DE3537768A1

DE3537768A1 - Neue 4-(3-thienyl)phenyl-alcancarbonsaeuren und deren derivate als entzuendungshemmende und antiarthritische arzneimittel

Info

Publication number: DE3537768A1
Application number: DE19853537768
Authority: DE
Inventors: C V Reddy Dr Sastry; Dilbagh R Dr Shridhar; Ashok Marwah
Original assignee: Indian Drugs & Pharma
Current assignee: Indian Drugs & Pharma
Priority date: 1985-10-21
Filing date: 1985-10-24
Publication date: 1987-04-30
Also published as: GB8525881D0; GB2181728A; GB2181728B; FR2589156A1; FR2589156B3; CH672128A5

Description

Die nicht-steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffe sind die Mittel der ersten Wahl in der Behandlung der akuten und chronischen entzündlichen und arthritischen Störungen. Über zahlreiche Enol-Säuren, Arylessigsäuren und Arylpropionsäuren und deren Derivate ist in den letzten Jahren als neue nicht-steroidale entzündungshemmende Wirkstoffe berichtet worden. Obwohl bei vielen von diesen gezeigt worden ist, daß sie gute Wirkung besitzen, sind nur wenige wie Indomethacin, Ibuprofen; Phenylbutazon etc. kommerziell erfolgreich gewesen. Gastro-intestinale Reizung ist immer noch der hauptsächliche Nachteil der meisten dieser auf dem Markt erhältlichen Mittel.

Indomethacin ist eines der wirksamsten solcher Mittel, hat aber ein hohes Vorkommen von gastrointestinalen Nebenwirkungen, einschließlich Bluten und Geschwürbildung wie auch Hervorrufen von Kopfschmerzen, Verwirrung oder Schwindel in eta 15% der Fälle zur Folge (British Medical Journal 287, 1983, 41), ähnlich leidet Phenylbutazon, ein anderes ganz altes und das wirksamste nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel auch unter dem ernsten Nachteil von Geschwürbildung im Magen und Blutungen, Nieren- und Leberschäden, Knochenmarks-Suppression ist ebenfalls eine andere schwere Nebenwirkung von Phenylbutazon (British Medical Journal, 287, 1983, 41).

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Phenylalkancarbonsäuren und deren Derivate, welche pharmakologische Eigenschaften haben und als entzündungshemmende und anti-arthritische Wirkstoffe mit einem weit größeren Sicherheitsbereich als bei dem bekannten Indomethacin, Ibuprofen oder Phenylbutazon und auch als analgetische und antipyretische Wirkstoffe bei niedriger Dosierung eingesetzt werden können.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch Methoden zur Herstellung dieser neuen Verbindungen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind 4-(3-Thienyl)-phenylalkancarbonsäure-Derivate, welche neu und wirksamer sind als viele der auf dem Markt erhältlichen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mittel, indem sie Wirksamkeit bei relativ niedriger Dosierung wie auch eine befriedigende Sicherheitsmarge verschaffen.

Von den neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß sie die allgemeine Formel I besitzen, in der R₁ Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1-4 kohlenstoffarmen, R₂ Wasserstoff oder eine Alkylgruppen-Kette von 1-10 verzweigten oder nicht verzweigten Kohlenstoffatomen wie "Methyl" oder "Ethyl" etc. oder eine Aralkylgruppe wie "Benzyl" oder eine Di-(niederalkyl)amino-niederalkyl-Gruppe wie Diethylaminoethyl oder Dimethylaminopropyl; oder ein pharmazeutisch ungiftiges Ion (welches Ammonium, Alkalimetall, Erdalkalimetall etc. einschließt) oder H⁺ in Salzen der Ausgangssäuren mit den biologisch akzeptierbaren organischen Basen wie Lysin etc. darstellt; oder OR₂ ist zusammengenommen in die COOR₂-Funktion bildenden Gruppen wie Amid (CONH₂) oder Hydroxamsäure (CONHOH); oder COOR₂ ist ersetzt durch biologisch äquivalente Gruppen wie Tetrazolyl, Hydroxymethyl (CH₂OH) etc.

