JPH08268988A - アミノベンズアミド化合物とその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗潰瘍剤、不定愁訴改善作用として有用であ
る、３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
カルバモイルメチル］アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド
［最終化合物］の製法について、人体に無毒の溶媒を用
いて副生成物の生成量が少ない、工業的製造方法および
その合成中間体を提供することである。 【構成】 （１）合成中間体として（ヨ−ドアセチル）
−３，４−ジメトキシフェネチルアミンを提供する。 （２）３，４−ジメトキシフェネチルアミンに、水に難
溶性であって室温で液体であるケトンまたはアルコ−ル
の存在下で、アセチル化させて、Ｎ−（クロロアセチ
ル）−３，４−ジメトキシフェネチルアミンを生成さ
せ、次にその生成物を同溶媒下で、ヨウ化水素酸塩を反
応させ、Ｎ−（ヨ−ドアセチル）−３，４−ジメトキシ
フェネチルアミンを生成させ、その生成物に、３−アミ
ノ−Ｎ−メチルベンズアミドと反応させ、一水和物を経
て結晶化した上記の最終化合物を製造する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明の製造法は、不定愁訴改善
剤、抗ガストリン剤としてのアミノベンズアミドの工業
的製法およびその合成中体に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗潰瘍作用及び不定愁訴改善作用を有す
る、３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
カルバモイルメチル］アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド
（以下、［７］と略す。）の製造法については、クロロ
ホルム、ジクロロエタン等の溶媒を使用し、また、反応
中間体として［７］の塩酸塩を経由して得る方法が知ら
れている（特公平４−３７０７３号公報）。

【０００３】しかしながら、この製造法は、いわゆる二
量体である、３−ビス［２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチルカルバモイルメチル］アミノ−Ｎ−メチル
ベンズアミド（以下、［８］と略す。）の副生成物が増
加する等の、工業的製法としては不利な点が多かった。

【０００４】そこで、多量の塩素系溶媒を用いることに
より、また、塩酸塩を経由することにより、副生成物を
除去する方法が工夫されていた。このような塩素系溶媒
を多量用いる方法は、製造に従事する作業者のみなら
ず、廃液処理においても環境に対する安全性が懸念され
るという問題点があった。

【０００５】そこで、本発明においては、副生成生物の
生成を抑制し、健康上・環境上問題のある溶媒を使用し
ない化合物［７］の合成方法が求められていた。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、３−
［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルカルバモ
イルメチル］アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド［７］の
製法について、環境および人体にとって安全性の高い溶
媒の使用、副生成物が少なく、収率のよい製法を提供す
ることである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】

（１）本発明は、Ｎ−（ヨ−ドアセチル）−３，４−ジ
メトキシフェネチルアミン（［４］と略す。）に関す
る。

【０００８】（２）本発明は、３，４−ジメトキシフェ
ネチルアミン（［１］と略す。）に、水に難溶性であっ
て室温で液体であるアルコ−ル（［ｃ］と略す。）又は
水に難溶性であって室温で液体であるケトン（［ｂ］と
略す。）を溶媒として用い、脱酸剤（［ａ］と略す。）
とクロロアセチルハロゲナイド（［２］と略す。）の添
加によりアシル化することを特徴とする、Ｎ−（クロロ
アセチル）−３，４−ジメトキシフェネチルアミン
（［３］と略す。）の製法に関する。

【０００９】（３）本発明は、Ｎ−（クロロアセチル）
−３，４−ジメトキシフェネチルアミン［３］に、ヨウ
化水素酸塩、水に難溶性であって室温で液体であるケト
ン［ｂ］を添加することを特徴とする、Ｎ−（ヨ−ドア
セチル）−３，４−ジメトキシフェネチルアミン
（［４］と略す。）の製法に関する。

【００１０】（４）本発明は、Ｎ−（ヨ−ドアセチル）
−３，４−ジメトキシフェネチルアミン［４］に、３−
アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（［５］と略す。）、
脱酸剤（［ａ］と略す。）及び水を加えて、反応させる
ことを特徴とする、３−［２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチルカルバモイルメチル］アミノ−Ｎ−メチ
ルベンズアミド・一水和物（化合物［６］と略す。）の
製法に関する。

