CN111560029B - 一种三唑并苯并噻唑衍生物的制备方法 - Google Patents

一种三唑并苯并噻唑衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111560029B
CN111560029B CN202010514055.XA CN202010514055A CN111560029B CN 111560029 B CN111560029 B CN 111560029B CN 202010514055 A CN202010514055 A CN 202010514055A CN 111560029 B CN111560029 B CN 111560029B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
derivative
arh
reaction
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010514055.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN111560029A (zh
Inventor
李艾
李海花
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tangshan University
Original Assignee
Tangshan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tangshan University filed Critical Tangshan University
Priority to CN202010514055.XA priority Critical patent/CN111560029B/zh
Publication of CN111560029A publication Critical patent/CN111560029A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111560029B publication Critical patent/CN111560029B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明公开了一种三唑并苯并噻唑衍生物的制备方法，该方法是以2‑氨基苯并噻唑衍生物和芳酰肼类化合物为起始原料，2‑氨基苯并噻唑衍生物1、水合肼在盐酸作用下，在乙二醇溶剂中回流反应得到化合物2；该化合物2进一步与对氯甲基苯甲酰氯在三氯氧磷作用下反应得到化合物4，芳香酰肼和适量KOH溶于乙醇中，常温下和CS2反应得到化合物6，该化合物6在浓硫酸作用下反应得到化合物7，化合物4和化合物7在碳酸钾催化作用下，在乙腈溶剂中反应得到目标产物

Description

一种三唑并苯并噻唑衍生物的制备方法
本申请为申请号为201810054296.3、名称为“一种三唑并苯并噻唑衍生物及其制备方法和应用”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及抗菌类药物的制备方法，具体地说是一种三唑并苯并噻唑衍生物的制备方法和应用。
背景技术
目前人们在抗感染临床治疗上发现越来越多的细菌对现有的抗菌药物产生了严重的耐药性，甚至出现了对几乎所有的抗菌药物都有耐药性的“超级细菌”，为了应对日益严峻的细菌耐药性问题，迫切需要开发出新型更加有效的抗菌药物。
含氮杂环化合物具有广泛的生物活性, 许多药物结构中都含有这类结构，含噻二唑的化合物具有优良的杀虫、杀菌等药物活性；三唑类化合物具有生物活性好、对人体细胞毒性小等诸多优点, 被广泛用作抗病毒、抗菌、抗感染等多种药物，杀菌机制研究表明, 三唑类化合物的可以通过唑环氮原子与病原菌体内麦角甾醇的酶系细胞色素P-450的铁结合, 干扰酶系活性, 阻断麦角甾醇前体羊毛甾醇14α-脱甲基化反应, 从而抑制麦角甾醇的合成, 引发细胞膜不可修复性损伤, 抑制病原菌生长或使其死亡。
发明内容
本发明的目的就是提供一种含三唑并苯并噻唑衍生物的制备方法，同时提供该类衍生物在制备抗菌制剂中的应用，以期为临床治疗细菌感染提供更多的用药选择。