Die Strukturen der in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen werden durch ihre Synthese-Methoden bestimmt und erhärtet durch IR, NMR, UV und Massenspektralanalysen und durch die Entsprechung von kalkulierten und gefundenen Werten von Elementaranalysen der jeweiligen Elemente.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der allgemeinen Formel I sind kristallin und kaum löslich oder in Wasser löslich. Sie können aus den Reaktionsgemischen durch Eingiessen in eiskaltes Wasser mit anschliessender Extraktion mit gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln wie Ether, Ethylacetat, CHCl₃, CH₂Cl₂ etc. isoliert werden. Die Verbindungen können durch Umkristallisation aus normalen Lösungsmitteln wie Ethanol, Ethylacetat, (Essigester), CHCl₃, Hexan etc. oder durch Chromatographie über Silikagel oder Aluminiumoxid (Tonerde) etc. mit anschliessender Auswaschung mit organischen Lösungsmitteln in aufsteigender Reihenfolge ihrer Polarität gereinigt werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der allgemeinen Formel I besitzen einen hohen Grad an entzündungshemmenden und anti-arthritischen Wirkungen und sind wertvoll in der Behandlung von arthritischen Störungen. Zusätzlich haben Verbindungen dieser Erfindung einen wertvollen Grad an analgetischen und antipyretischen Wirkungen. Die für Vergleichszwecke benutzten Substanzen sind die im Handel erhältlichen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mittel, namentlich Phenylbutazon und Indomethacin. Einige der Verbindungen der gegenwärtigen Erfindung zeigen überlegene Wirkung gegenüber diesen bekannten Mitteln. So ist beispielsweise die orale Wirkdosis (ED₅₀) von Methyl-4-(3-thienyl)phenyl-α-methylacetat (Formel I, R₁ = R₂ = Me) gegen etablierte Adjuvans- Polyarthritis bei Ratten (b. B. Neubold, Brit. J. Pharmacology, 35, 1969, 487) 4,0 mg/kg und ist somit das Achtfache der von Phenylbutazon, aber nur 1/3 der von Indomethacin. Die entzündungshemmende Wirkung der obigen Verbindung gegen carrageenin-induziertes Ödem bei Ratten, festgestellt nach Winter's Methode (C. V. Winter, E. A. Risley und G. W. Nuss, Proc. soc. Exp. Biol. Med., 111 (1962), 544) ist sechs Mal höher als die von Phenylbutazon, jedoch ein Drittel der von Indomethacon und beträgt 7,6 mg/kg (p.o.)

Die ulcerogene Dosis (UD₅₀) dieser Verbindung bei Ratten (E. Marazsi et al; Arzneim. Forsch. 22, 1972, 191) ist 180 mg/kg (p.o.) was etwa 2,5 Mal und 30 Mal mehr ist als jeweils bei Phenylbutazon und Indomethacin. So hat diese Verbindung eine bessere Sicherheitsmarge als Phenylbutazon und Indomethacin.

Die analgetische Wirkung wurde an Mäusen mit dem Essigsäure-induzierten Writhing-Test (R. Koster, M. Anderson und E. J. De Beer, Fed. Proc., 18, 1959, 412) und dem Phenylchinon-induzierten Writhing-Rest (E. A. Siegmund, R. A. Cudmas und Lu, G. J. Pharmacol Exp. Ther. 119, 1957, 184) untersucht. Die ED₅₀-Werte der typischen, oben erwähnten Verbindung sind in diesen Tests 30,0 mg/kg (Essigsäure-induzierter Writhing-Rest) und 5,75 mg/kg (Phenylchinon-induzierte Writhing-Methode) verglichen mit denen von 37,5 und 31,25 mg/kg für Phenylbutazon und 1,6 und 2,48 für Indomethacin.

Zusätzlich dazu besitzt die obige Verbindung hochsignifikante antipyretische Wirkung bei Albino-Ratten (U. M. Teatino, L. P. Friz, A. Gandini un D. Della Bells, J. Med. Chem. 6, 1963, 248), indem sie dosisabhängige Reduktion bei hefeinduzierter Hyperpyrexie bei Dosen von 2,5-20 mg/kg (p.o.) zeigt.

Die akute Toxizität (Einzeldosis, 7-tägige Beobachtung) der typischen Verbindung ist 3,690 und 2,330 mg/kg (p.o.), jeweils bei Mäusen und Ratten.

So werden gemäß dieser Erfindung 4-(3-Thienyl) phenylalkancarbonsäuren und ihre Derivate mit der allgemeinen Formel I, in der R₁ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe von 1-4 Kohlenstoffatomen; R₂ Wasserstoff oder eine verzweigte oder nicht-verzweigte Alkylgruppe von 1-10 Kohlenstoffatomen wie "Methyl" oder "Ethyl" oder eine Aralkylgruppe wie "Benzyl" oder eine Di-(niederalkyl)amino-niederalkyl- Gruppe wie Dimethylaminoethyl oder Dimethylaminopropyl; oder ein pharmazeutisch nicht-toxisches Ion, das Ammonium, Alkalimetall, Erdalkalimetall etc. einschließt; oder H⁺ in Salzen der Ausgangssäuren mit den biologisch akzeptablen organischen Basen wie Lysin etc, dargestellt; oder OR₂ ist zusammengenommen in die COOR₂- Funktion bildenden Gruppen wie Amid (CONH₂) oder Hydroxamsäure (CONHOH); oder worin COOR₂ ersetzt ist durch biologisch äquivalente Gruppen wie Tetrazolyl, Hydroxymethyl (CH₂OH) etc.

Gemäß der zusätzlichen Ausführungsform der Erfindung werden die neuen Verbindungen durch einfache Reaktionen dargestellt.

So wird das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung in zwei Schritten ausgeführt, die in der Herstellung von 4-(3-Thienyl)phenylalkyl-nitrilen und dann deren Umwandlung in einen zweiten Schritt zu den gewünschten Phenylalkancarbonsäuren und deren Derivaten bestehen.

Das Zwischenprodukt Nitril 4-(3-Thienyl)-phenylacetonitril ist eine stabile Verbindung und wird selbst aus dem entsprechenden 4-(3-Thienyl)-benzylhalogenid (z. B. Bromid) hergestellt, welches seinerseits aus dem wohlbekannten 3-(p-Tolyl)-thiophen durch Reaktion mit dem - mit dem notwendigen Halogen substituierten - Succinimid wie N-Bromsuccinimid erhalten wird. Alkylierung des obigen Nitrils ergibt die entsprechenden α-Alkyl-Acetonitrile.