【００１１】（５）本発明は、３，４−ジメトキシフェ
ネチルアミン［１］に、溶媒［ｂ］又は溶媒［ｃ］の存
在下で、脱酸剤［ａ］及びクロロアセチルハロゲナイド
［２］を添加し反応させて、Ｎ−（クロロアセチル）−
３，４−ジメトキシフェネチルアミン［３］を生成さ
せ、その生成物［３］に溶媒［ｂ］又は［ｃ］の存在下
で、ヨウ化水素酸塩［ｄ］を反応させて、Ｎ−（ヨ−ド
アセチル）−３，４−ジメトキシフェネチルアミン
［４］を生成させ、その生成物［４］に脱酸剤及び水の
存在下で、３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド［５］
を添加し反応させて、３−［２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）エチルカルバモイルメチル］アミノ−Ｎ−メ
チルベンズアミド・一水和物［６］を生成させ、その一
水和物［６］を含水エタノ−ルを溶媒として結晶化させ
る、ことを特徴とする、３−［２−（３，４−ジメトキ
シフェニル）エチルカルバモイルメチル］アミノ−Ｎ−
メチルベンズアミド［７］の製法に関する。

【００１２】（６）本発明は、水に難溶性で室温で液体
であるアルコ−ル［ｃ］が、４−メチル−２−ペンタノ
−ル［ｃ_１］である、上記（２）から（５）のずれかに
記載の製法に関する。

【００１３】（７）本発明は、水に難溶性で室温で液体
であるケトン［ｂ］が、４−メチル−２−ペンタノン
［ｂ_１］である、上記（２）から（５）のずれかに記載
の製法に関する。

【００１４】本発明に係る化合物は、Ｎ−（ヨ−ドアセ
チル）−３，４−ジメトキシフェネチルアミン［４］で
ある。この化合物［４］は、３，４−ジメトキシフェネ
チルアミン［１］から，最終化合物である、３−［２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチルカルバモイルメ
チル］アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド［７］を合成す
る工程における合成中間体として重要である。

【００１５】化合物［１］から化合物［７］を合成する
方法について説明する。まず、化合物［１］から化合物
［３］を合成する工程、および、化合物［３］から化合
物［４］を合成する工程において用いる溶媒は、水に難
溶性であって室温で液体であるアルコ−ル［ｃ］また
は、水に難溶性であって、室温で液体であるケトン
［ｂ］を用ることが適当である。この溶媒を用いたこと
が、本発明の第一の特徴である。水に難溶性であって室
温で液体であるケトンの例として、４−メチル−２−ペ
ンタノン［ｂ_１］をあげることができ、また、水に難溶
性であり室温で液体であるアルコ−ルとしては、４−メ
チル−２−ペンタノ−ル［ｃ_１］を挙げることができ
る。

【００１６】従来は、この反応工程では、クロロホルム
等の塩素系溶媒を用いていたため、この種の合成反応に
従事する作業者にとって、健康上の問題があり、また、
反応終了後の廃液処理においても、取扱いを誤ると環境
に及ぼす重大な影響を与えるおそれがあった。本発明に
おいて、この段階の合成において、塩素系溶媒を用い
ず、水に難溶性であり室温で液体であるアルコ−ルまた
はケトン系溶媒を用いたことにより、健康上、および環
境上に及ぼす上記問題点が解決することができた。化合
物［３］から化合物［４］を合成する工程において用い
たヨウ化水素酸塩（［ｄ］と略す。）としては、ヨウ化
ナトリウム、ヨウ化カリウム等を用いることができる。

【００１７】本発明における最終化合物［７］を製造す
る方法における次の工程は、ヨウ素化の最適化および縮
合反応の最適化である。即ち、［３］にヨウ化水素酸塩
を加えて、加温し予め反応させた後、水、３−アミノ−
Ｎ−メチルベンズアミド［５］、脱酸剤［ａ］、亜硫酸
ナトリウムを加え、低い温度で反応させる工程を採用し
たことである。

【００１８】本発明における第二の特徴は、ヨウ化水素
酸塩を加えて反応させる温度を、７０ ℃以上の高温に
加温して行い、次の工程である水、化合物［５］、脱酸
剤［ａ］、亜硫酸ナトリウムを加えた後の反応を、それ
よりも低い４０〜５０℃で行うという、二段階に反応温
度を変えて行うことを特徴としている。

