BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des cerebral wirksamen 4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1yl-acetamids. Es sind Verfahren zur Herstellung des obengenannten Wirkstoffes bekannt. Schlechte Ausbeuten und teure Ausgangsprodukte machen die Verfahren jedoch nicht rentabel.
Es stellt sich daher die Aufgabe, einen Weg zu finden, der die genannten Nachteile ausschaltet.
Gelöst wurde die Aufgabe erfindungsgemäss durch ein Verfahren nach Anspruch 1. Darin wird ein 4-(C1-C2)-alk- oxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-essigsäure-(Cl-C4)-alkylester, vorzugsweise 4-Methoxy-3-pyrrolin-2-on- 1 -yl-essigsäureethyl- ester mit Trichlormethylsilan, in Gegenwart eines Alkalijodids, vorzugsweise mit Natriumjodid, umgesetzt.
Das Molverhältnis der Edukte 4-(C1-C2)-alkoxy-3-pyrro- lin-2-on- 1 -yl-essigsäure-(C1-C4)-alkylester zu Trichlormethylsilan zu Alkalijodid wählt man zweckmässig zwischen 1 zu 1 zu 1 und 1 zu 2 zu 2, vorzugsweise zwischen 1 zu 1,2 zu
1,2 und 1 zu 1,6 zu 1,6.
Vorteilhaft wird diese Umsetzung in einem Lösungsmit tel, besonders vorteilhaft in Acetonitril, durchgeführt.
Die Umsetzungstemperatur liegt bevorzugt im Bereich der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
Nach einer Reaktionszeit von ca. 1 bis 5 Stunden und üblicher Aufarbeitung durch z.B. Extraktion und gegebenen falls durch anschliessende Reinigung des Produktes durch z.B. Umkristallisation kann der entsprechende 2,4-Dioxo pyrrolidin- 1 -yl-essigsäure-(C 1-C4)-alkylester erhalten werden.
Die Überführung der 2,4-Dioxo-pyrrolidin-1-yl-essigsäu- re-(C1-C4)-alkylester, speziell des Ethylesters, in das Zielmolekül 4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin- 1 -yl-acetamid durch Reduktion mit Natriumborhydrid und nachfolgende Amidierung mit Ammoniak wurde in der Literatur bereits vorexerziert.
(G. Pifferi, M. Pinza, Jl Farmaco, Ed. Sc., 1977, 32, 602.) Das 4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin- 1 -yl-acetamid kann danach ils reines weisses Produkt in guter Ausbeute erhalten werden.
Beispiel Herstellung von 2,4-Dioxo-pyrrolidin-1-yl-essigsäureetlzylester
2,0 g (10 mmol) 4-Methoxy-3-pyrrolin-2-on-l-yl-essig- säureethylester und 2,1 g (14 mmol) Natriumjodid wurden in 20,0 ml Acetonitril gelöst. Anschliessend gab man 1,6 g (14 mmol) Trichlormethylsilan zu. Die gelblich gefärbte trübe Reaktionslösung wurde 4 Stunden unter Rückfluss er hitzt. Man liess auf Raumtemperatur abkühlen und dampfte das Lösungsmittel unter Wasserstrahlvakuum ab. Der Rückstand wurde in 50,0 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt und mit einer Lösung aus 1,0 g Natriumbissulfat in 5,0 ml Eiswasser versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit je 50,0 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten organi jochen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, eingedampft und am Hochvakuum getrocknet.
Man erhielt 1,9 g einer orangegefärbten Masse, die lang sam durchkristallisierte.
Das umkristallisierte Produkt (Toluol:Petrolether 1:1) schmolz bei 92 bis 93 "C.
NMR (CDCl3) 8 = 4,25 (s, 2H); 4,23 (q, J=7,1 Hz, 2H); 4,03 (t,J=1,0Hz, 2H); 3,11 (br. s,2H); 1,30 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Herstellung von 4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsäureethylester
Zu 8,8 g (47,5 mmol) 2,4-Dioxo-pyrrolidin-1 -yl-essig säureethylester in 200 ml Dimethoxyethan wurden bei 0 "C ),54 g (14,5 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Die Mischung wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf 0 "C wurde konzentrierte Salzsäure im Überschuss zugegeben und der anorganische Rückstand abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen, getrocknet über Na2SO4 und erneut unter Vakuum einbedampft.
Es resultierten 8,8 g des Produktes in öliger Form.
Eine anschliessende Destillation bei 180 "C/1,0 mbar Führte zu 5,3 g (60%) eines farblosen Oles.
IR (Film) 3400cm-1 (OH); 1740 cm-l (C=O); 1680 cm-' (C=O); 1200 cm-l Herstellung von 4Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-acetamid
13,7 g (73 mmol) 4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essig- säureethylester wurden gelöst in 500 ml Methanol und bei D "C mit Ammoniak gesättigt. Danach wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum führte zu einem festen Rückstand. Dieser wurde in Methanol kristallisiert.