So ist es möglich, mit einem bekannten Thiophen anzufangen, dasselbe mit z. B. N-Bromsuccinimid umzusetzen, um das entsprechende Bromid durch Reaktion mit Alkalimetall- Cyanid in das entsprechende Acetonitril umzuwandeln und danach, wenn gewünscht, das Acetonitril unter Benutzung geeigneten Alkylhalogenids oder Dialkylsulfats zu alkylieren, wobei sich die entsprechenden α-Alkylacetonitrile ergeben, die anschliessend zu den Säuren der vorliegenden Erfindung hydrolysiert werden. Die Säuren können in ihre Derivate nach bekannten Methoden umgewandelt werden.

Weitere Verfahrensdetails der Erfindung sind in den nachfolgenden Absätzen erklärt:

So wird ein Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Thienyl) phenylacetonitril der allgemeinen Formel III worin R₁ Wasserstoff und X CN bedeutet, zur Verfügung gestellt. Dieses umfaßt die Behandlung von 3-(p-Tolyl)- thiopen (A. Chrzaszozeweka, Roczniki-Chem. 5, 33 (1925); CA 20 1078 (1926)) der Formel II mit N-Bromsuccinimid in einem nicht-polaren organischen Lösungsmittel wie Benzol oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie CCl₄, gefolgt von der Behandlung des resultierenden 4-(3-Thienyl)-benyzlbromids der Formel III, worin R₁ Wasserstoff und X Brom bedeutet, mit Alkalimetall-Cyanid wie NaCN oder KCN in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, etwa einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder aliphatischen niederen Alkoholen wie Ethanol oder halogenierten Kohlenwasserstoffen wie CH₂Cl₂ oder Alkylnitrilen wie CH₃CN in Gegenwart eines geeigneten Phasentransfer-Katalysators (PTC), etwa Tetraalkylammoniumhalogenide oder Hydrogensulfate oder Benzyl-trialkylammoniumhalogenide oder Kronenäther etc.

4-(3-Thienyl)-benzylbromid kann ebenso durch Rückflußkochen mit NaCN oder KCN in mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, etwa wässriges Ethanol, wässriges Dioxan, wässriges Aceton etc., oder in polaren aprotischen Lösungsmitteln wie DMF oder DMSO etc. ohne Anwendung der oben erwähnten Phasentransfer-Katalysatoren, in das entsprechende Acetonitril umgewandelt werden.

Ferner, wenn R₁ der Verbindungen der Formel I dieser Erfindung eine Alkylgruppe bedeutet, wird wie oben erwähnt hergestelltes 4-(3-Thienyl)-phenylacetonitril einer Alkylierung mit geeigneten Alkylhalogeniden wie Ethyljodid oder einem Dialkylsulfat; etwa Me₂SO₄ oder Et₂SO₄ in Dialkylcarbonat wie Diethylcarbonat in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids wie Natrium-Ethoxid unterworfen, wobei sich die entsprechenden 4-(3-Thienyl)phenylalkylnitrile der Formel III, bei der jetzt R₁ eine Niederalkyl-Gruppe von 1-4 Kohlenstoffatomen und X CN bedeutet, ergeben.

Die obige Alkylierung mit Alkylhalogenid kann auch in einem Zweiphasen-System, bestehend aus Wasser und einem geeigneten organischen Lösungsmittel, in Gegenwart eines geeigneten früher erwähnten Phasentransfer-Katalysators ausgeführt werden.

Die solchermaßen hergestellen 4-(3-Thienyl)phenylalkylnitrile werden anschliessend durch Rückflußkochen mit Mineralsäuren wie konz. HCl in Essigsäure und/oder Wasser oder mit Alkalimetall-Hydroxiden (NaOH, KOH etc.) in wässrigem oder wässrig-alkoholischem Medium hydrolysiert, um die entsprechenden 4-(3-Thienyl)phenylalkancarbonsäuren der Formel I, in der R₁ eine niedere Alkylgruppe von 1-4 Kohlenstoffatomen und R₂ Wasserstoff bedeutet, zu liefern, wonach (wenn gewünscht), der Wasserstoff der COOH-Gruppe in den 4-(3-Thienyl)-phenylalkancarbonsäuren der Formel I, die wie oben hergestellt wurden, in eine Alkylgruppe wie "Methyl" überführt werden, indem man Diazomethan oder MeOH/H₂SO₄ benutzt; oder in "Ethyl", indem man EtOH/H₂SO₄ als Alkylierungsmittel benutzt. Die gleichen Ester können auch durch Reaktion der Nitrile mit dem geeigneten Akanol in Gegenwart von Mineralsäure hergestellt werden.

Die Nitril-, Säure- oder Esterfunktion kann, wenn gewünscht, in die Amid-, Tetrazolyl, Hydroxymethyl- oder andere vorher erwähnte Derivate oder Salze mittels konventioneller Methoden umgewandelt werden.

