CN103965049A - 含有小三环的化合物，其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

含有小三环的化合物，其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含有小三环的化合物，其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明提供了具有下列通式的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3的定义如说明书所述。本发明也提供了所述化合物的制备方法，含有该类化合物的药物组合物及所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明的化合物可以采取经济、简约、绿色环保的原则制备得到，并能有效地治疗各种肿瘤疾病。

Description

含有小三环的化合物,其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及新颖的含有小三环的化合物，其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
癌症对人类的健康造成严重的威胁。以微管蛋白为靶向治疗的抗肿瘤药物在临床中具有重要的地位。其中，紫杉醇是目前为止临床上最为成功的广谱抗肿瘤药物。紫杉醇主要是作用于细胞有丝分裂的纺锤丝微管(Tubulin)，阻滞细胞周期在G2/M期，诱导细胞凋亡，最终达到杀灭癌症细胞的作用。
近年来，由于从红豆杉科(紫杉科)植物中发现了具有强大抗癌活性的天然产物紫杉醇，从而使得国内外学者广泛关注该科各属植物化学成分药理作用的研究。
重视天然药物的研究是21世纪国际新药研究的重要趋势，香榧独特的药理作用、丰富的、纯天然药用植物特性及几千年传统食用的安全性已使香榧越显其经济价值。今后在国际上的香榧产品将多是利用香榧的“药膳两用”性质开发成各种各样的保健食品和营养补充剂。为了进一步开拓香榧的实用价值，就必须推进香榧农艺学、香榧有效成分分析及药理作用的深入研究，尤其是把香榧与我国传统中草药研究开发紧密结合起来进行。
中国专利CN01113390涉及香榧酯的抗爱滋病毒的用途。香榧酯是以中国南部生长的榧属植物香榧的假种皮为原料，经溶剂提取和多种层析方法分离，得到的一种二萜类天然化合物，经体外抗爱滋病毒试验显示对爱滋病毒具显著的抑制作用。该专利为研究开发新的抗爱滋病毒药物提供了先导化合物，对开发利用我国的药用植物资源具有重要价值。
在对药用植物香榧单体的研究中，本发明者发现了具有较好抗肿瘤活性的单体化合物，结构修饰改造发现了一类新型小分子环丙烷酰胺类化合物，具有优良的抗肿瘤活性和促进微管蛋白聚合能力。
发明内容
本发明的的一个目的是提供一类新颖的、具有抗肿瘤活性的含有小三环类化合物，特别是LK系列化合物。
本发明的再一个目的是提供采取经济、简约、绿色环保的原则，制备得到所述的化合物，特别是LK系列化合物。
本发明的另一个目的是提供含有本发明化合物的抗肿瘤药物组合物。
本发明的进一步目的是提供本发明组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的目的是通过下列构思来实现的：
一种具有下列通式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自：C1~C10直链或支链烷基；C3~C10环烷基；C2~C10直链、支链或环状烯基；C2~C10直链、支链或环状炔基；未取代的苯基；未取代的芳杂环基；被选自C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、C2~C4酰氧基、卤素原子、硝基、胺基、氰基、羟基、巯基、三氟甲基、羧基、羧酸C1~C6酯基、磺酸基、磺酸C1~C6酯基、磷酸基、-NR4R5的取代基在邻-、间-、对-或2,3-或3,4-或2,5-或3,5-或3,4,5-位取代的苯基；被选自C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、卤素原子、硝基、胺基、氰基、羟基、巯基或三氟甲基的取代基取代的芳杂环基；
R2和R3可相同或不同，分别选自：C1~C6烷基；氰基；羧基；硝基；胺基；氨基甲基；羟基甲基；巯基甲基；三氟甲基；三氯甲基；未取代的芳杂环基；-NR4R5；-CH2NR4R5；-NHCOR5；-CH2NHCOR5；-CONR4R5；-COOR6；-CH2OR6；-CH2SR6；-CH2F；-CH2Cl；-CH2Br；-CH2I；-COR7；-CH2OPO2R8；-CH2OSO2R8；被选自C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、卤素原子、硝基、胺基、氰基、羟基、巯基、三氟甲基、羧基、磺酸基、磷酸基的取代基取代的芳杂环基；
