BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des cerebral wirksamen 4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1yl-acetamids. Es sind Verfahren zur Herstellung des obengenannten Wirkstoffes bekannt. Schlechte Ausbeuten und teure Ausgangsprodukte machen die Verfahren jedoch nicht rentabel.
Es stellt sich daher die Aufgabe, einen Weg zu finden, der die genannten Nachteile ausschaltet.
Gelöst wurde die Aufgabe erfindungsgemäss durch ein
Verfahren nach Anspruch 1. Darin wird ein 4-(C1C2)-alk- oxy-3-pyrrolin-2-on- 1 -yl-essigsäure-(C1-C4)-alkylester, vor zugsweise 4- Methoxy-3-pyrrolin-2-on- 1 -yl-essigsäureethyl ester in saurem wasserfreien Medium umgesetzt.
Das saure Medium wird zweckmässig durch Einleiten von gasförmiger Salzsäure oder gasförmigem Bromwasser stoff, in eine C,-C4-Carbonsäure, die ebenfalls wasserfrei ist, erzeugt.
Bevorzugte Cl-C4-Carbonsäure ist die Essigsäure. Beson ders bevorzugt wird Salzsäure in Essigsäure verwendet.
Die Umsetzungstemperatur wählt man zweckmässig zwi schen 0 und 50 C.
Nach einer Reaktionszeit von 5 bis 10 Stunden kann das
Reaktionsgemisch auf übliche Weise durch z.B. Abdampfen des Lösungsmittels und gegebenenfalls durch Kristallisation aufgearbeitet werden.
Die Überführung der 2,4-Dioxo-pyrrolidin-l -yl-essigsäu- re-(C1-C4)-alkylester, speziell des Ethylesters, in das Zielmolekül 4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin- 1 -yl-acetamid durch Reduktion mit Natriumborhydrid und nachfolgende Amidierung mit Ammoniak wurde in der Literatur bereits vorexerziert.
(G. Pifferi, M. Pinza, JI Farmaco, Ed.Sc.,1977, 32, 602.)
Das 4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-acetamid kann danach als reines weisses Produkt in guter Ausbeute erhalten werden.
Beispiel Herstellung von 2,4-Dioxo-pyrroldin-l-yl-essgsäureethylester
10,0 g 4-Methoxy-3-pyrrolin-2-on- 1 -yl-essigsäureethylester (GC-Gehalt: 80%) wurden in 50,0 ml Essigsäure gelöst und bei 35 bis 40 "C 9 Stunden unter Rühren mit gasförmiger Salzsäure gesättigt. Anschliessend wurde die Essigsäure am Rotationsverdampfer unter Vakuum bei einer Badetemperatur von 60 "C eingedampft. Der Rückstand wurde in 50,0 ml Toluol aufgenommen und nochmals eingedampft.
Als Rückstand verblieben 12,4 g Rohprodukt, das im Kühlschrank kristallisierte.
Herstellung von 4-Hydroxy-%oxo-pyrrollei'i-1-yl-essigsäu- reethylester
12,2 g des oben erhaltenen Rohproduktes wurden in 50,0 ml Acetonitril gelöst und bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 1,6 g Natriumborhydrid in 50,0 ml Acetonitril gegeben. Dabei stieg die Reaktionstemperatur auf 35 bis 40 "C. Bei dieser Temperatur wurde die Reaktionslösung eine Stunde nachgerührt. Anschliessend wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert auf einen pH von ca. 5. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand mit 25,0 ml Eiswasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen der Methylenchlorid-Lösung über Natriumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels verblieben 9,5 g Rohprodukt mit einem Gehalt nach HPLC von 51,5%.
Dies entsprach einer Ausbeute von 66,1 % bezogen auf eingesetztes 4-Methoxy-3-pyrrolin-2-on1 -yl-essigsäureethylester.
Chromatographische Filtration über Kieselgel mit Essigester als Laufmittel ergab ein Produkt mit einem Gehalt von grösser 96% (HPLC).
