所述的有机溶剂优选四氢呋喃，二氯甲烷、乙醚、二氧六环、吡啶、三乙胺、C1-4脂肪醇、乙腈、C1-4单卤或多卤烷烃、C1-4脂肪醚、DMF、DMSO。
本发明的化合物可按照常规方法制备为药用盐的形式。因此，在一个实施方案中，制备本发明化合物的方法还包括成盐反应，所述的成盐反应在溶剂中进行，所述的溶剂选自C1-4脂肪醇、乙腈、四氢呋喃、C1-4脂肪醚，优选溶剂甲醇、乙醇、乙腈。
本发明化合物的药用盐包括其无机酸盐和有机酸盐；所述的无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐；所述的有机酸盐选自乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、草酸盐。
本发明另一方面涉及一种抗肿瘤组合物，它包含本发明化合物以及药学上可接受的载体。
本发明的再一方面涉及一种抗病毒组合物，它包含本发明化合物以及药学上可接受的载体。
本发明的另一方面涉及本发明化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的再一方面涉及本发明化合物在制备抗病毒药物中的应用。
本文中，术语“肿瘤”指选自食道、胃、肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、 乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、盐、脑或中枢神经系统发生的癌症；或是甲状腺癌症、白血病、何杰金氏病、淋巴瘤或骨髓瘤。
所述的病毒指乙型肝炎病毒和流感病毒。
所述的药学上可接受的载体可根据所属技术领域的实践进行选取。所述的药物组合物优选的是固体形式或液体形式。
附图说明
图1是呈晶体形式的CH-3-10化合物的X-射线衍射图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做详细描述，但下列实施例不应看作是对本发明范围的限制。
实施例1
CH-3系列化合物：
1,4-丁炔二醇加入无水THF中，加入适量的NaH,反应适当的时间后，加入一定量的化合物2后，加入金属Pd或者Cu催化剂；待反应完全后，加水将反应停止，调pH呈弱酸性，减压回收THF后；加水稀释，用二氯甲烷萃取，浓缩后，快速柱层析得到CH-3系列化合物,收率50-87%。
CH-3-1，白色固体，熔点:165.7～166.2℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.76(b,1H),7.19-7.58(m,6H),5.86(dd,1H),5.60(d,1H),5.50(d,1H),5.13(dd,1H),4.95(dd,1H)ppm；ESIMS:m/s(%):215.53[M-H]-。
CH-3-2，白色固体，熔点:154.7～154.9℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.81(s,1H),7.12-7.39(m,5H),6.12(dd,1H),5.61(d,J=10.8,1H),5.52(d,1H),5.09(dd,1H),4.96(dd,1H)ppm；ESIMS:m/s(%):233.53[M-H]-。
CH-3-3，白色固体，熔点:155.1～155.7℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.83(b,1H),7.24-7.34(m,3H),7.11-7.18(m,2H),5.87(dd,1H),5.60(d,1H),5.50(d,1H),5.13(dd,1H),4.95(dd,1H)ppm;ESIMS:m/s(%):233.42[M-H]-。
CH-3-4，白色固体，熔点:158.4～158.7℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.90(b,1H),7.31(m,5H),5.88(dd,1H),5.60(d,J=11.1Hz,1H),5.50(d,J=18.0Hz,1H),5.16(dd 1h),4.95(dd,3.0Hz,1H)ppm；ESIMS:m/s(%):249.65[M-H]-。
CH-3-5，白色固体，熔点:102.6-103.0℃1H NMR(DMSO/TMS,300MHz):δ12.94(s,1H),7.53-7.60(m,2H),7.24-7.34(m,2H),5.89(dd,1H),5.61(d,1H),5.51(d,J=18.0Hz,1H),5.21(dd,1H),4.95(dd,1H)ppm;ESIMS:m/s(%): 283.69[M-H]-。
CH-3-6，白色固体，熔点:144.7～145.2℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.84(b,1H),7.47-7.51(m,2H),7.19-7.31(m,3H),5.83(s,1H),5.58(d,J=10.8Hz,1H),5.48(d,J=18.0Hz,1H),5.14(dd,J=14.4,5.4Hz,1H),4.95(dd,J=14.4,2.1Hz,1H)ppm;ESIMS:m/s(%):293.61[M-H]-。
CH-3-7，白色固体，熔点:146.7～147.1℃；1H NMR(DMSO/TMS,300MHz):δ12.73(s,1H),7.25(m,5H),5.82(dd,J=5.1,3.0Hz,1H),5.58(d,J=11.1,1H),5.48(d,18.3,1H),5.06(dd,J=14.4,5.1Hz,1H),4.90(dd,J=14.4,3.0Hz,1H),1.24(s,9H);ESIMS:m/s(%):271.59[M-H]-。
CH-3-8，白色固体，熔点:160.1～160.4℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.71(s,1H),7.29(dd,J=18.0,11.1Hz,1H),7.14-7.19(m,2H),6.84-6.89(m,2H),5.82(dd,1H),5.58(d,1H),5.48(d,1H),5.07(dd,5.4Hz,1H),4.89(dd,3.0Hz,1H),3.72(s,3H)ppm；ESIMS:m/s(%):245.7[M-1]-。
CH-3-9，白色固体，熔点:180.3～180.9℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.76(s,1H),7.30(dd,1.1Hz,1H),6.76-6.91(m,3H),5.82(dd,1H),5.60(d,1H),5.50(d,1H),5.09(dd,J=14.4,5.4Hz,1H),4.90(dd,1H),3.72(s,3H),3.71(s,3H)ppm；ESIMS:m/s(%):275.7[M-1]-。
CH-3-10.白色固体，熔点:140.5～140.7℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.78(b 1H),7.40(dd,1H),6.40-6.42(m,3H),5.79(dd,1H),5.60(d,1H),5.48(d,1H),5.11(dd,1H),5.91(dd,1H),3.70(s,6H)ppm;ESIMS:m/s(%):275.65[M-H]-。
CH-3-11.白色固体，熔点:168.6～170.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.83(b,1H),7.31(dd,1H),6.55(s,2H),5.85(dd,1H),5.59(d,1H),5.49(d,1H),5.13(dd,1H),4.92(dd,3.0Hz,1H),3.79(s,6H),3.73(s,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):305.69[M-H]-。
CH-3-12.黄色固体，熔点:169.7～169.9℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.87(b,1H),8.18(d,2H),7.58(d,2H),7.32(dd,1H),6.02(dd,1H),5.64(d,1H),5.54(d,1H),5.21(dd,1H),5.01(dd,1H)ppm；ESIMS:m/s(%):260.09[M-H]-。
CH-3-13.白色固体，熔点:158.5～159.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.85(s,1H),7.58(dd,1H),7.33(dd,1H),6.39(dd,1H),6.32(dd,1H),5.89(dd,1H),5.60(d,1H),5.50(d,1H),4.95(dd,1H),4.87(dd,1H)ppm;ESIMS:m/s(%):205.77[M-H]-。
CH-3-14.棕色固体，熔点:151.6～151.8℃；1H NMR(DMSO/TMS,300MHz):δ12.95(s,1H),7.44-7.46(m,1H),7.33(dd,1H),7.04-7.05(m,1H),6.97(dd,1H),6.16(dd,J=4.5,2.7Hz,1H),5.61(d,1H),5.51(d,1H),5.01(dd,1H),4.91(dd,1H)；ESIMS:m/s(%):221.56[M-H]-。
CH-3-15.绿色固体，熔点:138.8～139.5℃；I1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.80(b,1H),8.50(d,1H),7.74-7.80(m,1H),7.28-7.39(m,3H),5.91(dd,1H),5.60(d,J=11.1Hz,1H),5.50(d,1H),5.05(dd,1H),4.95(dd,1H)ppm;ESIMS:m/s(%):218.30[M+H]+；ESIMS:m/s(%):218.30[M+H]-。
CH-3-16.无色油状物。1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.68-12.79(b,1H),7.24(q,1H),5.50(d,1H),5.55(d,1H),4.87(dd,J=9.9,0.9Hz,1H),4.11(dd,1H),1.40-1.46(m,2H),1.42-1.51(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.18-1.22(m,14H),0.79-0.88(m,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):205.58[M-H]-；ESIMS:m/s(%):279.52[M-H]-。
图1显示的CH-3-10晶体X-射线衍射图的相关数据如下：
实施例2
CH-4系列化合物：
CH-3溶解于干燥的二氯甲烷中，加入过量的氯化亚砜回流反应，反应完全后，真空加热蒸去二氯甲烷和过量的氯化亚砜得浓稠的油状物后；加入适量的干燥的二氯甲烷溶解油状物；然后，加入适量事先配制好的取代的醇或者取代的胺的干燥二氯甲烷溶液；加入适量的无水吡啶作为缚酸剂，反应过夜。反应完全后，加适量的水停止反应，用二氯甲烷萃取，加压浓缩二氯甲烷相，快速柱层析得到系列化合物CH-4,收率85-97%。
各个化合物的谱图数据如下：
CH-4-1，棕色固体，熔点:153.3～153.8℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.37(q,1H),6.58(s,2H),5.87(m,1H),5.53(d,1H),5.37(d,1H),5.15(m,2H),4.95(m,1H),3.88(m,9H),3.17(m,2H),1.25(m,2H),1.06(m,2H),0.82(t,3)ppm；ESIMS:m/s(%):361.13[M-H]-。
CH-4-2，棕色固体，熔点:145.6～154.9℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.37(q,1H),6.58(s,2H),5.87(m,1H),5.53(d,1H),5.37(d,1H),5.15(m,2H),4.95(m,1H),3.88(m,9H),ppm；ESIMS:m/s(%):360.98[M-H]-。
CH-4-3，棕色固体，熔点:143.1～143.7℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.37(q,1H),6.58(s,2H),5.87(m,1H),5.53(d,1H),5.37(d,1H),5.15(m,2H),4.95(m,1H),3.88(m,9H),ppm;ESIMS:m/s(%):360.09[M-H]-。
CH-4-4，棕色固体，熔点:158.7.7～159.2℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.37(q,1H),6.58(s,2H),5.87(m,1H),5.53(d,1H),5.37(d,1H),5.15(m,1H),4.95(m,1H),3.80(m,10H),1.65(m,2H),1.38(m,5H),1.01(m,3H)ppm；ESIMS:m/s(%):386.72[M-H]-。
CH-4-5，棕色固体，熔点:165.1～165.6℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.40(q,1H),7.05(d,2H),6.83(d,2H),6.50(s,2H),5.90(m,1H),5.52(m,2H),5.49(d,1H),5.15(m,1H),4.95(m,1H),3.85(m,9H),2.30(s,3H)ppm；ESIMS:m/s(%):408.97[M-H]-。
CH-4-6，棕色固体，熔点:153.4～153.9℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.49(q,1H),6.73(d,1H),6.63(d,1H),6.50(s,2H),6.45(m,1H),5.87(m,1H),5.53(m,2H),5.37(d,1H),5.15(m,1H),4.95(m,1H),4..39(m,2H),3.80(m,15H)ppm；ESIMS:m/s(%):455.17[M-H]-。
CH-4-7，棕色固体，熔点:168.5～169.1℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.50(q,1H),7.35(m,4H),7.15(m,1H),6.98(m,1H),6.00(s,2H),5.60(d,1H),5.52(d,1H),5.18(m,1H),5.05(m,1H),3.90(m,9H)ppm；ESIMS:m/s(%):381.62[M-H]-。
CH-4-8，棕色固体，熔点:172.3～172.6℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.37(q,1H),6.58(s,2H),5.87(m,1H),5.53(d,1H),5.37(d,1H),5.15(m,1H),4.95(m,1H),3.88(m,9H)ppm；ESIMS:m/s(%):398.95[M-H]-。
CH-4-9，棕色固体，熔点:125.7～126.2℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.35(m,4H),6.99(m,2H),6.50(s,2H),5.82(m,1H),5.49(d,1H),5.29(m,2H),5.15(m,1H),4.95(m,1H),3.85(m,9H),3.50(m,2H),2.67(m,2H)ppm；ESIMS:m/s(%):409.17[M-H]-。
