JPS6011022B2 - １−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ）フエニル−２−（ｎ−メチル）アミノ−エタノ−ルの塩酸塩の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（１）： で表わされる１−（３・５−ジメトキシ−４−ヒドロキ
シ）フエニル−２一（Ｎーメチル）アミノーェタノール
の塩酸塩の新規な製造法に関する。

この式（１）で表わされる化合物は抗低血圧症活性を有
する薬理学的に重要な化合物である（本出願人の英国特
許第１１４５６３７号明細書参照）。英国特許第１１４
５６３７号明細書に開示されている前記式（１）で表わ
される化合物の製造法は、つぎに示す反応スキームＡ中
の一般式（０）で表わされるハロゲン化ケトン化合物に
メチルアミン（ＣＱＮＨ２）を反応させ、ついでえられ
るアミノケトン化合物（式（ｍ）で表わされる化合物）
を接触還元することからなっている。（反応スキームＡ
） （式中、Ｒは水素原子またはァセチル基を表わし、Ｘは
塩素原子または臭素原子を表わす。

）また式（ロａ）で表わされるの−クロローアセチルー
アセトシリンゴーン（の−ｃｈｌｏｒｏ−ａｃｅｔｙｌ
−ａｃｅｂｓｙｒｉｎ戦ｎｅ）はつぎに示す反応スキー
ムＢにしたがって製造されている。すなわち式（Ｗ）で
表わされるアセチルシリンジ酸の酸塩化物にジアゾメタ
ンを反応させ、ついでえられた式（Ｖ）で表わされるジ
アゾケトン化合物を塩酸で分解することからなっている
（前記英国特許第１１４５６３７号明細書参照）。

しかし、その方法を工業的スケールで行なうことは殆ん
ど不可能である。その理由は、非常に毒性があり、また
加熱のみならず単なるあらい表面を有する物質との接触
だけでも爆発の危険を有するジアゾメタンの使用が不可
欠だからである。さらには、その方法を実験室的スケー
ルで行なった‘まあし、でも、極端に高収率で目的物が
えられるとはいえない。またほかの方法によれば、式（
ｏｂ）で表わされる山一クロローアセトシリンゴーンを
つぎに示すスキームＣにしたがって製造できることが知
られている。

（スキームＣ） すなわち、式（Ｗ）で表わされるａ−（３・５ージメト
キシー４−ペンジルオキシベンゾイル）メチルアセテー
トに塩化スルフリル（Ｓ０２ＣＩ２）を酢酸溶媒中で反
応させてクロル化し、ついでえられる式（血）で表わさ
れる化合物を膿酸酸で処理することによって脱ペンジル
化と脱炭酸反応を同時に惹起せしめることによりのーク
ロローアセトシリンゴーンが製造される（オランダ特許
第７３０７１０び言明細書参照）。

しかしながら、その方法にしても工業的スケールに適用
しようとする‘まあし、には大きな問題がある。

その第１には、反応後の母液（酢酸および塩酸からなる
）の中和および処理における煩雑さの問題があり、また
第２には塩化スルフリルを用いる塩素化の工程で発生す
る二酸化ィオゥの排出の問題である。さらにはスキーム
Ｃの反応の全収率がわるいという問題もある。さらにま
た、英国特許第１１８８４８０号明細書にはフリース転
移反応を利用したのーブロモーアセチルーアセトシリン
ゴーン（式（ｍｃ）で表わされる化合物）の製造法が開
示されている。

その方法の反応スキームＤをつぎに示す。（スキームＤ
） すなわち、式（Ｖｍ）で表わされる２１６−ジメトキシ
−１−アセトキシベンゼンをニトロベンゼン溶媒中で塩
化アルミニウムを作用させてフリース転移せしめ、えら
れる式（Ｋ）で表わされるアセトシリンゴ−ンをふたた
びアセチル化し、そのァセチル化物（式（Ｘ）で表わさ
れる化合物）を臭素と反応せしめて脱アセチル化と臭素
化を同時に行なうことによって山一フロモーアセチルー
アセトシリンゴーンがえられる。