R4和R5相同或不同，分别选自H；C1~C6烷基；未取代的苯基；未取代的芳杂环基；被选自C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、C2~C4酰氧基、卤素原子、硝基、胺基、氰基、羟基、巯基、三卤甲基的取代基在邻-、间-、对-或2,3-或3,4-或2,5-或3,5-或3,4,5-位取代的苯基；被选自C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、卤素原子、硝基、胺基、氰基、羟基、巯基、三氟甲基的取代基取代的芳杂环基；
R6选自H；C1~C12直链或支链烷基；C3~C12环烷基；C2~C12直链、支链或环状烯基；C2~C12直链、支链或环状炔基；未取代苯基；被选自C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、C2~C4酰氧基、卤素原子、硝基、胺基、氰基、羟基、巯基、三卤甲基、羧基、羧酸C1~C6酯基、磺酸基、磺酸C1~C6酯基、磷酸基、磷酸C1~C6酯基的取代基在邻-、间-、对-或2,3-或3,4-或2,5-或3,5-或3,4,5位取代的苯基；芳杂环基；芳杂环基甲基。
R7选自：C1~C18直连或支链烷基；C3~C18环烷基；C2~C18直连、支链或环状烯基；C2~C18直连、支链或环状炔基；
R8选自：H；Na；K；C1~C6直链或支链烷基；C3~C6环烷基；C2~C6直链或支链烯基；C2~C6直链或支链炔基。
所述的芳杂环为从含有1个或2个选自N、O或S的杂原子的五元或六元杂环或稠合杂环中衍生出的基团，选自吡啶基、苯并吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、噻唑基、吩噁噻基、噻吩基、噁唑基或苯并吡啶基。
优选的是，本发明的化合物选自：
LK-091-X系列化合物：
LK-092-X系列化合物：
LK-093-X系列化合物结构：
LK-094-X系列化合物：
LK-095-X系列化合物：
LK-096-X系列化合物：
LK-097-X系列化合物：
本发明也涉及选自LK-092-38A、LK-092-43A、LK-094-8B和LK-096-2B2的晶体。
所述的LK-092-38A晶体为单斜晶，P2(1)/n,其晶胞尺寸为a=15.0263(3)A，α=90°，b＝7.6574(2)A，β=111.9010(10)°，c=19.4117(4)A，γ=90°；
所述的LK-092-43A晶体为单斜晶，P2(1),其晶胞尺寸为a=19.557(9)A，α=90°，b＝7.674(3)A，β=103.324(5)°，c=29.522(13)A，γ=90°；
所述的LK-094-8B晶体为单斜晶，P2(1),其晶胞尺寸为a=5.432(2)A，α=90°，b＝8.561(4)A，β=95.449(5)°，c=21.296(9)A，γ=90°；
所述的LK-096-2B2晶体为斜方晶，P2(1)2(1)2(1),其晶胞尺寸为a=9.9840(17)A，α=90°，b＝12.974(2)A，β=90°，c=15.153(3)A，γ=90°。
优选的是，本发明化合物的药学上可接受的盐为其无机酸盐或有机酸盐：所述的无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐；所述的有机酸盐选自乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、草酸盐。
本发明的再一方面提供了LK系列化合物的制备方法，所述的方法包括：
(1)制备LK-091-X系列化合物
R1-CHO与丙二酸二乙酯在缩合剂的作用下，于有机溶剂中回流脱水缩合，加入到由三甲基碘化亚砜和有机溶剂组成的混合液中，加热搅拌，得到LK-091-X系列化合物；
其中，R1为被选自C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、C2~C4酰氧基、卤素原子、硝基、胺基、氰基、羟基、巯基、三氟甲基、羧基、羧酸C1~C6酯基、磺酸基、磺酸C1~C6酯基、磷酸基、-NR4R5的取代基在邻-、间-、对-或2,3-或3,4-或2,5-或3,5-或3,4,5-位取代的苯基；
（2）制备LK-092-X系列化合物：
使步骤（1）得到的LK-091-X系列化合物与KOH反应，再用草酰氯进行酰卤化，在缚酸剂的作用下于有机溶剂中与HNR4R5缩合，得LK-092-X系列化合物，优选的是LK-092-38A、LK-092-43A化合物；