CH-4-10，棕色固体，熔点:111.9～112.4℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.40(q,1H),7.25(m,3H),7.05(m,2H),6.60(m,2H),5.89(m,1H),5.53(d,1H),5.35(d,1H),5.25(m,1H),5.15(m,1H),4.95(m,1H),3.88(m,9H),3.30(m,2H),2.41(m,2H),1.79(m,2H)ppm；ESIMS:m/s(%):423.29[M-H]-。
CH-4-11，棕色固体，熔点:147.1～147.9℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.37(q,1H),6.58(s,2H),5.87(m,1H),5.53(d,1H),5.37(d,1H),5.15(m,1H),4.95(m,1H),3.96(m,2H),3.88(m,9H),3.38(m,2H),3.19(m,2H),2.87(m,2H)ppm；ESIMS:m/s(%):375.12[M-H]-。
CH-4-12，棕色固体，熔点:165.7～166.2℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 7.37(q,1H),6.58(s,2H),5.87(m,1H),5.53(d,1H),5.37(d,1H),5.15(m,1H),4.95(m,1H),4.00(m,2H),3.88(m,9H),3.49(m,2H),3.29(m,2H),2.89(m,2H)ppm；ESIMS:m/s(%):467.89[M-H]-。
CH-4-13，棕色固体，熔点:175.8～176.5℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.37(q,1H),6.58(s,2H),5.87(m,1H),5.53(d,1H),5.37(d,1H),5.15(m,1H),4.95(m,1H),4.00(m,2H),3.88(m,9H),3.49(m,2H),3.29(m,2H),2.85(m,2H)ppm；ESIMS:m/s(%):483.89[M-H]-。
实施例3
CH-5系列化合物：
一定量的CH-4溶解于干燥的DMSO中，分批次加入过量的N-溴代琥珀酰亚胺（NBS），在室温下反应数小时，待原料反应完全后，加入稍微过量的亚硫酸氢钠出去过量的NBS，然后将混合液缓慢的滴加到不断搅拌的碎冰中。过滤得粗品，经重结晶得CH-5的系列产物；收率70-92%。
CH-5系列化合物的谱图数据如下：
CH-5-1，棕色固体，熔点:65.7～66.2℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.40(m,2H),7.05(m,2H),6.41(m,1H),4.18(m,2H),3.78(m,3H),3.55(m,1H),1.67(m,2H),1.33(m,2H),0.92(m,3H)ppm；ESIMS:m/s(%):383.25[M-H]-。
CH-5-2，棕色固体，熔点:54.7～54.9℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.40(m,2H),7.05(m,2H),6.41(m,1H),4.18(m,2H),3.78(m,1H),3.55(m,1H),2.86(m,2H),1.97(m,1H),0.92(m,6H),ppm；ESIMS:m/s(%):383.53[M-H]-。
CH-5-3，棕色固体，熔点:53.1～53.7℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.38(m,2H),7.01(d,2H),6.41(m,1H),4.18(m,2H),3.78(m,1H),3.55(m,1H),1.15(m,9H)ppm;ESIMS:m/s(%):383.22[M-H]-。
CH-5-4，棕色固体，熔点:65.7～66.2℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.38(m,2H),7.01(d,2H),6.41(m,1H),\4.18(m,2H),3.78(m,2H),3.55(m,1H),1.65(m,2H),1.38(m,5H),1.01(m,3H)ppm；ESIMS:m/s(%):409.12[M-H]-。
CH-5-5，白色固体，熔点:77.7～78.2℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.40(m,4H),7.05(m,2H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),4.85(m,2H),4.18(m,2H),3.78(m,1H),3.55(m,1H),2.22(m,3H)ppm；ESIMS:m/s(%):431.18[M-H]-。
CH-5-6，棕色固体，熔点:70.5～71.2℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.40(m,2H),7.05(m,1H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),4.16(m,4H),3.80(m, 7H),3.55(m,1H)ppm；ESIMS:m/s(%):477.31[M-H]-。
CH-5-7，棕色固体，熔点:101.5～102.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.52(m,1H),7.62(m,2H),7.40(m,4H),7.05(m,3H),6.41(m,1H),4.18(m,2H),3.78(m,1H),3.55(m,1H)ppm；ESIMS:m/s(%):403.21[M-H]-。
CH-5-8，棕色固体，熔点:108.7～109.3℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.52(m,1H),7.82(m,2H),7.42(m,2H),7.16(m,2H),7.08(m,2H),6.41(m,1H),4.18(m,2H),3.78(m,1H),3.55(m,1H)ppm；ESIMS:m/s(%):421.22[M-H]-。
CH-5-9，棕色固体，熔点:61.5～62.3℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.40(m,5H),7.16(m,2H),7.05(m,2H),6.41(m,1H),4.18(m,2H),3.78(m,1H),3.55(m,3H),2.82(m,2H)ppm；ESIMS:m/s(%):431.28[M-H]-。
CH-5-10，棕色固体，熔点:55.3～55.9℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.40(m,5H),7.16(m,2H),7.05(m,2H),6.41(m,1H),4.18(m,2H),3.78(m,1H),3.55(m,3H),2.62(m,2H),2.05(m,2H)ppm；ESIMS:m/s(%):445.31[M-H]-。
CH-5-11，棕色固体，熔点:95.1～95.7℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ7.40(m,2H),7.05(m,2H),6.41(m,1H),4.18(m,2H),3.78(m,5H),3.55(m,5H)ppm；ESIMS:m/s(%):397.12[M-H]-。
CH-5-12，棕色固体，熔点:117.7～118.3℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ7.62(m,2H),7.40(m,4H),7.05(m,3H),6.41(m,1H),4.18(m,2H),4.00(m,2H),3.78(m,1H),3.55(m,3H),3.15(m,2H),2.83(m,2H)ppm；ESIMS:m/s(%):490.33[M-H]-。
CH-5-13，棕色固体，熔点:126.5.7～127.1℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.62(m,2H),7.40(m,4H),7.05(m,3H),6.41(m,1H),4.18(m,2H),4.00(m,2H),3.78(m,1H),3.55(m,3H),3.29(m,2H),2.85(m,2H)ppm；ESIMS:m/s(%):407.92[M-H]-。
实施例4
A.直接取代的CH-6系列化合物：
一定量的CH-5，稍微过量的取代的醇、胺、哌嗪或者吗啉，碳酸钾混溶于DMSO/水的混合溶液中，加热反应数个小时；待反应完全后，将混合物缓慢的滴加到碎冰中，带碎冰融化，过滤出固体得粗品。经重结晶得CH-6系列化合物。
直接取代的CH-6系列化合物的谱图数据如下：
CH-6-1，棕色固体，熔点:137.7～138.2℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.52(m,2H),7.40(m,6H),7.05(m,2H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),4.95(m,6H),4.18(m,2H),2.22(m,3H)ppm；ESIMS:m/s(%):458.88[M-H]-。
CH-6-2，棕色固体，熔点:143.6～144.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.50(s,1H),8.27(m,1H),7.40(m,4H),7.02(m,4H),6.80(m,4H),6.41(m,1H),5.56(m,2H),4.95(m,2H),4.18(m,2H),2.22(m,3H)ppm；ESIMS:m/s(%):460.98[M-H]-
CH-6-3，棕色固体，熔点:125.8～126.4℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.52(m,2H),7.40(m,4H),7.28(m,3H),7.05(m,2H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),5.02(m,4H),4.18(m,2H),3.52(m,2H),2.73(m,2H),2.22(m,3H)ppm；ESIMS:m/s(%):472.56[M-H]-。
CH-6-4，棕色固体，熔点:139.5～140.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.52(m,2H),7.40(m,6H),7.05(m,2H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),4.95(m,2H),4.22(m,6H),3.58(s,1H),2.22(m,3H)ppm；ESIMS:m/s(%):457.65[M-H]-。
CH-6-5，棕色固体，熔点:149.7～150.2℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.40(m,4H),7.26(m,2H),7.05(m,2H),6.79(m,5H),6.41(m,1H),4.95(m,2H),4.43(m,2H)4.18(m,2H),2.22(m,3H)ppm；ESIMS:m/s(%):443.18[M-H]-。
CH-6-6，棕色固体，熔点:136.8～137.4℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.40(m,4H),7.05(m,2H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),4.95(m,2H),4.18(m,2H),4.02(m,2H3.68(m,4H),3.55(m,5H),2.22(m,3H)ppm；ESIMS:m/s(%):437.49[M-H]-。
CH-6-7，棕色固体，熔点:151.3～151.9℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.40(m,6H),7.26(m,3H),7.05(m,2H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),4.95(m,2H),4.18(m,2H),4.02(m,2H),3.76(m,2H),2.22(m,3H)ppm；ESIMS:m/s(%):526.83[M-H]-
B.Click化学反应CH-6化合物的合成方法：
一定量的CH-5，稍微过量的叠氮化钠在四氢呋喃与水的混合溶液中，回流反应，待反应完全后；加入过量的端基炔衍生物；然后加入硫酸铜和维生素C的钠盐，室温下反应，待反应完全后；加大量的水稀释，调PH值弱酸性，真空蒸去四氢呋喃后，冷却至室温。用二氯甲烷萃取，加压浓缩二氯甲烷相，快速柱层析得到三氮唑取代的化合物CH-6,收率85-97%。
CH-6化合物的谱图数据：
CH-6-8，棕色固体，熔点:137.7～138.3℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.63(s,1H),7.40(m,4H),7.05(m,2H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),5.33(m,2H),4.95(m,2H),4.18(m,4H),2.22(m,3H),1.25(t,3H)ppm；ESIMS:m/s(%):491.96[M-H]-。
CH-6-9，棕色固体，熔点:113.6～114.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.58(s,1H),7.40(m,4H),7.05(m,2H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),5.33(m,3H),4.95(m,2H),4.71(m,2H),4.18(m,2H),2.22(m,3H)ppm；ESIMS:m/s(%):449.46[M-H]-。
CH-6-10，棕色固体，熔点:130.6～131.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.58(s,1H),7.40(m,4H),7.05(m,2H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),5.32(m,3H),4.95(m,2H),4.18(m,4H),3.50(m,2H),2.22(m,3H),1.13(t,3H)ppm；ESIMS:m/s(%):477.77[M-H]-。
CH-6-11，棕色固体，熔点:151.1～151.8℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.40(m,4H),7.05(m,2H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),4.90(m,4H),4.20(m,4H),3.85(m,4H),2.32(m,3H),1.25(t,3H)ppm；ESIMS:m/s(%):507.98[M-H]-。