しかし、この方法にもいくつかの欠点が認められる。

その欠点としては、たとえば湿気によってただちにそ活
性が失なわれてしまう無水塩化アルミニウムを使用しな
ければならないこと、非常に反応活性な物質である臭素
を使用すること、溶媒として非常に毒性の強いニトロベ
ンゼンを使用することなどがあげられ、そのため反応や
環境保全の条件をきびしくコントロールする必要がある
。さらにその欠点に加えて、フリース転移反応の収率が
低いことおよびえられるの−フロモアセトシリンゴーン
とメチルアミンとの反応の収率が低いことなどの問題が
ある。後者の反応の収率が低い原因は、■ーブロモアセ
トシリンゴーンの臭素原子がｗークロロアセトシリンゴ
ーンの塩素原子にくらべて反応性が高く、そのため副生
成物が多く生成しすぎるためと考えられる。さらにまた
叙上の従来法には共通の欠点がある。

すなわち、いずれの方法においても目や鼻の粘膜に刺激
性があり、長時間の取扱いには危険の伴うのーハロゲノ
ーアセトフェノン類を調製、遠心分離、乾燥、反応など
の各工程で取扱わなければならないということである。
本発明はかかる従来の問題に鑑みなされたものであり、
刺激性、叢性、爆発などの危険性および環境汚染性のな
い反応基質、反応試薬および溶媒を用いて高収率で式（
１）で表わされる化合物を製造しうる方法を提供するこ
とを日的とする。

すなわち本発明は、‘ａ）式（幻）： で表わされる２・６−ジメトキシフェノールを無水クロ
ラール（ＣＣ１３−ＣＨＯ）と反応せしめて式（刈）：
で表わされる１一（３・５ージメトキシ−４−ヒドロキ
シ）フエニル−２・２・２−トリクロローェタノールと
する工程、‘ｂー 前記式（狐）で表わされる化合物に
アルカリ金属またはアルカリ士類金属のメタ重亜硫酸塩
を加え、水媒体中で加熱反応せしめて一般式（Ｘｍ）：
（式中、Ｍはアルカリ金属原子またはアルカリ土類金属
原子を表わす）で表わされる１ーヒドロキシ−２ーケト
−２一（３・５ージメトキシ−４ーヒドロキシ）フエニ
ルーエタンスルホン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ
士類金属塩とする工程、および【ｃー 前記式（Ｘｍ）
で表わされる化合物をメチルアミンおよび水素添加反応
用触媒の存在下で接触還元およびアミノ化を行なう工程
からなることを特徴とする式（１）： で表わされる１−（３・５−ジメトキシー４−ヒドロキ
シ）フエニルー２一（Ｎーメチル）アミノーェタノール
の塩酸塩の製造法に関する。

本発明の製造法をまとめてスキームＥに示す。

（スキームＥ）前記｛ａーの第１工程と同様の反応とし
ては、すでに式（ＸＮ）：で表わされるグアャコールと
クロラールハィドレートの反応が知られている（Ｐｈａ
ｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅなｎＵａｌｈａｌｌｅ ｆＵ
ｒ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ、９２、２３７〜２４１
（１９５３）参照）。

しかし、かかる公知の反応条件を式（幻）で表わされる
化合物とクロラールハィドレートの反応に適用しても反
応はまったく進行せず、また反応時間を長くしかつクロ
ラールハィドレートをより過剰に用いると不純物を多く
含有する生成物（式（皿）で表わされる化合物）がえら
れ、その収率は１８〜２０％ときわめて低い。しかるに
、本発明によれば無水クロラールを用いることにより、
８０％以上の高収率で反応を進行せしめることができる
。またこの反応には、触媒としてアルカリ金属リン酸塩
やアルカリ金属炭酸塩が用いられる。式（刈）で表わさ
れる化合物は単品の結晶でえられ、そのものはさらに前
記‘ｂーの第２工程において、水媒質中でたとえばメタ
重亜硫酸カリウム（Ｋ２Ｓ２０５）を加えて煮沸するこ
とによって一般式（Ｘｍ）で表わされる化合物に変換さ
れる。