为了实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
一种三唑并苯并噻唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：
Figure 798184DEST_PATH_IMAGE001
（a）以2-氨基苯并噻唑衍生物1、水合肼为原料，在盐酸作用下，在乙二醇溶剂中，回流反应，得中间体化合物2-肼基苯并噻唑衍生物2；所述2-氨基苯并噻唑衍生物与水合肼的摩尔比为1:4；
Figure 980903DEST_PATH_IMAGE002
（b）2-肼基苯并噻唑衍生物2与对氯甲基苯甲酰氯在三氯氧磷中反应，反应结束后，将反应溶液倒入冰水中有固体析出，过滤，干燥后经柱色谱分离得到中间体4，所述2-肼基苯并噻唑衍生物2与对氯甲基苯甲酰氯的摩尔比为1:1.1；
Figure 291799DEST_PATH_IMAGE003
（c）将芳香酰肼衍生物5和适量KOH溶于乙醇中，常温下向其中滴加CS2的乙醇溶液，析出浅黄色固体，过滤，干燥得到中间体6，所述的芳香酰肼衍生物5、KOH、CS2的摩尔比为1:1.5:1.5；
Figure 467434DEST_PATH_IMAGE004
（d）将中间体6放入浓硫酸中，在0~5℃条件下反应，反应完成后将反应液倒入碎冰水中，析出黄色固体，过滤水洗后将其放入NaOH溶液中，过滤掉不溶杂质后用盐酸调溶液pH值为5，产生沉淀，过滤后用乙醇进行重结晶得到2-巯基噻二唑衍生物7；
Figure 78544DEST_PATH_IMAGE006
（e）将中间体4和2-巯基噻二唑衍生物7在K2CO3催化下在乙腈中反应得到三唑并苯并噻唑衍生物I，所述中间体4与2-巯基噻二唑衍生物7的摩尔比为1:1.1；
所述R1为氢、氯、溴、氟或者甲基；R2为氢、氯、溴或者氟。
优选的，所述R1为氢，4-氯，4-甲基。
优选的，所述R2为氢，2-氯。
本发明化合物与药理允许使用的载体均匀混合，按照常规的制剂方法可以制备成用于抗菌剂的各种形式的药物制剂。
如本发明合成的化合物为活性成份，可与水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等组分组合制备成口服液体制剂；与赋形剂（乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇糖）、崩解剂（淀粉）、润滑剂（硬脂酸、滑石粉）、粘合剂（明胶、聚乙烯醇）等组分组合制备成片剂或胶囊剂。
本发明合成的化合物作为活性成份还可与生理盐水、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖组成的混合载体制备成注射液。
本发明在用于临床时可参考的有效剂量是10～20 mg/人/日，每日2～3次。医师也可依据患者个体差异，拟定服用剂量。
本发明以氨基苯并噻唑衍生物和芳基酰肼类化合物为起始原料，将氨基苯并噻唑衍生物与水合肼反应得到化合物2，进一步与对氯甲基苯甲酰氯在三氯氧磷作用下反应得到化合物4，芳基酰肼化合物5在乙醇/KOH介质中与CS2反应得到化合物6，化合物4和化合物6在碳酸钾催化作用下在乙腈溶剂中反应，成功合成了目标产物
Figure 963323DEST_PATH_IMAGE007
。本发明采用活性基团拼接法，将噻二唑药效团引入到三唑并苯并噻唑结构之中，得到一系列被特定基团取代的含噻二唑的三唑并噻二唑衍生物。同时考虑到噻二唑与三唑并噻二唑结构中都含有多个S，N等杂原子，在生物体中与靶点蛋白结合时有望产生强的氢键作用，使化合物发挥更好的生物活性。试验结果表明该类化合物具有很好的抗菌活性。本发明提供的含噻二唑的三唑并噻二唑衍生物作为抗菌剂是行业内的首次报道，该抑菌剂活性成分的成功研发，大大扩展了抑菌药物的选择范围，为新型抗菌药物的研发提供了新的思路。
本发明提供的含噻二唑的三唑并噻二唑衍生物的制备方法操作简单、操作容易、易于规模化生产，制备的化合物I经过试验验证，其具有较强的抑菌活性，可以在抑菌药物制剂中广泛应用。
具体实施方式
下面实施例用于进一步详细说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1