CH-6-12，棕色固体，熔点:169.5～170.0℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.27(m,1H),7.58(s,1H),7.82(m,2H),7.56(m,3H),7.40(m,4H),7.05(m,2H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),5.38(m,2H),4.95(m,2H),4.18(m,2H),2.22(m,3H)ppm；ESIMS:m/s(%):495.53[M-H]-。
实施例6
CH-7系列化合物的制备：
一定量的CH-6溶解于DMSO和水的混合溶剂中，分批次加入过量的N-溴代琥珀酰亚胺（NBS），在室温下反应数小时，待原料反应完全后，加入稍微过量的亚硫酸氢钠出去过量的NBS，然后将混合液缓慢的滴加到不断搅拌的碎冰中。过滤得粗品，经重结晶得CH-7系列化合物；收率65-87%。
CH-7化合物的谱图数据如下：
CH-7-1，棕色固体，熔点:60.7～60.2℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),3.95(m,1H),3.68(m,3H),1.67(m,2H),1.33(m,2H),0.92(m,3H)ppm；ESIMS:m/s(%):385.25[M-H]-。
CH-7-2，棕色固体，熔点:53.7～53.9℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),3.95(m,1H),3.68(m,1H),2.86(m,2H),1.97(m,1H),0.92(m,6H),ppm；ESIMS:m/s(%):385.53[M-H]-。
CH-7-3，棕色固体，熔点:51.1～51.7℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),3.95(m,1H),3.68(m,1H),1.15(m,9H)ppm;ESIMS:m/s(%):385.22[M-H]-。
CH-7-4，棕色固体，熔点:63.7～63.2℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m, 1H),7.39(m,4H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),3.95(m,1H),3.68(m,2H),1.65(m,2H),1.38(m,5H),1.01(m,3H)ppm；ESIMS:m/s(%):411.12[M-H]-；
CH-7-5，白色固体，熔点:79.7～80.2℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.78(m,2H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.68(m,1H),2.19(m,3H)ppm；ESIMS:m/s(%):435.27[M-H]-。
CH-7-6，棕色固体，熔点:70.5～71.2℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.79(m,2H),6.41(m,1H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),3.92(m,9H),3.68(m,1H),3.55(m,1H)ppm；ESIMS:m/s(%):479.31[M-H]-。
CH-7-7，棕色固体，熔点:95.5～96.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.62(m,2H),7.39(m,7H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),3.95(m,1H),3.68(m,1H)ppm；ESIMS:m/s(%):405.21[M-H]-。
CH-7-8，棕色固体，熔点:102.7～103.3℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.82(m,2H),7.39(m,6H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),3.95(m,1H),3.68(m,1H)ppm,ESIMS:m/s(%):423.22[M-H]-。
CH-7-9，棕色固体，熔点:60.5～61.3℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,6H),7.16(m,2H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),3.95(m,1H),3.68(m,1H),3.53(m,2H),2.82(m,2H)ppm；ESIMS:m/s(%):433.28[M-H]-。
CH-7-10，棕色固体，熔点:51.3～51.9℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,6H),7.16(m,2H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),3.95(m,1H),3.68(m,1H),3.18(m,2H),2.62(m,2H),2.05(m,2H)ppm.ESIMS:m/s(%):447.31[M-H]-。
CH-7-11，棕色固体，熔点:92.1～93.7℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ7.39(m,4H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),3.95(m,1H),3.73(m,5H),3.55(m,4H)ppm,ESIMS:m/s(%):399.12[M-H]-。
CH-7-12，棕色固体，熔点:111.7～112.3℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ7.39(m,4H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),3.95(m,3H),3.68(m,1H),3.53(m,2H),3.15(m,2H),2.83(m,2H)ppm.ESIMS:m/s(%):492.33[M-H]-。
CH-7-13，棕色固体，熔点:118.5.7～119.1℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.39(m,4H),6.50(m,1H),5.76(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),3.98(m,3H),3.68(m,1H),3.53(m,2H),3.29(m,2H),2.85(m,2H)ppm.ESIMS:m/s(%): 409.92[M-H]-。
实施例7
CH-8系列化合物的制备：
一定量的CH-7，稍微过量的取代的溴苄或者氯苄和碳酸钾混溶于DMSO和水的混合溶剂中，加热反应数个小时；待反应完全后，将混合物缓慢的滴加到碎冰中，带碎冰融化，过滤出固体得粗品。经重结晶得CH-8系列化合物。
CH-8系列化合物的谱图数据如下：
CH-8-1，白色固体，熔点:99.7～100.2℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.51(m,2H),7.39(m,7H),6.96(m,2H),6.78(m,2H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.59(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.68(m,1H),2.22(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):523.33[M-H]-。
CH-8-2，白色固体，熔点:106.5～107.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.96(m,4H),6.78(m,4H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.58(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.68(m,1H),2.22(m,4H)ppm.ESIMS:m/s(%):537.55[M-H]-。
CH-8-3，白色固体，熔点:118.8～119.4℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.82(m,4H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.57(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.82(s,3H),3.68(m,1H),2.19(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
CH-8-4，白色固体，熔点:86.8～87.3℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ1HNMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.78(m,2H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.68(m,1H),3.39(m,2H),2.12(m,3H),1.47(m,2H),1.41(m,2H),0.92(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):489.33[M-H]-。
CH-8-5，白色固体，熔点:80.7～81.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ1HNMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.78(m,2H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.68(m,1H),3.46(m,1H),2.12(m,3H),1.72(m,1H),0.92(m,6H)ppm.ESIMS:m/s(%):489.19[M-H]-。
CH-8-6，白色固体，熔点:90.6～91.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δδ1HNMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.78(m,2H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.68(m,1H),2.12(m,3H),1.21(m,9H)ppm.ESIMS:m/s(%):489.27[M-H]-。
CH-8-7，白色固体，熔点:79.7～80.2℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.78(m,2H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.68(m,1H),3.39(m,2H),2.22(m,3H),1.82(m,1H),1.53(m,2H),1.48(m,2H),1.42(m,2H),1.25(m,2H)ppm.ESIMS:m/s(%):529.38[M-H]-。
CH-8-8，白色固体，熔点:79.7～80.2℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.78(m,2H),6.50(m,1H),6.10(m,1H),5.43(m,1H),5.30(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,5H),3.68(m,1H),2.19(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):473.20[M-H]-。
CH-8-9，白色固体，熔点:82.3～82.9℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.78(m,2H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.38(m,1H),4.07(m,5H),3.68(m,1H),3.32(s,1H),2.12(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):472.16[M-H]-。
实施例8
A.直接取代的CH-9系列化合物的制备：
一定量的CH-8，稍微过量的取代的醇、胺、哌嗪或者吗啉，碳酸钾混溶于DMSO/水的混合溶液中，加热反应数个小时；待反应完全后，将混合物缓慢的滴加到碎冰中，带碎冰融化，过滤出固体得粗品。经重结晶得CH-9系列化合物。
部分CH-9化合物的谱图数据如下：
CH-9-1，白色固体，熔点:118.8～119.4℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.52(m,2H),7.39(m,7H),6.96(m,2H),6.82(m,4H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.57(m,4H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.82(s,3H),3.68(m,1H),2.19(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
CH-9-2，白色固体，熔点:118.8～119.4℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.51(s,1H),8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.96(m,4H),6.82(m,6H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.57(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.82(s,3H),3.68(m,1H),2.19(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
CH-9-3，白色固体，熔点:118.8～119.4℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,6H),7.29(m,3H),6.96(m,2H),6.82(m,4H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.57(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.82(s,3H),3.68(m,3H),2.75(m,2H),2.19(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
CH-9-4，白色固体，熔点:118.8～119.4℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,6H),7.25(m,H),6.96(m,2H),6.82(m,4H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.57(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.82(s,5H),3.68(m,1H),3.43(s,1H),2.19(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