其中，R4和R5相同或不同，分别选自H；C1~C6烷基；未取代的苯基；未取代的芳杂环基；被选自C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、C2~C4酰氧基、卤素原子、硝基、胺基、氰基、羟基、巯基、三卤甲基的取代基在邻-、间-、对-或2,3-或3,4-或2,5-或3,5-或3,4,5-位取代的苯基；被选自C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、卤素原子、硝基、胺基、氰基、羟基、巯基、三氟甲基的取代基取代的芳杂环基；
（3）制备LK-093-X系列化合物：
步骤（2）所得的LK-092-X系列化合物在KOH作用下水解得LK-093-X系列化合物；
（4）制备LK-094-X系列化合物：
步骤（3）得到的LK-092-X系列化合物在还原剂的作用下于还原溶剂中还原得LK-094-X系列化合物，优选的是LK-094-8B化合物；
（5）制备LK-095-X系列化合物：
步骤（2）所得的LK-092-X系列化合物经手性柱拆分得LK-095-X系列化合物；
（6）制备LK-096-X系列化合物：
步骤（5）所得的LK-095-X系列化合物在还原剂的作用下于还原溶剂中还原得LK-096-X系列化合物，优选的是LK-096-2B2；
（7）制备LK-097-X系列化合物：
步骤（6）得到的LK-096-X系列化合物在缚酸剂作用下与R5-COCl缩合得LK-097-X系列化合物；
其中R5选自未取代的苯基；被选自C1~C6烷氧基、卤素原子的取代基在邻-、间-、对-或2,3-或3,4-或2,5-或3,5-或3,4,5-位取代的苯基；
在一个实施方案中，所述的缩合剂选自1-乙基-3-（3-二甲胺丙基）碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、二环己基碳化二亚胺、3-（二乙氧基磷酰氧基）-1,2,3-苯并三嗪-4-酮、N,N-二异丙基碳二亚胺（DIC）、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、硅胶、哌啶、醋酸或他们的混合溶剂；所述的缚酸剂选自诸如4-二甲氨基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠的无机碱，或诸如吡啶、三乙胺、醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂；所述的还原剂选自H2/Pd、H2/Pt或Fe、Sn、SnCl2与酸组成的还原试剂，所述的酸选自盐酸、硫酸或醋酸；所述的还原溶剂选自水、四氢呋喃，乙醚、二氧六环、C1-4脂肪醇、C1-4脂肪醚、苯或甲苯，优选的是甲醇、乙醇或四氢呋喃；所述的有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃，二氯甲烷、乙腈、二氧六环、吡啶、三乙胺、C1-4脂肪醇、C1-4卤代烷烃、C2~C8醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。
本发明的晶体制备是将待结晶的化合物于回流下溶于有机溶剂I，缓缓冷却至室温，再于低温下搅拌12~24小时，过滤，干燥，得化合物晶体；或者将化合物于回流下溶于有机溶剂I，缓缓冷却至室温，再在搅拌下缓缓加入有机溶剂II,搅拌12~24小时，过滤，干燥，得化合物晶体；上述二种方法于室温时加入或不加入晶种。有机溶剂I为C1~C4醇、丙酮、THF、DMF、乙酸C1~C4酯，优选甲醇、乙醇和丙酮；有机溶剂II为C1~C8醚、乙酸C1~C4酯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、环己烷，优选乙醚、异丙醚、正丁醚、二氯甲烷和甲苯。
具体来说，制备LK-092-38A、LK-092-43A、LK-094-8B或LK-096-2B2晶体的方法包括：
（1）将LK-092-38A、LK-092-43A、LK-094-8B或LK-096-2B2化合物于回流下溶于有机溶剂I，缓缓冷却至室温，再于0C°下搅拌12~24小时，过滤，干燥，得如权利要求3所述的化合物晶体；或者
（2）将LK-092-38A、LK-092-43A、LK-094-8B或LK-096-2B2化合物于回流下溶于有机溶剂I，缓缓冷却至室温，再在搅拌下缓缓加入有机溶剂II,搅拌12~24小时，过滤，干燥，得如权利要求3所述的化合物晶体。