【００１９】このように反応温度を二段階に変えて行う
ことにより、副生成物であるビス体、３−ビス［２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチルカルバモイルメ
チル］アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド［８］の生成を
抑制することができ、収量および品質の点で大きく改善
できたことである。次に、本発明の製造方法について工
程をおって、更に詳しく説明する。

【００２０】

【化１】 （ここで、Ｘはハロゲン原子、ＭＩはヨウ化水素酸塩、
Ｍは金属原子、［ａ］は脱酸剤、［ｅ］は水、［ｆ］は
含水エタノ−ル、［ｂ］は水に難溶性であって室温で液
体であるケトン、［ｃ］は水に難溶性であって室温で液
体であるアルコ−ルを意味する。） 先ず、３，４−ジメトキシフェネチルアミン［１］に対
し、３〜３．５容量比（ｍｌ／ｇ）の水、３〜９倍容量
比のケトン溶媒［ｂ］、更に、脱酸剤を加え、１．２〜
２．０倍モル比のクロロアセチルハロゲナイド［２］を
加えて反応させる。この場合の溶媒は、例えば、４−メ
チル−２−ペンタノン［ｂ_１］が適当である。

【００２１】なお、この反応における脱酸剤［ａ］とし
ては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチ
ルアミンが使用可能で、その脱酸剤の量は３，４−ジメ
トキシフェネチルアミン［１］のアセチル化の際生じる
塩酸または臭化水素酸および過剰のクロロアセチルハロ
ゲナイド［２］が水解して生ずるクロロ酢酸と塩酸また
は臭化水素酸とを中和するために十分な量でなくてはな
らない。クロロアセチルハロゲナイド［２］としては、
クロロアセチルクロライド、クロロアセチルブロマイド
を挙げることができる。

【００２２】反応終了後、分液操作により水層を除去
し、Ｎ−（クロロアセチル）−３，４−ジメトキシフェ
ネチルアミン［３］のケトン［ｂ］溶液を得る。この場
合の溶媒としては、４−メチル−２−ペンタノン
［ｂ_１］が適当である。

【００２３】得られた、Ｎ−（クロロアセチル）−３，
４−ジメトキシフェネチルアミン［３］のケトン［ｂ］
溶液を以降の縮合反応にそのまま用いる方法と、別の方
法としては、得られた［３］のケトン溶液を濃縮後、溶
媒をアルコ−ル溶媒［ｃ］に置換し、以降の縮合反応を
行う方法がある。

【００２４】なお、このときの溶媒の容量比は、３，４
−ジメトキシフェネチルアミン［１］に対し、１３〜２
０倍になるようにすることが適当である。この溶媒に１
〜１．３倍モル比のヨウ化水素酸塩（例えば、ヨウ化ナ
トリウム）［ｄ］、４〜５．５倍量比の水、２〜２．５
倍モル比の３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド
［５］、更に、反応の際、生じる酸を中和するに十分な
量の脱酸剤［ａ］（例えば、炭酸ナトリウム等）を加
え、縮合反応を行う。このとき、少量の亜硫酸ナトリウ
ムを加えてもよく、これにより遊離ヨウ素による着色を
抑えることができる。

【００２５】また、この縮合反応において、まず、Ｎ−
（クロロアセチル）−３，４−ジメトキシフェネチルア
ミン［３］の前記溶液であるケトン［ｂ］溶液をそのま
ま用いるか、または、アルコ−ルで置換した［ｃ］溶液
として、１〜１．３倍量モル比のヨウ化水素酸塩を加え
ることにより反応し、Ｎ−（ヨ−ドアセチル）−３，４
−ジメトキシフェネチルアミン［４］が十分に生成した
ことを確認後、同様に、水、３−アミノ−Ｎ−メチルベ
ンズアミド［５］及び脱酸剤［ａ］を（好ましくは、亜
硫酸ナトリウム［ｇ］をも追加して、）加え、４０〜５
０℃で反応する。

【００２６】縮合反応終了後、分液操作により水層を除
去する。更に、好ましくは、残った有機層に、酸を含む
水溶液を加え、過剰の３−アミノ−Ｎ−メチルベンズア
ミド［５］を抽出除去する操作を行う。

