DE3146471A1

DE3146471A1 - Verfahren zur herstellung von 1-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-(n-methylamino)aethanolhydrochlorid

Info

Publication number: DE3146471A1
Application number: DE19813146471
Authority: DE
Inventors: Luigi Malnate Molteni; Massimo Signorini; Attilio Baranzate Milano Trebbi
Original assignee: Dr L Zambeletti SpA
Current assignee: Dr L Zambeletti SpA
Priority date: 1980-11-28
Filing date: 1981-11-24
Publication date: 1982-07-01
Also published as: JPS57120554A; FR2495143A1; IT8026293A0; IT1148741B; FR2495143B1; ES507440A0; US4408074A; JPS6011022B2; ES8207125A1; DE3146471C2

Description

4-hydroxyphenyl)-2-(N-methylamino)äthanolhydrochlorid.

Die Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von 1-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-(N-methylamino) -äthanolydrochlorid (I). Bei dieser Verbindung handelt es sich um ein Pharmazeutikum mit bemerkenswerter Wirksamkeit wegen seiner antihypotonischen Eigenschaften (vgl. z.B. Britische Patentschrift 1 145 637 der Anmelderin der vorliegenden Erfindung).

(I)

CHg-NHCH.

In dem Britischen Patent 1 145 637 der Anmelderin wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) beschrieben, bei dem Halogenketone nach Formel (II) mit Methylamin kondensiert wird und das dabei gewonnene Aminoketon (III) nach dem folgenden Reaktionsschema katalytisch reduziert wird:

OCH

3 ΟΗ,ΚΗ,

COCH X

(II)

(III)

3H6A71

worin R entweder H oder CHoCO und X entweder Cl oder Br bedeuten.

cü-Chloracetylacetosyringon (II mit R = CH₃CO und X = Cl) kann synthetisiert werden, indem das Chlorid der Acetylsyringasäure (IV) mit Diazomethan umgesetzt und das dabei gewonnene Diazoketon (V) (vgl. Britische Patentschrift 1 145 637) nach folgendem Reaktionsschema abgebaut wird:

OCOCH.

(V)

COCH₂Cl

(ID

Dieses Herstellungsverfahren (das selbst bei der Durchführung im Labormaßstab keine besonders hohen Ausbeuten ergibt) ist im industriellen Maßstab offensichtlich unausführbar, vor allem wegen der Anwendung von Diazomethan, das ein äußerst giftiges Gas ist, das nicht nur bei Erwärmung sondern auch bereits beim Kontakt mit nicht völlig glatten Oberflächen explodieren kann.

Nach einem weiteren Verfahren (beschrieben in der Niederländischen Patentschrift 7307100) läßt sich CJ -Chloracetosyringon (II mit R = Wasserstoff und X - Chlor) gewinnen, indem o~-(3,5-Dimethoxy-4-benzyloxybenzoyl)methylacetat (IV), gelöst in Eisessig, mit Sulfurylchlorid chloriert wird und anschließend das dadurch gewonnene Zwischenprodukt (VII) mit konzentrierter Salzsäure behandelt wird. Während

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dieser Behandlung laufen folgende Vorgänge gleichzeitig ab: eine Hydrolyse, eine Debenzylierung und eine Decarboxylierung, die zu dem erwähnten ^-Chloracetosyringon führen. Die Reaktion verläuft folgendermaßen:

(VI)

SO₂Cl₂

CO-CH-COOCH-

Cl (VII)

HCl

(ΓΙ)

COCH₂Cl

Das letztgenannte Verfahren läßt sich zwar in industriellem Maßstab durchführen, es besitzt aber schwerwiegende Nachteile, einerseits wegen der lästigen Schwierigkeiten, die sich bei der Neutralisierung und Beseitigung von Mutterlaugen (nämlich Essigsäure und Salzsäure) ergeben, und wegen der Beseitigung von Schwefeldioxid, das sich während der Chlorierung mit Sulfurylchlorid in äquimolaren Mengen selbstätig freisetzt. Darüber hinaus liegt die Gesamtausbeute der Reaktion weit unterhalb des theoretischen Wertes, und dieser Sachverhalt wird noch dadurch erschwert, daß bei der Umwandlung der Verbindung (VI) In >■*> -Chloracetosyringon (II) ein starker Abfall des Molekulargewichts eintritt.

