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Verfahren zur Herstellung von Cyclopropancarbonsäure-
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Derivaten Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung
von bekannten Cyclopropancarbonsäure-Derivaten, welche pflanzenwuchsregulierende
Eigenschaften besitzen.
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Es ist bekannt, daß man 1-Amino-cyclopropancarbonsäure erhält, wenn
man 4 -Acylamino-acrylsäureester mit Diazomethan umsetzt, die hierbei gebildeten
Pyrazoline pyrolysiert und die resultierenden 1-Acylamino-cyclopropancarbonsäureester
verseift (vgl. Monatshefte für Chemie (Wien) 103 (1972), 288-291). Die Verwendung
von Diazomethan ist jedoch wegen seiner Toxizität und Explosivität mit hohen Risiken
behaftet.
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Es ist weiter bekannt, daß man 1-Amino-cyclopropan-carbonsäureester
durch Hydrolyse von 1-Isocyano-cyclopropancarbonsäureestern herstellen kann, welche
man aus Isocyano-essigsäureestern und 1,2-Dibromethan in Gegenwart starker Basen,
wie z.B. Natriumhydrid, erhält (vgl.
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Liebigs Ann. Chem. 1973, 611-618). Gegen die Verwendung
von
1,2-Dibrom-ethan spricht jedoch die im Tierversuch nachgewiesene Cancerogenität
dieser Verbindung.
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Ferner ist bekannt geworden, daß man 1-Amino-cyclopropancarbonsäure
erhält, wenn man N-Butoxycarbonyl-methioninmethylester mit Fluorsulfonsäure-methylester
5-methyliert, dann mit Natriumhydrid oder Caesiumcarbonat zu 1-Butoxycarbonyl-amino-cyclopropan-carbonsäure-methylester
cyclisiert und anschließend verseift (vgl. Synthesis 1978, 46).
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Fluorsulfonsäure-methylester, Natriumhydrid oder Caesiumcarbonat sind
jedoch für den technischen Bedarf wenig geeignete Ausgangsstoffe.
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Außerdem ist bekannt, daß die Methylierung von N-Acylmethionin-estern
statt mit Fluorsulfonsäuremethylester auch mit Dimethylsulfat gelingt und die anschließende
Cyclisierung zum Acylaminocyclopropancarbonsäureester sich auch mit einem Alkalialkoholat
bewerkstelligen läßt (vgl.
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DE-OS 2 936 038). Die Cyclisierung mit Alkalialkoholat besitzt jedoch
den Nachteil, daß in ihrem Verlauf verschiedene Nebenraktionen auftreten können.
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So ist zum Beispiel die Rückbildung des als Ausgangsprodukt eingesetzten
N-Acyl-methioninesters dadurch möglich, daß das im Verlauf der Umsetzung intermediär
entstehende Sulfoniumsalz nicht zum gewünschten Endprodukt reagiert, sondern wieder
zerfällt, indem es entweder schon vorhandenes Dimethylsulfid methyliert, oder indem
es mit dem als Kondensationsmittel dienenden Alkoholat entsprechende Methylether
bildet.
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Es wurde nun gefunden, daß man die bekannten Cyclopropancabonsäure-Derivate
der Formel
in welcher R1 für Wasserstoff oder Alkyl steht und R2 für Wasserstoff oder einen
Rest -CO-R3 steht, worin R für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Alkoxy steht, erhält,
wenn man 2-Acylamino-4-dimethylsulfonium-butansäureester Methylsulfate (N-Acylmethioninester-S-methylsulfonium
Methylsulfate) der Formel
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat und 4 R für Alkyl steht, mit Kaliumcarbonat
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels bei Temperaturen zwischen 800C und 1500C umsetzt
und gegebenenfalls anschließend a) entweder zunächst mit wäßrigem Alkalihydroxid
bei
Temperaturen zwischen 700C und 1500C verseift, das dabei anfallende
Gemisch bei Temperaturen zwischen OOC und 30"C mit konzentrierter Salzsäure ansäuert
und gegebenenfalls das entstehende Produkt dann in methanolischer Lösung bei Temperaturen
zwischen -5°C und +20"C mit Propylenoxid behandelt, oder b) zunächst mit konzentrierter
Salzsäure bei Temperaturen zwischen 700C und 1500C verseift und gegebenenfalls dann
das entstehende Produkt in methanolischer Lösung bei Temperaturen zwischen -50C
und +200C mit Propylenoxid behandelt.
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Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß sich Cyclopropancarbonsäure-Derivate
der Formel (I) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in hoher Ausbeute und ausgezeichneter
Reinheit herstellen lassen. Im übrigen war nicht -vorauszusehen, daß Kaliumcarbonat
besonders gut geeignet ist, um die gewünschte Ringbildung zu bewirken.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt eine Reihe von Vorteilen. So
sind die als Ausgangsprodukte benötigten Substanzen auch in größeren Mengen in einfacher
Weise zugänglich und im technischen Maßstab problemlos zu handhaben.