（1）在100 mL烧瓶中加入3 mL85%水合肼（40 mmol）,然后在冰水浴条件下边搅拌边滴加2 mL浓盐酸（20 mmol）。滴加完毕后加入2-氨基苯并噻唑衍生物（10 mmol）与15 mL乙二醇，回流反应10小时，反应结束后，冷却，析出固体，过滤，水洗，用乙醇重结晶得到化合物2（白色晶体）。其化学反应过程为：
Figure 246668DEST_PATH_IMAGE008
其中R1为氢、卤素、烷基，优选氢、氯、溴、氟、甲基中的一种；
（2）取100 mL干燥烧瓶，加入化合物2（2 mmol）、对氯甲基苯甲酰氯3（2.1 mmol）及三氯氧磷（11 mL），搅拌下加热回流反应8小时，反应结束后，冷却，再将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，干燥得到中间体化合物4；其化学反应过程为：
Figure 976727DEST_PATH_IMAGE009
（3）在100 mL烧瓶中加入10 mmol化合物5, 15 mmol KOH和30 mL乙醇，充分搅拌至澄清，在室温下缓慢滴加15 mmol CS2和10 mL乙醇的混合溶液，滴加完毕后继续反应2小时，出现大量黄色固体，过滤，干燥得到中间体化合物6；其化学反应过程为：
Figure 176764DEST_PATH_IMAGE010
其中R2为氢、卤素，优选氢、氯、溴、氟中的一种；
（4）在100 mL烧瓶加入20 mL浓硫酸，保持温度在0~5℃条件下将步骤（3）所得化合物6分批加入，保温反应至均相，反应结束后将反应液倒入冰水中，有大量黄色固体析出，抽滤，水洗，所得固体溶于5%NaOH溶液中，过滤掉不溶物，将滤液调pH为5~6，过滤，乙醇重结晶得到中间体化合物7；其化学反应过程为：
Figure 701286DEST_PATH_IMAGE011
（5）取干燥的100 mL烧瓶，加入0.5 mmol化合物4与0.5 mmol化合物7及1.5 mmolK2CO3，再加入25 mL乙腈，电磁搅拌，回流反应，TLC监测反应，反应结束后，旋蒸溶剂得粗品，用水洗涤，抽虑，干燥，柱色谱纯化（乙酸乙酯），得到目标产物
Figure 721195DEST_PATH_IMAGE007
；其化学反应过程为：
Figure 504212DEST_PATH_IMAGE013
当所述原料为2-氨基苯并噻唑，即R1为H，所述芳基酰肼为苯甲酰肼，即R2为H时，按照以上制备方法得到终产物化合物Ia，命名为：3-(4-(((5-苯基-1,3,4 -噻二唑-2-基)硫基)甲基)苯基)苯并[4,5]噻唑[2,3-c][1,2,4]三唑；化合物Ia结构如下：
Figure 558756DEST_PATH_IMAGE014
经检测，化合物
Figure 519759DEST_PATH_IMAGE007
a 3-(4-(((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)苯基)苯并[4,5]噻唑[2,3-c][1,2,4]三唑：浅黄色固体, 收率 58.3 %，m.p. 211.5~212.8 ℃; 1HNMR (DMSO-d 6 , 600 MHz) δ: 8.45 (d, J=7.8 Hz, 2H, ArH), 8.06 (d, J= 8.4 Hz,2H, ArH), 7.98 (d, J=7.2 Hz, 1H, ArH), 7.90 (d, J=4.2 Hz, 1H, ArH), 7.58 (m,2H, ArH), 7.49 (m,2H, ArH), 7.42 (m, 1H, ArH), 7.33 (d, J=7.2 Hz, 2H, ArH),4.42 (s, 2H, CH2); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ: 38.6, 121.3, 121.6, 121.8,124.5, 125.3, 124.6, 125.3, 125.8, 125.9, 128.3, 129.5, 130.9, 133.3, 132.9,137.3, 137.2, 150.4, 164.2, 174.2; MS (ESI) m/z: 456.1 ([M-H]+).
