CN103508981A - 新的哌嗪衍生物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I所示的哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐，以及含有式I所示的哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，以及式I所示的新的哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及式I所示的哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐，以及含有式I所示的哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，以及式I所示的新的哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途。
其中，D为含有羟基的药物基，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。
背景技术
药物的生物利用度是影响口服药物有效性的重要药代动力学参数。药物的吸收常常受限于许多障碍，包括生理性的(如内皮细胞致密性)，生化性的(外流性转运体)及化学性的(体积，脂溶性，分子量，电荷等)。由于这些因素的影响，导致白藜芦醇，姜黄素，穿心莲内酯，脱水穿心莲内酯，葛根素，喜树碱及其衍生物，紫杉醇及其衍生物，多西紫杉醇及其衍生物，水飞戟素及水飞蓟宾，雷公藤内酯及其类似物，银杏内酯B及其类似物，丙泊酚等药物的生物利用度低，限制了其临床应用。
发明内容
本发明的研究者发现，将哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与含羟基的药物偶联形成的衍生物可以作为钠依赖性的多维生素转运体(SodiumDependent Multivitamin Transporter，SMVT)的底物，通过SMVT介导的转运途径吸收，提高口服生物利用度。
本发明提供式I所示的哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，D-为含有羟基的药物基，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。
D-OH所代表的含有羟基的药物选自如下，但是并不局限于如下药物：白藜芦醇，姜黄素，穿心莲内酯，脱水穿心莲内酯，葛根素，喜树碱及其衍生物，紫杉醇及其类似物，水飞戟素及水飞蓟宾，雷公藤内酯及其类似物，银杏内酯B及其类似物，丙泊酚。
因此，本发明提供结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与白藜芦醇连接的化合物：
式Ia和Ib中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。
本发明提供结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与姜黄素连接的化合物：
式Ic中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。
本发明提供结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与穿心莲内酯连接的化合物：
式Id和Ie中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。
本发明提供结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与脱水穿心莲内酯连接的化合物：
式If和Ig中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。
本发明提供结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与葛根素连接的化合物：
式Ih中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。
本发明提供结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与水飞蓟宾连接的化合物：
式Ii和Ij中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。
本发明提供结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与喜树碱及其衍生物连接的化合物：
式Ik，I1和Im中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。
本发明提供结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与紫杉醇或多烯紫杉醇连接的化合物：
式In或Io中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。
本发明提供结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与银杏内酯B连接的化合物：
式Ip中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。
本发明提供结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与丙泊酚连接的化合物：
式Iq中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。
本发明还提供式I所示的哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物：
其中，D-为含有羟基的药物基，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。D-OH所代表的含有羟基的药物选自如下，但是并不局限于如下药物：白藜芦醇，姜黄素，穿心莲内酯，脱水穿心莲内酯，葛根素，喜树碱及其衍生物，紫杉醇及其衍生物，多西紫杉醇及其衍生物，水飞戟素及水飞蓟宾，雷公藤内酯及其类似物，银杏内酯B及其类似物，丙泊酚。
本发明还提供式I所示的哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途：
其中，D-为含有羟基的药物基，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。D-OH所代表的含有羟基的药物选自如下，但是并不局限于如下药物：白藜芦醇，姜黄素，穿心莲内酯，脱水穿心莲内酯，葛根素，喜树碱及其衍生物，紫杉醇及其衍生物，多西紫杉醇及其衍生物，水飞戟素及水飞蓟宾，雷公藤内酯及其类似物，银杏内酯B及其类似物，丙泊酚。
式I所示的哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐可以通过如下合成路线制备：
药物分子中的羟基与琥珀酸酐反应，制备其琥珀酸单酯，琥珀酸单酯衍生物在DCC作用下与哌嗪或甲基哌嗪缩合得到目标化合物，最后与盐酸成盐得到目标化合物的盐酸盐。
式I所示的哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐也可以通过下列合成路线制备：
药物分子中的羟基与二元酸在DCC作用下成酯，制备二元酸的单酯衍生物，单酯衍生物在DCC作用下与哌嗪或甲基哌嗪缩合得到目标化合物，最后与盐酸成盐得到目标化合物的盐酸盐。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1N-(白藜芦醇-4′-氧羰基丙酰)-哌嗪(Ia-1)及N-(白藜芦醇-3-氧羰基丙酰)-哌嗪(Ib-1)的制备
1.1白藜芦醇-4′-氧羰基丙酸和白藜芦醇-3-氧羰基丙酸的合成
将10g(43.8mmol)白藜芦醇加于200ml干燥二氯甲烷中，加入4.38g(43.8mmol)琥珀酸酐，加入5ml无水吡啶，40℃搅拌12小时。依次用0.5N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚∶乙酸(2∶10∶0.2)混合溶剂洗脱，分别收集所需组分，减压蒸干，得到白藜芦醇-4′-氧羰基丙酸4.1g和白藜芦醇-3-氧羰基丙酸1.7g。