CH-9-5，白色固体，熔点:118.8～119.4℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),8.03(s,1H),7.39(m,4H),7.23(m,2H),6.96(m,2H),6.82(m,4H),6.67(m,3H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.57(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.82(s,3H),3.68(m,1H),2.19(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
CH-9-6，白色固体，熔点:118.8～119.4℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.82(m,4H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.57(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.82(s,3H),3.68(m,3H),3.58(m,2H),2.68(m,2H),2.59(m,2H),2.19(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
CH-9-7，白色固体，熔点:118.8～119.4℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,6H),7.23(m,3H),6.96(m,2H),6.82(m,4H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.57(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.82(s,3H),3.68(m,3H),3.55(m,2H),2.68(m,2H),2.56(m,2H),2.19(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
B.Click化学反应CH-9化合物的合成方法：
一定量的CH-8，稍微过量的叠氮化钠在四氢呋喃与水的混合溶液中，回流反应，待反应完全后；加入过量的端基炔衍生物；然后加入硫酸铜和维生素C的钠盐，室温下反应，待反应完全后；加大量的水稀释，调PH值弱酸性，真空蒸去四氢呋喃后，冷却至室温。用二氯甲烷萃取，加压浓缩二氯甲烷相，快速柱层析得到三氮唑取代的化合物CH-9,收率85-97%。
部分CH-9化合物的谱图数据如下：
CH-9-8，白色固体，熔点:118.8～119.4℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.63(s,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.82(m,4H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.57(m,2H),4.38(m,3H),4.03(m,3H),3.82(s,3H),3.68(m,1H),2.19(m,3H),1.25(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
CH-9-9，白色固体，熔点:118.8～119.4℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.58(s,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.82(m,4H),6.50(m,1H),5.38(s,1H),4.85(m,4H),4.57(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.82(s,3H),3.68(m,1H),2.19(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
CH-9-10，白色固体，熔点:118.8～119.4℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.58(s,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.82(m,4H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.57(m,2H),4.38(m,1H),4.06(m,5H),3.82(s,3H),3.68(m,1H),3.52(m,2H),2.19(m,3H),1.03(m,1H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
CH-9-11，白色固体，熔点:118.8～119.4℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.82(m,4H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.57(m,2H),4.38(m,1H),4.19(m,2H),4.03(m,3H),3.82(s,3H),3.68(m,1H),2.19(m,3H),1.31(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
CH-9-12，白色固体，熔点:118.8～119.4℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.49(m,1H),7.81(m,2H),7.58(s,1H),7.47(m,3H),7.39(m,4H),6.96(m,2H),6.82(m,4H),6.50(m,1H),4.89(m,2H),4.57(m,2H),4.38(m,1H),4.03(m,3H),3.82(s,3H),3.68(m,1H),2.19(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.26[M-H]-。
实施例9
CH-10系列化合物的制备：
1,4-丁炔二醇加入无水THF中，加入适量的NaH,反应适当的时间后，加入一定量的化合物2后，加入金属Pd或者Cu催化剂；待反应完全后，加水将反应停止，调Ph呈弱酸性，减压回收THF后；加水稀释后，用二氯甲烷萃取，加压浓缩二氯甲烷相，快速柱层析得到CH-10系列化合物,收率50-87%。
CH-10系列化合物的谱图数据如下：
CH-10-1，白色固体，熔点:102.7～103.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.78(b,1H),7.38-7.73(m,6H),2.57(q,J=7.5Hz,2H),1.15(t,J=7.5Hz,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):215.37[M-H]-。
CH-10-2，白色固体，熔点:105.6～106.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.56(s,1H),7.66(s,1H),7.48-7.57(m,2H),7.25-7.32(m,2H),2.59(q,J=7.5,2H),1.16(t,J=7.5Hz,3H)ppm。
CH-10-3，白色固体，熔点:114.6～116.7℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.51(s,1H),7.36-7.63(m,5H),2.59-2.67(m,2H),1.18(t,J=7.5Hz,3H)ppm。
CH-10-4，白色固体，熔点:132.3～133.0℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.92(s,1H),7.79(s,1H),7.65-.7.69(m,1H),7.62(s,1H),7.42-7.48(m,2H),2.58(q,J=7.5Hz,2H),1.13(t,J=7.5Hz,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):249.7[M-H]-。
CH-10-5，白色固体，熔点:139.7～141.2℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ13.98(s,1H),8.03(m,J=3H),,2.56(q,J=7.5Hz,2H),1.14(t,J=7.5Hz,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):307.43[M-H]-。
CH-10-6，白色固体，熔点:139.7～141.2℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.84(s,1H),7.38-7.73(m,5H),2.56m,2H),1.14(t,J=7.5Hz,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):293.18[M-H]-。
CH-10-7，白色固体，熔点:142.3-142.9℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.88(s,1H),7.66(d,J=6.9Hz,2H),7.58(s,1H),7.52(d,J=6.9Hz,2H),2.54(q,J=7.5Hz,2H),1.14(t,J=7.5Hz,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):285.5[M]+。
CH-10-8，白色固体，熔点:112.7-113.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):12.77(b,1H),7.53(s,1H),7.38(d,J=2.1Hz,1H),7.32(dd,J=18.3,2.1Hz,1H),6.92(d,J=18.3Hz,1H),3.70-3.79(m,6H),2.57(q,J=7.5Hz,2H),1.14(t,J=7.5Hz,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):275.7[M-1]-。
CH-10-9，白色固体，熔点:105.3～105.6℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.86(s,1H),7.56(t,J=2.1,1.2Hz,1H),6.91(d,J=2.4Hz,1H),6.54(t,J=2.4,2.1Hz,1H),3.76(s,6H),2.54-2.59(m,2H),1.11-1.16(m,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):275.68[M-H]-。
CH-10-10，白色固体，熔点:142.6～143.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.80(s,1H),7.55(s,1H),7.11(s,2H),3.79(s,6H),3.71(s,3H),2.55(q,J=7.5Hz,2H),1.15(t,3H)ppm。
CH-10-11，白色固体，熔点:136.8～137.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.88(s,1H),7.82(q,J=1.8;0.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.26(t,J=0.6,1H),6.32(q,J=1.8Hz,1H),2.57(q,J=7.5Hz,2H),1.16(q,J=7.5Hz,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):205.29[M-H]-。
CH-10-12，白色固体，熔点:119.0～119.4℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ8.69(d,J=4.8Hz,1H),8.16(t,J=7.8Hz,1H),7.99(d,J=9.1Hz,3H),7.78(s,1H),7.59(t,J=6.0Hz,1H),2.68(q,J=7.5Hz,2H),1.14(t,J=7.5Hz,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):216.19[M-H]-。
实施例10
CH-11系列化合物的制备：
CH-10溶解于干燥的二氯甲烷中，加入过量的氯化亚砜回流反应，反应完全后，真空加热蒸去二氯甲烷和过量的氯化亚砜得浓稠的油状物后；加入适量的干燥的二氯甲烷溶解油状物；然后，加入适量事先配制好的取代的醇、取代的胺、取代的哌嗪或者吗啉的干燥二氯甲烷溶液；加入适量的无水吡啶作为缚酸剂，反应过夜。反应完全后，加适量的水停止反应，用二氯甲烷萃取，加压浓缩二氯甲烷相，快速柱层析得到系列化合物CH-11。收率85-97%。
CH-11化合物的谱图数据如下：
CH-11-1,棕色固体,熔点：127.7～128.3℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.79(d,2H),7.62(d,2H),7.28(S,1H),5.79(s,1H),3.40(q,2H),2.55(q,2H),1.63(m,2H),1.25(m,3H),0.90(t,3H)ppm,ESIMS:m/s(%):338.66[M-1]-。
CH-11-2,棕色固体,熔点：122.3～122.9℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.81(d,2H),7.62(d,2H),7.28(S,1H),5.83(s,1H),3.23(q,2H),2.55(q,2H),1.81(m,1H),1.25(m,3H),0.91(t,3H),0.89(t,3H)ppm,ESIMS:m/s(%):338.52[M-1]-。
CH-11-3,棕色固体,熔点：111.6～112.1℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.82(d,2H),7.78(d,2H),7.28(S,1H),5.55(s,1H),2.55(q,2H),1.81(m,1H),1.25(m,9H),0..85(t,3H)ppm,ESIMS:m/s(%):338.16[M-1]-。
CH-11-4,棕色固体,熔点：130.1～130.7℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.82(d,2H),7.78(d,2H),7.28(S,1H),5.55(s,1H),2.55(q,2H),1.81(m,1H),1.25(m,9H),0.85(t,3H)ppm,ESIMS:m/s(%):263.96[M-1]-。
CH-11-5,棕色固体,熔点：136.3～136.8℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.60(m,4H),7.19(m,5H),4.50(m,2H),2.42(m,4H),1.22(m,3H)ppm,ESIMS: m/s(%):386.88[M-1]-。