前認ｃ｝の化合物の第３工程は、たとえば一般式（Ｘｍ
）で表わされる化合物にメチルアミンとラネーニッケル
（またはそのほかの接触還元反応用触媒）を加え、室温
で水素圧１〜１ぴ気圧の条件で反応を開始し、徐々に温
度と圧力を上げ最終的に６０〜８０００で５０〜６ぴ気
圧の条件で反応させることからなっている。またその最
終条件（６０〜８０ｑＣで５０〜６ぴ気圧）を反応の開
始時から適用することも可能である。いずれにせよこの
工程で、一般式（Ｘｍ）で表わされる化合物が同時にァ
ミノ化と還元反応をマナ、目的の式（１）で表わされる
化合物がえられる。なおこの反応は、前記式（ｍ）で表
わされる化合物が一旦生成し、それがさらに接触還元さ
れるものであり、式（ｍ）で表わされる化合物を一旦単
離することもできる。またこの工程で用いうる接触還元
反応用触媒はとくに限定されないが、たとえば前記ラネ
ーニツケルのほかにパラジウム−炭素、酸化白金などが
あげられる。つぎに実施例をあげて本発明の製造法をよ
り詳細に説明するが、本明はそれらの実施例のみに限定
されるものではない。実施例 １ ｛ａ）１−（３・５−ジメトキシー４ーヒドロキシ）フ
エニル−２・２・２−トリク。

ロエタノール（式（狐）で表わされる化合物）の製造無
水クロラール４７夕および２・６−ジメトキシフェノー
ル５０夕を反応器に加え、温度を４６０とした。均一溶
液となったのち、炭酸カリウム６．４夕およびリン酸ナ
トリウム１．６夕の混合物を潰洋下に少量ずつ３時間か
けて添加した。添加終了後、４５００に保つたまま液が
濁るまで凝梓をつづけ、そののち橿拝を中止し、反応液
を４５ｑｏで一夜放置した。つぎに水を加えて蝿拝し、
不溶物を炉取してだし、だし、色の粗生成物をえた。こ
のものはさらに水性エタノールから再結晶して精製品８
２夕をえた。収率（ジメトキシフェノール基準）：８３
．９％塩素含有率分析値理論値：３５．２７％ 実測値：３４．７％ 融′点：１６０〜１６２０ ガスクロマトグラフィ一による純度分析値：９７．５％
【ｂ）１ーヒドロキシー２−ケトー２一（３・５ージメ
トキシ−４ーヒドロキシフエニル）ーエタンースルホン
酸のカリウム塩（一般式（Ｘｍ）においてＭがカリウム
原子である化合物）の製造前記工程｛ａ｝でえられた化
合物７０夕を水２とに懸濁させ、約２畑時間加熱還流を
行なった。

えられた脂色溶液を冷却し、活性炭を加えて炉過し、つ
いで炭酸カリウムを加えて中和し、さらにメタ車亜硫酸
ナトリウム４２夕を加えた。つぎにその溶液をその容積
が半分になるまで減圧下で濃縮すると、沈殿が生成して
きた。この反応液を４℃で−夜放遣したのち、沈殿を炉
取した。生成物を乾燥して目的物６６夕をえた。収率：
８６％融点：２１５〜２２０ごＣ（分解） 塩素含有率分析値：０％ ィオウ含有率分析値 理論値：９．７％ 実測値：９．５％ 【ｃ） １−（３・５ージメトキシ−４ーヒドロキシ）
フエニル−２−メチルアミノーエタノール（式（１）で
表わされる化合物）の製造前記工程‘ｂ｝でえられた化
合物５６夕を４０％メチルアミン水溶液２５０肌に溶か
し、さらに水５０羽を加えた。