Es resultierten 7,17 g (62%) des Produktes in Form eines weissen Pulvers. Fp. 165 bis 168 "C.
IR (Nujol) 3400 cm-l, 3300 cm-', 3250 cm- (OH und NH) 1660 cm-l (C=O).
DESCRIPTION
The invention relates to a new process for producing the cerebrally active 4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1yl-acetamide. Processes for producing the above-mentioned active ingredient are known. However, poor yields and expensive starting products do not make the processes profitable.
The task is therefore to find a way that eliminates the disadvantages mentioned.
The object was achieved according to the invention by a process according to claim 1. A 4- (C1-C2) alkoxy-3-pyrrolin-2-one-1-yl-acetic acid (Cl-C4) alkyl ester is preferred therein 4-methoxy-3-pyrrolin-2-one-1-ethyl acetate with trichloromethylsilane in the presence of an alkali iodide, preferably with sodium iodide.
The molar ratio of the educts 4- (C1-C2) -alkoxy-3-pyrroline-2-one-1-yl-acetic acid (C1-C4) alkyl ester to trichloromethylsilane to alkali iodide is expediently chosen between 1: 1: 1 and 1 to 2 to 2, preferably between 1 to 1.2 to
1,2 and 1 to 1.6 to 1.6.
This reaction is advantageously carried out in a solvent, particularly advantageously in acetonitrile.
The reaction temperature is preferably in the range of the reflux temperature of the solvent.
After a reaction time of approx. 1 to 5 hours and usual work-up by e.g. Extraction and if necessary by subsequent cleaning of the product by e.g. Recrystallization can be obtained from the corresponding 2,4-dioxopyrrolidin-1-yl-acetic acid (C 1 -C 4) alkyl ester.
The conversion of the 2,4-dioxopyrrolidin-1-yl acetic acid (C1-C4) alkyl ester, especially the ethyl ester, into the target molecule 4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl-acetamide Reduction with sodium borohydride and subsequent amidation with ammonia has already been pre-practiced in the literature.
(G. Pifferi, M. Pinza, Jl Farmaco, Ed. Sc., 1977, 32, 602.) The 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-acetamide can then be obtained in pure yield in a good yield will.
Example Preparation of 2,4-dioxopyrrolidin-1-yl-ethyl acetate
2.0 g (10 mmol) of 4-methoxy-3-pyrrolin-2-one-l-yl-acetic acid ethyl ester and 2.1 g (14 mmol) of sodium iodide were dissolved in 20.0 ml of acetonitrile. Then 1.6 g (14 mmol) of trichloromethylsilane were added. The yellowish cloudy reaction solution was heated under reflux for 4 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature and the solvent was evaporated off under a water jet vacuum. The residue was slurried in 50.0 ml of methylene chloride and a solution of 1.0 g of sodium bisulfate in 5.0 ml of ice water was added. The aqueous phase was extracted three times with 50.0 ml of methylene chloride each time.
The combined organic phases were dried over Na2SO4, evaporated and dried under high vacuum.
1.9 g of an orange-colored mass which slowly crystallized through were obtained.
The recrystallized product (toluene: petroleum ether 1: 1) melted at 92 to 93 "C.
NMR (CDCl3) 8 = 4.25 (s, 2H); 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 4.03 (t, J = 1.0Hz, 2H); 3.11 (br. S, 2H); 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Preparation of 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-ethyl acetate
54 g (14.5 mmol) of sodium borohydride were added to 8.8 g (47.5 mmol) of ethyl 2,4-dioxopyrrolidin-1-ethyl acetate in 200 ml of dimethoxyethane. The mixture was added stirred for one hour at room temperature. After cooling to 0 ° C., an excess of concentrated hydrochloric acid was added and the inorganic residue was filtered off. The filtrate was evaporated to dryness. The residue was taken up in chloroform, dried over Na2SO4 and evaporated again under vacuum.
8.8 g of the product resulted in an oily form.
A subsequent distillation at 180 "C / 1.0 mbar led to 5.3 g (60%) of a colorless oil.
IR (film) 3400cm-1 (OH); 1740 cm-1 (C = O); 1680 cm- '(C = O); 1200 cm-l Production of 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-acetamide
13.7 g (73 mmol) of 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-acetic acid ethyl ester were dissolved in 500 ml of methanol and saturated with ammonia at D "C. Thereafter, the mixture was kept at room temperature for one hour. Evaporation the solvent in vacuo gave a solid residue which was crystallized in methanol.
7.17 g (62%) of the product resulted in the form of a white powder. Mp 165 to 168 "C.
IR (Nujol) 3400 cm-1, 3300 cm- ', 3250 cm- (OH and NH) 1660 cm-l (C = O).