CH-11-6,棕色固体,熔点：141.2～141.8℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.69(m,2H),7.53(m,2H),7.27(m,1H),7.81(m,3H),4.50(m,2H),3.86(m,6H),2.55(m,4H),1.22(m,3H)ppm,ESIMS:m/s(%):432.19[M-1]-。
CH-11-7,棕色固体,熔点：156.8～157.1℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.52(s,1H),7.81(d,2H),7.49(m,5H),7.26(m,3H),2.55(q,2H),1.23(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):358.21[M-1]-。
CH-11-8棕色固体,熔点：165.6～166.3℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.52(s,1H),7.85(d,2H),7.64(m,2H),7.33(m,5H),2.55(q,2H),1.23(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):376.63[M-1]-。
CH-11-9棕色固体,熔点：106.5～107.1℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.52(s,1H),7.83(d,2H),7.63(m,2H),7.19(m,3H),7.06(m,3H),5.95(s,1H),3.72(q,2H),2.95(q,2H),2.49(q,2H),1.23(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):386.13[M-1]-。
CH-11-10棕色固体,熔点：93.6～94.3℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.52(s,1H),7.83(d,2H),7.63(m,2H),7.19(m,5H),5.80(s,1H),3.45(m,2H),2.65(m,2H),2.49(q,2H),1.86(m,2H),1.23(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):399.93[M-1]-。
CH-11-11棕色固体,熔点：133.5～134.1℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):7.68(m,5H),3.75(m,4H),3.30(m,4H),2.45(m,2H),1.23(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):352.09[M-1]-。
CH-11-12棕色固体,熔点：118.6～119.3℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):7.75(d,2H),7.63(m,2H),7.44(s,1H),6.99(m,3H),6.99(m,3H),6.85(m,2H),4.00(m,2H),3.49(m,2H),3.29(m,2H),2.83(m,2H),2.50(m,2H),1.23(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):445.79[M-1]-。
CH-11-13棕色固体,熔点：127.6～128.1℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):7.75(d,2H),7.63(m,2H),7.40(s,1H),7.22(m,2H),6.79(m,3H),6.85(m,2H),4.00(m,2H),3.49(m,2H),3.29(m,2H),2.85(m,2H),2.50(m,2H),3.29(m,2H),1.23(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):461.87[M-1]-。
实施例11
CH-12系列化合物的制备方法：
过量的N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）溶解于干燥的四氢呋喃中，滴加CH-10溶液，在室温下反应数小时，待原料反应完全后，加入稍微过量的亚硫酸氢钠除去过量的NBS，然后将混合液蒸去四氢呋喃后，缓慢的滴加到不断搅拌的碎冰中。过滤得粗品，经重结晶得CH-12系列化合物；收率85-96%。
CH-12系列化合物的谱图数据如下：
CH-12-1，白色固体，熔点:132.7～133.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.78(b,1H),7.38-7.73(m,5H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):293.37[M-H]-。
CH-12-2，白色固体，熔点:125.6～126.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.56(s,1H),7.48-7.57(m,2H),7.25-7.32(m,2H),2.59(q,2H),1.16(t,J=7.5Hz,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):311.66[M-H]-。
CH-12-3，白色固体，熔点:134.6～136.7℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.51(s,1H),7.36-7.63(m,4H),2.59-2.67(m,2H),1.18(t,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):311.59[M-H]-。
CH-12-4，白色固体，熔点:152.3～153.0℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.92(s,1H),7.79(s,1H),7.65-7.69(m,1H),7.42-7.48(m,2H),2.58(q,J=7.5Hz,2H),1.13(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):327.71[M-H]-。
CH-12-5，白色固体，熔点:159.7～160..2℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ13.98(s,1H),8.03(m,3H),2.56(q,2H),1.14(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):361.43[M-H]-。
CH-12-6，白色固体，熔点:159.7～151.2℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.84(s,1H),7.38-7.73(m,4H),2.56m,2H),1.14(t,J=7.5Hz,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):271.18[M-H]-。
CH-12-7，白色固体，熔点:122.3-122.9℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.88(s,1H),7.66(d,2H),7.52(d,2H),2.54(q,2H),1.14(t,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):325.5[M]+。
CH-12-8，白色固体，熔点:132.7-133.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):12.77(b,1H),7.53(s,1H),7.32(dd,1H),6.92(d,1H),3.70-3.79(m,6H),2.57(q,J=7.5Hz,2H),1.14(t,J=7.5Hz,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):355.02[M-1]-。
CH-12-9，白色固体，熔点:155.3～155.6℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.86(s,1H),6.91(d,2H),6.54(t,1H),3.76(s,6H),2.54-2.59(m,2H),1.11-1.16(m,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):355.68[M-H]-。
CH-12-10，白色固体，熔点:142.6～143.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.80(s,1H),7.11(s,2H),3.79(s,6H),3.71(s,3H),2.55(q,J=7.5Hz,2H),1.15(t,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):385.08[M-H]-。
CH-12-11，白色固体，熔点:146.8～147.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.88(s,1H),7.82(q,1H),7.26(t,1H),6.32(q,1H),2.57(q,J=7.5Hz,2H),1.16(q,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):283.99[M-H]-。
CH-12-12，白色固体，熔点:179.0～179.4℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ 8.69(d,1H),8.16(t,1H),7.99(d,3H),7.59(t,1H),2.68(q,2H),1.14(t,3H)ppm;ESIMS:m/s(%):294.79[M-H]-。
实施例12
CH-13系列化合物的制备：
CH-12溶解于干燥的二氯甲烷中，加入过量的氯化亚砜回流反应，反应完全后，真空加热蒸去二氯甲烷和过量的氯化亚砜得浓稠的油状物后；加入适量的干燥的二氯甲烷溶解油状物；然后，加入适量事先配制好的取代的醇、取代的胺、取代的哌嗪或者吗啉的干燥二氯甲烷溶液；加入适量的无水吡啶作为缚酸剂，反应过夜。反应完全后，加适量的水停止反应，用二氯甲烷萃取，加压浓缩二氯甲烷相，快速柱层析得到CH-13系列化合物。收率85-96%。
CH-13系列化合物的谱图数据如下：
CH-13-1,棕色固体,熔点：147.7～148.3℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.79(d,2H),7.62(d,2H),5.79(s,1H),3.40(q,2H),2.55(q,2H),1.63(m,2H),1.25(m,3H),0.90(t,3H)ppm,ESIMS:m/s(%):417.66[M-1]-。
CH-13-2,棕色固体,熔点：138.3～138.9℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.81(d,2H),7.62(d,2H),5.83(s,1H),3.23(q,2H),2.55(q,2H),1.81(m,1H),1.25(m,3H),0.91(t,3H),0.89(t,3H)ppm,ESIMS:m/s(%):417.52[M-1]-。
CH-13-3,棕色固体,熔点：131.6～132.1℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.82(d,2H),7.78(d,2H),5.55(s,1H),2.55(q,2H),1.81(m,1H),1.25(m,9H),0..85(t,3H)ppm,ESIMS:m/s(%):417.16[M-1]-。
CH-13-4,棕色固体,熔点：150.1～150.7℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.82(d,2H),7.78(d,2H),5.55(s,1H),2.55(q,2H),1.81(m,1H),1.25(m,9H),0.85(t,3H)ppm,ESIMS:m/s(%):443.96[M-1]-。
CH-13-5,棕色固体,熔点：156.3～156.8℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.60(m,4H),7.19(m,4H),4.50(m,2H),2.42(m,4H),1.22(m,3H)ppm,ESIMS:m/s(%):465.88[M-1]-。
CH-13-6,棕色固体,熔点：161.2～161.8℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.69(m,2H),7.53(m,2H),7.21(m,3H),4.50(m,2H),3.86(m,6H),2.55(m,4H),1.22(m,3H)ppm,ESIMS:m/s(%):511.19[M-1]-。
CH-13-7,棕色固体,熔点：166.8～167.1℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.52(s,1H),7.81(d,2H),7.49(m,5H),7.26(m,2H),2.55(q,2H),1.23(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):437.21[M-1]-。
CH-13-8棕色固体,熔点：175.6～176.3℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.52(s,1H),7.85(d,2H),7.64(m,2H),7.33(m,4H),2.55(q,2H),1.23(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):455.63[M-1]-。
CH-13-9棕色固体,熔点：126.5～127.1℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.52(s,1H),7.83(d,2H),7.63(m,2H),7.19(m,2H),7.06(m,3H),5.95(s,1H),3.72(q,2H),2.95(q,2H),2.49(q,2H),1.23(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):465.13[M-1]-。
CH-13-10棕色固体,熔点：113.6～114.3℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.52(s,1H),7.83(d,2H),7.63(m,2H),7.19(m,4H),5.80(s,1H),3.45(m,2H),2.65(m,2H),2.49(q,2H),1.86(m,2H),1.23(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):479.93[M-1]-。