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Beispielsweise ist Kaliumcarbonat gegen Luftfeuchtigkeit
weniger
empfindlich als Alkalialkoholate. Außerdem kann die bei der Verwendung von Alkalialkoholaten
als Nebenreaktion befürchtete Methylether-Bildung im Falle des erfindungsgemäßen
Verfahrens nicht eintreten. Ferner ist der zur Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens erforderliche apparative Aufwand gering, und die Aufarbeitung des nach
beendeter Umsetzung anfallenden Reaktionsgemisches bereitet keine Schwierigkeiten.
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Verwendet man als Ausgangs stoffe beispielsweise 2-Formylamino-4-dimethylsulfonium-butansäureethylester
Methylsulfat (N-Formylmethioninethylester-S-methylsulfonium Methylsulfat) und Kaliumcarbonat,
so kann der Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens durch das folgende
Formelschema wiedergegeben werden:
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden 2-Acylamino-4-dimethyl-sulfonium-butansäureester
Methylsulfate sind durch die Formel (II) allgemein definiert. Die Formel (II) schließt
die verschiedenen möglichen Stereoisomeren
(optische Isomeren)
und deren Mischungen (Racemate) mit ein.
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In dieser Formel (II) steht R3 vorzugsweise für Wasserstoff, geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
und Phenyl. R4 steht vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1
bis 22 Kohlenstoffatomen.
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Als Beispiele für Verbindungen der Formel (II) seien 2-Formyl- und
2-Acetylamino-4-dimethyl-sulfonium-butansäuremethylester, -ethylester, -n-propylester,
-iso-propylester, -n-butylester, -iso-butylester, -sek.-butylester und -tert.-butylester,
-n-octylester, -n-decylester, -n-dodecylester, -n-tetradecylester, -n-octadecylester,
-n-docosylester Methylsulfate genannt.
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Die 2-Acylamino-4-dimethylsulfonium-butansäureester Methylsulfate
der Formel (II) sind bereits bekannt (vgl.
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DE-OS 2 936 038) oder lassen sich nach bekannten Verfahren in einfacher
Weise herstellen. So erhält man Verbindungen der Formel (II), indem man 2-Acylamino-4-methylthiobutansäureester
(N-Acylmethioninester) der Formel
in welcher R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Dimethylsulfat
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels bei Temperaturen zwischen 80"C
und 1200C umsetzt.
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Die 2-Acylamino-4-methylthio-butansäureester der Formel (III) sind
bereits bekannt oder lassen sich nach im Prinzip bekannten Verfahren in einfacher
Weise herstellen (vgl. US-PS 3 963 573).
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Als Verdünnungsmittel kommen für die erfindungsgemäße Umsetzung vorzugsweise
dipolar-åprotische organische Sclventien in Betracht. Hierzu gehören insbesondere
Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril, ferner Amide, wie Dimethylformamid oder
Dimethylacetamid oder N-Methylformanilid, und außerdem auch Dimethylsulfoxid, Sulfolan
sowie das hochpclare Hexamethylphosphorsäuretriamid.
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Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man
bei Temperaturen zwischen 800C und 1500C, vorzugsweise zwischen 900C und 1200C.
Auch bei der gegebenenfalls durchzuführenden Verseifung können die Reaktionstemperaturen
in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei der Verseifung
bei Temperaturen zwischen 700C und 1500C, vorzugsweise zwischen 80"C und 1200C.
Bei der Uberführung der Verseifungsprodukte der alkalischen Verseifung in die entsprechenden
Hydrochloride und bei der anschließenden Behandlung mit Propylenoxid können die
Reaktionstemperaturen innerhalb eines bestimmten Bereiches variiert werden. Im allgemeinen
arbeitet man bei der Herstellung
der Hydrochloride bei Temperaturen
zwischen OOC und 30"C, vorzugsweise zwischen 50C und 200C. Die Behandlung mit Propylenoxid
erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen zwischen -50C und +200C, vorzugsweise zwischen
OOC und iOOC.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen unter Normaldruck
durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, bei einem dem Dampfdruck des benutzten
Verdünnungsmittels bei der Reaktionstemperatur angepaßten Druck zu arbeiten.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf
1 Mol 2-Acylamino-4-dimethylsulfonium-butansäureester Methylsulfat der Formel (II)
1,5 bis 3,0 Mol, vorzugsweise 2,0 bis 2,5 Mol Kaliumcarbonat ein.
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Die Isolierung der Reaktionsprodukte erfolgt nach üblichen Methoden.