【００２７】更に、好ましくは、有機層に水を加え、水
洗し、化合物［７］のケトン若しくは、アルコ−ル溶液
を得る。

【００２８】これらの溶液から、溶媒を一部濃縮除去
し、最終的には１．７５〜３容量比の溶媒が残るように
する。この溶液に、２〜５容量の含水エタノ−ルを添加
し、冷却し晶析をする。得られた結晶を濾過後、冷却し
たエタノ−ルで洗浄し、化合物［７］の一水和物［６］
を得る。なお、抽出後の各水層はについては中和し一部
濃縮後、ケトン溶媒［ｂ］またはアルコ−ル溶媒［ｃ］
を用いて過剰の３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド
［５］を抽出し、回収することができる。

【００２９】得られた化合物［７］の一水和物［６］に
８０％以上のエタノ−ルを加え、加熱溶解後、活性炭を
加え、精製処理を行う。活性炭処理を行った溶液を濃縮
し、留出後の残エタノ−ル量が１．５〜２．８倍量とな
るようにする。この溶液を４０〜５０℃で２〜３時間攪
拌晶析を行い、続いて、２０℃以下、好ましくは１０℃
以下に冷却下で攪拌晶析を行う。この後、結晶を濾取
し、少量の冷却したエタノ−ルで洗浄する。得られた結
晶を乾燥し、最終化合物［７］を得る。

【００３０】

【実施例】以下に実施例を挙げて説明するが、本発明の
方法は以下の実施例に限定されるものではない。

【００３１】［実施例１］３，４−ジメトキシフェネチ
ルアミン［１］１３．５ｋｇに４１リットルの水、１２
２リットルの４−メチル−２−ペンタノン、７．１ｋｇ
の炭酸ナトリウムを加え撹拌し、冷却しながら、クロル
アセチルクロリド［２］を滴下し反応する。反応終了
後、分液操作により水層を除去しＮ−（クロロアセチ
ル）−３，４−ジメトキシフェネチルアミン［３］の４
−メチル−２−ペンタノール溶液を得る。得られた、Ｎ
−（クロロアセチル）−３，４−ジメトキシフェネチル
アミン［３］の４−メチル−２−ペンタノン溶液を減圧
にて１０５リットルに濃縮し、濃縮残渣に４−メチル−
２−ペンタノール４０リットルを２回に分け加え、さら
に、減圧濃縮し、溶媒を４−メチル−２−ペンタノール
に置換する。

【００３２】得られたＮ−（クロロアセチル）−３，４
−ジメトキシフェネチルアミンの濃縮残渣に１６３リッ
トルの４−メチル−２−ペンタノール、１１．２ｋｇの
ヨウ化ナトリウム、７４リットルの水、５．１４ｋｇの
炭酸ナトリウム、２２．４２ｋｇの３−アミノ−Ｎ−メ
チルベンズアミド［５］を加え４８℃で１８．５時間縮
合反応を行う。反応終了後、亜硫酸ナトリウム１３０ｇ
を加え、３０分撹拌し、分液操作により水層を除去す
る。さらに、有機層に希硫酸１２２リットル（硫酸とし
て４．９ｋｇ含有）を加え撹拌し分液し水層を除去する
ことにより過剰分の、３−アミノ−Ｎ−メチルベンズア
ミド［５］を除去する。再度、希硫酸６１リットル（硫
酸として２．４ｋｇ含有）を用いて同様の操作を行う。
次に、炭酸ナトリウム５７０ｇ及び、亜硫酸ナトリウム
１４０ｇを含む水溶液３８リットルで有機層を洗浄し分
液操作を行う。最後に、水３８リットルで有機層を洗浄
し分液操作を行い、化合物［７］の４−メチル−２−ペ
ンタノール溶液を得る。

【００３３】得られた溶液を、留液が１５３リットルに
なるまで減圧で濃縮する。ここに、５０％エタノール６
８リットルを加え８℃で一夜晶析する。スラリーを濾過
し、結晶を９５％エタノール２８リットルで洗浄し化合
物［７］の一水晶を得る（収量２０．５ｋｇ）。