1.2N-(白藜芦醇-4′-氧羰基丙酰)-哌嗪(Ia-1)的合成
将3.3g(10mmol)白藜芦醇-4′-氧羰基丙酸加于50ml干燥二氯甲烷中，冰浴，搅拌。加入含1.8g(12mmol)HOBT的DMF溶液。冰浴冷却，加入2.4g(12mmol)DCC，冰浴冷却下搅拌反应3小时。加入1.6g(10mmol)哌嗪，渐升温至室温。搅拌反应12小时。过滤，将滤液依次用5％的碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺(2∶10∶0.2)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到N-(白藜芦醇-4′-氧羰基丙酰)-哌嗪(Ia-1)2.6g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：2.46(t，2H)；2.60(t，2H)；2.71(t，4H)；3.38(t，4H)；6.12(1H，m)；6.40(2H，m)；6.89-7.00(4H，m)；7.48-7.50(2H，d)；9.22(2H，s)。
将N-(白藜芦醇-4′-氧羰基丙酰)-哌嗪(Ia-1)2.6g以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到Ia-1的盐酸盐1.7g，熔点103-106℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为17mg/ml。
1.3N-(白藜芦醇-3-氧羰基丙酰)-哌嗪(Ib-1)的合成
参照1.2的方法，用白藜芦醇-3-氧羰基丙酸代替白藜芦醇-4′-氧羰基丙酸与哌嗪反应，得到N-(白藜芦醇-3-氧羰基丙酰)-哌嗪(Ib-1)，产率72％。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：2.43(t，2H)；2.58(t，4H)；2.69(t，4H)；3.35(t，4H)；6.12(1H，m)；6.38(2H，m)；6.85-7.00(4H，m)；7.46-7.48(2H，d)；9.35(1H，s)；9.54(1H，s)。
将0.8g N-(白藜芦醇-3-氧羰基丙酰)-哌嗪(Ib-1)以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到Ib-l的盐酸盐0.5g，熔点110-114℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为12mg/ml。
实施例2N-(白藜芦醇-4′-氧羰基丁酰)-哌嗪(Ia-2)及N-(白藜芦醇-3-氧羰基丁酰)-哌嗪(Ib-2)的制备
2.1白藜芦醇-4′-氧羰基丁酸和白藜芦醇-3-氧羰基丁酸的合成
将10g(43.8mmol)白藜芦醇加于200ml干燥二氯甲烷中，加入5.0g(43.8mmol)戊二酸酐，加入5ml无水吡啶，40℃搅拌12小时。依次用0.5N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚∶乙酸(2∶10∶0.2)混合溶剂洗脱，分别收集所需组分，减压蒸干，得到白藜芦醇-4′-氧羰基丁酸4.0g和白藜芦醇-3-氧羰基丁酸1.9g。
2.2N-(白藜芦醇-4′-氧羰基丁酰)-哌嗪(Ia-2)的合成
参照1.2的方法，用白藜芦醇-4′-氧羰基丁酸代替白藜芦醇-4′-氧羰基丙酸与哌嗪反应，得到N-(白藜芦醇-4′-氧羰基丁酰)-哌嗪(Ia-2)。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：1.12(m，2H)；2.46(t，2H)；2.60(t，2H)；2.71(t，4H)；3.38(t，4H)；6.12(1H，m)；6.40(2H，m)；6.89-7.00(4H，m)；7.48-7.50(2H，d)；9.22(2H，s)。
将0.79g N-(白藜芦醇-4′-氧羰基丁酰)-哌嗪(Ia-2)以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到Ia-2的盐酸盐0.6g，熔点106-110℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为15mg/ml。2.3N-(白藜芦醇-3-氧羰基丁酰)-哌嗪(Ib-2)的合成
参照1.2的方法，用白藜芦醇-3-氧羰基丁酸代替白藜芦醇-4′-氧羰基丙酸与哌嗪反应，得到N-(白藜芦醇-3-氧羰基丁酰)-哌嗪(Ib-2)。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：1.13(m，2H)；2.43(t，2H)；2.60(t，2H)；2.71(t，4H)；3.38(t，4H)；6.12(1H，m)；6.38(2H，m)；6.85-7.00(4H，m)；7.46-7.48(2H，d)；9.35(1H，s)；9.54(1H，s)。
将0.56g N-(白藜芦醇-3-氧羰基丁酰)-哌嗪(Ib-2)以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到Ib-2的盐酸盐0.3g，熔点97-102℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为10mg/ml。实施例3N-(姜黄素-4′-氧羰基丙酰)-哌嗪(Ic-1)
将3.68g(10mmol)姜黄素加于100ml干燥二氯甲烷中，加入1.0g(10mmol)琥珀酸酐，加入1ml无水吡啶，40℃搅拌12小时。依次用0.5N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚∶乙酸(2∶10∶0.2)混合溶剂洗脱，分别收集所需组分，减压蒸干，得到姜黄素-4′-氧羰基丙酸1.9g。
参照1.2的方法，用姜黄素-4′-氧羰基丙酸代替白藜芦醇-4′-氧羰基丙酸与哌嗪反应，得到N-(姜黄素-3-氧羰基丙酰)-哌嗪(Ic-1)。核磁共振氢谱δ(ppm，CDCl3)：2.46(t，2H)；2.60(t，2H)；2.71(t，4H)；3.38(t，4H)；3.81(s，6H)；4.12(s，2H)；6.55(d，2H)；6.83-7.11(m，6H)；7.53(d，2H)。
将0.6g N-(姜黄素-3-氧羰基丙酰)-哌嗪(Ic-1)以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到Ic-1的盐酸盐0.45g，熔点113-116℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为25mg/ml。
实施例4N-(脱水穿心莲内酯-19-氧羰基丙酰)-哌嗪(If-1)的制备
将3.3g(10mmol)脱水穿心莲内酯加于100ml干燥二氯甲烷中，加入1.0g(10mmol)琥珀酸酐，加入1ml无水吡啶，40℃搅拌12小时。依次用0.5N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚∶乙酸(2∶10∶0.2)混合溶剂洗脱，分别收集所需组分，减压蒸干，得到脱水穿心莲内酯-9-氧羰基丙酸1.6g。
参照1.2的方法，用脱水穿心莲内酯-9-氧羰基丙酸代替白藜芦醇-4′-氧羰基丙酸与哌嗪反应，得到N-(脱水穿心莲内酯-9-氧羰基羰基丙酰)-哌嗪(If-1)。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：0.75(s，3H)；1.07(s，3H)；1.24(m，1H)；1.51(m，1H)；1.59(m，1H)；1.69(m，1H)；1.77(m，1H)；1.85(m，1H)；2.02(m，1H)；2.45(m，3H)；2.49(d，1H)；2.60(t，2H)；2.71(t，4H)；3.25(m，1H)；3.27(d，1H)；3.38(t，4H)；3.86(d，1H)；4.43(br s，1H)；4.73(br s，1H)；4.91(br s，2H)；5.07(br s，1H)；6.17(d，1H)；6.76(dd，1H)；7.68(br s，1H)。
将0.8g N-(脱水穿心莲内酯-9-氧羰基羰基丙酰)-哌嗪(If-1)以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到If-1的盐酸盐0.5g，熔点147-150℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为22mg/ml。