实施例2
当所述原料为2-氨基苯并噻唑，即R1为H，所述芳基酰肼为2-氯苯甲酰肼，即R2为2-氯时，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Ib，命名为：3-(4-(((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)苯基)苯并[4,5]噻唑[2,3-c][1,2,4]三唑；化合物Ib结构如下：
Figure 308854DEST_PATH_IMAGE015
经检测，化合物
Figure 115136DEST_PATH_IMAGE007
b: 浅黄色固体, 收率 55.2 %, m.p. 214.2~216.3 ℃; 1H NMR(DMSO-d 6 , 600 MHz) δ: 8.48 (d, J=7.8 Hz, 2H, ArH), 8.07 (d, J= 8.4 Hz, 2H,ArH), 7.94 (d, J=7.2 Hz, 1H, ArH), 7.56 (m, 2H, ArH), 7.52 (m,2H, ArH), 7.44(m, 1H, ArH), 7.36 (d, J=7.2 Hz, 2H, ArH), 4.40 (s, 2H, CH2); 13C NMR (DMSO-d 6 ,150 MHz) δ: 38.3, 121.6, 121.7, 123.5, 124.3, 124.8, 125.9, 128.3, 128.6,128.9, 129.5, 130.9, 133.3, 132.9, 137.3, 137.8, 150.4, 161.2, 164.2, 174.2;MS (ESI) m/z: 491.1 ([M-H]+).
实施例3
当所述原料为2-氨基苯并噻唑，即R1为H，所述芳基酰肼为2,4-二氯苯甲酰肼，即R2为2,4-二氯时，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Ic，命名为：3-(4-(((5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)苯基)苯并[4,5]噻唑[2,3-c][1,2,4]三唑；化合物Ic结构如下：
Figure 24186DEST_PATH_IMAGE016
经检测，化合物
Figure 890511DEST_PATH_IMAGE007
c：浅黄色固体, 收率 53.4 %, m.p. 225.0~227.3 ℃; 1H NMR(DMSO-d 6 , 600 MHz) δ: 8.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H,ArH), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.58(m, 1H, ArH), 7.50 (m,2H, ArH), 7.45(m, 1H, ArH), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH), 4.43 (s, 2H, CH2); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ: 38.1, 120.7, 121.3, 122.5, 124.7, 125.5, 125.9, 128.1, 128.6,129.2, 129.5, 131.9, 133.3, 137.2, 137.9, 150.2, 162.2, 163.2, 172.2; MS(ESI) m/z: 525.4 ([M-H]+).
实施例4
当所述原料为2-氨基-4-甲基苯并噻唑，即R1为4-甲基，所述芳基酰肼为苯甲酰肼，即R2为H时，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Id，命名为：5-甲基-3-(4-(((5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)苯基)苯并[4,5]噻唑[2,3-c][1,2,4]三唑；化合物Id结构如下：
Figure 885012DEST_PATH_IMAGE017
经检测，化合物
Figure 744252DEST_PATH_IMAGE007
d：浅黄色固体, 收率 59.1 %, m.p. 211.0~213.3 ℃; 1H NMR(DMSO-d 6 , 600 MHz) δ: 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H,ArH), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.53(m, 2H, ArH), 7.44 (m,1H, ArH), 7.45(m, 2H, ArH), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH),4.45 (s, 2H, CH2), 1.93 (s, 2H, CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ: 15.9, 38.4,121.7, 123.5, 124.9, 125.6, 126.9, 128.1, 129.3, 129.8, 131.7, 134.5, 136.2,138.9, 151.2, 162.3, 165.2, 171.2; MS (ESI) m/z: 470.6 ([M-H]+).
实施例5
当所述原料为2-氨基-4-甲基苯并噻唑，即R1为4-甲基，所述芳基酰肼为2-氯苯甲酰肼，即R2为2-氯时，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Ie，命名为：3-(4-(((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)苯基)-5-甲基苯并[4,5]噻唑[2,3-c][1,2,4]三唑；化合物Ie结构如下：
Figure 773388DEST_PATH_IMAGE018
经检测，化合物
Figure 76194DEST_PATH_IMAGE007
e：浅黄色固体, 收率 50.5 %, m.p. 215.5~218.3 ℃; 1H NMR(DMSO-d 6 , 600 MHz) δ: 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H,ArH), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.56(m, 1H, ArH), 7.44 (m,1H, ArH), 7.42(m, 2H, ArH), 7.35 (m, 2H, ArH), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 4.46 (s, 2H,CH2), 1.92 (s, 2H, CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ: 15.7, 38.3, 120.5,122.3, 124.2, 125.5, 126.5, 128.5, 129.3, 129.9, 131.3, 133.5, 135.2, 138.4,150.2, 161.3, 165.5, 170.2; MS (ESI) m/z:505.1 ([M-H]+).