Im allgemeinen verfährt man in der Weise, daß man das Reaktionsgemisch nach dem
Erkalten mit einem in Wasser wenig löslichen organischen Lösungsmittel versetzt,
die organische Phase abtrennt, mit Wasser wäscht und nach vorherigem Trocknen einengt,
wobei das Reaktionsprodukt als öliger Rückstand oder als kristalline Substanz verbleibt.
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In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
stellt man die Ausgangsverbindungen der Formel (II) in einer vorgelagerten Reaktion
aus den entsprechenden N-Acylmethioninestern der Formel (III) und Dimethylsulfat
her und führt die nachfolgende erfindungsgemäße Cyclisierung ohne Isolierung der
Verbindungen der Formel (II) direkt anschließend im Eintopfverfahren durch. Dabei
wird
das Reaktionsgemisch in einem der oben angegebenen Lösungsmittel
mit Kaliumcarbonat versetzt und bei der erforderlichen Temperatur, gegebenenfalls
unter Rückfluß des Lösungsmittels längere Zeit gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt
dann in der oben angegebenen Weise.
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Wenn die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zunächst anfallenden
1-Acylamino-cyclopropan-carbonsäureester vollständig oder partiell verseift werden
sollen, dann geschieht dieses dadurch, daß man das jeweilige Produkt entweder mit
einem Überschuß an wäßrigem Alkalihydroxid, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxid,
oder aber mit einem überschuß an konzentrierter Salzsäure verseift.
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Im Falle der alkalischen Verseifung wird das Reaktionsgemisch anschließend
unter Kühlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und bis zur Trockne eingedampft.
Man nimmt das verbleibende Produkt in Methanol oder Ethanol auf-und filtriert die
ungelösten Bestandteile ab. Anschließend engt man das Filtrat bis zur Trockne ein.
Bei vollständiger Verseifung des Ausgangsproduktes verbleibt dabei das Hydrochlorid
der 1-Amino-cyclopropancarbonsäure. Soll letzteres in die freie 1-Amino-cyclopropancarbonsäure
überführt werden, so nimmt man es in Methanol auf und versetzt mit Propylenoxid.
Die 1-Amino-cyclopropan-carbonsäure fällt dabei als kristallines'Produkt an, das
sich abfiltrieren läßt.
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Im Falle der Verseifung mit Salzsäure erhält man direkt die jeweiligen
vollständig oder partiell verseiften Produkte, die so weiterbehandelt werden, wie
es bereits im Zusammenhang mit der alkalischen Verseifung beschrieben wurde.
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Die Isolierung des 1-Amino-cyclopropancarbonsäure-hydrochlorids ist
nicht zwingend. Es ist vielmehr auch möglich, die 1-Amino-cyclopropancarbonsäure
dadurch zu erhalten, daß man eine methanolische Lösung des 1-Amino-cyclopropancarbonsäure-hydrochlorids
unmittelbar mit Propylenoxid versetzt.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Cyclopropancarbonsäure-Derivate
und deren Verwendung zur Regulierung des Pflanzenwachstums sind bereits bekannt
(vgl. DE-OS 28 24 517 und DE-OS 29 36 038).
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachfolgenden Beispiele
veranschaulicht.
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Herstellungsbeispiele Beispiel 1
Zu 20,5 g (0,1 Mol) N-Formylmethioninethylester läßt man bei etwa 1000C langsam
13,9g (0,11 Mol) Dimethylsulfat zutropfen. Nach 15-minütigem Nachrühren gibt man
70 ml Dimethylformamid und anschließend 27,6 g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat dazu. Man
rührt 3 Stunden bei 1000C nach, kühlt dann auf Raumtemperatur ab, gibt 30 ml Methylenchlorid
hinzu und filtriert das Reaktionsgemisch. Das Filtrat wird vom Solvens befreit und
andestilliert. Man erhält 15,4 g (98 % der Theorie) eines Öles, das nach gaschromatographischer
Analyse zu 75-80 % aus 1-N-Formylamino-cyclopropan-1 -carbonsäure-ethylester besteht.
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Beispiel 2
15,4 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Produktes, das zu 75-80 % aus 1-N-Formylamino-cyclopropan-1-carbonsäureethylester
besteht, werden 10 Stunden lang mit 50 ml konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß
erhitzt. Danach engt man durch Abziehen der flüchtigen Bestandteile ein, versetzt
das Gemisch mit 20 ml Ethanol und zieht das Lösungsmittel unter vermindertem Durck
ab. Man nimmt den ver-
bleibenden Rückstand in 30 ml Methanol auf,
filtriert die ungelösten Bestandteile ab, versetzt mit 7 g (0,12 Mol) Propylenoxid
und läßt 10 Stunden bei Raumtemperatur stehen.
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Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man
erhält auf diese Weise 7,5 g (74 % der Theorie) an 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäure
in Form einer Festsubstanz vom Schmelzpunkt 2300C.