CH-13-11棕色固体,熔点：153.5～154.1℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):7.68(m,4H),3.75(m,4H),3.30(m,4H),2.45(m,2H),1.23(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):431.09[M-1]-。
CH-13-12棕色固体,熔点：138.6～139.3℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):7.75(d,2H),7.63(m,2H),6.99(m,3H),6.99(m,3H),6.85(m,2H),4.00(m,2H),3.49(m,2H),3.15(m,2H),2.83(m,2H),2.50(m,2H),3.29(m,2H),1.23(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):525.79[M-1]-。
CH-13-13棕色固体,熔点：167.6～168.1℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):7.75(d,2H),7.63(m,2H),7.40(s,1H),7.22(m,1H),6.79(m,3H),6.85(m,2H),4.00(m,2H),3.49(m,2H),3.29(m,2H),2.85(m,2H),2.50(m,2H),3.29(m,2H),1.23(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):540.87[M-1]-。
实施例13
CH-14系列化合物的制备方法：
CH-12，取代芳香碘化物，醋酸钯（10%），三乙胺混溶于DMF/THF/水溶液中；氮气保护下，微波条件下反应；待反应完全后，加入适量蒸馏水将反应停止，然后用二氯甲烷萃取数次后，合并二氯甲烷相，减压浓缩，快速柱层析得到CH-14系列化合物。收率70-83%。
CH-14系列化合物的谱图数据如下：
CH-14-1,棕色固体,熔点：157.9～158.5℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.02(s,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,3H),7.32(m,3H),6.99(m,1H),2.91(m,1H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):385.16[M-H]-。
CH-14-2棕色固体,熔点：153.3～153.9℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.02(s,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(m,1H),6.88(m1H),3.22(m,2H),0.99(t,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):380.85[M-H]-。
CH-14-3棕色固体,熔点：171.2～171.8℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.02(s,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.61(m,2H),7.13(m,4H), 6.88(m,1H),4.16(m,2H),3.82(s,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):473.11[M-H]-。
CH-14-4棕色固体,熔点：164.3～165.0℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.02(s,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,5H),7.46(m,4H),6.88(m,1H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):429.19[M-H]-。
CH-14-5棕色固体,熔点：153.5～154.0℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.02(s,1H),7.95(d,、2H),7.75(d,2H),7.63(s,3H),7.43(M,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):384.15[M-H]-。
CH-14-6棕色固体,熔点：157.8～158.3℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.02(s,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),3.07(m,2H),2.57(q,2H),1.13(m,6H)ppm.ESIMS:m/s(%):279.13[M-H]-。
CH-14-7棕色固体,熔点：172.6～173.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.02(s,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.26(d,2H),6.85(d,2H),3.82(m,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):471.13[M-H]-。
CH-14-8棕色固体,熔点：169.1～169.7℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.02(s,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,3H),7.36(m,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):427.17[M-H]-。
CH-14-9棕色固体,熔点：179.3～180.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.02(s,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(d,2H),6.99(d,2H),3.82(s,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):405.17[M-H]-。
实施例14
CH-15系列化合物的制备：
CH-14溶解于干燥的二氯甲烷中，加入过量的氯化亚砜回流反应，反应完全后，真空加热蒸去二氯甲烷和过量的氯化亚砜得浓稠的油状物后；加入适量的干燥的二氯甲烷溶解油状物；然后，加入适量事先配制好的取代的醇、取代的胺、取代的哌嗪或者吗啉的干燥二氯甲烷溶液；加入适量的无水吡啶作为缚酸剂，反应过夜。反应完全后，加适量的水停止反应，用二氯甲烷萃取，加压浓缩二氯甲烷相，快速柱层析得到CH-15系列化合物,收率85-96%。
CH-15系列化合物的谱图数据如下：
CH-15-1棕色固体,熔点：147.4～147.9℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.61(m,2H),7.13(m,4H),6.88(m,1H),4.16(m,2H),3.82(s,3H),3.16(m,1H),2.57(q,2H),1.47(m,2H),1.28(m,2H),1.15(t,3H),0.92(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):528.27[M-H]-。
CH-15-2棕色固体,熔点：139.3～139.8℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.61(m,2H),7.13(m,4H),6.88(m,1H),4.16(m,2H),3.82(s,3H),2.92(m,2H),2.07(m,1H),2.57(q,2H),1.15(t,3H),0.90(m,6H)ppm.ESIMS:m/s(%):527.51[M-H]-。
CH-15-3棕色固体,熔点：131.8～132.3℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.61(m,2H),7.13(m,4H),6.88(m,1H),4.16(m,2H),3.82(s,3H),2.57(q,2H),1.51(s,9H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):527.19[M-H]-。
CH-15-4棕色固体,熔点：143.5～144.0℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.61(m,2H),7.13(m,4H),6.88(m,1H),4.16(m,2H),3.82(s,3H),3.52(m,1H),2.57(q,2H),1.69(m,2H),1.49(m,5H),1.12(m,6H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.27[M-H]-。
CH-15-5棕色固体,熔点：153.3～153.9℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.26(d,2H),7.61(m,2H),7.13(m,4H),6.88(m,3H),4.16(m,2H),3.82(s,3H),2.57(q,2H),2.22(s,3H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):575.62[M-H]-。
CH-15-6棕色固体,熔点：158.7～159.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.61(m,2H),7.13(m,4H),6.88(m,1H),6.51(m,2H),6.44(m,1H),4.20(m,4H),3.82(s,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):621.23[M-H]-。
CH-15-7棕色固体,熔点：167.2～168.8℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.61(m,2H),7.26(m,4H),7.15(m,5H),6.88(m,1H),4.16(m,2H),3.82(s,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):575.33[M-H]-。
CH-15-8棕色固体,熔点：146.9～147.5℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.61(m,2H),7.15(m,6H),6.95(m,4H),6.88(m,1H),4.16(m,2H),3.82(s,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):565.58[M-H]-。
CH-15-9棕色固体,熔点：136.3～136.9℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),7.95(d,2H),7.77(d,2H),7.61(m,2H),7.13(m,4H),6.88(m,1H),4.16(m,2H),3.82(s,3H),3.96(m,2H),3.36(m,2H),3.16(m,2H),2.86(m,2H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):541.25[M-H]-。
CH-15-10棕色固体,熔点：149.2～150.0℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),7.95(d,2H),7.78(d,4H),7.64(m,4H),7.13(m,4H),6.88(m,1H),4.16(m,2H),4.00(m,2H),3.82(s,3H),3.49(m,2H),3.29(m,2H),2.89(m,2H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):634.71[M-H]-。
CH-15-11棕色固体,熔点：155.7～156.3℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),7.95(d,2H),7.78(d,4H),7.64(m,4H),7.13(m,4H),6.88(m,1H),4.16(m,2H),4.00(m,2H),3.82(s,3H),3.49(m,2H),3.29(m,2H),2.85(m,2H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):651.08[M-H]-。
CH-15-12棕色固体,熔点：138.2～138.7℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.26(d,2H),6.85(d,2H),3.82(m,3H),3.16(m,1H),2.57(q,2H),1.47(m,2H),1.28(m,2H),1.15(t,3H),0.92(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):527.26[M-H]-。
CH-15-13棕色固体,熔点：129.6～130.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.26(d,2H),6.85(d,2H),3.82(m,3H),2.92(m,2H),2.07(m,1H),2.57(q,2H),1.15(t,3H),0.90(m,6H)ppm.ESIMS:m/s(%):527.35[M-H]-。
CH-15-14棕色固体,熔点：113.6～114.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.26(d,2H),6.85(d,2H),3.82(m,3H),2.57(q,2H),1.51(s,9H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):527.29[M-H]-。
CH-15-15棕色固体,熔点：141.1～141.7℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.26(d,2H),6.85(d,2H),3.82(m,3H),3.52(m,1H),2.57(q,2H),1.69(m,2H),1.49(m,5H),1.12(m,6H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.64[M-H]-。
CH-15-16棕色固体,熔点：135.5～136.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.26(d,4H),6.85(d,5H),3.82(m,3H),2.57(q,2H),2.22(s,3H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):575.62[M-H]-。