实施例6
当所述原料为2-氨基-4-甲基苯并噻唑，即R1为4-甲基，所述芳基酰肼为2,4-二氯苯甲酰肼，即R2为2,4-二氯时，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物If，命名为：3-(4-(((5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)苯基)-5-甲基苯并[4,5]噻唑[2,3-c][1,2,4]三唑；化合物If结构如下：
Figure 557991DEST_PATH_IMAGE019
经检测，化合物
Figure 722387DEST_PATH_IMAGE007
f：浅黄色固体, 收率 45.5 %, m.p. 220.5~224.3 ℃; 1H NMR(DMSO-d 6 , 600 MHz) δ: 8.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H,ArH), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.56(m, 1H, ArH), 7.44 (m,1H, ArH), 7.42(m, 2H, ArH), 7.35 (m, 2H, ArH), 4.46 (s, 2H, CH2), 1.92 (s, 2H, CH3); 13C NMR(DMSO-d 6 , 150 MHz) δ: 15.7, 38.3, 120.5, 122.3, 124.2, 125.5, 126.5, 128.5,129.3, 129.9, 131.3, 133.5, 135.2, 138.4, 150.2, 161.3, 165.5, 170.2; MS(ESI) m/z:539.4 ([M-H]+).
实施例7
当所述原料为2-氨基-4-氯苯并噻唑，即R1为4-氯，所述芳基酰肼为苯甲酰肼，即R2为氢时，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Ig，命名为：3-(4-(((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)苯基)-5-氯苯并[4,5]噻唑[2,3-c][1,2,4]三唑；化合物Ig结构如下：
Figure 340450DEST_PATH_IMAGE020
经检测，化合物
Figure 814157DEST_PATH_IMAGE007
g：浅黄色固体, 收率 55.1 %, m.p. 210.5~213.1 ℃; 1H NMR(DMSO-d 6 , 600 MHz) δ: 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H,ArH), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.55(m, 1H, ArH), 7.51 (m,2H, ArH), 7.46(m, 1H, ArH), 7.41 (m, 1H, ArH), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH), 4.43 (s, 2H,CH2); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ: 38.5, 120.6, 121.6, 123.2, 125.6, 126.3,127.5, 129.1, 129.8, 131.4, 133.4, 135.4, 137.4, 151.2, 160.3, 163.5, 170.5;MS (ESI) m/z: 491.1 ([M-H]+).
实施例8
当所述原料为2-氨基-4-氯苯并噻唑，即R1为4-氯，所述芳基酰肼为2-氯苯甲酰肼，即R2为2-氯时，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Ih，命名为：3-(4-(((5-(2-氯)苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)苯基)-5-氯苯并[4,5]噻唑[2,3-c][1,2,4]三唑；化合物Ih结构如下：
Figure 783250DEST_PATH_IMAGE021
经检测，化合物h：浅黄色固体, 收率 50.1 %, m.p. 217.5~219.1 ℃; 1H NMR(DMSO-d 6 , 600 MHz) δ: 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H,ArH), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.58(d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.45 (m, 1H, ArH), 7.38 (m, 1H, ArH), 7.33 (m, 1H, ArH),7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 4.45 (s, 2H, CH2); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ:38.6, 121.1, 122.4, 123.3, 125.3, 126.7, 127.4, 129.4, 129.9, 130.4, 133.5,136.4, 137.5, 151.5, 160.1, 163.2, 170.3; MS (ESI) m/z: 525.3 ([M-H]+).