えられた時赤色溶液にラネーニッケル約１２９を加え、
６戊気圧の水素雰囲気下で６０ｏｏにまで加熱した。化
学量論量の水素ガスを吸収させたのち、触媒を炉過して
除き、炉液を減圧下で沈殿が生じてくるまで濃縮した。
濃縮物を冷却し、不溶物を炉取した。えられた結晶を水
洗し、１００の‘の水に懸濁させ、ついで濃塩酸を徐々
に加えてｐＨを１〜２に調節した。この溶液に獣炭を加
えて蝿拝し、ついでそれを炉過した。炉過は、減圧下で
沈殿が生ずるまで濃縮し、ついでそれを燭拝しながらア
セトン１５０地を加えた。えられた無色の結晶を炉取し
、さらにァセトンで洗浄して目的化合物の塩酸塩３９．
１夕をえた。融点：１７５００ 塩素含有率分析値： 理論値：１３．５％ 実測値：１３．４８％ 実施例 ２ ｔａ）の−メチルアミノー３・５−ジメトキシ−４ーヒ
ドロキシアセトフェノン（式（ｍ）で表わされる化合物
）の塩酸塩の製造実施例１の工程‘ｂ｝でえられる化合
物（カリウム塩）５６夕を４０％メチルアミン水溶液２
５０の‘および水５０の‘に溶かした。

えられた階赤色溶液にフネーニッケル約１０夕を加え、
１気圧の水素雰囲気下および室温下で理論量の水素が吸
収されるまで接触還元させた。反応終了後、触媒を炉過
して除き、炉液を減圧下で沈殿の析出がみられるまで濃
縮した。この混合物を冷却し、不落物を炉取して非晶質
の残澄をえた。この残澄を水に懸濁させ、もう一度炉取
した。この残澄を約３倍量のメタノールに懸濁させ、さ
らに飽和塩酸溶液を加えて酸性としたところ、目的の塩
酸塩３６夕が結晶としてえられた。融点：２３５ｑＯ 塩素含有率分析値： 理論値：１３．６％ 実測値：１３．３％ （ｂ）１一（３・５ージメトキシ−４−ヒドロキシ）フ
エニル−２ーメチルアミノーエタノール（式（１）で表
わされる化合物）の塩酸塩の製造前記工程【ａ｝でえら
れた化合物（塩酸塩）３６夕を水１８０私に溶かし、つ
いでラネーニッケル４夕を加え、６０ｏｏで６世気圧の
水素雰囲気中で接触還元させた。

反応終了後、触媒を炉過して除き、炉液を減圧下で沈殿
の析出がみられるまで濃縮した。えられた懸濁液に凝拝
しながらアセトン１５０叫を加えた。生じた白色粉末状
結晶を炉取し、乾燥して目的の塩酸塩２９夕をえた。融
点：１７５ｑＯ塩素含有率分析値 理論値：１３．５％ 実測値：１３．４５％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ （ａ） 式（XI）： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる２・６−ジメトキシフエノールを無水クロ
   ラールと反応せしめて式（XII）：▲数式、化学式、表
   等があります▼ で表わされる１−（３・５−ジメトキシ−４−ヒドロキ
   シ）フエニル−２・２・２−トリクロロ−エタノールと
   する工程、（ｂ） 前記式（XII）で表わされる化合物
   にアルカリ金属またはアルカリ土類金属のメタ重亜硫酸
   塩を加え、水媒体中で加熱反応せしめて一般式（XIII）
   ：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｍはアルカリ金属原子またはアルカリ土類金属
   原子を表わす）で表わされる１−ヒドロキシ−２−ケト
   −２−（３・５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ）フエニ
   ル−エタンスルホン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ
   土類金属塩とする工程、および（ｃ） 前記式（XIII）
   で表わされる化合物をメチルアミンおよび水素添加反応
   用触媒の存在下で接触還元およびアミノ化を行なう工程
   からなることを特徴とする式（I）： で表わされる１−（３・５−ジメトキシ−４−ヒドロキ
   シ）フエニル−２−（Ｎ−メチル）アミノ−エタノール
   の塩酸塩の製造法。 ２ 前記水素添加反応用触媒がラネーニツケルである特
   許請求の範囲第１項記載の製造法。 ３ 前記（ｃ）の工程が約５０〜６０気圧の水素雰囲気
   下および約６０〜８０℃の温度で行なわれることを特徴
   とする特許請求の範囲第１項または第２項記載の製造法
   。 ４ 前記（ｃ）の工程が、反応中間体である式（III）
   ：▲数式、化学式、表等があります▼で表わされるω−
   メチルアミノ−３・５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−
   アセトフエノンを単離し、ついでそれをさらに接触還元
   する２工程で行なわれることを特徴とする特許請求の範
   囲第１項記載の製造法。