Gemäß dieser Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Thienyl)-phenylalkancarbonsäuren und ihren Derivaten mit der allgemeinen Formel I, worin R₁ Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-Gruppe von 1-4 Kohlenstoffatomen und R₂ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen-Kette von 1-10 Kohlenstoffatomen wie "Methyl" oder "Ethyl", oder eine Aralkyl-Gruppe wie "Benzyl", oder eine Di(niederalkyl)amino-niederalkyl-Gruppe wie Dimethylaminoethyl oder Diethylaminopropyl, oder ein pharmazeutisch ungiftiges Ion, das Ammonium, Alkalimetall, Erdalkalimetall etc. einschließt; oder H⁺ in Salzen der Ausgangssäuren mit den biologisch akzeptablen organischen Basen wie Lysin etc. darstellt; oder OR₂ ist zusammengenommen in die COOR₂-Funktion bildenden Gruppen wie Amid (CONH₂) oder Hydroxamsäure (CONHOH); oder COOR₂ ist biologisch äquivalente Gruppen wie Tetrazolyl-, Hydroxymethyl (CH₂OH) etc. ersetzt, geschaffen. Dieses besteht darin, daß man 4-(3-Thienyl)- phenylalkylnitrile der Formel III, worin R₁ Wasserstoff oder eine niedrigere Alkylgruppe von 1-4 Kohlenstoffatomen und X CN ist, der Hydrolyse unterwirft und anschliessend, wenn gewünscht, die so erhaltenen 4-(Thienyl)-phenylalkancarbonsäuren der Formel I, worin R₁ wie vorher definiert ist und R₂ Wasserstoff bedeutet, in bekannter Weise einer Reaktion unterwirft, wobei das "H" der COOH-Gruppe zu den anderen Bedeutungen von R₂ wie hierin definiert umgewandelt und insbesondere die Salze in bekannter Weise hergestellt werden.

Einige Verbindungen, die nach dem obigen Verfahren hergestellt werden können, sind folgende:
1. 4-(3-Thienyl)-phenylessigsäure
2. 4-(3-Thienyl)-phenyl-α-methyl-essigsäure
3. 5-[4-(3-Thienyl)-benzyl]-tetrazol
4. Methyl-4-(3-Thienyl)phenylessigsäureester
5. Methyl-4-(3-Thienyl)phenyl-α-methyl-essigsäureester
6. n-Octyl-4-(3-Thienyl)phenyl-α-methyl-essigsäureester
7. N,N-Diethylaminoocthyl-4-(3-Thienyl)phenyl-α- methylessigsäureester
8. Natrium-4-(3-Thienyl)phenyl-α-methylacetat
9. 4-(3-Thienyl)-phenyl-α-methyl-acethydroxamsäure
10. 2-[4-(3-Thienyl)phenyl]-propanol
11. 2-[4-(3-Thienyl)phenyl]-propionamid

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in pharmazeutisch akzeptable Salze nach jeder bekannten Verfahrensweise umgewandelt werden.

Sie können ferner in nützliche Zubereitungen durch Kombination mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen überführt werden.

Die Erfindung wird nun vollstäniger anhand der folgenden Beispiele, welche nur illustrativ jedoch nicht limitierend sind, beschrieben.

Beispiel I 4-(3-Thienyl)-phenylessigsäure A. 4-(3-Thienyl)benzylbromid

Zu einer am Rückfluß kochenden Lösung von 3-(p-Tolyl)- thiophen (34,8 g; 0,2 Mol.) und Benzoyl-Peroxid (300 mg) in CCl₄ (400 ml) wurde portionsweise ein Gemisch aus N-Bromsuccinimid (34,0 g; 0,191 Mol) und Benzoylperoxid (300 mg) zugefügt. Nach Vollendung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für weitere zwei Stunden am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde filtriert und der Rückstand mit CCl₄ gewaschen. Die kombinierten CCl₄-Filtrate wurden unter vermindertem Druck konzentriert und der rohe Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert und ergab 4-(3-Thienyl)-benzylbromid vom Fp. 95°; Ausbeute 45,4 g (89,72% d. Th.).

B. 4-(3-Thienyl)-phenylacetonitril

Zu einer Lösung vom so hergestellen 4-(3-Thienyl)- benzylbromid (25,3 g; 0,1 Mol) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (3,34 g; 0,01 Mol) in Dichlorethan (100 ml) wurde KCN (9,8 g; 0,15 Mol) in 20 ml Wasser zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf 80°C unter 4-stündigem kräftigen Rühren erhitzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Das anfallende Rohprodukt wurde über Silikagel chromatographiert und mit Benzol ausgewaschen. Das Benzol-Eluat ergab beim Konzentrieren reines 4-(3-Thienyl)phenylacetonitril, Fp. 125°C (Benzol/ Hexan); Ausbeute 17,2 g (86,43% d. Th.)

C. 4-(3-Thienyl)-phenylessigsäure

Ein Gemisch aus 4-(3-Thienyl)-phenylacetonitril (9,95 g; 0,05 Mol), Essigsäure/125 ml) und konz. HCl (125 ml) wurde unter 6-stündigem Rühren am Rückfluß gekocht. Die Essigsäure wurde unter vermindertem Druck entfernt, die Reaktionsmasse wurde in Eiswasser gegossen und der anfallende Festkörper saugfiltriert, in wässrigem Natriumbikarbonat gelöst, filtriert und die Bikarbonat-Schicht mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die abgetrennte rohe Säure wurde gesammelt und aus Ester/Hexan umkristallisiert, wobei sich reine 4-(3-Thienyl)-phenylessigsäure als farblose durchscheinende Kristalle ergab. Fp. 194°C; Ausbeute 8,0 g (73,4%).

Beispiel 2 4-(3-Thienyl)-phenyl-α-methylessigsäure A. 4-(3-Thienyl)-phenyl-α-methylacetonitril

Trockenes Natrium-Methoxid wurde bereitet durch Auflösen von Natrium (5 g; 0,22 g - Atom) in absolutem Methanol (60 ml) und anschliessender Entfernung von überschüssigem Methanol unter vermindertem Druck. Zum obigen Natrium-Methoxid wurde Dimethylcarbonat (126 ml; 1,5 Mol) und 4-(3-Thienyl)-phenylacetonitril (39,8 g; 0,2 Mol), hergestellt gemäß der Vorschrift, die in Beispiel 1 beschrieben ist, zugegeben und der Inhalt unter Rühren und gleichzeitigem Entfernen von bei Verlauf der Reaktion gebildetem Methanol, erhitzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde überschüssiges Dimethylcarbonat bei vermindertem Druck entfernt und der Rest auf Raumtemperatur abgekühlt. Dazu wurde trockenes Methanol (100 ml) und Me J (18,7 ml; 0,3 Mol) unter Rühren zugegeben und die erhaltene Reaktionsmischung wurde eine halbe Stunde erhitzt, gefolgt von einer Zugabe einer neuen Menge Me J (18,7 ml; 0,3 Mol), und das Erhitzen wurde für eine weitere Stunde fortgesetzt. MeOH wurde partiell bei reduziertem Druck entfernt und der Rest in Eiswasser geschüttet. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert, die Chloroform-Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft und ergab Methyl- 4-(3-Thienyl)-phenyl-α-methyl-α-cyanoacetat vom Fp. 109°C, Ausbeute 43,4 g (90,0%). Das so erhaltene Methyl-4-(3-Thienyl)phenyl-α-methyl-α- Cyanoacetat wurde zu einer Lösung von EtOH (300 ml) und KOH (30 g) zugegeben und die Mischung wurd vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. K₂CO₃, das ausfiel, wurde filtriert und das Filtrat auf pH 7.0 mit Salzsäure gebracht. Ethanol wurde partiell unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Wasser gegossen.

Das Rohprodukt wurde filtriert und aus Hexan umkristallisiert und ergab reines 4-(3-Thienyl)- phenyl-α-methylacetonitril vom Fp. 110°C, Ausbeute 30,4 g (89,12% d. Th.)

B. 4-(3-Thienyl)phenyl-α-methylessigsäure

Das so erhaltene 4-(3-Thienyl)phenyl-α-methylacetonitril wurde mit HCl und Essigsäure hydrolysiert wie in Beispiel 1 beschrieben, und ergab 4-(3-Thienyl) phenyl-α-methylessigsäure. Sie wurde aus Äther/ Hexan umkristallisiert und hatte einen Fp. von 182°C. Ausbeute 23,84 g (72,0%).

Beispiel 3 5-[4-(3-Thienyl)benzyl-]-tetrazol

Ein Gemisch von 4-(3-Thienyl)phenylacetonitril (19,9 g; 0,1 Mol), Natriumazid (7,15 g; 0,11 Mol) und Ammoniumchlorid (5,35 g; 01 Mol) in Dimethylformamid (100 ml) wurde sieben Stunden bei 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und sein p_H wurde auf 7,0 eingestellt. Das Rohprodukt wurde unter Absaugen filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Essigester umkristallisiert und ergab die Titelverbindung. Fp. 160°C; Ausbeute 13,3 g (54,96%).

Beispiel 4 Methyl-4-(3-Thienyl)-phenylacetat

Eine Lösung von 4-(3-Thienyl)-phenylessigsäure (24,0 g; 0,11 Mol) in trockenem Methanol (275 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (10 ml) wurde auf einem heißen Wasserbad sechs Stunden am Rückfluß gekocht. Methanol wurde partiell aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Eiswasser gegossen. Es wurde mit Essigester extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Essigesters unter vermindertem Druck ergab ein Rohprodukt, das aus heißem Hexan umkristallisiert wurde und die Titel-Verbindung als farblose weiße Kristalle ergab. Fp. 56°C, Ausbeute 21,1 g (82,2%).

Beispiel 5 Methyl-4-(3-Thienyl)phenyl-α-methylacetat

In Beispiel 4 kann 4-(3-Thienyl)phenylessigsäure durch 4-(3-Thienyl)phenyl-α-methylessigsäure ersetzt werden. Wenn dies gemacht wurde, war das Reaktionsprodukt Methyl-4-(3-Thienyl)phenyl-α-methylacetat. Es wurde aus Hexan umkristallisiert und hatte einen Fp. von 54°C. Ausbeute 80,0%.

Beispiel 6 n-Octyl-4-(3-Thienyl)phenyl-α-methylacetat

Eine Lösung von 4-(3-Thienyl)phenyl-α-methylessigsäure (2,32 g; 0,1 Mol) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,26 g; 0,011 Mol) in Dimethylformamid (10 ml) gegeben. Nach Aufhören der Reaktion (15 min.) wurde n-Octyljodid (2,40 g; 0,01 Mol) bei Raumtemperatur zugegeben und das Rühren achtzehn Stunden fortgesetzt. Dimethylformamid wurde teilweise bei vermindertem Druck entfernt und das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit Benzol extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet über Na₂SO₄ und durch eine Dünnschicht von Silikagel filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und es ergab sich n-Octyl-4- (3-Thienyl)phenyl-α-methylacetat als viskoses Öl. Ausbeute 2,5 g /72,7%).

Beispiel 7 N,N-Dimethylaminoethyl-4-(3-Thienyl)phenyl-α-methylacetat

Eine Mischung von Kalium-4-(3-Thienyl)phenyl-α-methyl- acetat (4,05 g; 0,015 Mol), N, N-Dimethylamminoethylchlorid (2,71 g; 0,02 Mol) und 18-Kronenäther-6 (0,264 g; 0,001 Mol) in trockenem Dimethylformamid/20 ml wurde 20 Stunden bei 80°C gerührt. Dimethylformamid wurde teilweise bei vermindertem Druck entfernt, die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und die wässrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Es ergab sich das Rohprodukt, welches der Säulenchromatographie auf Silikagel unter Benutzung von Benzol als Elutionsmittel unterworfen wurde. Es ergab sich reines N,N-Dimethylaminoethyl-4-(3-Thienyl)phenyl- methylacetat als viskoses Öl. Ausbeute 3,2 g (64,45%).

Beispiel 8 Natrium-4-(3-Thienyl)phenyl-α-methylacetat

4-(3-Thienyl)phenyl-α-methylessigsäure (0,1 Mol) wurde gelöst in einer Lösung von Natriumbi-Karbonat (0,1 Mol) in 100 ml Wasser. Das Wasser wurde vollständig unter vermindertem Druck entfernt. Es ergab sich die Titelverbindung in 98%iger Ausbeute.

Beispiel 9 4-(3-Thienyl)phenyl-α-methyl-acethydroxamsäure

Zu einer Suspension von Hydroxylaminhydrochlorid (6,95 g; 0,1 Mol) in Methanol (40 ml) wurde eine Lösung von Natrium (2,3 g; 0,1-g-Atom) in Methanol (40 ml) gegeben. Methyl-4-(3-Thienyl)phenyl-α- methylacetat (24,6 g; 0,1 Mol) wurde portionsweise zugegeben, gefolgt von einer weiteren Zugabe einer Lösung von Natrium (2,1 g; 0,09 g-Atom) in Methanol (40 ml), und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.

Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig mit Konz. HCl sauer gemacht und das ausgefällte Natriumchlorid unter Absaugen filtriert. Das Filtrat wurde bei reduziertem Druck konzentriert und zweimal aus Essigester umkristallisiert. Es ergab sich die Titelverbindung. Fp. 164-66°C, Ausbeute 12,14 g (49,15%).

Beispiel 10 2-[4-(3-Thienyl)phenyl]-propanol

Eine Lösung von Methyl-4-(3-Thienyl)phenyl-α-methyl- acetat (12,3 g; 0,05 Mol) in trockenem Ether (400 ml) wurde in einem 2 l-Rundbodenkolben überführt und eine Lösung von Lithium-Aluminiumhydrid (5,7 g; 0,15 Mol) in trockenem Ether (250 ml) wurde tropfenweise mit dauerndem Rühren zugegeben, so daß ein sanfter Rückfluß entstand. Nach Vollendung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und dann sorgsam mit wässrigem Natriumtartrat unter externer Kühlung zersetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Ether extrahiert. Der kombinierte Ether-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt, das nach Entfernen des Ethers erhalten wurde, wurde aus Ether/Hexan umkristallisiert und ergab 2-[4-(3-Thienyl)phenyl]propanol. Fp. 93°C, Ausbeute 9,1 g (83,49%).

Beispiel 11 2-[4-(3-Thienyl)phenyl]propionamid

Zu einer Lösung von 4-(3-Thienyl)phenyl- methyl- acetonitril (10,7 g; 0,05 Mol) und Tetrabutylammonium- Hydrogensulfat (1,74 g; 0,05 Mol) in Dichlormethan (30 ml) wurde unter Rühren 30%iges Wasserstoffperoxid (30 ml), gefolgt von 10%iger wässriger NaOH (30 ml) bei 0-5% zugegeben. Danach wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, die organische Schicht abgetrennt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde durch eine dünne Schicht von Silikagel filtriert und abgedampft und ergab reines 2-[4-(3-Thienyl)-phenyl]propionamid. Fp. 184°C, Ausbeute 5,0 g (43,3%).

Die pharmakologischen Eigenschaften einiger Verbindungen der Erfindung sind mittels wohlbekannter Standard-Prozeduren untersucht worden, und die folgende Tabelle I legt ihre akute Toxizität (LD₅₀) und entzündungshemmende Wirkung dar.

In der folgenden Tabelle II haben wir die pharmakologischen Eigenschaften der typischen Verbindung der Tabelle I mit ähnlichen Eigenschaften einiger der im Handel erhältlichen nicht-steriodalen entzündungshemmenden Mittel wie Phenylbutazon und Indomethacin verglichen. Die antipyretischen Wirkdaten von Methyl- 4-(3-Thienyl)phenyl-α-methylacetat sind in Tabelle III angegeben.

Tabelle I: Akute Toxizität & entzündungshemmende Wirkungen von 4-(3-Thienyl)phenylalkancarbonsäure-Derivaten

Tabelle II: Entzündungshemmende Wirkung von Methyl-4- (3-Thienyl)phenyl-α-methylacetat, Phenylbutazon und Indomethacin

Tabelle II: Antiarthritische, ulcerogene und analgetische Wirkung von Methyl-4-(3-Thienyl)phenyl-α- methylacetat, Phenylbutazon und Indomethacin

Tabelle III: Antipyretische Wirkung von Methyl-4-(3-Thienyl)phenyl- α-methylacetat

Claims

1. 4-(3-Thienyl)phenylalkancarbonsäuren und deren Derivate mit der allgemeinen Formel I, in der R₁ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe von 1-4 Kohlenstoffatomen; R₂ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen-Kette von 1-10 Kohlenstoff-Atomen wie "Methyl" oder "Ethyl" etc.; oder eine Aralkylgruppe wie "Benzyl" oder eine Di-(niederalkyl)aminoniederalkyl-Gruppe wie Dimethylaminoethyl oder Dimethylaminopropyl oder ein pharmazeutisch ungiftiges Ion, welches Ammonium, Alkalimetall, Erdalkalimetall etc. umfaßt; oder H⁺ in Salzen der Ausgangssäuren mit den biologisch akzeptablen organischen Basen wie Lysin etc. darstellt; oder OR₂ ist zusammengenommen in die COOR₂-Funktion bildenden Gruppen wie Amid (CONH₂) oder Hydroxamsäure (CONHOH); oder COOR₂ ist ersetzt durch biologisch äquivalente Gruppen wie Tetrazolyl, Hydroxymethyl (CH₂OH) etc.

2. 4-(3-Thienyl)phenylalkancarbonsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel I und spezieller die folgenden:
a) 4-(3-Thienyl)-phenylessigsäure
b) 4-(3-Thienyl)-phenyl-α-methyl-essigsäure
c) 5-[4-(3-Thienyl)-benzyl]-tetrazol
d) Methyl-4-(3-Thienyl)phenylessigsäureester
e) Methyl-4-(3-Thienyl)phenyl-α-methyl-essigsäureester
f) n-Octyl-4-(3-Thienyl)phenyl-α-methyl-essigsäureester
g) N, N-Diethylaminoethyl-4-(3-thienyl)phenyl-α- methylessigsäureester
h) Natrium-4-(3-Thienyl)phenyl-α-methylacetat
i) 4-(3-Thienyl)-phenyl-α-methyl-acethydroxamsäure
k) 2-[4-(3-Thienyl)phenyl]-propanol
l) 2-[4-(3-Thienyl)phenyl]-propionamid

3. Ein Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Thienyl) phenylalkancarbonsäuren und deren Derivaten mit der allgemeinen Formel I in der R₁ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R₂ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppenkette mit 1-10 Kohlenstoffatomen wie "Methyl" oder "Ethyl" etc.; oder eine Aralkyl Gruppe wie "Benzyl" oder eine Di-(niederalkyl)amino-nieder- alkyl-Gruppe wie Dimethylaminoethyl oder Diethylaminopropyl; oder ein pharmazeutisch ungiftiges Ion, das Ammonium, Alkalimetall, Erdalkalimetall etc. einschließt; oder H⁺ in Salzen der Ausgangssäuren mit den biologisch akzeptablen organischen Basen wie Lysin etc. darstellt; oder OR₂ ist zusammen genommen in die COOR₂-Funktion bildenden Gruppen wie Amid (CONH₂) oder Hydroxamsäure (CONHOH); oder COOR₂ ist ersetzt durch biologisch äquivalenten Gruppen wie Tetrazolyl, Hydroxymethyl (CH₂OH) etc., der darin besteht, daß man ein 4-(3-Thienyl)phenylalkylnitril der Formel III worin R₁ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe von 1-4 Kohlenstoffatomen und X CN ist, der Hydrolyse unterwirft; gefolgt von - wenn gewünscht - einer Behandlung der so erhaltenen 4-(3-Thienyl) phenylalkancarbonsäuren der Formel I, worin R₁ wie oben definiert und R₂ Wasserstoff ist, in bekannter Weise zur Umwandlung des "H" in der COOH-Gruppe zu den anderen Bedeutungen von R₂ wie hierin definiert, wobei die Salze in bekannter Weise gemacht werden.

4. Ein Verfahren wie in Anspruch 3 beansprucht, worin das besagte 4-(3-Thienyl)phenylalkylnitril der Formel III (R₁ = H, x = CN) dasjenige ist, das durch Behandlung von 3-(p-Tolyl) thiophen der Formel II mit N-Bromsuccinimid in einem nicht-polaren organischen Lösungsmittel, gefolgt von der Behandlung des anfallenden 4-(3-Thienyl)benzylbromids der Formel III (R₁ = H, X = Br) mit KCN oder NaCN in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Phasentransferkatalysators erhalten worden ist, worauf das so erhaltene 4-(3-Thienyl)phenylacetonitril, wobei R₁ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe von 1-4 Kohlenstoffatomen und X CN ist, der Alkylierung mittels geeigneter Alkylhalogenide in Gegenwart eines Einphasen- oder Zweiphasen-Lösungsmittel-Systems, das ein organisches Lösungsmittel enthält, in Gegenwart geeigneten Katalysators zwecks Erhalt des entsprechenden 4-(3-Thienyl)phenylalkyl-nitrils unterworfen wird.