实施例9
当所述原料为2-氨基-4-氯苯并噻唑，即R1为4-氯，所述芳基酰肼为2,4-二氯苯甲酰肼，即R2为2-氯时，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Ii，命名为：3-(4-(((5-(2,4-3二氯)苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)苯基)-5-氯苯并[4,5]噻唑[2,3-c][1,2,4]三唑；化合物Ii结构如下：
Figure 996011DEST_PATH_IMAGE022
经检测，化合物i：浅黄色固体, 收率 46.1 %, m.p. 225.5~228.1 ℃; 1H NMR(DMSO-d 6 , 600 MHz) δ: 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H,ArH), 7.77 (s, 1H, ArH), 7.68(d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.58 (d, J = 7.2 Hz,1H, ArH), 7.48 (m, 1H, ArH), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.28 (d, J = 7.8Hz, 2H, ArH), 4.46 (s, 2H, CH2); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ: 38.4, 121.4,122.6, 123.4, 125.1, 125.7, 126.1, 128.4, 129.3, 130.3, 133.1, 136.1, 137.7,151.1, 160.2, 161.2, 170.1; MS (ESI) m/z: 559.9 ([M-H]+).
实施例10本发明所制备的衍生物抑菌活性检测
实验方法：
（1）供试致病菌：1株革兰氏阴性菌：大肠杆菌；3株革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌、沙门氏杆菌和枯草芽孢杆菌。
（2）样品与培养基的配制：供试样品的配制（50 μg/mL）：取0.1 mg药品，加入300 μL DMSO溶解，随后加入1.7 mL蒸馏水，摇匀。
NA培养基：蛋白胨1 g，牛肉膏3 g，琼脂20 g，NaCl 5 g，蒸馏水1000 mL；
NB培养基：NA培养基的液体形式，即NA培养基中去除琼脂；
PDA培养基：土豆去皮200 g，置于900 mL水中煮沸20-30 min，四层滤布过滤。滤液中加入葡萄糖10-20 g，琼脂20 g，搅拌熔化，定容到1000 mL，调pH为6.7，分装，灭菌。
（3）细菌抑菌率测定（平板菌落计数法）
①药物平板的制备：精确称取实施例1-9制备的化合物，以等质量的诺氟沙星为对比，用少量DMSO溶解后，加入不同的培养基中至药物终浓度为25 μg/mL混匀后倒平板，凝固后备用；
②病原菌菌悬液的制备：在超净工作台中，取病原菌斜面一支，加入10 mL无菌水，用灭菌竹签轻轻刮取培养基表面的菌苔，打散，漩涡振荡器振荡均匀，制成菌悬液。
③病原菌菌悬液的梯度稀释：取菌悬液1 mL加入到9 mL无菌水中，震荡均匀制成10-1稀释液。再吸取1 mL 10-1稀释液加入到9 mL无菌水中，，震荡均匀制成10-2稀释液；以此类推，制备系列梯度菌悬液。
④菌落计数：各吸取10-6或10-7梯度菌悬液70 μL，分别加入到药物平板和不加药的NA培养基平板(对照)上，用灭菌三角刮涂布均匀，做好标识，置于37℃恒温培养箱中培养24 h；24 h后，进行菌落计数。每组设置三次平行试验，结果取三次测试的平均值。
抑菌率=（对照组菌落数-药物平板菌落数）/对照组菌落数*100%
表1. 25 μg/mL浓度下各化合物的抑菌率
Figure 999740DEST_PATH_IMAGE024
由表1可见，本发明化合物对供试细菌（大肠杆菌、沙门氏菌、金葡菌、枯草芽孢杆菌）具有较强的抑制活性，有些化合物与阳性对照诺氟沙星的活性相当。尤其是化合物
Figure 644348DEST_PATH_IMAGE007
结构中R1为2-氯以及R2为2,4-二氯时对细菌具有较高的抑制活性，如化合物
Figure 100737DEST_PATH_IMAGE007
f、
Figure 872515DEST_PATH_IMAGE007
i的抗菌活性明显高于
Figure 199591DEST_PATH_IMAGE007
a、
Figure 15100DEST_PATH_IMAGE007
d，表明氯原子的引入，有利于提高此类三唑并苯并噻唑衍生物的抗菌活性，以上构效关系的分析，对于后续高活性的抗菌剂的设计、合成具有重要的意义。
实施例11
取实施例9制备的化合物
Figure 693206DEST_PATH_IMAGE007
i7 mg，乳糖55 mg，马铃薯粉25 mg，聚乙烯醇3 mg，硬脂酸镁2 mg，制备成口服片剂。
同理，以实施例1-9任意一种制备的化合物与药理允许使用的载体均匀混合，按照常规的制剂方法可以制备成用于抗菌剂的各种形式的药物制剂。
本发明列举的实施例旨在阐明含三唑并苯并噻唑衍生物的制备方法以及该类化合物对细菌的抑制活性，实施例不单是说明它本身所述的具体的化合物的合成方法及抗菌活性，同时也可以用来说明改变原料的种类和数量，合成其同系物和类似物，而不对本发明的范围构成任何限制。

Claims (3)

1.一种三唑并苯并噻唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
（a）以2-氨基苯并噻唑衍生物1、水合肼为原料，在盐酸作用下，在乙二醇溶剂中，回流反应，得中间体化合物2-肼基苯并噻唑衍生物2；所述2-氨基苯并噻唑衍生物与水合肼的摩尔比为1:4；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