实施例5N-(脱水穿心莲内酯-19-氧羰基丙酰)-N’-甲基哌嗪(If-2)的制备
参照1.2的方法，用脱水穿心莲内酯-9-氧羰基丙酸代替白藜芦醇-4′-氧羰基丙酸与N-甲基哌嗪反应，得到N-(脱水穿心莲内酯-9-氧羰基羰基丙酰)-N-哌嗪(If-2)。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：0.75(s，3H)；1.07(s，3H)；1.24(m，1H)；1.51(m，1H)；1.59(m，1H)；1.69(m，1H)；1.77(m，1H)；1.85(m，1H)；2.02(m，1H)；2.45(m，3H)；2.49(d，1H)；2.60(t，2H)；2.71(t，4H)；3.21(s，3H)；3.25(m，1H)；3.27(d，1H)；3.38(t，4H)；3.86(d，1H)；4.43(br s，1H)；4.73(br s，1H)；4.91(br s，2H)；5.07(br s，1H)；6.17(d，1H)；6.76(dd，1H)；7.68(br s，1H)。
将0.7g N-(脱水穿心莲内酯-9-氧羰基羰基丙酰)-N-哌嗪(If-2)以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到If-2的盐酸盐0.3g，熔点152-158℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为30mg/ml。
实施例63，19-O-双-(1-哌嗪基羰基-丙酰)-脱水穿心莲内酯(Ig-1)的制备
将3.3g(10mmol)脱水穿心莲内酯加于100ml干燥二氯甲烷中，加入2.5g(25mmol)琥珀酸酐，加入1ml无水吡啶，40℃搅拌12小时。依次用0.5N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚∶乙酸(2∶10∶0.2)混合溶剂洗脱，分别收集所需组分，减压蒸干，得到3，19-O-双-(1-羧基-丙酰)-脱水穿心莲内酯2.7g。
参照1.2的方法，用3，19-O-双-(1-羧基-丙酰)-脱水穿心莲内酯代替白藜芦醇-4′-氧羰基丙酸与2当量的哌嗪反应，得到3，19-O-双-(1-哌嗪基羰基-丙酰)-脱水穿心莲内酯(Ｉg-1)。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：0.75(s，3H)；1.07(s，3H)；1.25(m，1H)；1.48(m，1H)；1.56(m，1H)；1.67(m，1H)；1.75(m，1H)；1.84(m，1H)；2.08(m，1H)；2.44-2.46(m，4H)；2.46(m，1H)；2.49(d，1H)；2.55-2.59(m，4H)；2.69-2.72(m，8H)；3.25(m，1H)；3.27(d，1H)；3.35-3.38(m，8H)；3.86(d，1H)；4.43(br s，1H)；4.73(br s，1H)；4.91(br s，2H)；6.17(d，1H)；6.76(dd，1H)；7.68(br s，1H)。
将0.6g3，19-O-双-(1-哌嗪基羰基-丙酰)-脱水穿心莲内酯(Ig-1)以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到Ig-1的盐酸盐0.4g，熔点145-147℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为38mg/ml。
实施例73，19-O-双-(1-N-甲基哌嗪基羰基-丙酰)-脱水穿心莲内酯(Ig-2)的制备
参照1.2的方法，用3，19-O-双-(1-羧基-丙酰)-脱水穿心莲内酯代替白藜芦醇-4′-氧羰基丙酸与2当量的甲基哌嗪反应，得到3，19-O-双-(1-N-甲基哌嗪基羰基-丙酰)-脱水穿心莲内酯(Ig-2)。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：0.75(s，3H)；1.07(s，3H)；1.25(m，1H)；1.48(m，1H)；1.56(m，1H)；1.67(m，1H)；1.75(m，1H)；1.84(m，1H)；2.08(m，1H)；2.44-2.46(m，4H)；2.46（m，1H)；2.49(d，1H)；2.55-2.59(m，4H)；2.69-2.72(m，8H)；3.18(s，3H)；3.20(s，3H)；3.25(m，1H)；3.27(d，1H)；3.35-3.38(m，8H)；3.86(d，1H)；4.43(br s，1H)；4.73(br s，1H)；4.91(br s，2H)；6.17(d，1H)；6.76(dd，1H)；7.68(br s，1H)。
将0.6g3，19-O-双-(1-N-甲基哌嗪基羰基-丙酰)-脱水穿心莲内酯(Ig-2)以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到Ig-2的盐酸盐0.3g，熔点143-147℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为25mg/ml。
实施例8N-(葛根素-6”-氧羰基丙酰)-哌嗪(Ih-1)的制备
8.1葛根素-6”-氧羰基丙酸的合成
将4.16g(10mmol)葛根素加于30ml干燥的二甲基甲酰胺中，加入1.0g(10mmol)琥珀酸酐，加入1ml无水吡啶，40℃搅拌12小时。将反应液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到葛根素-6”-氧羰基丙酸1.5g。
8.2N-(葛根素-6”-氧羰基丙酰)-哌嗪(Ih-1)的合成
将1.29g(2.5mmol)葛根素-6”-氧羰基丙酸加于20ml干燥二甲基甲酰胺中，冰浴，搅拌。加入含0.45g(3mmol)HOBT。冰浴冷却，加入0.6g(3mmol)DCC，冰浴冷却下搅拌反应3小时。加入0.4g(2.5mmol)哌嗪，渐升温至室温。搅拌反应12小时。过滤，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到N-(葛根素-6”-氧羰基丙酰)-哌嗪(Ih-1)1.2g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：2.46(t，2H)；2.60(t，2H)；2.71(t，4H)；3.36-3.38(3H，m)；3.43(m，1H)；3.53(dd，1H)；3.64(t，1H)；3.77(m，1H)；5.06(d，1H)；5.72(t，1H)；6.85(d，2H)；7.09(d，1H)，7.42(d，2H)；7.94(d，1H)；8.34(s，1H)；9.49(s，1H)。
将N-(葛根素-6”-氧羰基丙酰)-哌嗪(Ih-1)1.2g以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到Ih-1的盐酸盐0.80g，熔点121-130℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为30mg/ml。实施例9N-(水飞蓟宾-2’-氧羰基丙酰)-哌嗪(Ii-1)的制备
9.1水飞蓟宾-2’-氧羰基丙酸的合成
将4.82g(10mmol)葛根素加于30ml干燥的二甲基甲酰胺中，加入1.0g(10mmol)琥珀酸酐，加入1ml无水吡啶，40℃搅拌12小时。将反应液减压蒸干，然后用50ml乙酸乙酯溶解，依次用0.5N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到水飞蓟宾-2’-氧羰基丙酸2.8g。
9.2N-(水飞蓟宾-2’-氧羰基丙酰)-哌嗪(Ii-1)的合成
将1.46g(2.5mmol)水飞蓟宾-2’-氧羰基丙酸加于20ml干燥二甲基甲酰胺中，冰浴，搅拌。加入含0.45g(3mmol)HOBT。冰浴冷却，加入0.6g(3mmol)DCC，冰浴冷却下搅拌反应3小时。加入0.4g(2.5mmol)哌嗪，渐升温至室温。搅拌反应12小时。过滤，将滤液减压蒸干，然后用50ml乙酸乙酯溶解，依次用5％的碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到N-(水飞蓟宾-2’-氧羰基丙酰)-哌嗪(Ii-1)1.3g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：2.46(t，2H)；2.60(t，2H)；2.71(t，4H)；3.38(t，4H)；3.76(m，1H)；3.78(s，3H)；4.16(m，1H)；4.29(m，1H)；4.68(d，1H)；4.99(d，1H)；5.12(d，1H)；6.40(d，1H)；6.81(d，1H)；6.87(d，1H)；6.90(dd，1H)；7.01(dd，1H)；7.03(d，1H)；7.06(d，1H)；7.11(m，1H)；9.08(s，1H)；9.62(s，1H)；2.40(s，1H)。