【００３４】化合物［７］の一水晶を８２リットルの９
５％エタノールに溶解し、活性炭１．０ｋｇを加え脱色
する。活性炭を濾過し、さらに４１リットルの９５％エ
タノールで洗浄を行う。濾液を留液が９３リットルにな
るまで濃縮しする。濃縮終了後、内温が４７℃で３時間
晶析を行い、さらに１０℃で３時間晶析をする。スラリ
ーを濾過し、３０リットルの９５％エタノールで洗浄を
行う。得られた化合物［７］の結晶を減圧で乾燥し化合
物［７］を得る（収量１６．９５ｋｇ、対３，４−ジメ
トキシフェネチルアミン収率６１．１％）。

【００３５】［実施例２］３，４−ジメトキシフェネチ
ルアミン［１］１３．５ｋｇに４１リットルの水、１２
２リットルの４−メチル−２−ペンタノン、７．１ｋｇ
の炭酸ナトリウムを加え撹拌し、冷却しながら、クロル
アセチルクロリド［２］を滴下し反応する。反応終了
後、分液分液操作を行いＮ−（クロロアセチル）−３，
４−ジメトキシフェネチルアミン［３］の４−メチル−
２−ペンタノン溶液を得る。得られた、Ｎ−（クロロア
セチル）−３，４−ジメトキシフェネチルアミンの４−
メチル−２−ペンタノン溶液を減圧にて９３リットルに
濃縮し、濃縮残渣に４−メチル−２−ペンタノール４０
リットルを２回に分け加え、さらに、減圧濃縮し、溶媒
を４−メチル−２−ペンタノールに置換する。

【００３６】得られたＮ−（クロロアセチル）−３，４
−ジメトキシフェネチルアミン［３］の濃縮残渣に４１
リットルの４−メチル−２−ペンタノール、１４．５ｋ
ｇのヨウ化ナトリウム及び、０．１４ｋｇの亜硫酸ナト
リウムを加え、１０４℃で撹拌し、ヨウ素化を行い、Ｎ
−（ヨードアセチル）−３，４−ジメトキシフェネチル
アミン［４］の４−メチル−２−ペンタノン溶液を得
る。ここに、７４リットルの水、５．１４ｋｇの炭酸ナ
トリウム、１１．８ｋｇの３−アミノ−Ｎ−メチルベン
ズアミド［５］、さらに、前ロットで使用した過剰の３
−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド［５］を回収した溶
液（３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド１２．９ｋ
ｇ、４−メチル−２−ペンタノールの８１リットルを含
む溶液）を加え４６℃で１９時間縮合反応を行う。

【００３７】反応終了後、分液操作により水層を除去す
る。さらに、有機層に希硫酸１２２リットル（硫酸とし
て５．６ｋｇ含有）を加え撹拌し分液し水層を除去する
ことにより過剰分の３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミ
ド［５］を除去する。再度、希硫酸６１リットル（硫酸
として２．７ｋｇ含有）を用いて、同様の操作を行う。
次に、炭酸ナトリウム５７０ｇ及び、亜硫酸ナトリウム
１４０ｇを含む水溶液３８リットルで有機層を洗浄し分
液操作を行う。最後に、水３８リットルで有機層を洗浄
し分液操作を行い、化合物［７］の４−メチル−２−ペ
ンタノール溶液を得る。

【００３８】得られた溶液を、減圧で濃縮し、１４３リ
ットル留去する。ここに、６０％エタノール６８リット
ルを加え０℃で一夜晶析する。スラリーを濾過し、結晶
を９５％エタノール２８リットルで洗浄し、化合物
［７］の一水晶を得る（収量２４．２ｋｇ）。

【００３９】化合物［７］の一水晶を９７リットルの９
５％エタノールに溶解し、活性炭１．２ｋｇを加え脱色
する。活性炭を濾過し、さらに４８リットルの５％含水
エタノールで洗浄を行う。濾液を残渣量が５５リットル
になるまで濃縮する。濃縮終了後、内温が４７℃で３時
間晶析を行い、さらに１０℃で３時間晶析をする。スラ
リーを濾過し、３６リットルの９５％エタノールで洗浄
を行う。得られた、化合物［７］の結晶を減圧で乾燥し
化合物［７］を得る（収量２０．７ｋｇ、対３，４−ジ
メトキシフェネチルアミン収率７４．８％）。