（b）2-肼基苯并噻唑衍生物2与对氯甲基苯甲酰氯在三氯氧磷中反应，反应结束后，将反应溶液倒入冰水中有固体析出，过滤，干燥后经柱色谱分离得到中间体4，所述2-肼基苯并噻唑衍生物2与对氯甲基苯甲酰氯的摩尔比为1:1.1；
Figure DEST_PATH_IMAGE003
（c）将芳香酰肼衍生物5和适量KOH溶于乙醇中，常温下向其中滴加CS2的乙醇溶液，析出浅黄色固体，过滤，干燥得到中间体6，所述的芳香酰肼衍生物5、KOH、CS2的摩尔比为1:1.5:1.5；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
（d）将中间体6放入浓硫酸中，在0~5℃条件下反应，反应完成后将反应液倒入碎冰水中，析出黄色固体，过滤水洗后将其放入NaOH溶液中，过滤掉不溶杂质后用盐酸调溶液pH值为5，产生沉淀，过滤后用乙醇进行重结晶得到2-巯基噻二唑衍生物7；
Figure DEST_PATH_IMAGE005
（e）将中间体4和2-巯基噻二唑衍生物7在K2CO3催化下在乙腈中反应得到三唑并苯并噻唑衍生物I，所述中间体4与2-巯基噻二唑衍生物7的摩尔比为1:1.1；
所述R1为氢、氯、溴、氟或者甲基；R2为氢、氯、溴或者氟。
2.根据权利要求1所述的三唑并苯并噻唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述R1为氢，4-氯，4-甲基。
3.根据权利要求1所述的三唑并苯并噻唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述R2为氢，2-氯。
CN202010514055.XA 2018-01-19 2018-01-19 一种三唑并苯并噻唑衍生物的制备方法 Active CN111560029B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010514055.XA CN111560029B (zh) 2018-01-19 2018-01-19 一种三唑并苯并噻唑衍生物的制备方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010514055.XA CN111560029B (zh) 2018-01-19 2018-01-19 一种三唑并苯并噻唑衍生物的制备方法
CN201810054296.3A CN107973807B (zh) 2018-01-19 2018-01-19 一种三唑并苯并噻唑衍生物及其制备方法和应用

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810054296.3A Division CN107973807B (zh) 2018-01-19 2018-01-19 一种三唑并苯并噻唑衍生物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111560029A CN111560029A (zh) 2020-08-21
CN111560029B true CN111560029B (zh) 2022-08-30

Family

ID=62006150

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010514055.XA Active CN111560029B (zh) 2018-01-19 2018-01-19 一种三唑并苯并噻唑衍生物的制备方法
CN201810054296.3A Active CN107973807B (zh) 2018-01-19 2018-01-19 一种三唑并苯并噻唑衍生物及其制备方法和应用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810054296.3A Active CN107973807B (zh) 2018-01-19 2018-01-19 一种三唑并苯并噻唑衍生物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN111560029B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111303187B (zh) * 2020-03-25 2023-06-23 烟台显华化工科技有限公司 一种有机发光材料及有机电致发光器件
CN114656423B (zh) * 2022-04-29 2023-10-17 浙江南郊化学有限公司 一种4-甲基-2-肼基苯并噻唑盐酸盐的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101385470A (zh) * 2008-10-24 2009-03-18 吉林省农业科学院 防治水稻稻瘟病的新型环保复配农药
JP2009057320A (ja) * 2007-08-31 2009-03-19 Nissan Chem Ind Ltd 有害生物防除用組成物
CN103772377A (zh) * 2014-01-08 2014-05-07 南京工业大学 1, 3, 4-噻二唑苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物及其合成方法
CN104292224A (zh) * 2014-09-24 2015-01-21 贵州大学 含取代1,3,4-噻(噁)二唑硫醚苯并噻唑酰胺类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101790986B (zh) * 2010-04-16 2013-11-27 陕西美邦农药有限公司 一种含三环唑与己唑醇的杀菌组合物