所述的有机溶剂I选自C1~C4醇、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰、乙酸C1~C4酯，优选甲醇、乙醇和丙酮；有机溶剂II选自C1~C8醚、乙酸C1~C4酯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、环己烷，优选乙醚、异丙醚、正丁醚、二氯甲烷和甲苯。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物组合物，它包含本发明化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的肿瘤分别为食道、胃、肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、脑或中枢神经系统发生的癌症，或者甲状腺癌症、白血病、何杰金氏病、淋巴瘤或骨髓瘤。
附图说明
图1为LK-092-38A的X-射线单晶衍射图。
图2为LK-092-43A的X-射线单晶衍射图。
图3为LK-094-8B的X-射线单晶衍射图。
图4为LK-096-2B2的X-射线单晶衍射图。
图5为LK-092-38A的晶胞图。
图6为LK-092-43A的晶胞图。
图7为LK-094-8B的晶胞图。
图8为LK-096-2B2的晶胞图。
通过下述实施实例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1 LK-091-X系列化合物的制备
R1-CHO（1mol）、冰醋酸(0.05mol)、哌啶(0,03mol)、硅胶(1g)和丙二酸二乙酯（1.05mol）在甲苯（500ml）中回流12小时，分出计算量的水，反应结束后，于40℃滤去不溶物，减压蒸去甲苯，残留物用二氯甲烷和水萃取三次，合并有机相，干燥后减压蒸去有机溶剂，残留物用乙酸乙酯与石油醚混合液（EA:PE=1:10，V/V）重结晶。
NaH(1.20mol)，分别加入到无水DMSO(200ml)，搅拌溶解，分批加入三甲基碘化亚砜（1.0mol），室温搅拌至无气体放出，加入上述重结晶化合物，于60°C搅拌反应1~3小时反应结束。反应液用二氯甲烷（200ml）和水（300ml）各萃取三次，合并有机相，减压蒸去二氯甲烷，残留固体用乙酸乙酯：石油醚=2:1（V/V）重结晶，过滤、干燥，得LK-091-X系列化合物。
表1.LK-091-X系列中间体的理化性质及谱图数据
实施例2 LK-092系列化合物的制备
反应瓶中加入实施例1得到的2-取代苯基环丙烷-1,1-二甲酸乙酯（LK-091-X,0.8mol)、KOH(0.84mol)，乙醇：水=10:1(V/V)混合液(200ml)为溶剂，35°C搅拌反应30min。反应结束后，用3%HCl调PH至7，静置过夜，滤出固体，真空烘箱干燥后放入反应瓶中，加入无水二氯甲烷(200ml)，于室温滴加草酰氯(1.0mol)，常温搅拌反应6小时。反应结束后减压蒸去反应液，再用无水二氯甲烷旋蒸三次，把尚未反应的草酰氯带走，得到纯净酰氯，加入无水吡啶(1.5mol)，无水二氯甲烷(200ml)，在冰浴下滴入HNR4R5，滴加完毕撤去冰浴，常温反应过夜。用3%HCl调PH至7.0，用二氯甲烷：水(V：V)萃取三次，饱和NaHCO3水洗涤三次，无水MgSO4干燥后减压蒸去有机相，所得化合物粗品经中压制备分离仪层析柱纯化，流动相为乙酸乙酯：石油醚(0%-3%；3%-6%；6%-10%)三个梯度，得到LK-092-X系列化合物。
表2 LK-092-X系列化合物的理化性质及谱图数据
实施例3 LK-093-X系列化合物的制备
反应瓶中，加入实施例2得到的LK-092-X化合物(1.0mol)，乙醇：水=10:1(V：V)混合液(200ml)为溶剂，于35°C分批加入KOH(1.5mol)搅拌反应30min。反应结束后，用3%HCl调PH至7，再加水至总溶液的2倍，静置过夜，有大量白色固体析出，过滤固体，真空烘箱干燥，即得目标化合物LK-093-X系列化合物。
表3 LK-093-X系列化合物理化性质及谱图数据
实施例4 LK-094-X系列化合物的制备
反应瓶置于冰浴中，加入实施例2得到的LK-092-X(1.0mol)、无水四氢呋喃(THF)1000ml，搅拌下分批加入四氢铝锂(LiAlH4，1.5eq，2.10mol)，经TLC监控至反应完成，搅拌状态下逐滴加入水1000ml灭活；减压蒸去THF，冷却，用3%HCl调PH至7，加入二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，MgSO4干燥，减压蒸去二氯甲烷，固体残留物用甲醇：水=5：1(V：V)重结晶。过滤晶体，置于真空干燥器中干燥，得目标化合物LK-094-X系列化合物。
表4 LK-094-X系列化合物的理化性质及谱图数据
实施例5 LK-095-X系列化合物的制备
采用如下方法制备LK-095-X系列化合物：