将N-(水飞蓟宾-2’-氧羰基丙酰)-哌嗪(Ii-1)1.3g以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到Ii-1的盐酸盐1.1g，熔点130-135℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为14mg/ml。实施例102’，3-O-双-(1-哌嗪基羰基-丙酰)-水飞蓟宾(Ij-1)的制备
10.12’，3-O-双-(1-羧基-丙酰)-水飞蓟宾的合成
将4.82g(10mmol)葛根素加于30ml干燥的二甲基甲酰胺中，加入2.5g(25mmol)琥珀酸酐，加入1ml无水吡啶，40℃搅拌12小时。将反应液减压蒸干，然后用50ml乙酸乙酯溶解，依次用0.5N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到2’，3-O-双-(1-羧基-丙酰)-水飞蓟宾1.9g。
10.22’，3-O-双-(1-哌嗪基羰基-丙酰)-水飞蓟宾(Ij-1)的合成
将1.71g(2.5mmol)2’，3-O-双-(1-羧基-丙酰)-水飞蓟宾加于20ml干燥二甲基甲酰胺中，冰浴，搅拌。加入含0.9g(6mmol)HOBT。冰浴冷却，加入1.2g(6mmol)DCC，冰浴冷却下搅拌反应3小时。加入0.8g(5mmol)哌嗪，渐升温至室温。搅拌反应12小时。过滤，将滤液减压蒸干，然后用50ml乙酸乙酯溶解，依次用5％的碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到2’，3-O-双-(1-哌嗪基羰基-丙酰)-水飞蓟宾(Ij-1)1.5g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：2.44-2.47(m，4H)；2.58-2.60(m，4H)；2.68-2.72(m，8H)；3.35-3.38(m，8H)；3.76(m，1H)；3.78(s，3H)；4.16(m，1H)；4.29(m，1H)；4.68(d，1H)；4.99(d，1H)；5.12(d，1H)；6.40(d，1H)；6.81(d，1H)；6.87(d，1H)；6.90(dd，1H)；7.01(dd，1H)；7.03(d，1H)；7.06(d，1H)；7.11(m，1H)；9.08(s，1H)；9.62(s，1H)；2.40(s，1H)。
将2’，3-O-双-(1-哌嗪基羰基-丙酰)-水飞蓟宾(Ij-1)1.5g以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到Ij-1的盐酸盐1.3g，熔点125-130℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为19mg/ml。
实施例112’，3-O-双-(1-甲基哌嗪基羰基-丙酰)-水飞蓟宾(Ij-2)的制备
参照实施例10.2的方法，将2’，3-O-双-(1-羧基-丙酰)-水飞蓟宾与甲基哌嗪缩合，分离纯化，制得2’，3-O-双-(1-N’-甲基哌嗪基羰基-丙酰)-水飞蓟宾(Ij-2)。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：2.44-2.47(m，4H)；2.58-2.60(m，4H)；2.68-2.72(m，8H)；3.18(s，3H)；3.20(s，3H)；3.35-3.38(m，8H)；3.76(m，1H)；3.78(s，3H)；4.16(m，1H)；4.29(m，1H)；4.68(d，1H)；4.99(d，1H)；5.12(d，1H)；6.40(d，1H)；6.81(d，1H)；6.87(d，1H)；6.90(dd，1H)；7.01(dd，1H)；7.03(d，1H)；7.06(d，1H)；7.11(m，1H)；9.08(s，1H)；9.62(s，1H)；2.40(s，1H)。
将1.3g2’，3-O-双-(1-N’-甲基哌嗪基羰基-丙酰)-水飞蓟宾(Ij-2)以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到Ij-2的盐酸盐0.94g，熔点113-116℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为18mg/ml。
实施例12N-(喜树碱-20-氧羰基丙酰)-哌嗪(Ik-1)的制备
12.1喜树碱-20-氧羰基丙酸的合成
将3.48g(10mmol)喜树碱加于30ml干燥的二甲基甲酰胺中，加入2.5g(25mmol)琥珀酸酐，加入1ml无水吡啶，40℃搅拌12小时。将反应液减压蒸干，然后用50ml乙酸乙酯溶解，依次用0.5N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到喜树碱-20-氧羰基丙酸2.1g。
12.2N-(喜树碱-20-氧羰基丙酰)-哌嗪(Ik-1)的合成
将1.12g(2.5mmol)喜树碱-20-氧羰基丙酸加于20ml干燥二甲基甲酰胺中，冰浴，搅拌。加入含0.45g(3mmol)HOBT。冰浴冷却，加入0.6g(3mmol)DCC，冰浴冷却下搅拌反应3小时。加入0.4g(2.5mmol)哌嗪，渐升温至室温。搅拌反应12小时。过滤，将滤液减压蒸干，然后用50ml乙酸乙酯溶解，依次用5％的碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到N-(喜树碱-20-氧羰基丙酰)-哌嗪(Ik-1)1.0g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：0.92(t，3H)；2.14(q，2H)；2.46(t，2H)；2.60(t，2H)；2.71(t，4H)；3.38(t，4H)；5.30(s，2H)；5.51(s，2H)；7.26(s，1H)；7.70-8.11(m，4H)；8.71(s，1H)。
将N-(喜树碱-20-氧羰基丙酰)-哌嗪(Ik-1)1.0g以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到Ik-1的盐酸盐0.82g，熔点178-181℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为10mg/ml。
实施例13N-(喜树碱-20-氧羰基丙酰)-N’-甲基哌嗪(Ik-2)的制备
参照12.2的方法，将喜树碱-20-氧羰基丙酸与甲基哌嗪反应，分离纯化，得到N-(喜树碱-20-氧羰基丙酰)-N’-甲基哌嗪(Ik-2)。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：0.92(t，3H)；2.14(q，2H)；2.46(t，2H)；2.60(t，2H)；2.71(t，4H)；3.19(s，3H)；3.38(t，4H)；；5.30(s，2H)；5.51(s，2H)；7.26(s，1H)；7.70-8.11(m，4H)；8.71(s，1H)。
将N-(喜树碱-20-氧羰基丙酰)-N’-甲基哌嗪(Ik-2)0.73g以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到Ik-2的盐酸盐0.45g，熔点175-180℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为19mg/ml。
实施例14N-(喜树碱-20-氧羰基丁酰)-哌嗪(Ik-3)的制备
14.1喜树碱-20-氧羰基丁酸的合成
将3.48g(10mmol)喜树碱加于30ml干燥的二甲基甲酰胺中，加入2.85g(25mmol)戊二酸酐，加入1ml无水吡啶，40℃搅拌12小时。将反应液减压蒸干，然后用50ml乙酸乙酯溶解，依次用0.5N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到喜树碱-20-氧羰基丁酸1.8g。