WO2012022045A1 (en) * 2010-08-20 2012-02-23 Hutchison Medipharma Limited Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
CN105541584A (zh) * 2016-01-24 2016-05-04 唐山学院 无水体系合成肉桂醛的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009057320A (ja) * 2007-08-31 2009-03-19 Nissan Chem Ind Ltd 有害生物防除用組成物
CN101385470A (zh) * 2008-10-24 2009-03-18 吉林省农业科学院 防治水稻稻瘟病的新型环保复配农药
CN103772377A (zh) * 2014-01-08 2014-05-07 南京工业大学 1, 3, 4-噻二唑苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物及其合成方法
CN104292224A (zh) * 2014-09-24 2015-01-21 贵州大学 含取代1,3,4-噻(噁)二唑硫醚苯并噻唑酰胺类衍生物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN107973807A (zh) 2018-05-01
CN107973807B (zh) 2020-07-10
CN111560029A (zh) 2020-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021175199A1 (zh) 一类芳香杂环类化合物及其在药物中的应用
US11628161B2 (en) Isoindoline derivative, pharmaceutical composition and use thereof
EP1598349B1 (en) Novel 2-pyridinecarboxamide derivatives
CN106188031B (zh) 噻唑橙苯乙烯衍生物及其制备方法和在制备抗耐药菌药物中的应用
EP0193249A2 (en) Benzoyl urea derivatives having ati-tumor activity
CN111560029B (zh) 一种三唑并苯并噻唑衍生物的制备方法
CN112442033A (zh) Sting通路调节剂及其用途
MX2007009387A (es) Tiazolidinonas, su preparacion y su uso como medicamento.
CN112244031A (zh) 一种含硫代噻二唑的硝基噻唑类化合物在防治农业植物病害中的应用
CN109970679B (zh) 丹皮酚噻唑衍生物及其制备方法和应用
CN108440518B (zh) 3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其制备方法和应用
CN111518104B (zh) 一种含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用
HU213231B (en) Process for preparing a dihydro benzofurane derivative, and antitumor preparations containing it
RU2056416C1 (ru) Производные тиомочевины, фармацевтическая композиция и способ лечения
DK160251B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-oner
JPH11512440A (ja) 抗菌剤として有用なアリールヒドラゾン誘導体
CN111116551B (zh) 1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮类及1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-醇类化合物
JP6671382B2 (ja) 特に糖尿病の治療に有用である２−（１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）−ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアセトアミドの誘導体
CN107311933A (zh) 一类苯并咪唑衍生物，及其制备方法和用途
KR101997108B1 (ko) 항바이러스 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN110172058B (zh) 7-氮杂螺[5.6]十二烷-10-酮类化合物及其制备方法与用途
CN109096194B (zh) 一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和用途
CN102086212A (zh) 抗真菌剂-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物
CN111393421A (zh) 丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法与应用
CN111018853A (zh) 酚类黄连素苯并咪唑化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant