DE10019291A1 - 2-Alkoxy-5-methoxypyrimidine bzw. deren tautomere Formen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

2-Alkoxy-5-methoxypyrimidine bzw. deren tautomere Formen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

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Abstract

Es werden neue 2-Alkoxy-5-methoxypyrimidine bzw. dessen tautomere Formen sowie Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Die erfindungsgemäßen 2-Alkoxy-5-methoxypyrimidine lassen sich in wenigen Reaktionsschritten und in hohen Ausbeuten aus einfachen Vorstufen synthetisieren.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Alkoxy-5-methoxypyrimidine bzw. deren tautomere Formen sowie Verfahren zu deren Herstellung.
5-Methoxypyrimidine stellen wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmazeutischen bzw. agrochemischen Wirkstoffen dar. In vielen Fällen enthält der Wirkstoff neben anderen Substituenten zusätzlich noch eine 2-Alkoxygruppe. Derartige Anwendungen werden z. B. in den Druckschriften US 5,163,995, DE-OS 40 29 648, FR-A 1 33 318 bzw. in Collect. Czech. Chem. Commun. 59(2), 482 (1994) genannt.
Zur Herstellung dieser 5-Methoxypyrimidine, die neben anderen Substituenten noch eine 2-Alkoxygruppe beinhalten, sind verschiedene Wege bekannt. So beschreiben bspw. Z. Budezinski et. al., Cesk. Farm. 10, 241 (1961) die Synthese derartiger Wirkstoffe, wobei man zunächst ein 2-Methylmercapto-4-hydroxy-5-methoxypyrimidin herstellt, dann zum entsprechenden 2,4-Dihydroxypyrimidin-Derivat umsetzt, anschließend eine Chlorierung zum 2,4-Dichlorpyrimidin-Derivat durchführt und schließlich in mehreren Stufen zum 2-Methoxy-4-amino-5- methoxypyrimidin reagieren lässt.
Nachteilig bei diesem Herstellungsverfahren ist die extrem lange Reaktionssequenz, die zudem wegen mangelnder Regioselektivität zwischen der 2- und 4-Position am Pyrimidinring zur Isomerenbildung neigt und außerdem nur geringe Gesamtausbeuten liefert.
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, neue 2-Alkoxy-5- methoxypyrimidine bzw. deren tautomere Formen bereitzustellen, die technisch relativ einfach und in hohen Ausbeuten herstellbar sind. Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß durch die 2-Alkoxy-5- methoxypyrimidine entsprechend Anspruch 1 gelöst.
Es hat sich nämlich überraschenderweise gezeigt, dass man bei den entsprechenden Pyrimidin-Derivaten die 2-Alkoxygruppe bereits am Anfang der Reaktionssequenz einbringen kann und dass der 4-Substituent in einfacher Weise umgewandelt und ausgetauscht werden kann, ohne dass hierbei isomere Nebenprodukte entstehen.
Die erfindungsgemäßen 2-Alkoxy-5-methoxypyrimidine entsprechen der allgemeinen Formel (I)
und schließen deren tautomere Formen ein, wobei
R1 ein linearer oder verzweigter und ggf. ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoff-Rest mit 1 bis 5 C-Atomen und
R2 = OH, F, Cl, Br oder -SOxR3 mit R3 = C1-C4-Alkyl und x = 0, 1 oder 2 bedeuten.
Besonders bevorzugt sind 2-Alkoxy-5-methoxypyrimidine, wobei R1 = CH3 und R2 = OH oder R1 = CH3 und R2 = Cl bedeuten.
Die erfindungsgemäßen 2-Alkoxy-5-methoxypyrimidine lassen sich in wenigen Reaktionsschritten und in hohen Ausbeuten aus einfachen Vorstufen synthetisieren. So lassen sich bspw. die 2-Alkoxy-4-hydroxy-5- methoxypyrimidine dadurch herstellen, dass man einen Alkylester der 3-Hydroxy-2-methoxyacrylsäure bzw. deren tautomere Formen oder ein Alkalisalz desselben mit einem O-Alkylisoharnstoff bzw. einem entsprechenden Salz umsetzt.
Bevorzugte Alkylester der 3-Hydroxy-2-methoxyacrylsäure (bzw. deren tautomere Formen oder Alkalisalze) sind der entsprechende Methyl- und Ethylester. Vorzugsweise werden diese Verbindungen aus Methoxyessigsäureestern nach bekannter Weise hergestellt und ohne Isolierung und weitere Aufreinigung umgesetzt.
Bevorzugte Alkalisalze des 3-Hydroxy-2-methoxyacrylsäurealkylesters sind dessen Natrium- oder Kaliumsalz. Als O-Alkylisoharnstoff-Verbindungen werden insbesondere diejenigen des O-Methylisoharnstoffs und des O-Ethylisoharnstoffs bzw. dessen Salze verwendet. Insbesondere werden hierbei O-Methylisoharnstoffsulfat, O-Methylisoharnstoff-Hydrogensulfat, die freie O-Methylisoharnstoff-Base, O-Ethylisoharnstoff-Hydrochlorid, O-Ethylisoharnstoff-Hydrogensulfat und die freie O-Ethylisoharnstoff-Base eingesetzt.
Die Umsetzung des 3-Hydroxy-2-methoxyacrylsäureesters mit dem O-Alkylisoharnstoff-Derivat erfolgt in wässriger und/oder alkoholischer Lösung in Gegenwart einer Base.
Als Alkohole werden vorzugsweise C1-C4-Alkohole, insbesondere Methanol oder Ethanol verwendet. Als Basen kommen vorzugsweise der freie O-Alkylisoharnstoff, Natriumhydroxid, Natriummethylat oder Natriumethylat in Frage.
Das Molverhältnis von 3-Hydroxy-2-methoxyacrylsäurealkylester zu O-Alkylisoharnstoff-Derivat kann in weiten Grenzen variiert werden, doch hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, dieses Verhältnis auf 1 : 2 bis 2 : 1 einzustellen. Außerdem werden pro mol der gewünschten Pyrimidin- Verbindung vorzugsweise 1 bis 5 mol an Base eingesetzt.
Es ist als erfindungswesentlich anzusehen, dass die Reaktion des 3-Hydroxymethoxyacrylsäurealkylesters (bzw. dessen tautomere Formen oder Alkalisalze) mit dem O-Alkylisoharnstoff(-Salz) bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, insbesondere bei 40 bis 80°C durchgeführt wird. Die Reaktionszeit kann hier in weiten Grenzen variieren, aus wirtschaftlichen Gründen beträgt sie vorzugsweise 2 bis 12 h.
Die auf diese Weise erhaltenen 2-Alkoxy-4-hydroxy-5-methoxypyrimidine werden aus der Reaktionsmischung vorzugsweise durch Einstellen des pH-Wertes auf 2,0 bis 8,0 ausgefällt und nach üblichen Methoden, bspw. durch Filtration, abgetrennt.
Diese 2-Alkoxy-4-hydroxy-5-methoxypyrimidine lassen sich ohne Weiteres z. B. mit Phosphoroxychlorid zu den 2-Alkoxy-4-chlor-5- methoxypyrimidinen bzw. mit Phosphoroxybromid zu den entsprechenden 2-Alkoxy-4-brom-5-methoxypyrimidinen umsetzen.
Diese Umsetzung erfolgt insbesondere unter Einsatz eines Überschusses an dem entsprechenden Phosphoroxychlorid bzw. Phosphoroxybromid, wobei ggf. Hilfsbasen oder Lösemittel eingesetzt werden.
Vorzugsweise werden 2 bis 8 mol Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid pro mol 2-Alkoxy-4-hydroxy-5-methoxypyrimidine verwendet. Geeignete Hilfsbasen sind bspw. Triethylamin, Dimethylanilin und Diethylanilin. Diese Hilfsbasen werden in einer Menge von 0 bis 1 mol Hilfsbase pro mol 2-Alkoxy-4-hydroxy-5-methoxypyrimidine eingesetzt. Geeignete Lösemittel sind im Prinzip alle organischen Lösemittel, die sich gegenüber Phosphoroxychlorid bzw. Phosphoroxybromid inert verhalten, wie z. B. Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Dichlormethan. Die entsprechende Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur von 40 bis 120°C, vorzugsweise 70 bis 110°C.
Die erfindungsgemäßen 2-Alkoxy-4-chlor-5-methoxypyrimidine bzw. die analog herstellbaren 2-Alkoxy-4-brom-5-methoxypyrimidine lassen sich mit üblichen Folgereaktionen z. B. durch Umsetzung mit Kaliumfluorid bzw. Natriumfluorid in die entsprechenden 2-Alkoxy-4-fluor-5- methoxypyrimidine umwandeln. Analog kann auch die Umsetzung mit den Thiolen R3SR bzw. dessen Alkalisalzen in einem organischen Lösemittel bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C erfolgen. Ggf. kann dann anschließend die Mercaptogruppe SR3 mit geeigneten Oxidationsmitteln, wie z. B. HOCl oder Peroxo-Verbindungen (insbesondere Wasserstoffperoxid) zu den gewünschten -SOR3- bzw. -SO2R3-Resten aufoxidiert werden. Als organische Lösemittel haben sich hierbei Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Ether, Ester, Amide oder Nitrile als besonders vorteilhaft erwiesen.
Mit Hilfe dieser Verfahren lassen sich die erfindungsgemäßen 2-Alkoxy-5- methoxypyrimidine in wenigen Reaktionsschritten, in ausgezeichneten Ausbeuten und auf technisch einfache Weise herstellen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Beispiele Beispiel 1
315,5 g 2-Methoxyessigsäuremethylester wurden mit 1485,8 g Ameisensäuremethylester versetzt. Zu dieser Mischung wurden bei 15°C über 90 Minuten 183,8 g festes Natriummethylat zudosiert. Die Mischung wurde 22 Stunden bei 15°C gerührt. Dann wurde 450 g Methanol zugegeben und der überschüssige Ameisensäuremethylester abdestilliert. Es wurde eine methanolische Suspension von rohem Natrium-3-hydroxy-2- methoxyacrylsäuremethylester erhalten.
Beispiel 2
535,6 g O-Methylisoharnstoffsulfat (96%ig) wurden in 810 g Methanol vorgelegt. Hierzu wurden 342 g 50%ige Natronlauge bei -5°C dosiert, das ausgefallene Natriumsulfat abfiltriert und mit Methanol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate enthielten 4,2 mol O-Methylisoharnstoff-Base.
Beispiel 3
Die gemäß Beispiel 1 erhaltene Suspension von Natrium-3-hydroxy-2- methoxyacrylsäuremethylester wurde bei 40°C vorgelegt und die gemäß Beispiel 2 erhaltene Lösung von O-Methylisoharnstoff-Base über 2 Stunden zudosiert. Dann wurde 8 Stunden auf 65°C erhitzt. Anschließend wurden 450 g Wasser zugegeben und das Methanol möglichst vollständig abdestilliert. Die erhaltene Dispersion wurde mit 321 g 37%iger Salzsäure von pH 13 auf pH 5 gestellt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet.
Erhalten wurden 277 g 2,5-Dimethoxy-4-hydroxypyrimidin in Form eines weißen Pulvers mit einer Reinheit von < 98%. 1H-NMR: 3,638 ppm (s, 3H), 3,767 ppm (s, 3H), 7,272 ppm (s, 1H); 13C-NMR 54,22 ppm (OCH3), 56,34 ppm (OCH3), 129,67 ppm (C5), 141,96 ppm (C6), 152,90 ppm (C4), 160,00 ppm (C2). Elementaranalyse: gefunden C 46,05, H 5,25, N 17,85%.
Massenspektrum: M+ = 156 g/mol.
Die Ausbeute betrug 59%.
Beispiel 4
15,6 g (0,1 mol) 2,5-Dimethoxy-4-hydroxypyrimidin aus Beispiel 3 wurden in 25 g Toluol suspendiert. Hierzu wurden 46,0 g Phosphoroxychlorid gegeben und die Suspension auf 80°C aufgeheizt. Innerhalb von 1 Stunde wurden 20,2 g Triethylamin zugetropft und das Ganze 30 Minuten bei 80°C nachgerührt.
Der gesamte Ansatz wurde auf 600 g Eiswasser gegossen, 12 Stunden gerührt und mit Natronlauge auf pH 5 gestellt. Die Toluolphase wurde abgetrennt, die Wasserphase weitere 3 mal mit je 50 mol Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolextrakte wurden bis zur Trockne eingeengt.
Es wurden 12,57 g 4-Chlor-2,5-dimethoxypyrimidin in Form leicht gelblicher, charakteristisch riechender Kristalle erhalten. Schmelzpunkt: 78 bis 80°C, 1H-NMR: 3,860 ppm (s, 3H), 3,909 ppm (s, 3H), 8,446 ppm (s, 1H), 13C-NMR: 55,11 ppm (OCH3), 57,42 ppm (OCH3), 143,90 ppm (C6), 145,09 ppm (C5), 149,67 ppm (C4), 158,28 ppm (C2). GC/MS-Daten: Gehalt < 98%, M+ 174/176 g/mol.
Die Ausbeute betrug 72%.

Claims (23)

1. 2-Alkoxy-5-methoxypyrimidine der allgemeinen Formel (I)
bzw. deren tautomere Formen, wobei
R1 ein linearer oder verzweigter und ggf. ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoff-Rest mit 1 bis 5 C-Atomen und
R2 = OH, F, Cl, Br oder -SOxR3 mit R3 = C1-C4-Alkyl und x = 0, 1 oder 2 bedeuten.
2. 2-Alkoxy-5-methoxypyrimidine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 = CH3 und R2 = OH bedeuten.
3. 2-Alkoxy-5-methoxypyrimidine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 = CH3 und R2 = Cl bedeuten.
4. Verfahren zur Herstellung der 2-Alkoxy-5-methoxypyrimidine nach Anspruch 1 mit R2 = OH, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkylester der 3-Hydroxy-2-methoxyacrylsäure bzw. deren Tautomere oder ein Alkalisalz desselben mit einem O-Alkylisoharnstoff bzw. einem entsprechenden Salz in wässriger und/oder alkoholischer Lösung in Gegenwart einer Base bei Temperaturen von 20 bis 100°C umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als 3-Hydroxy-2-methoxyacrylsäurealkylester den Methyl- oder Ethylester verwendet.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalisalz des 3-Hydroxy-2-methoxyacrylsäurealkylesters das Natriumsalz einsetzt.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als O-Alkylisoharnstoff-Verbindungen O-Methylisoharnstoff- und O-Ethylisoharnstoff-(Salze) heranzieht.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass als O-Alkylisoharnstoff-Verbindungen O-Methylisoharnstoffsulfat, O-Methylisoharnstoffhydrogensulfat, die freie O-Methylisoharnstoffbase, O-Ethylisoharnstoffhydrochlorid, O-Ethylisoharnstoffhydrogensulfat oder die freie O-Ethylisoharnstoffbase eingesetzt werden.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem C1-C4-Alkohol durchführt.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 4 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass als Basen der freie O-Alkylisoharnstoff, Natriumhydroxid, Natriummethylat oder Natriumethylat verwendet werden.
11. Verfahren nach den Ansprüchen 4 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis von 3-Hydroxy-2-methoxyacrylsäurealkylester zu O-Alkylisoharnstoff 1 : 2 bis 2 : 1 beträgt.
12. Verfahren nach den Ansprüchen 4 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass pro mol der gewünschten Pyrimidin-Verbindung 1 bis 5 mol Base eingesetzt werden.
13. Verfahren nach den Ansprüchen 4 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von 40 bis 80°C vornimmt.
14. Verfahren nach den Ansprüchen 4 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die 2-Alkoxy-4-hydroxy-5-methoxypyrimidine nach erfolgter Umsetzung durch Einstellen des pH-Wertes von 2,0 bis 8,0 ausgefällt und nach üblichen Methoden abgetrennt werden.
15. Verfahren zur Herstellung der 2-Alkoxy-5-methoxypyrimidine nach Anspruch 1 mit R2 = Cl oder Br, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Alkoxy-4-hydroxy-5-methoxypyrimidine mit überschüssigem Phosphoroxychlorid oder -bromid ggf. in Anwesenheit einer Hilfsbase und/oder eines Lösemittels bei Temperaturen von 40 bis 120°C umsetzt.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man pro mol 2-Alkoxy-4-hydroxy-5-methoxypyrimidine 2 bis 8 mol Phosphoroxychlorid oder -bromid verwendet.
17. Verfahren nach den Ansprüchen 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass als Hilfsbasen Triethylamin, Dimethylanilin oder Diethylanilin eingesetzt werden.
18. Verfahren nach den Ansprüchen 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man pro mol 2-Alkoxy-4-hydroxy-5-methoxypyrimidine 0,1 bis 1 mol Hilfsbase verwendet.
19. Verfahren nach den Ansprüchen 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösemittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Dichlormethan durchführt.
20. Verfahren nach den Ansprüchen 15 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 70 bis 100°C erfolgt.
21. Verfahren zur Herstellung der 2-Alkoxy-5-methoxypyrimidine nach Anspruch 1 mit R2 = -F oder -SOxR3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Alkoxy-4-chlor-5-methoxypyrimidine mit Kaliumfluorid bzw. Natriumfluorid oder mit Thiolen R3SH bzw. dessen Alkalisalzen in einem organischen Lösemittel bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C umsetzt und ggf. die Mercaptogruppe -SR3 mit geeigneten Oxidationsmitteln wie z. B. HOCl und Peroxoverbindungen zu den gewünschten -SOR3 bzw. -SO2R3 aufoxidiert.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines Lösemittels, ausgewählt aus der Gruppe Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Ether, Ester, Amide oder Nitrile durchführt.
23. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man als Peroxoverbindung Wasserstoffperoxid einsetzt.
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