CH-15-17棕色固体,熔点：126.1～126.8℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.26(d,2H),6.85(d,2H),6.51(m,2H),6.44(m,1H),4.20(m,4H),3.82(m,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):622.36[M-H]-。
CH-15-18棕色固体,熔点：153.3～153.9℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.26(d,4H),.26(m,4H),7.15(m,3H),6.85(d,3H),3.82(m,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):547.59[M-H]-。
CH-15-19棕色固体,熔点：157.1～157.7℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.20(d,4H),7.09(m,2H),6.85(d,2H),3.82(m,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):555.58[M-H]-。
CH-15-20棕色固体,熔点：132.5～132.9℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.26(d,2H),6.85(d,2H),3.96(m,2H),3.82(m,3H),3.36(m,2H),3.16(m,2H),2.86(m,2H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):541.50[M-H]-。
CH-15-21棕色固体,熔点：143.4～143.9℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.02(s,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.78(d,4H),7.64(s,4H),7.26(d,2H),6.85(d,2H),4.00(m,2H),3.82(s,3H),3.49(m,2H),3.29(m,2H),2.89(m,2H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):634.64[M-H]-。
CH-15-22棕色固体,熔点：152.8～153.6℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.02(s,1H),8.49(m,1H),7.95(d,2H),7.78(d,4H),7.63(s,4H),7.26(d,2H),6.85(d,2H),4.00(m,2H),3.82(s,3H),3.49(m,2H),3.29(m,2H),2.85(m,2H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):651.11[M-H]-。
CH-15-23棕色固体,熔点：146.9～146.6℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),,7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(d,2H),6.99(d,2H),3.82(s,3H),3.16(m,1H),2.57(q,2H),1.47(m,2H),1.28(m,2H),1.15(t,3H),0.92(m,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):461.29[M-H]-。
CH-15-24棕色固体,熔点：141.1～141.7℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(d,2H),6.99(d,2H),3.82(s,3H),2.92(m,2H),2.07(m,1H),2.57(q,2H),1.15(t,3H),0.90(m,6H)ppm.ESIMS:m/s(%):461.37[M-H]-。
CH-15-25棕色固体,熔点：151.3～151.8℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(d,2H),6.99(d,2H),3.82(s,3H),2.57(q,2H),1.51(s,9H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):461.29[M-H]-。
CH-15-26棕色固体,熔点：137.5～138.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(d,2H),6.99(d,2H),3.82(s,3H),3.52(m,1H),2.57(q,2H),1.69(m,2H),1.49(m,5H),1.12(m,6H)ppm.ESIMS:m/s(%):485.23[M-H]-。
CH-15-27棕色固体,熔点：166.2～167.7℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(d,2H),7.26(d,2H),6.93(d,5H),3.82(s,3H),2.57(q,2H),2.22(s,3H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):507.52[M-H]-。
CH-15-28棕色固体,熔点：173.3～173.9℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),,7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(d,2H),6.99(d,2H),6.51(m,2H),6.44(m,1H),4.20(m,4H),3.82(s,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):553.96[M-H]-。
CH-15-29棕色固体,熔点：188.2～188.8℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(d,2H),7.26(m,2H),7.15(m,3H),6.99(d,2H),3.82(s,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):480.11[M-H]-。
CH-15-30棕色固体,熔点：163.2～163.9℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(d,2H),6.99(d,2H),3.82(s,3H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):497.97[M-H]-。
CH-15-31棕色固体,熔点：155.6～156.2℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(d,2H),7.26(d,2H),6.85(d,2H),3.96(m,2H),3.82(s,3H),3.36(m,2H),3.16(m,2H),2.86(m,2H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):473.78[M-H]-。
CH-15-32棕色固体,熔点：161.1～161.8℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(d,2H),6.99(d,2H),4.00(m,2H),3.82(s,3H),3.49(m,2H),3.29(m,2H),2.89(m,2H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):567.34[M-H]-。
CH-15-33棕色固体,熔点：171.4～172.1℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δ9.41(m,1H),7.95(d,2H),7.75(d,2H),7.63(s,1H),7.51(d,2H),6.99(d,2H),4.00(m,2H),3.82(s,3H),3.49(m,2H),3.29(m,2H),2.85(m,2H),2.57(q,2H),1.15(t,3H)ppm.ESIMS:m/s(%):582.88[M-H]-。
实施例15
1、体外抗乙肝病毒(HBV)作用检测
材料与方法
1.体外细胞模型:HepG2.215细胞
2.MTT法检测试验化合物对细胞的毒性
3.酶联免疫法(ELISA)检测试验化合物对HBsAg、HBeAg以及HBV-DNA抑制作用
4.阳性药物对照:阿德福韦（adefovir）
试验过程
1.药液配制
试验化合物先用DMSO溶解为20mg/mL的母液，临用前将母液稀释为100、50、25和12.5μg/mL四个工作浓度。
2.试验化合物的细胞毒性检测
HepG2 2.2.15细胞在96孔细胞培养板中培养48小时后，加入上述所配不同浓度含有试验化合物的培养液，继续培养9天(每3天换液一次)，用MTT法检测细胞存活率，确定试验化合物对HepG2 2.2.15细胞的毒性。
3.药物对HBV病毒抗原抑制作用检测
HepG2 2.2.15细胞在24孔细胞培养板中培养48小时后，加入所配不同浓度的含试验化合物的培养液，继续培养9天(每3天换液一次)，收集上清液，用HBsAg和HBeAg诊断试剂盒(ELISA)检测HBsAg和HBeAg；PCR免疫荧光法测定其HBV-DNA抑制活性。
表1 化合物体外抗HBV实验数据
2、鸭体内抗乙肝病毒活性实验：
病毒：鸭乙型肝炎病毒鸭乙型肝炎病毒DNA(DHBV-DNA)强阳性血清,采自 上海麻鸭,-70℃保存。
动物：1日龄北京鸭。
试剂：α-32P-dCTP购，缺口翻译药盒，Sephadex G-50,Ficoll PVP，SDS，鱼精DNA，牛血清白蛋白，硝酸纤维素膜0.45um。
实验方法：
（1）鸭乙型肝炎病毒感染：
1日龄北京鸭,经腿胫静脉注射上海麻鸭DHBV-DNA阳性鸭血清,每只0.2ml,在感染后7天取血,分离血清,-70℃保存待检。
（2）药物治疗试验：
DHBV感染雏鸭7天后随机分组进行药物治疗试验,每组6只,给药组剂量50mg/kg，口服，1天2次，10天。设病毒对照组(DHBV)，以生理盐水代替药物。阳性药用拉米夫定，口服给药50mg/kg，1天2次，10天。在感染后第7天即用药前(T0),用药第5天(T5)，，用药第10天(T10)和停药后第3天(P3),自鸭腿胫静脉取血,分离血清,-70℃保存待检。
（3）检测方法：
取上述待检鸭血清,每批同时点膜,测定鸭血清中DHBV-DNA水平的动态。按缺口翻译试剂盒说明书方法,用32P标记DHBV-DNA探针,并作鸭血清斑点杂交,放射自显影膜片斑点,在酶标检测仪测定OD值(滤光片为490cm),计算血清DHBV-DNA密度,以杂交斑点OD值作为标本DHBV-DNA水平值。
（4）药效计算：
a.计算每组鸭不同时间血清DNA OD值的平均值(X±SD)，并将每组鸭用药后不同时间(T5、T10)和停药后第3天(P3)血清DHBV-DNA水平与同组给药前(T0)OD值比较，采用配对t检验，计算t1、P1值。分析差异的显著性，判断药物对病毒感染的抑制效果。
b.计算每组鸭用药后不同时间(T5、T10)和停药第3天(P3)血清DHBV-DNA的抑制%,并作图,比较各组鸭血清DHBV-DNA抑制率的动态。
c.将给药治疗组不同时间DHBV-DNA抑制率分别与病毒对照组相同时间DHBV-DNA抑制率比较，采用成组t检验，作统计学处理，计算t2、P2值，分析差异的显著性，判断药效。
经口给药SG-10（50mg/kg），每天1次，连续10天。体内抗鸭肝炎病毒 初步试验结果。
表2 CH-5-10药物治疗组与病毒感染对照组鸭血清DHBV-DNA水平抑制率
统计处理:t2,p2：给药组不同时间(T5、T10，P3)鸭血清DHBV-DNA水平与感染前（T0）
比较的抑制%与病毒对照组抑制%比较(成组t检验)。
*p2<0.01,**p2<0.01。
实施例16
1、体外抗肿瘤活性实验
瘤株及试剂：肺癌细胞（A549），肝癌细胞（QGY），宫颈癌细胞(hela);MTT（购于Sigma公司）;DMEM、胰蛋白酶、小牛血清（购于GIBCO公司）。
仪器：Multiskan MK3型酶标仪（Labsystems Dragon公司）
MTT法测细胞增殖抑制率：分别收集对数生长期的肺癌细胞（A549），肝癌细胞（QGY），宫颈癌细胞(hela)（2×104/ml），种入96孔培养板，每孔100μl，培养24小时后细胞贴壁，分别按设计加入药液，阴性对照用相应培养液代之，置5％CO2、37℃的培养箱中继续培养24小时。处理后的细胞，移去DMEM培养基，D-Hank′s液洗2次，每孔加入100μlDMEM培养基和10μlMTT(5mg/ml),37℃孵育4h。弃去液体，每孔加入100μlDMSO，放置数分钟，使MTT结晶溶解，在酶标仪上540nm处测吸收值。
阳性对照药：5-氟尿嘧啶（5-Fu）。
药理实验操作
细胞培养：受试细胞在5% CO2,37℃条件下，用含10%牛血清的DMEM溶液传代培养，实验所用细胞均处于对数生长期。
药液制备：受试药物分别用DMSO配成10g/L溶液，－20℃保存，实验前，将药液取出置室温融化，并用10%小牛血清的DMEM培养液溶解分别成80μg/ml、40μg/ml、20μg/ml、10μg/ml、5μg/ml的药液样品，4℃冰箱保存。
MTT法测各样品抗肿瘤活性：
a.取对数生长期细胞，用含10%小牛血清的DMEM培养液，制成单细胞悬液 1×105个／ml，将该悬液加到96孔板中，每孔加入100μL;
b.于37℃培养箱中培养24小时后，吸取上清液，分别加入各浓度的受试药物，设双复孔，继续培养24小时;
c.吸取上清液，加入20μL MTT溶液（5μg/ml）,继续培养4h后，吸取上清液，加100μL的DMSO，充分溶解后在570nm处测定吸光值（OD值），并按下列公式计算其抑制率。
d.抑制率（%）=（对照孔OD值-实验孔OD值）/对照孔OD值×100%
e.IC50值由SPSS软件算出。
表3 体外抗肿瘤活性数据
2、体内抗肿瘤活性测试试验
通过本试验观察灌胃化合物CH-7-6对人结肠癌裸鼠移植性肿瘤的影响。
动物来源，品属，种系：5～6周龄雄性BALB／c nu／nu裸小鼠，SPF级，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。性别：雄性。体重：20～22g。
试验方法：
结肠癌皮下种植瘤动物模型的建立
1．动物选择：5～6周龄雄性BALB／c nu／nu裸小鼠，体重20～22g，SPF级。
2．细胞选择：人结肠癌细胞系HCT116
3．动物分组：阴性对照组，阳性药物卡培他滨组(350mg/kg)，实验药物化合物CH-7-6组（高剂量组700mg/kg、低剂量组350mg/kg）
4．结肠癌皮下种植瘤小鼠模型：将含2×106肿瘤细胞的悬液100μl注射裸鼠近前肢腋下，成瘤后，分离瘤体内细胞，接种到新的裸鼠，进行体内传代培养。选择第3代成瘤小鼠，进行药物影响的研究。
5.给药方法及瘤重测定：荷瘤鼠按瘤体大小均匀分配于模型组（阴性对照组，给予蒸馏水），阳性对照组（给予卡培他滨）、化合物CH-7-6剂量组(350mg/kg）,连续灌胃给药，5天为1疗程，停药2天，连续2个疗程。末次给药后第16小时，裸鼠称重后，剥取肿瘤，称重。抑瘤率%=(1-治疗组瘤重/阴性对照组瘤重)×100%
表4 实验分组及剂量表
给药次数：连续灌胃给药，5天为1疗程，停药2天，连续2个疗程，共计 10次
观察指标及观察时间：称取裸鼠体重、瘤重
数据及统计学分析：实验数据以
表示，用SPSS 10.0软件进行方差分析，作显著性检验。
试验结果：