14.2N-(喜树碱-20-氧羰基丁酰)-哌嗪(Ik-3)的合成
将1.16g(2.5mmol)喜树碱-20-氧羰基丁酸加于20ml干燥二甲基甲酰胺中，冰浴，搅拌。加入含0.45g(3mmol)HOBT。冰浴冷却，加入0.6g(3mmol)DCC，冰浴冷却下搅拌反应3小时。加入0.4g(2.5mmol)哌嗪，渐升温至室温。搅拌反应12小时。过滤，将滤液减压蒸干，然后用50ml乙酸乙酯溶解，依次用5％的碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到N-(喜树碱-20-氧羰基丁酰)-哌嗪(Ik-3)1.0g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：0.92(t，3H)；1.12(m，2H)；2.14(q，2H)；2.46(t，2H)；2.60(t，2H)；2.71(t，4H)；3.38(t，4H)；5.30(s，2H)；5.51(s，2H)；7.26(s，1H)；7.70-8.11(m，4H)；8.71(s，1H)。
将N-(喜树碱-20-氧羰基丁酰)-哌嗪(Ik-3)1.0g以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到Ik-3的盐酸盐0.70g，熔点168-172℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为12.0mg/ml。实施例15N-(10羟基-喜树碱-20-氧羰基丙酰)-哌嗪(I1-1)的制备
15.110-羟基喜树碱-20-氧羰基丙酸的合成
将3.64g(10mmol)羟基喜树碱加于30ml干燥的二甲基甲酰胺中，加入3.0g(30mmol)琥珀酸酐，加入1ml无水吡啶，40℃搅拌12小时。将反应液减压蒸干，然后用50ml乙酸乙酯溶解，依次用0.5N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到10-羟基喜树碱-20-氧羰基丙酸1.4g。
15.2N-(10-羟基喜树碱-20-氧羰基丙酰)-哌嗪(I1-1)的合成
将1.16g(2.5mmol)10-羟基喜树碱-20-氧羰基丙酸加于20ml干燥二甲基甲酰胺中，冰浴，搅拌。加入含0.45g(3mmol)HOBT。冰浴冷却，加入0.6g(3mmol)DCC，冰浴冷却下搅拌反应3小时。加入0.4g(2.5mmol)哌嗪，渐升温至室温。搅拌反应12小时。过滤，将滤液减压蒸干，然后用50ml乙酸乙酯溶解，依次用5％的碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到N-(10-羟基喜树碱-20-氧羰基丙酰)-哌嗪(I1-1)0.81g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：0.92(t，3H)；2.14(q，2H)；；2.46(t，2H)；2.60(t，2H)；2.71(t，4H)；3.38(t，4H)；；5.30(s，2H)；5.51(s，2H)；7.26(s，1H)；7.70-8.11(m，3H)；8.51(s，1H)。
将N-(10-羟基喜树碱-20-氧羰基丙酰)-哌嗪(I1-1)0.81g以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到I1-1的盐酸盐0.60g，熔点177-182℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为11mg/ml。
实施例16N-(10-羟基-喜树碱-20-氧羰基丁酰)-哌嗪(I1-2)的制备
16.110-羟基喜树碱-20-氧羰基丁酸的合成
将3.64g(10mmol)10-羟基喜树碱加于30ml干燥的二甲基甲酰胺中，加入3.42g(30mmol)戊二酸酐，加入1ml无水吡啶，40℃搅拌12小时。将反应液减压蒸干，然后用50ml乙酸乙酯溶解，依次用0.5N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到10-羟基喜树碱-20-氧羰基丁酸1.4g。
16.2N-(10-羟基喜树碱-20-氧羰基丁酰)-哌嗪(I1-2)的合成
将1.20g(2.5mmol)10-羟基喜树碱-20-氧羰基丁酸加于20ml干燥二甲基甲酰胺中，冰浴，搅拌。加入含0.45g(3mmol)HOBT。冰浴冷却，加入0.6g(3mmol)DCC，冰浴冷却下搅拌反应3小时。加入0.4g(2.5mmol)哌嗪，渐升温至室温。搅拌反应12小时。过滤，将滤液减压蒸干，然后用50ml乙酸乙酯溶解，依次用5％的碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到N-(10-羟基喜树碱-20-氧羰基丙酰)-哌嗪(I1-2)0.92g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：0.92(t，3H)；1.12(m，2H)；2.14(q，2H)；2.46(t，2H)；2.60(t，2H)；2.71(t，4H)；3.38(t，4H)；5.30(s，2H)；5.51(s，2H)；7.26(s，1H)；7.70-8.11(m，3H)；8.51(s，1H)。
将N-(10-羟基喜树碱-20-氧羰基丙酰)-哌嗪(I1-2)0.92g以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到I1-2的盐酸盐0.81g，熔点180-183℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为13mg/ml。
实施例17N-(10-羟基-喜树碱-20-氧羰基丁酰)-N’-甲基哌嗪(I1-3)的制备
参照16.2的方法，将10-羟基喜树碱-20-氧羰基丁酸与甲基哌嗪反应，分离纯化，得到N-(10-羟基喜树碱-20-氧羰基丁酰)-N’-甲基哌嗪(I1-3)1.0g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：0.92(t，3H)；1.12(m，2H)；2.14(q，2H)2.46(t，2H)；2.60(t，2H)；2.71(t，4H)；3.17(s，3H)；3.38(t，4H)；5.30(s，2H)；5.51(s，2H)；7.26(s，1H)；7.70-8.11(m，3H)；8.51(s，1H)。
将N-(10-羟基喜树碱-20-氧羰基丁酰)-N’-甲基哌嗪(I1-3)1.0g以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到I1-3的盐酸盐0.71g，熔点183-188℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为7.5mg/ml。
实施例18N-(7-乙基-10-羟基-喜树碱-20-氧羰基丁酰)-哌嗪(Im-1)的制备
18.17-乙基-10-羟基喜树碱-20-氧羰基丁酸的合成
将3.92g(10mmol)7-乙基-10-羟基-喜树碱加于30ml干燥的二甲基甲酰胺中，加入3.42g(30mmol)戊二酸酐，加入1ml无水吡啶，40℃搅拌12小时。将反应液减压蒸干，然后用50ml乙酸乙酯溶解，依次用0.5N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到7-乙基-10-羟基喜树碱-20-氧羰基丁酸1.5g。
18.2N-(7-乙基-10-羟基喜树碱-20-氧羰基丁酰)-哌嗪(Im-1)的合成
将1.27g(2.5mmol)7-乙基-10-羟基喜树碱-20-氧羰基丁酸加于20ml干燥二甲基甲酰胺中，冰浴，搅拌。加入含0.45g(3mmol)HOBT。冰浴冷却，加入0.6g(3mmol)DCC，冰浴冷却下搅拌反应3小时。加入0.4g(2.5mmol)哌嗪，渐升温至室温。搅拌反应12小时。过滤，将滤液减压蒸干，然后用50ml乙酸乙酯溶解，依次用5％的碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到N-(7-乙基-10-羟基喜树碱-20-氧羰基丙酰)-哌嗪(Im-1)1.1g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：0.92(t，3H)；1.12(m，2H)；1.27(t，3H)；2.08(q，2H)；2.46(t，2H)；2.60(t，2H)；2.71(t，4H)；3.16(q，2H)；3.38(t，4H)；5.30(s，2H)；5.51(s，2H)；7.26(s，1H)；7.70-8.11(m，3H)。