5. Ein Verfahren wie in Anspruch 4 beansprucht, worin die Reaktion zwischen N-Bromsuccinimid und der Verbindung der Formel II in Gegenwart von aromatischem Kohlenwasserstoff oder halogeniertem Kohlenwasserstoff wie CCl₄ als besagtes nicht- polares Lösungsmittel ausgeführt wird.

6. Ein Verfahren wie in Anspruch 4 beansprucht, worin die Verbindung der Formel III (R₁ = H, X = Br) mit KCN oder NaCN (I) in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln wie aromatischen Kohlenwasserstoffen wie z. B. Benzol; oder niederen aliphatischen Alkoholen wie z. B. EtOH, oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie z. B. CH₂CL₂ oder Alkylnitrilen, z. B. CH₃CN in Gegenwart eines Phasentransfer- Katalysators wie einem Tetraalkylammonium-Halogenid oder einem Hydrogensulfat oder einem Bezyltrialkylammoniumhalogenid oder Kronenethern oder (II), bei Rückflußtemperatur in Gegenwart von mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln wie z. B. wässrigem EtOH, wässrigem Dioxan, wässrigem Aceton oder polaren aprotischen Lösungsmitteln wie DMF in Abwesenheit eines Phasentransfer-Katalysators eingesetzt wird.

7. Ein Verfahren wie in Anspruch 4 beansprucht, worin das 4-(3-Thienyl)phenylacetonitril besagter Alkylierung in Gegenwart von Dialkylcarbonat wie z. B. Dimethylcarbonat unterworfen wird.

8. Ein Verfahren nach Anspruch 4, worin das 4-(3-Thienyl)- phenylacetonitril der besagten Alkylierung in Gegenwart eines zweiphasigen Lösungsmittels aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel unterworfen wird, indem man einen bekannten Phasentransferkatalysator wie Tetraalkylammoniumhalogenid oder Hydrogensulfat verwendet.

9. Ein Verfahren wie in Anspruch 3 beansprucht, worin die besagte Hydrolyse des 4-(3-Thienyl)phenylalkylnitrils ausgeführt wird, indem man entweder (I) mit Mineralsäuren in Essigsäure und/oder Wasser oder (II) mit starken Alkalien in wässrig- alkoholischem Medium am Rückfluß kocht.

10. 4-(3-Thienyl)phenylalkancarbonsäuren, ihre Derivate und Salze der allgemeinen Formel I, wenn sie durch ein im wesentlichen hierin beschriebenes Verfahren unter Bezugnahme auf die beigefügten Beispiele hergestellt sind.

11. Ein Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Thienyl)- phenylalkan-Carbonsäuren und/oder deren Derivaten einschließlich der Salze der allgemeinen Formel I wie hierin im wesentlichen definiert und wie hierin beschrieben und mit Bezug auf die beigefügten Beispiele.

12. Eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1 beansprucht, sowie pharmazeutisch akzeptable Träger, Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.

13. Ein Verfahren wie in Anspruch 5 beansprucht, worin die Verbindung der Formel III (R₁ = H, X = Br) mit KCN oder NaCN umgesetzt wird, (I) in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln wie aromatischen Kohlenwasserstoffen wie z. B. Benzol, oder niederen aliphatischen Alkoholen, wie z. B. EtOH, oder halogenierten Kohlenwasserstoffen wie z. B. CH₂Cl₂ oder einem Alkylnitril wie z. B. CH₃CN in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators wie einem Tetraalkylammoniumhalogenid oder einem Hydrogensulfat oder Benzyl-Trialkylammoniumhalogenid oder Kronenethern oder (II) bei Rückflußtemperatur in Gegenwart von mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln wie z. B. wässriges EtOH, wässriges Dioxan, wässriges Aceton oder polaren aprotischen Lösungsmitteln wie DMF in Abwesenheit eines Phasentransfer- Katalysators.

14. Ein Verfahren wie in Anspruch 7 beansprucht, worin das 4-(3-Thienyl)phenylacetonitril besagter Alkylierung in Gegenwart eines Zweiphasen-Lösungsmittel- Mediums aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel unter Einsatz eines bekannten Phasentransfer- Katalysators wie eines Tetraalkylammonium- Halogenid oder eines Hydrogensulfats unterworfen wird.

15. Eine pharmazeutische Zubereitung aus einer Verbindung der Formel I (wie in Anspruch 10 beansprucht) und pharmezeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

16. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen vermischt und anschliessend das Gemisch in an sich bekannter Weise zu an sich bekannten pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet.

17. Methode zur Bekämpfung der Arthritis und verwandter Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Patienten pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 16 verordnet.

18. Methode zur Bekämpfung von Fieber und/oder leichten bis mittelstarken Schmerzen, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Patienten pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 16 verordnet.