【００４０】［実施例３］Ｎ−（クロロアセチル）−
３，４−ジメトキシアミン［３］の２ｇに４−メメチル
−２−ペンタノンを３０ミリリットル、ヨウ化ナトリウ
ム２．３３ｇを加え、加熱還流下で１時間反応を行う。
反応液を冷却後、ここに、水５０ミリリットル、炭酸水
素ナトリウム０．５０ｇ、及びクロロホルム１００ミリ
リットルを加えて抽出を行う。得られた有機層に、更に
水３０ミリリットルを加え、水洗抽出を行う。水洗の終
わった有機層は、エバポレ−タ−を用いて約３０ミリリ
ットルまで濃縮する。析出した結晶を濾過し、Ｎ−（ヨ
−ドアセチル）−３，４−ジメトキシアミンの白色結晶
を得る（収量は、１．７８ｇ； ６５．７％）。

【００４１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２．７８（２
Ｈ，ｔ）３．５１（２Ｈ，ｑ）３．６５（２Ｈ，ｓ）
３．８６（３Ｈ，ｓ）３．８８（３Ｈ，ｓ）６．２０
（１Ｈ，ｂｓ）６．７３〜６．８４（３Ｈ，ｍ）

【００４２】［実施例４］３，４−ジメトキシフェネチ
ルアミン［１］２００ｇに７００ミリリットルの水、１
８００ミリリットルの４−メチル−２−ペンタノン、１
０５．３ｇの炭酸ナトリウムを加え撹拌しながら、１６
２．０ｇクロルアセチルクロリド［２］を内温を２７〜
３２℃に保ちつつ滴下する。滴下終了後、３０分撹拌し
反応を終了し、分液操作を行いＮ−（クロロアセチル）
−３，４−ジメトキシフェネチルアミンの４−メチル−
２−ペンタノン溶液を得る。

【００４３】得られた、Ｎ−（クロロアセチル）−３，
４−ジメトキシフェネチルアミン［３］の４−メチル−
２−ペンタノン溶液に１９８．５ｇのヨウ化ナトリウム
を加え還流下、１時間反応を行いＮ−（ヨードアセチ
ル）−３，４−ジメトキシフェネチルアミン［４］の溶
液を得る。ここに、炭酸ナトリウム７６．０３ｇ、亜硫
酸ナトリウム２．０ｇの３−アミノ−Ｎ−メチルベンズ
アミド［５］３６４．６ｇ、前ロットで回収した化合物
［７］４９．２ｇ、水８００ミリリットル、および、４
−メチル−２−ペンタノン１２００ミリリットル、を加
え内温を４５℃に保ち１５．５時間撹拌反応する。反応
終了後、水層を分液留去し、得られた有機層に９６％硫
酸として８４．６ｇを含む希硫酸６００ミリリットルを
加え撹拌後、分液し水層を留去することにより、過剰の
３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド［５］を除く操作
を行う。続いて、有機層に水２００ミリリットルを加え
撹拌後、分液水層除去を行う。さらに、有機層に炭酸ナ
トリウム６ｇ、亜硫酸ナトリウム２ｇを含む水溶液２０
０ミリリットルを加え撹拌後、同様に分液を行い、最後
に、水２００ミリリットルを加え撹拌後、同様に分液を
行う。得られた溶液を、減圧にて濃縮し、溶媒を２６０
０ミリリットル留去する。ここに７０％エタノール１４
００ミリリットルを加え０℃で一夜晶析する。晶析終了
後、濾過し９５％エタノール４００ミリリットルで洗浄
し化合物［７］の一水晶を得る（収量３１６．７３
ｇ）。

【００４４】化合物［７］の一水晶３１３．８ｇに５％
含水エタノール１２５５ミリリットルに加温溶解する。
ここに、活性炭１５．７ｇを添加し脱色する。次ぎに活
性炭を濾過しさらに６２８ミリリットルの５％含水エタ
ノールで洗浄を行う。濾液を濃縮し留液を１４００ミリ
リットル取る。濃縮終了後、内温が４５℃で３時間晶析
を行い、さらに７℃で３時間晶析をする。スラリーを濾
過し、４７０ミリリットルの５％含水エタノールで洗浄
を行う。得られた、化合物［７］の結晶を減圧で乾燥し
化合物［７］を得る（収量２７１．８ｇ、対３，４−ジ
メトキシフェネチルアミン［１］収率６６．３％）。