Herstellung von 4-Hydoxy-2-oxo-pyrrolidin-l-yl-acetamid
13,7 g (73 mmol) 4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essig- säureethylester wurden gelöst in 500 ml Methanol und bei O "C mit Ammoniak gesättigt. Danach wurde während einer Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum führte zu einem festen Rückstand. Dieser wurde in Methanol kristallisiert.
Es resultierten 7,17 g (62%) des Produktes in Form eines weissen Pulvers. Fp 165 bis 168 "C.
IR (Nujol) 3400 cm-l, 3250 cm-l (OH und NH) 1660 cm-l (C=O).
DESCRIPTION
The invention relates to a new process for producing the cerebrally active 4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1yl-acetamide. Processes for producing the above-mentioned active ingredient are known. However, poor yields and expensive starting products do not make the processes profitable.
The task is therefore to find a way that eliminates the disadvantages mentioned.
According to the invention, the object was achieved by a
A method according to claim 1. Therein is a 4- (C1C2) alkoxy-3-pyrrolin-2-one-1-yl-acetic acid (C1-C4) alkyl ester, preferably 4-methoxy-3-pyrroline 2-one-1-ethyl acetate in an acidic anhydrous medium.
The acidic medium is conveniently generated by introducing gaseous hydrochloric acid or gaseous hydrogen bromide into a C, -C4 carboxylic acid, which is also anhydrous.
The preferred Cl-C4 carboxylic acid is acetic acid. Hydrochloric acid in acetic acid is particularly preferred.
The reaction temperature is suitably chosen between 0 and 50 C.
After a reaction time of 5 to 10 hours, it can
Reaction mixture in the usual way by e.g. Evaporation of the solvent and optionally worked up by crystallization.
The conversion of the 2,4-dioxopyrrolidin-l -yl-acetic acid (C1-C4) alkyl ester, especially the ethyl ester, into the target molecule 4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl-acetamide Reduction with sodium borohydride and subsequent amidation with ammonia has already been pre-practiced in the literature.
(G. Pifferi, M. Pinza, JI Farmaco, Ed.Sc., 1977, 32, 602.)
The 4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl-acetamide can then be obtained as a pure white product in good yield.
Example Preparation of 2,4-Dioxo-pyrroldin-l-yl-ethyl acetate
10.0 g of 4-methoxy-3-pyrrolin-2-one-1-ethyl acetate (GC content: 80%) were dissolved in 50.0 ml of acetic acid and at 35 to 40 "C for 9 hours with stirring with gaseous The acetic acid was then evaporated on a rotary evaporator under vacuum at a bath temperature of 60 ° C. The residue was taken up in 50.0 ml of toluene and evaporated again.
12.4 g of crude product remained as residue, which crystallized in the refrigerator.
Production of 4-hydroxy-% oxopyrolli'i-1-yl-acetic acid ethyl ester
12.2 g of the crude product obtained above were dissolved in 50.0 ml of acetonitrile and added to a suspension of 1.6 g of sodium borohydride in 50.0 ml of acetonitrile at room temperature. The reaction temperature rose to 35 to 40 ° C. At this temperature, the reaction solution was stirred for an hour. The mixture was then acidified to a pH of about 5 with concentrated hydrochloric acid. The solvent was concentrated on a rotary evaporator, the residue with 25.0 ml of ice water After drying the methylene chloride solution over sodium sulfate and evaporating the solvent, 9.5 g of crude product with a content by HPLC of 51.5% remained.
This corresponded to a yield of 66.1% based on the 4-methoxy-3-pyrrolin-2-on1-yl ethyl acetate used.
Chromatographic filtration over silica gel with ethyl acetate as the eluent gave a product with a content of greater than 96% (HPLC).
Preparation of 4-Hydoxy-2-oxo-pyrrolidin-l-yl-acetamide
13.7 g (73 mmol) of 4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl-acetic acid ethyl ester were dissolved in 500 ml of methanol and saturated with ammonia at 0 "C. Thereafter, the mixture was kept at room temperature for one hour. Evaporation the solvent in vacuo gave a solid residue which was crystallized in methanol.
7.17 g (62%) of the product resulted in the form of a white powder. Mp 165 to 168 "C.
IR (Nujol) 3400 cm-l, 3250 cm-l (OH and NH) 1660 cm-l (C = O).