将1.1g N-(7-乙基-10-羟基喜树碱-20-氧羰基丙酰)-哌嗪(Im-1)以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到Im-1的盐酸盐0.63g，熔点177-181℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为10mg/ml。
实施例19N-(7-乙基-10-羟基-喜树碱-20-氧羰基丁酰)-N’-甲基-哌嗪(Im-2)的制备
参照18.2的方法用7-乙基-10-羟基喜树碱-20-氧羰基丁酸与甲基哌嗪反应，分离纯化，得到N-(7-乙基-10-羟基喜树碱-20-氧羰基丙酰)-N’-甲基-哌嗪(Im-2)1.3g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：0.92(t，3H)；1.12(m，2H)；1.27(t，3H)；2.08(q，2H)；2.46(t，2H)；2.60(t，2H)；2.71(t，4H)；3.16(q，2H)；3.19(s，3H)；3.38(t，4H)；5.30(s，2H)；5.51(s，2H)；7.26(s，1H)；7.70-8.11(m，3H)。
将1.3g N-(7-乙基-10-羟基喜树碱-20-氧羰基丙酰)-N’-甲基-哌嗪(Im-2)以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到Im-1的盐酸盐0.84g，熔点1915-196℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为15.5mg/ml。
实施例20N-(紫杉醇-2’-氧羰基丙酰)-哌嗪(In-1)的制备
20.1紫杉醇-2’-氧羰基丙酸的合成
将1.72g(2.0mmol)紫杉醇加于30ml干燥的二甲基甲酰胺中，加入0.2g(2.0mmol)丁二酸酐，加入1ml无水吡啶，40℃搅拌12小时。将反应液减压蒸干，然后用50ml乙酸乙酯溶解，依次用0.5N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到紫杉醇-2’-氧羰基丙酸1.3g。
18.2N-(紫杉醇-2’-氧羰基丙酰)-哌嗪(In-1)的合成
将0.96g(1.0mmol)紫杉醇-2’-氧羰基丙酸加于10ml干燥二甲基甲酰胺中，冰浴，搅拌。加入含0.15g(1mmol)HOBT。冰浴冷却，加入0.2g(1mmol)DCC，冰浴冷却下搅拌反应3小时。加入0.2g(1.25mmol)哌嗪，渐升温至室温。搅拌反应12小时。过滤，将滤液减压蒸干，然后用50ml乙酸乙酯溶解，依次用5％的碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到N-(紫杉醇-2’-氧羰基丙酰)-哌嗪(In-1)0.7g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：1.02(s，3H)；1.06(s，3H)；1.52(s，3H)；1.64(t，1H)；1.86(s，3H)；2.12(s，3H)；2.26(s，3H)；2.35(m，1H)；2.46(t，2H)；2.60(t，2H)；2.71(t，4H)；3.38(t，4H)；3.59(d，1H)；4.02(d，1H)；4.05(d，1H)；4.10(dd，1H)；4.64(s，1H)；4.90(brs，1H)；4.92(dd，1H)；5.38(d，1H)；5.45(d，1H)；5.61(t，1H)；5.86(t，1H)；6.31(s，1H)；8.02-7.22(m，15H)；9.20(d，1H)。
将0.7g N-(紫杉醇-2’-氧羰基丙酰)-哌嗪以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到In-1的盐酸盐0.42g，熔点167-170℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为11.6mg/ml。
实施例21N-(紫杉醇-2’-氧羰基丁酰)-哌嗪(In-2)的制备
21.1紫杉醇-2’-氧羰基丁酸的合成
将1.72g(2.0mmol)紫杉醇加于30ml干燥的二甲基甲酰胺中，加入0.23g(2.0mmol)戊二酸酐，加入1ml无水吡啶，40℃搅拌12小时。将反应液减压蒸干，然后用50ml乙酸乙酯溶解，依次用0.5N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到紫杉醇-2’-氧羰基丁酸1.1g。
21.2N-(紫杉醇-2’-氧羰基丁酰)-哌嗪(In-2)的合成
将0.97g(1.0mmol)紫杉醇-2’-氧羰基丁酸加于10ml干燥二甲基甲酰胺中，冰浴，搅拌。加入含0.15g(1mmol)HOBT。冰浴冷却，加入0.2g(1mmol)DCC，冰浴冷却下搅拌反应3小时。加入0.2g(1.25mmol)哌嗪，渐升温至室温。搅拌反应12小时。过滤，将滤液减压蒸干，然后用50ml乙酸乙酯溶解，依次用5％的碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到N-(紫杉醇-2’-氧羰基丁酰)-哌嗪(In-2)0.65g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：1.02(s，3H)；1.06(s，3H)；1.12(m，2H)；1.52(s，3H)；1.64(t，1H)；1.86(s，3H)；2.12(s，3H)；2.26(s，3H)；2.35(m，1H)；2.43(t，2H)；2.56(t，2H)；2.71(t，4H)；3.38(t，4H)；3.59(d，1H)；4.02(d，1H)；4.05(d，1H)；4.10(dd，1H)；4.64(s，1H)；4.90(brs，1H)；4.92(dd，1H)；5.38(d，1H)；5.45(d，1H)；5.61(t，1H)；5.86(t，1H)；6.31(s，1H)；8.02-7.22(m，15H)；9.20(d，1H)。
将0.65g N-(紫杉醇-2’-氧羰基丁酰)-哌嗪以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到In-2的盐酸盐0.47g，熔点170-174℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为13.8mg/ml。
实施例22N-(多西紫杉醇-2’-氧羰基丁酰)-哌嗪(Io-1)的制备
22.1多西紫杉醇-2’-氧羰基丁酸的合成
将1.61g(2.0mmol)多西紫杉醇加于30ml干燥的二甲基甲酰胺中，加入0.23g(2.0mmol)戊二酸酐，加入1ml无水吡啶，40℃搅拌12小时。将反应液减压蒸干，然后用50ml乙酸乙酯溶解，依次用0.5N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到多西紫杉醇-2’-氧羰基丁酸1.24g。
22.2N-(多西紫杉醇-2’-氧羰基丁酰)-哌嗪(Io-2)的合成
将0.91g(1.0mmol)多西紫杉醇-2’-氧羰基丁酸加于10ml干燥二甲基甲酰胺中，冰浴，搅拌。加入含0.15g(1mmol)HOBT。冰浴冷却，加入0.2g(1mmol)DCC，冰浴冷却下搅拌反应3小时。加入0.2g(1.25mmol)哌嗪，渐升温至室温。搅拌反应12小时。过滤，将滤液减压蒸干，然后用50ml乙酸乙酯溶解，依次用5％的碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到N-(多西紫杉醇-2’-氧羰基丁酰)-哌嗪(Io-1)0.62g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：1.02(s，3H)；1.06(s，3H)；1.12(m，2H)；1.40(s，9H)；1.52(s，3H)；1.64(t，1H)；1.80(dd，1H)；1.86(s，3H)；2.24(s，3H)；2.34(m，1H)；2.43(t，2H)；2.56(t，2H)；2.71(t，4H)；3.38(t，4H)；3.57(d，1H)；4.01(d，1H)；4.04(d，1H)；4.14(dd，1H)；4.61(s，1H)；4.82(brs，1H)；4.94(dd，1H)；5.36(d，1H)；5.42(d，1H)；5.57(t，1H)；5.80t，1H)；6.38s，1H)；8.05-7.32(m，10H)；9.25(d，1H)。