【００４５】

【発明の効果】本発明の化合物Ｎ−（ヨ−ドアセチル）
−３，４−ジメトキシフェネチルアミン［４］は、最終
化合物、３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルカルバモイルメチル］アミノ−Ｎ−メチルベンズア
ミド［７］を得るための合成中間体として重要である。
化合物［１］３，４−ジメトキシフェネチルアミンか
ら、最終化合物［７］を合成する工程において、本発明
の合成方法を採用することにより、環境に対する安全性
が懸念される塩素系溶媒の使用を回避することができ
た。 また、化合物［４］を十分生成させた後の縮合反
応時の温度の最適化、および、化合物［７］の一水和物
を経由する精製法により、副生成物の３−ビス［２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチルカルバモイルメ
チル］アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド［８］の少ない
高品質でかつ高収量にて、化合物［７］を工業的に製造
することが可能となった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 237/30 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 237/30 (72)発明者 川波 光太郎 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センタ−内

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 Ｎ−（ヨードアセチル）−３，４−ジメ
   トキシフェネチルアミン。
2. 【請求項２】 ３，４−ジメトキシフェネチルアミン
   に、水に難溶性であって室温で液体であるアルコ−ル又
   は水に難溶性であって室温で液体であるケトンを溶媒と
   して用い、脱酸剤とクロロアセチルハロゲナイドの添加
   によりアシル化することを特徴とする、Ｎ−（クロロア
   セチル）−３，４−ジメトキシフェネチルアミンの製
   法。
3. 【請求項３】 Ｎ−（クロロアセチル）−３，４−ジメ
   トキシフェネチルアミンに、ヨウ化水素酸塩、水に難溶
   性であって室温で液体であるケトンを添加して反応する
   ことを特徴とする、Ｎ−（ヨ−ドアセチル）−３，４−
   ジメトキシフェネチルアミンの製法。
4. 【請求項４】 Ｎ−（ヨ−ドアセチル）−３，４−ジメ
   トキシフェネチルアミンに、３−アミノ−Ｎ−メチルベ
   ンズアミド、脱酸剤および水を加えて反応させることを
   特徴とする、３−［２−（３，４−ジメトキシフェニ
   ル）エチルカルバモイルメチル］アミノ−Ｎ−メチルベ
   ンズアミド・一水和物の製法。
5. 【請求項５】 ３，４−ジメトキシフェネチルアミン
   に、水に難溶性であって室温で液体であるアルコ−ル又
   は水に難溶性であって室温で液体であるケトンの存在下
   で、脱酸剤及びクロロアセチルハロゲナイドを添加し反
   応させて、Ｎ−（クロロアセチル）−３，４−ジメトキ
   シフェネチルアミンを生成させて、その生成物に、水に
   難溶性であって室温で液体であるケトンまたは水に難溶
   性であって室温で液体であるアルコ−ルの存在下で、ヨ
   ウ化水素酸塩を反応させて、Ｎ−（ヨ−ドアセチル）−
   ３，４−ジメトキシフェネチルアミンを生成させ、その
   生成物に脱酸剤及び水の存在下で、３−アミノ−Ｎ−メ
   チルベンズアミドと反応させ、３−［２−（３，４−ジ
   メトキシフェニル）エチルカルバモイルメチル］アミノ
   −Ｎ−メチルベンズアミド・一水和物を生成させ、その
   一水和物を含水エタノ−ルを溶媒として結晶化させる、
   ことを特徴とする、３−［２−（３，４−ジメトキシフ
   ェニル）エチルカルバモイルメチル］アミノ−Ｎ−メチ
   ルベンズアミドの製法。
6. 【請求項６】 水に難溶性で室温で液体であるアルコ
   −ルが、４−メチル−２−ペンタノ−ルである、請求項
   ２から５のいずれか１項に記載の製法。
7. 【請求項７】 水に難溶性で室温で液体であるケトン
   が、４−メチル−２−ペンタノンである、請求項２から
   ５のいずれか１項に記載の製法。