阴性对照蒸馏水组裸鼠肿瘤重为1.138±0.631g，CH-7-6剂量组350mg/kg对肿瘤抑制率为60.8%，阳性对照药卡培他滨（350mg/kg）对肿瘤抑制率为76.9%，瘤重仅为0.263±0.125g，与阴性对照比较，差异具有显著性意义（P<0.01），见表5。
表5 对移植人结肠癌（HCT116）荷瘤裸鼠肿瘤重量的影响（x±SD）
与阴性对照组比较，*P<0.01
Claims (9)
1.一种化合物或其药用盐，所述的化合物具有如下结构：
其中：
R1选自C1～C18烷基，
R2选自H，C1～C18烷基，-X，-CN，-X，-NH2，-NR8R9，-OR10，-COOH,，
R3,R4=H，-OH，=O，-CN，-X，-NH2，-NR8R9，-OR10，-COOH,，
或
R选自H，C1～C18烷基,
n为整数0或1；
Z为O，N或S；
X为Cl或Br；
Y为O，N或S；
R5和R6可相同或不同，各自独立地选自H、C1～C18烷基、C2～C18烯基、C2～C18炔基、任选取代的苯基和杂芳基，所述的取代基选自卤素、硝基、羟基、氰基、羟基、羟甲基、巯基、氨基、C1～C2羧基、磺酸C1～C6酯、-COR7、-CONR8R9、-NR8R9、-OR10、-COOH、
R7选自C1～C18烷基、C2～C18烯基或C2～C18炔基；
R8和R9可相同或不同，各自独立地选自H、C1～C18烷基，C2～C18烯基，C2～C18炔基，C1～C6羧酸或羧酸酯，任选取代的苯基，所述的取代基选自卤素、硝基、羟基、氰基、羟基、羟甲基或巯基；
R10选自H、C1～C18烷基、C2～C18烯基、C2～C18炔基、C1～C6羧酸或羧酸酯、任选取代的苯基或杂芳基，所述的取代基选自卤素、硝基、羟基、氰基、羟基、羟甲基、巯基、氨基、C1～C2羧基、磺酸C1～C6酯、-COR7、-CONR8R9、-NR8R9、 -COOH、
R11、R12、R13可相同或不同，各自独立地选自H、C1～C18烷基、C1～C18烷基、C2～C18烯基或C2～C18炔基；
所述的杂芳基选自吡啶基、苯并吡啶基，或从吩噁噻、噻吩、噁唑、苯并吡啶中衍生出的基团。
2.如权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中所述的化合物选自：
CH-10系列化合物
CH-11系列化合物
CH-12系列化合物
CH-13系列化合物
CH-14系列化合物
CH-15系列化合物
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药用盐的制备方法，它包括如下反应流程：
流程B
其中，
A＝CH2(COOEt)2,
R1、R2、R3、R4，R和Z的定义与权利要求1中的相同；以及
所述的方法还任选地包括成盐反应。
4.如权利要求3所述的方法，其中，在流程B中，R1-CHO在醋酸和吡啶存在下与丙二酸二乙酯或者乙酰乙酸乙酯或者氰乙酸乙酯在甲苯中回流条件下发生缩合反应，得到中间体2，2在氢化钠和Pd或者Cu的金属催化剂存在下，在THF中关环后再和皂化剂经皂化反应，得到化合物CH-10；CH-10与氯化亚砜或者草酰氯反应制得相应的酰氯，再与取代的胺或者醇反应得到CH-11，其中添加吡啶为缚酸剂；CH-10与NBS反应制得5-位溴代产物CH-12；CH-12与氯化亚砜或者草酰氯反应制得相应的酰氯，再与被R基团取代的胺或者醇反应得到CH-13，其中添加吡啶为缚酸剂；CH-13进一步与取代的伯胺、端基双键或者三键化合物进一步通过HECK反应或者Bulkwald反应制得最终产物CH-14；CH-14溶解于干燥的二氯甲烷中，加入过量的氯化亚砜回流反应，反应完全后，真空加热蒸去二氯甲烷和过量的氯化亚砜得浓稠的油状物后；加入干燥的二氯甲烷溶解油状物；然后，加入适量事先配制好的被R基团取代的醇、被R基团取代的胺、被R基团取代的哌嗪或者吗啉的干燥二氯甲烷溶液；加入无水吡啶作为缚酸剂反应，反应完全后，加水停止反应，用二氯甲烷萃取，得 到系列化合物CH-15。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述的皂化剂选自无机碱，C1-4醇钠或氨水。无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；C1-4醇钠选自甲醇钠、乙醇钠或异丙醇钠；所述的皂化反应在溶剂中进行，溶剂选自C1-4脂肪醇、水、四氢呋喃或其组合。C1-4脂肪醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；
所述的缩合溶剂选自吡啶、单卤或多卤烷烃、四氢呋喃、二氧六环、苯、乙腈的溶剂中进行，优选的溶剂是吡啶和二氧六环；所述的缚酸剂选自包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠的无机碱，或包括吡啶、三乙胺的有机碱，优选缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。所述的烷氧基钠（钾、锂）选自甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂，优选的缩合剂是氢化钠或叔丁醇钠；
所述的有机溶剂优选四氢呋喃，二氯甲烷、乙醚、二氧六环、吡啶、三乙胺、C1-4脂肪醇、乙腈、C1-4单卤或多卤烷烃、C1-4脂肪醚、DMF、DMSO。
6.一种抗肿瘤药物组合物，它包含权利要求1-2任一所述的化合物或其药用盐，以及药学上可接受的载体，它优选地为固体或液体形式。
7.一种抗病毒药物组合物，它包含权利要求1-2任一所述的化合物或其药用盐，以及药学上可接受的载体，它优选地为固体或液体形式。
8.如权利要求1-2任一所述的化合物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用；所述的肿瘤选自食道、胃、肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、盐、脑或中枢神经系统发生的癌症，或者甲状腺癌症、白血病、何杰金氏病、淋巴瘤或骨髓瘤。
9.如权利要求1-2任一所述的化合物或其药用盐在制备抗病毒药物中的应用；所述的病毒为乙型肝炎病毒或流感病毒。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310617800.3A CN103588739A (zh) | 2011-03-25 | 2011-03-25 | 呋喃类化合物、其制备方法及所述呋喃类化合物的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310617800.3A CN103588739A (zh) | 2011-03-25 | 2011-03-25 | 呋喃类化合物、其制备方法及所述呋喃类化合物的应用 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011100741753A Division CN102690247A (zh) | 2011-03-25 | 2011-03-25 | 呋喃类化合物、其制备方法及所述呋喃类化合物的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103588739A true CN103588739A (zh) | 2014-02-19 |
Family
ID=50079091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310617800.3A Pending CN103588739A (zh) | 2011-03-25 | 2011-03-25 | 呋喃类化合物、其制备方法及所述呋喃类化合物的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103588739A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104292190A (zh) * | 2014-09-03 | 2015-01-21 | 哈尔滨工业大学 | 一种β-溴代四氢呋喃类化合物的合成方法 |
| CN104292189A (zh) * | 2014-09-03 | 2015-01-21 | 哈尔滨工业大学 | 一种β-丙二酸二乙酯取代四氢呋喃类化合物的合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101250170A (zh) * | 2008-03-27 | 2008-08-27 | 浙江大学 | 合成4-(1',3'-共轭二烯-2'-基)-2,5-二氢呋喃的方法 |
| WO2010080414A2 (en) * | 2008-12-19 | 2010-07-15 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Substituted fno (2-[furan-2-yl] naphthalen-1-ol) derivatives as anti-cancer agents |
-
2011
- 2011-03-25 CN CN201310617800.3A patent/CN103588739A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101250170A (zh) * | 2008-03-27 | 2008-08-27 | 浙江大学 | 合成4-(1',3'-共轭二烯-2'-基)-2,5-二氢呋喃的方法 |
| WO2010080414A2 (en) * | 2008-12-19 | 2010-07-15 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Substituted fno (2-[furan-2-yl] naphthalen-1-ol) derivatives as anti-cancer agents |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| HANSON, J. C.等: "Derivatives of 6-aminopenicillanic acid. IX. 2,4-Di- and 2,4,5-trisubstituted-3-furylpenicillins", 《JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY》, 1 January 1965 (1965-01-01) * |
| TIANTIAN WANG等: "Efficient and mild synthesis of highly substituted 2,5-dihydrofuran and furan derivatives via stepwise reaction", 《TETRAHEDRON》, vol. 67, no. 19, 21 March 2011 (2011-03-21) * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104292190A (zh) * | 2014-09-03 | 2015-01-21 | 哈尔滨工业大学 | 一种β-溴代四氢呋喃类化合物的合成方法 |
| CN104292189A (zh) * | 2014-09-03 | 2015-01-21 | 哈尔滨工业大学 | 一种β-丙二酸二乙酯取代四氢呋喃类化合物的合成方法 |
| CN104292190B (zh) * | 2014-09-03 | 2016-05-04 | 哈尔滨工业大学 | 一种β-溴代四氢呋喃类化合物的合成方法 |
| CN104292189B (zh) * | 2014-09-03 | 2016-05-04 | 哈尔滨工业大学 | 一种β-丙二酸二乙酯取代四氢呋喃类化合物的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102675403B (zh) | 抗乙肝药物lqc-x的合成及其应用 | |
| TWI392673B (zh) | 調控細胞內鈣離子濃度之化合物 | |
| CN1950376B (zh) | 莪术醇衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药用途 | |
| BR112018008880B1 (pt) | 7-(tiazol-5-il) pirrolopirimidina, seu uso, e composição farmacêutica | |
| CN106167504A (zh) | 非环核苷磷酰胺d‑氨基酸酯衍生物及其盐的制备以及在抗病毒方面的应用 | |
| CN101058535B (zh) | 二(7-羟基-2,3-二氢-1-1h-茚基)醚类及其类似物、合成方法及应用 | |
| WO2017219915A1 (zh) | 一种腺嘌呤衍生物的膦酸酯前药及其在医药上的应用 | |
| CN104558077B (zh) | 蓝萼甲素的葡萄糖衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN103508981A (zh) | 新的哌嗪衍生物及其医药用途 | |
| CN102898408B (zh) | 苯并吡喃类化合物、其制备方法及其应用 | |
| CN103588739A (zh) | 呋喃类化合物、其制备方法及所述呋喃类化合物的应用 | |
| JPWO2019031471A1 (ja) | 脂肪性肝疾患の治療剤及び肥満症の治療剤 | |
| CN100544727C (zh) | 治疗乙型肝炎的药物组合物 | |
| CN102690247A (zh) | 呋喃类化合物、其制备方法及所述呋喃类化合物的应用 | |
| CN114340623B (zh) | 嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物的制药用途 | |
| CN101845052B (zh) | 一类含氮杂环的噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途 | |
| CN102796157B (zh) | 告达亭衍生物，其药物组合物及其用途 | |
| WO2008131635A1 (fr) | Dérivés phosphonates de nucléosides acycliques et leurs utilisation médicale | |
| CN101774921A (zh) | 二咖啡酰奎尼酸类甲酯化合物的制备方法及其组合物 | |
| CN102690275A (zh) | 四氢呋喃并[3,4-c]吡喃酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN101805355B (zh) | 一类噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途 | |
| CN109761979A (zh) | 一种含3-三氟甲基-苯基取代基的二氮杂螺环类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN108864132A (zh) | 一类冬凌草甲素衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN102268014A (zh) | 一类稠合杂芳基衍生物、制备方法及其应用 | |
| CN111285900B (zh) | 基于紫檀芪和香荚兰乙酮的偶联分子dcz0847类化合物、其制备方法及用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C05 | Deemed withdrawal (patent law before 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140219 |