手性柱商业型号为CHIRALPAK AD-H，内充物为：硅胶表面凃敖有支链淀粉-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)。色谱柱规格为0.46cm I.D.×15cm L，每次进样体积4ul，流动相为100%乙醇；流速1.0ml/min，检测波长UV 254nm，柱温为35°C。
表5.LK-095-X系列化合物理化性质及谱图数据
实施例6 LK-096-X系列化合物的制备
反应瓶置于冰浴中，加入实施例5得到的LK-095-X(1.0mol)、无水四氢呋喃(THF)1000ml，搅拌下分批加入四氢铝锂(LiAlH4，1.5eq，2.10mol)，经TLC监控至反应完成，搅拌状态下逐滴加入水1000ml灭活；减压蒸去THF，冷却，用3%HCl调PH至7，加入二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，MgSO4干燥，减压蒸去二氯甲烷，固体残留物用甲醇：水=5：1(V：V)重结晶。过滤晶体，置于真空干燥器中干燥，得目标化合物LK-096-X系列化合物。
表6 LK-096-X系列化合物的理化性质及谱图数据
实施例7 LK-097-X系列化合物的制备
室温条件下，在干燥50ml圆底单口瓶中，加入LK-096-X 1.0mol)、二氯甲烷200ml，搅拌溶解，分批加入1-乙基-3-（3-二甲胺丙基）碳二亚胺盐酸盐(EDCI；1.5mol)。搅拌15分钟后，再加入R6COOH(1.2mol)及催化剂量DMAP，室温搅拌反应过夜，反应结束后，加入200ml水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和NaHCO3水溶液萃取三次，无水MgSO4干燥。蒸去二氯甲烷，所得固体用乙酸乙酯：石油醚=1:3(V:V)重结晶，真空干燥器干燥的LK-097-X系列化合物。
表7.LK-097-X系列化合物的理化性质及谱图数据
实施例8 化合物单晶制备
1、首先将将实施例2、4或6得到的LK-092-38A、LK-092-43A、LK-094-8B或LK-096-2B2化合物置于内壁洁净的样品瓶中，加入甲醇使样品溶解，再向甲醇中加入石油醚使得溶液达到饱和状态，再滴加1-2滴甲醇；
2、把样品瓶盖好，但不密封，置于冰箱中，使瓶内溶剂可以缓慢挥发而使化合物缓慢结晶。
3、各晶体的图谱参见图1-8；晶体数据如下：
表A 化合物LK-092-38A的单晶数据
表B.化合物LK-092-43A的单晶数据
表C.化合物LK-094-8B的单晶数据
表D.化合物LK-096-2B2的单晶数据
实施例9 体外抗肿瘤活性实验
一、材料
1.细胞株：肺癌细胞（A549），肝癌细胞（QGY），宫颈癌细胞(heLa),结肠癌细胞(SW480)，白血病细胞（K562），由中国科学院上海细胞所提供。
2.试剂与仪器
DMEM培养液（吉诺生物医药技术有限公司），RPMI-1640（吉诺生物医药技术有限公司），小牛血清（杭州四季青公司），胎牛血清（杭州四季青公司）MTT（Sigma），0.25%胰蛋白酶溶液(吉诺生物医药技术有限公司)，PBS(上海博光生物科技有限公司)，DMSO(分析纯)(国药试剂)，Ari Tech超净工作台(苏净集团安泰公司)，二氧化碳培养箱(Forma Scientific.USA)，Multiskan MK3型酶标仪(Labsystems Dragon公司），XSJ-D倒置显微镜(重庆光学仪器厂)，YDS-35.125液氮罐(成都金凤液氮容器有限公司)，80-1离心沉淀机(巩义市英欲予华仪器厂)，培养瓶(上海博光生物科技有限公司)，96孔板(上海博光生物科技有限公司)。
二、实验操作
1.细胞培养
受试细胞在5%CO2,37摄氏度条件下，用含10%小牛血清的DMEM溶液传代培养，实验所用细胞均处于对数生长期。
2.药液制备：
受试药物分别用DMSO配成10g/L溶液，－20℃保存，实验前，将药液取出置室温融化，并用10%小牛血清的DMEM培养液溶解分别成80μg/ml、40μg/ml、20μg/ml、10μg/ml、5μg/ml、2.5μg/ml的药液样品，40C冰箱保存。
3.MTT法测各样品抗肿瘤活性：
1）取对数生长期细胞，用含10%小牛血清的DMEM培养液，制成单细胞悬液1×106个／ml，将该悬液加到96孔板中，每孔加入100μL。
2）于37 0C培养箱中培养24h后，吸取上清液，分别加入各浓度的受试药物，设双复孔，继续培养24h。
3）吸取上清液，加入20μL MTT溶液（5μg/ml）,继续培养4h后，吸取上清液，加100μL的DMSO，充分溶解后在570nm处测定吸光值（OD值），并按下列公式计算其抑制率。
4）抑制率（%）=（对照孔OD值-实验孔OD值）/对照孔OD值×100%
IC50值由SPSS软件算出。结果见表I－VII。
表I LK-091-X系列化合物抗肿瘤活性：IC50（μM）
注:NA表示无法计算；/表示未测试。