将0.62gN-(多西紫杉醇-2’-氧羰基丙酰)-哌嗪以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到Io-1的盐酸盐0.41g，熔点164-170℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为26.2mg/ml。实施例23N-(银杏内酯B-10-氧羰基丁酰)-哌嗪(Ip-1)的制备
23.1银杏内酯B-10-氧羰基丁酸的合成
将4.24g(10mmol)7-乙基-10-羟基-喜树碱加于40ml干燥的二甲基甲酰胺中，加入1.14g(10mmol)戊二酸酐，加入1ml无水吡啶，40℃搅拌12小时。将反应液减压蒸干，然后用50ml乙酸乙酯溶解，依次用0.5N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到银杏内酯B-10-氧羰基丁酸1.6g。
23.2N-(银杏内酯B-10-氧羰基丁酰)-哌嗪(Ip-1)的合成
将1.35g(2.5mmol)银杏内酯B-10-氧羰基丁酸加于20ml干燥二甲基甲酰胺中，冰浴，搅拌。加入含0.45g(3mmol)HOBT。冰浴冷却，加入0.6g(3mmol)DCC，冰浴冷却下搅拌反应3小时。加入0.4g(2.5mmol)哌嗪，渐升温至室温。搅拌反应12小时。过滤，将滤液减压蒸干，然后用50ml乙酸乙酯溶解，依次用5％的碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到N-(银杏内酯B-10-氧羰基丁酰)-哌嗪(Ip-1)0.9g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：1.09(d，3H)；1.16(s，9H)；1.92(dd，1H)；2.04(m，1H)；2.23(m，1H)；2.46(t，2H)；2.60(t，2H)；2.71(t，4H)；2.83(q，1H)；3.19(s，3H)；3.38(t，4H)；4.02(dd，1H)；4.86(d，1-H)；4.65(d，1H)；5.10(d，1H)；5.22(dd，1H)；6.14(s，1H)；6.50(s，1H)。
将0.9g N-(银杏内酯B-10-氧羰基丁酰)-哌嗪以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到Ip-1的盐酸盐0.72g，熔点135-137℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为32.9mg/ml。
实施例24N(丙泊酚-氧羰基丙酰)哌嗪(Iq1)的制备
24.1丙泊酚-氧羰基丙酸的合成
将1.78g(10mmol)丙泊酚溶于20ml干燥的四氢呋喃中，加入2.0g(20mmol)琥珀酸酐，加入1ml无水吡啶，回流反应8小时。减压蒸干，将残留物用50ml乙酸乙酯溶解，依次用0.5N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶石油醚(2∶8)混合溶剂洗脱，收集所需组分，收集所需组分，减压蒸干，得到丙泊酚-氧羰基丙酸1.3g。
24.2N-(丙泊酚-氧羰基丙酰)-哌嗪(Iq-1)的合成
将0.7g(2.5mmol)丙泊酚-氧羰基丙酸加于20ml干燥四氢呋喃中，冰浴，搅拌。加入含0.45g(3mmol)HOBT。冰浴冷却，加入0.6g(3mmol)DCC，冰浴冷却下搅拌反应3小时。加入0.4g(2.5mmol)哌嗪，渐升温至室温。搅拌反应12小时。过滤，将滤液减压蒸干，将残留物用乙酸乙酯50ml溶解，依次用5％的碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到N-(丙泊酚-氧羰基丙酰)-哌嗪(Iq-1)0.59g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：1.19(d，12H)；2.46(t，2H)；2.60(t，2H)；2.71(t，4H)；3.38(t，4H)；3.31(m，2H)；7.22-7.11(m，3H)。
将0.59g N-(丙泊酚-氧羰基丙酰)-哌嗪(Iq-1)以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到Iq-1的盐酸盐0.35g，熔点125-128℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为10.2mg/ml。
实施例25N-(丙泊酚-氧羰基丁酰)-哌嗪(Iq-2)的制备
25.1丙泊酚-氧羰基丁酸的合成
将1.78g(10mmol)丙泊酚溶于20ml干燥的四氢呋喃中，加入2.28g(20mmol)琥珀酸酐，加入1ml无水吡啶，回流反应8小时。减压蒸干，将残留物用50ml乙酸乙酯溶解，依次用0.5N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶石油醚(2∶8)混合溶剂洗脱，收集所需组分，收集所需组分，减压蒸干，得到丙泊酚-氧羰基丁酸1.4g。
25.2N-(丙泊酚-氧羰基丁酰)-哌嗪(Iq-2)的合成
将0.73g(2.5mmol)丙泊酚-氧羰基丙酸加于20ml干燥四氢呋喃中，冰浴，搅拌。加入含0.45g(3mmol)HOBT。冰浴冷却，加入0.6g(3mmol)DCC，冰浴冷却下搅拌反应3小时。加入0.4g(2.5mmol)哌嗪，渐升温至室温。搅拌反应12小时。过滤，将滤液减压蒸干，将残留物用乙酸乙酯50ml溶解，依次用5％的碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到N-(丙泊酚-氧羰基丁酰)-哌嗪(Iq-2)0.7g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：1.19(d，12H)；2.46(t，2H)；2.60(t，2H)；2.71(t，4H)；3.38(t，4H)；3.19(s，3H)；3.31(m，2H)；7.22-7.11(m，3H)。
将0.7g N-(丙泊酚-氧羰基丁酰)-哌嗪(Iq-2)以最少量的甲醇溶解，滴入氯化氢的乙醚溶液至无沉淀析出；4℃放置过夜，过滤，干燥，得到Iq-2的盐酸盐0.45g，熔点127-131℃，测定其在蒸馏水中的溶解度为9.1mg/ml。
实施例26SMVT转运体竞争结合试验
将表达SMVT转运体的CHO细胞置于预先以多聚-D-赖氨酸包被的96孔板中(1×105细胞/孔)，于37℃培养2天。加入不同浓度的目标化合物，然后加入3H-标记的生物素(5×104cpm/孔)。室温孵育20分钟，弃去上清，用冷的分析缓冲液洗3次。加入液闪液，测定计数。用非线性回归分析计算目标化合物竞争抑制SMVT转运体摄取生物素的IC50。
SMVT转运体竞争结合试验结果
实施例27喜树碱衍生物的体外抗肿瘤活性评价
在96孔培养板中接种2.5×104细胞/ml肿瘤细胞，100uL/孔。置37℃，5％CO2培养箱中孵育24小时。然后加入不同浓度的受试药物，继续培养72小时。加入0.05％MTT20.0μl，继续培养4小时。弃去培养液，每孔加入150μl二甲亚砜，振荡5分钟使溶解，测定在490nm处的吸光度A。
实验数据处理方法如下：
最后由相应处理软件计算各受试物对各种肿瘤细胞生长的半数抑制浓度(IC50)。
喜树碱衍生物的体外抗肿瘤活性
可见，目标化合物对人胃腺癌细胞SGC-7901和人宫颈癌细胞Hela的抑制活性显著高于阳性药物伊利替康。
实施例28紫杉醇及多西紫杉醇衍生物的体外抗肿瘤活性评价
在96孔培养板中接种2.5×104细胞/ml肿瘤细胞，100uL/孔。置37℃，5％CO2培养箱中孵育24小时。然后加入不同浓度的受试药物，继续培养72小时。加入0.05％MTT20.0μl，继续培养4小时。弃去培养液，每孔加入150μl二甲亚砜，振荡5分钟使溶解，测定在490nm处的吸光度A。
实验数据处理方法如下：
最后由相应处理软件计算各受试物对各种肿瘤细胞生长的半数抑制浓度(IC50)。
紫杉醇及多西紫杉醇衍生物的体外抗肿瘤活性