表II.LK-092-X系列化合物抗肿瘤活性
注:NA表示无法计算；/表示未测试；±表示三次独立筛选后的SD值。
表III.LK-093-X系列化合物的抗肿瘤活性
注:NA表示无法计算；/表示未测试；±表示三次独立筛选后的SD值。
表IV LK-094-X系列化合物抗肿瘤活性
v注:NA表示无法计算；/表示未测试；±表示三次独立筛选后的SD值。
表V.LK-095-X系列化合物抗肿瘤活性
注:NA表示无法计算；±表示三次独立筛选后的S.D值。
表VI LK-096-X系列化合物抗肿瘤活性
注:NA表示无法计算；±表示三次独立筛选后的S.D值。
表VII.LK-097-X系列化合物的抗肿瘤活性
注:NA表示无法计算；/表示未测试；±表示三次独立筛选后的SD值。
实施例10 体外抗肿瘤活性实验
阳性对照药：拓扑替康（TPT），吐温-80助溶后用灭菌生理盐水稀释至所需浓度。
实验动物：品系：BALB/C裸鼠（SPF级）；来源：上海斯莱克实验动物有限责任公司；性别：雄性；体重：18-20g；每组动物数：6只
移植性肿瘤：人非小细胞肺癌细胞(A549)，由上海医药工业研究院药理评价研究中心提供。取生长良好的A549实体瘤，无菌条件下切割成约3mm3大小的均匀小块，用套管针每只小鼠右腋皮下接种一块，随机分为6组，分别为：对照（生理盐水）、TPT，0.5mg/kg，ip（腹腔内注射）×5、LK-0962B2，1mg/kg，ip×14、2mg/kg，ig×14
接种前后的裸鼠在无菌恒温动物实验室培养，每天按照标准提供食品及水。接种13天后，待A549实体瘤在裸鼠体内生长到体积为100~200mm3大小，再根据肿瘤体积大小重新分组，淘汰肿瘤过大和过小的动物，每组肿瘤平均体积基本一致。
动物分组之后，开始按照给药方案给药，给药体积为0.5ml/20g体重。每4天用电子数显卡尺测瘤块的长径(a)、短径(b)，肿瘤体积(TV)计算公式为：TV=1/2×a×b2，相对肿瘤体积(relative tumor volum,RTV)计算公式为：RTV=Vt/Vo，Vo为分笼时(即do)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(%)，T/C(%)=TRTV/CRTV×100%，或相对肿瘤增殖抑制率(%)：(1-T/C)×100%。并进行T检验。接种后29天处死动物，解剖取瘤块，称瘤重。
表VIII.LK-0962B2对人体肺癌A549裸鼠移植瘤的疗效
P<0.01
综上所述，本发明化合物以5-氟尿嘧啶(5-Fu)和紫杉醇(Taxol)为阳性对照药，采用MTT法，分别对非小细胞肺癌(A549)、肝癌细胞(QGY)、宫颈癌(Hela)、胃癌(SW480)、白血病(K562)等细胞株进行了体外药理活性筛选。以人体肺癌A549裸鼠为模型，进行体内抑制肿瘤增殖实验研究。实验结果显示，化合物能有效抑制非小细胞肺癌的增殖并对裸鼠的体重无显著影响。

Claims (10)

1.一种具有下列通式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自：C1~C10直链或支链烷基；C3~C10环烷基；C2~C10直链、支链或环状烯基；C2~C10直链、支链或环状炔基；未取代的苯基；未取代的芳杂环基；被选自C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、C2~C4酰氧基、卤素原子、硝基、胺基、氰基、羟基、巯基、三氟甲基、羧基、羧酸C1~C6酯基、磺酸基、磺酸C1~C6酯基、磷酸基、-NR4R5的取代基在邻-、间-、对-或2,3-或3,4-或2,5-或3,5-或3,4,5-位取代的苯基；被选自C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、卤素原子、硝基、胺基、氰基、羟基、巯基或三氟甲基的取代基取代的芳杂环基；
R2和R3可相同或不同，分别选自：C1~C6烷基；氰基；羧基；硝基；胺基；氨基甲基；羟基甲基；巯基甲基；三氟甲基；三氯甲基；未取代的芳杂环基；-NR4R5；-CH2NR4R5；-NHCOR5；-CH2NHCOR5；-CONR4R5；-COOR6；-CH2OR6；-CH2SR6；-CH2F；-CH2Cl；-CH2Br；-CH2I；-COR7；-CH2OPO2R8；-CH2OSO2R8；被选自C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、卤素原子、硝基、胺基、氰基、羟基、巯基、三氟甲基、羧基、磺酸基、磷酸基的取代基取代的芳杂环基；
R4和R5相同或不同，分别选自H；C1~C6烷基；未取代的苯基；未取代的芳杂环基；被选自C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、C2~C4酰氧基、卤素原子、硝基、胺基、氰基、羟基、巯基、三卤甲基的取代基在邻-、间-、对-或2,3-或3,4-或2,5-或3,5-或3,4,5-位取代的苯基；被选自C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、卤素原子、硝基、胺基、氰基、羟基、巯基、三氟甲基的取代基取代的芳杂环基；
R6选自H；C1~C12直链或支链烷基；C3~C12环烷基；C2~C12直链、支链或环状烯基；C2~C12直链、支链或环状炔基；未取代苯基；被选自C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、C2~C4酰氧基、卤素原子、硝基、胺基、氰基、羟基、巯基、三卤甲基、羧基、羧酸C1~C6酯基、磺酸基、磺酸C1~C6酯基、磷酸基、磷酸C1~C6酯基的取代基在邻-、间-、对-或2,3-或3,4-或2,5-或3,5-或3,4,5位取代的苯基；芳杂环基；芳杂环基甲基；
R7选自：C1~C18直连或支链烷基；C3~C18环烷基；C2~C18直连、支链或环状烯基；C2~C18直连、支链或环状炔基；
R8选自：H；Na；K；C1~C6直链或支链烷基；C3~C6环烷基；C2~C6直链或支链烯基；C2~C6直链或支链炔基；
所述的芳杂环为从含有1个或2个选自N、O或S的杂原子的五元或六元杂环或稠合杂环中衍生出的基团，选自吡啶基、苯并吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、噻唑基、吩噁噻基、噻吩基、噁唑基或苯并吡啶基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自：
LK-091-X系列化合物：
LK-092-X系列化合物：
LK-093-X系列化合物结构：
LK-094-X系列化合物：
LK-095-X系列化合物：
LK-096-X系列化合物：
LK-097-X系列化合物：
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物为选自LK-092-38A、LK-092-43A、LK-094-8B和LK-096-2B2的晶体；
所述的LK-092-38A晶体为单斜晶，P2(1)/n,其晶胞尺寸为a=15.0263(3)A，α=90°，b＝7.6574(2)A，β=111.9010(10)°，c=19.4117(4)A，γ=90°；
所述的LK-092-43A晶体为单斜晶，P2(1),其晶胞尺寸为a=19.557(9)A，α=90°，b＝7.674(3)A，β=103.324(5)°，c=29.522(13)A，γ=90°；
所述的LK-094-8B晶体为单斜晶，P2(1),其晶胞尺寸为a=5.432(2)A，α=90°，b＝8.561(4)A，β=95.449(5)°，c=21.296(9)A，γ=90°；
所述的LK-096-2B2晶体为斜方晶，P2(1)2(1)2(1),其晶胞尺寸为a=9.9840(17)A，α=90°，b＝12.974(2)A，β=90°，c=15.153(3)A，γ=90°。
4.如权利要求1－3任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为其无机酸盐或有机酸盐：所述的无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐；所述的有机酸盐选自乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、草酸盐。
5.权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括：
(1)制备LK-091-X系列化合物
R1-CHO与丙二酸二乙酯在缩合剂的作用下，于有机溶剂中回流脱水缩合，加入到由三甲基碘化亚砜和有机溶剂组成的混合液中，加热搅拌，得到LK-091-X系列化合物；
其中，R1为被选自C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、C2~C4酰氧基、卤素原子、硝基、胺基、氰基、羟基、巯基、三氟甲基、羧基、羧酸C1~C6酯基、磺酸基、磺酸C1~C6酯基、磷酸基、-NR4R5的取代基在邻-、间-、对-或2,3-或3,4-或2,5-或3,5-或3,4,5-位取代的苯基；
（2）制备LK-092-X系列化合物：
使步骤（1）得到的LK-091-X系列化合物与KOH反应，再用草酰氯进行酰卤化，在缚酸剂的作用下于有机溶剂中与HNR4R5缩合，得LK-092-X系列化合物，优选的是LK-092-38A、LK-092-43A化合物；
其中，R4和R5相同或不同，分别选自H；C1~C6烷基；未取代的苯基；未取代的芳杂环基；被选自C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、C2~C4酰氧基、卤素原子、硝基、胺基、氰基、羟基、巯基、三卤甲基的取代基在邻-、间-、对-或2,3-或3,4-或2,5-或3,5-或3,4,5-位取代的苯基；被选自C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、卤素原子、硝基、胺基、氰基、羟基、巯基、三氟甲基的取代基取代的芳杂环基；
（3）制备LK-093-X系列化合物：
步骤（2）所得的LK-092-X系列化合物在KOH作用下水解得LK-093-X系列化合物；
（4）制备LK-094-X系列化合物：
步骤（3）得到的LK-092-X系列化合物在还原剂的作用下于还原溶剂中还原得LK-094-X系列化合物，优选的是LK-094-8B化合物；
（5）制备LK-095-X系列化合物：
步骤（2）所得的LK-092-X系列化合物经手性柱拆分得LK-095-X系列化合物；
（6）制备LK-096-X系列化合物：
步骤（5）所得的LK-095-X系列化合物在还原剂的作用下于还原溶剂中还原得LK-096-X系列化合物，优选的是LK-096-2B2；
（7）制备LK-097-X系列化合物：
步骤（6）得到的LK-096-X系列化合物在缚酸剂作用下与R5-COCl缩合得LK-097-X系列化合物；
其中R5选自未取代的苯基；被选自C1~C6烷氧基、卤素原子的取代基在邻-、间-、对-或2,3-或3,4-或2,5-或3,5-或3,4,5-位取代的苯基。
6.如权利要求5所述的制备方法，所述的缩合剂选自1-乙基-3-（3-二甲胺丙基）碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、二环己基碳化二亚胺、3-（二乙氧基磷酰氧基）-1,2,3-苯并三嗪-4-酮、N,N-二异丙基碳二亚胺（DIC）、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、硅胶、哌啶、醋酸或他们的混合溶剂；所述的缚酸剂选自诸如4-二甲氨基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠的无机碱，或诸如吡啶、三乙胺、醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂；所述的还原剂选自H2/Pd、H2/Pt或Fe、Sn、SnCl2与酸组成的还原试剂，所述的酸选自盐酸、硫酸或醋酸；所述的还原溶剂选自水、四氢呋喃，乙醚、二氧六环、C1-4脂肪醇、C1-4脂肪醚、苯或甲苯，优选的是甲醇、乙醇或四氢呋喃；所述的有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃，二氯甲烷、乙腈、二氧六环、吡啶、三乙胺、C1-4脂肪醇、C1-4卤代烷烃、C2~C8醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。
7.如权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括：
（1）将权利要求5步骤（2）、（4）或（6）得到的LK-092-38A、LK-092-43A、LK-094-8B或LK-096-2B2于回流下溶于有机溶剂I，冷却至室温，搅拌，过滤，干燥，得如权利要求3所述的化合物晶体；或者
（2）将权利要求5步骤（2）、（4）或（6）得到的LK-092-38A、LK-092-43A、LK-094-8B或LK-096-2B2于回流下溶于有机溶剂I，缓缓冷却至室温，再在搅拌下缓缓加入有机溶剂II,搅拌，过滤，干燥，得如权利要求3所述的化合物晶体；
所述的有机溶剂I选自C1~C4醇、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰、乙酸C1~C4酯，优选甲醇、乙醇和丙酮；有机溶剂II选自C1~C8醚、乙酸C1~C4酯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、环己烷，优选乙醚、异丙醚、正丁醚、二氯甲烷和甲苯。
8.一种抗肿瘤药物组合物，它包含如权利要求1-4任一所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
9.如权利要求1-4任一所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其中所述的肿瘤选自非小细胞肺癌、肝癌、宫颈癌、胃癌或白血病。
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