目标化合物对人胃腺癌细胞SGC-7901，人宫颈癌细胞Hela和乳腺癌细胞SKOV-3的抑制活性略低于阳性药物紫杉醇；但是，目标化合物对紫杉醇耐药性的乳腺癌细胞SKOV-3/PTX的抑制作用显著强于紫杉醇，表明目标化合物能够克服紫杉醇的耐药性。
实施例29葛根素及银杏内酯B衍生物的抗缺氧活性试验
将质量18-20g的昆明小鼠，随机分组，每组10只，禁食过夜。将葛根素及其衍生物、银杏内酯B及其衍生物悬浮或溶解于1％的羧甲基纤维素钠的水溶液中，配成5mg/ml的浓度，按100mg/kg的剂量口服给予葛根素及其衍生物、银杏内酯B及其衍生物。给药2h后，将动物置于磨口广口瓶中，立即用真空脂封口，记录小鼠存活时间，计算平均值。
抗缺氧活性试验结果
实施例30丙泊酚衍生物的麻醉试验
采用小鼠麻醉箱法，以翻正反射和痛觉消失为指标，计算目标化合物产生麻醉作用的ED50。丙泊酚采用上市的2％乳剂；目标化合物采用水溶液，尾静脉注射。
丙泊酚衍生物的麻醉作用
| 化合物 | ED50(mg/Kg) |
| Iq-1 | 21.0 |
| Iq-2 | 19.8 |
| 丙泊酚 | 10.5 |
实施例31穿心莲内酯衍生物对干酵母所致大鼠发热的抑制作用
参考文献(韩光一，杜钢军，许启泰，杨松松。穿心莲内酯三马来酸单酯的合成及其解热抗炎作用研究，中国药学杂志，2005；40(8)：628-631。)方法，用干酵母所致大鼠发热试验模型评价目标化合物的解热作用。选用体重150-180g的大鼠，在实验前2天，每日测体温1次，挑选体温变化在37～38.5℃，且自身体温变化低于0.3℃的动物，雌雄各半，随机分5组，每组5只。给药前2小时测定体温，作为0时基础体温；测温后随即皮下注射20％的新鲜干酵母混悬液(1mL/100g)；将待测样品悬浮或溶解于0.5％羧甲基纤维素钠溶液中，2小时后，按200mg/kg的剂量，分别灌胃给药穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯及目标化合物，以生理盐水作对照，测定给药后1，2，3，5，7，9小时的体温。
穿心莲内酯衍生物对干酵母所致大鼠发热的抑制作用
实施例32穿心莲内酯衍生物对蛋清致大鼠足肿胀的影响
参考文献(韩光一，杜钢军，许启泰，杨松松。穿心莲内酯三马来酸单酯的合成及其解热抗炎作用研究中国药学杂志，2005；40(8)：628-631。)方法，用蛋清致大鼠足肿胀试验模型评价目标化合物的抗炎作用。选用体重180-220g的大鼠，雌雄各半，随机分组，每组6只。给药前用记号笔标记大鼠右踝关节浸水边界，用排水容积法测量致炎前大鼠右足排水容积。将待测样品悬浮或溶解于0.5％羧甲基纤维素钠溶液中，按200mg/kg的剂量，分别灌胃给予穿心莲内酯及其衍生物。给药后立即于大鼠右后脚掌皮下注射新鲜蛋清(0.1mL/只)。测量给药后1，2，3，5h时的大鼠足排水容积。
穿心莲内酯衍生物对蛋清致大鼠足肿胀的抑制作用
实施例33水飞蓟宾及其衍生物对CCl4中毒所致小鼠肝损伤的抑制作用
取质量大约20-25g的Baclb/c小鼠，随机分组，每组10只小鼠。将待测样品悬浮或溶解于0.5％羧甲基纤维素钠溶液中，通过灌胃给予不同剂量的待测化合物；1h后，按照10mL/kg的剂量，皮下注射0.1％的CCl4的大豆色拉油溶液，制备肝损伤模型；皮下注射生理盐水作为正常对照组。造模后12小时后，再次口服给予不同剂量的待测化合物。第二次给药后24小时，处死动物，留取血清标本，统一用全自动生化仪对于血清中的ALT，AST水平进行检测。
水飞蓟宾及其衍生物对CCl4中毒所致小鼠肝损伤的抑制作用
实施例34水飞蓟宾及其衍生物对乙酰氨基酚所致小鼠肝损伤的抑制作用
取质量大约20-25g的Baclb/c小鼠，随机分组，每组10只小鼠。将待测样品悬浮或溶解于0.5％羧甲基纤维素钠溶液中，通过灌胃给予不同剂量的待测化合物；2h后，按10mL/kg的剂量灌胃给予异硫氰酸α-萘酯(ANIT)的花生油溶液(500mg异硫氰酸α-萘酯溶于50m1花生油)制备肝损伤模型，灌胃花生油为正常对照组。造模2h后，通过口服再次给予不同剂量的待测化合物。第二次给药后16小时，处死动物，留取血清标本，统一用全自动生化仪对于血清中的ALT。
水飞蓟宾及其衍生物对乙酰氨基酚所致小鼠肝损伤的抑制作用
Claims (13)
1.式I所示的哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，D-为含有羟基的药物基，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。D-OH所代表的含有羟基的药物选自如下，但是并不局限于如下药物：白藜芦醇，姜黄素，穿心莲内酯，脱水穿心莲内酯，葛根素，喜树碱及其衍生物，紫杉醇及其类似物，水飞戟素及水飞蓟宾，雷公藤内酯及其类似物，银杏内酯B及其类似物，丙泊酚。
2.根据权利要求1的结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与白藜芦醇连接的化合物及其药学上可接受的盐：
式Ia和Ib中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。
3.根据权利要求1的结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与姜黄素连接的化合物及其药学上可接受的盐：
式Ic中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。
4.根据权利要求1的结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与穿心莲内酯连接的化合物及其药学上可接受的盐：
式Id和Ie中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。
5.根据权利要求1的结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与脱水穿心莲内酯连接的化合物及其药学上可接受的盐：
式If和Ig中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。
6.根据权利要求1的结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与葛根素连接的化合物及其药学上可接受的盐：
式Ih中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。
7.根据权利要求1的结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与水飞蓟宾连接的化合物及其药学上可接受的盐：
式Ii和Ij中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。
8.根据权利要求1的结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与喜树碱及其衍生物连接的化合物及其药学上可接受的盐：
式Ik，I1和Im中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。
9.根据权利要求1的结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与紫杉醇或多烯紫杉醇连接的化合物及其药学上可接受的盐：
式In或Io中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。
10.根据权利要求1的结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与银杏内酯B连接的化合物及其药学上可接受的盐：
式Ip中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。
11.根据权利要求1的结构如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通过琥珀酸或戊二酸与丙泊酚连接的化合物及其药学上可接受的盐：
式Iq中，R为H或碳原子数1-3的烷基，n为1-4的整数。
12.权利要求1-11的哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
13.权利要求1-11的哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途。
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