Ein weiterer Syntheseweg ist in der Britischen Patentschrift 1 188 480 der Anmelderin der vorliegenden Erfindung beschrieben, wonach oJ-Bromacetylacetosyringon (II mit R = Acetyl und X = Brom) aus 2,6-Dimethoxy-l-acetoxybenzol durch Fries-Vertauschung mit Aluminiumchlorid in Nitrobenzol, Acetylierung des so gewonnenen Acetosyringons (IX) und deacetylierende Bromierung hergestellt werden kann. Das Reaktionsschema kann folgendermaßen zusammengefaßt werden:

OCX)CH.

AlCl

(VIII)

OCH.

OCOCH.

OCH.

COCH.

OCH.

(X)

(II)

Bei der überprüfung der vorgenannten Methode zeigen sich deutlich einige Nachteile: die Verwendung von Aluminium-Chlorid, das sehr feuchtigkeitsempfindlich ist, die Verwendung von Brom, einem äußerst'reaktionsfähigen Element, die Verwendung von Nitrobenzol (als Lösungsmittel), das wegen seiner hohen Toxizität unter ökologischen Gesichtspunkten und im Hinblick auf Umweltschutzvorsehriften streng überwacht werden muß. Darüber hinaus sind auch die geringen

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Ausbeuten bei der Fries-Vertauschung (44 %) und der darauffolgenden Reaktion zwischen Bromacetosyringon und Methylamin zu berücksichtigen. Die letztgenannte Reaktion verläuft nämlich deutlich ungünstiger als die entsprechende Reaktion zwischen Chloracetosyringon und Methylamin, und zwar ausdrücklich wegen der äußerst hohen Reaktionsfähigkeit von Brom, die zur Bildung beträchtlicher Mengen Nebenprodukte führt.

Alle vorgenannten Syntheseverfahren haben einen gemeinsamen Nachteil, sie verlangen nämlich sämtlich die Herstellung, das Zentrifugieren, Trocknen und Umsetzen von CP-Halogenacetophenonen, die sehr stark reizend vor allem auf die Augen und die Nasenschleimhäute wirken, aber auch gefährlich bei längerer Exposition und subjektiver Uberempfindlichkeit sind.

Es wurde nun festgestellt, daß 1-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-(N-methylamino)äthanol (I) auf ganz besonders vorteilhafte Weise sowohl hinsichtlich hoher Reaktionsausbeuten als auch wegen des Fehlens von reizenden, toxischen, gefährlichen und umweltverschmutzenden Reagenzien und Lösungsmitteln hergestellt werden kann, wenn der folgende Syntheseweg eingehalten wird:

Reaktionsschema:

31464^1

(η)

OHJH₂

(XIII)

CH-CHgHHCU-,

OH (D

Im ersten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens herden daher 2,6-Dimethoxyphenol (XI) und wasserfreies Chloral kondensiert, so daß sich 1-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl) -2,2,2-trichloräthanol (XII) ergibt. In "Pharmazeutische Zentralhalle für Deutschland, 92.r 237-241 (1953)" ist \ eine vergleichbare Reaktion zwischen Guajacol und Chloralhydrat beschrieben.

Es hat sich jedoch herausgestellt, daß unter den in der , genannten Arbeit angegebenen Reaktionsbedingungen die Reaktion zwischen (XI) und Chloralhydrat überhaupt nicht eintritt oder - bei Verlängerung der Reaktionszeiten und in Gegenwart von Chloralhydrat in hohem Überschuß - ein stark verunreinigtes Produkt (XII) bei sehr niedriger Ausbeute (18 bis 20 %) entsteht.

Andererseits hat es sich unerwarteterweise gezeigt, daß

. ₉_ 3H6471

die Reaktion bei der Durchführung mit wasserfreiem ChIoral glatt abläuft und sich Ausbeuten von mehr als 80 % ergeben. Als Katalysatoren wurden zweckmäßigerweise Alkalimetallphosphate und -carbonate benutzt. Das als reine, kristalline Verbindung gewonnene 1-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl) -2,2,2-trichloräthanol (XII) wurde dann in Wasser gekocht und aus der so erhaltenen Lösung wurde Kalium-l-hydroxy-2-keto-2-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl) äthansulfonat (XIII) mit Kaliummetabisulfit ausgefällt.

Der dritte und letzte erfindungsgemäße Schritt besteht in der reduzierenden Aminierung der Verbindung (XIII); er wird ausgeführt mit Methylamin und Raney-Nickel (oder einem anderen Hydrierungskatalysator), zunächst bei 1 bis 10 at und Raumtemperatur, während später die Temperatur auf 60 bis 80° C und der Druck auf 50 bis 60 at erhöht wurde; die letztgenannten Temperatur- und Druckwerte können aber auch von Beginn dieses Verfahrensschritts an eingehalten werden.

Stattdessen kann die Bisulfit-Verbindung (XIII) zunächst der reduzierenden Aminierung mit Methylamin in Gegenwart von Raney-Nickel bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 10 at und bei Raumtemperatur unterworfen werden. Das bei dieser Reaktion gewonnene u>-Methylamino-3,5-dimethoxy-4-hydroxyacetophenon (III) wird dann zu 1-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-N-methylaminoäthanol (I) hydriert. Zur Durchführung dieser Reaktion sind die am häufigsten verwendeten Hydrierkatalysatoren (Raney-Nickel, Palladium auf Kohlenstoff, Platinoxid usw.) brauchbar.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne damit ihren Schutzbereich einschränken zu wollen.

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Beispiel 1

a) 1-3,5-Dlmethoxy-4-hydroxyphenyl) -2,2 ,2-trichloräthanol (XII)

47 g wasserfreies Chloral und 50 g 2,6-Diemthoxyphenol wurden in einen bei 45° C thermostatisierten Reaktor eingeführt. Nach Erhalt einer homogenen Lösung wurde ein Gemisch von 6,4 g Kaliumcarbonat und 1,6 g Natriumphosphat portionsweise unter Rühren innerhalb von drei Stunden zugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch weiterhin bei derselben Temperatur bis zum Dickwerden gerührt. Dann wurde das Rühren beendet und das Gemisch über Nacht bei 45° C stehengelassen. Das Gemisch wurde unter Wasser lange Zeit geknetet und filtriert. Das erhaltene rötlichgelbe Produkt kristallisierte aus wäßrigem Äthanol aus. Ausbeute: 82 g (83,9 % der auf der Basis von Dimethoxyphenol errechneten Ausbeute).
Analyse: Chlor 34,7 % (theoretisch 35,27 %) , Schmelzpunkt 160 bis 162°C, Reinheit 97,5 % (GC).

b) Kalium 1 -Hydroxy-2-keto-2- (3 ,5-dimethoxy-4-rhydroxyphenyD-äthansulfonat (XIII)

70 g der Verbindung (XII) wurden in 2 1 Wasser suspendiert und etwa 20 Stunden lang im Rücklauf gekühlt. Die erhaltene dunkle Lösung wurde gekühlt, über Holzkohle filtriert, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und schließlich mit 42 g Kaliummetabisulfit versetzt. Die Lösung wurde unter Vakuum auf die Hälfte des Anfangsvolumens konzentriert, bis sich ein kristalliner Niederschlag abzuscheiden begann. Das Gemisch wurde über Nacht bei 4° C stehengelassen, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Ausbeute: 66 g (86 %), Schmelzpunkt 215 bis 220° C (Zersetzung), kein Chlor, S 9,5 % (theoretisch 9,7 %)-.

c) 1-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-methylamlnoäthanol· (I)

56 g der Bisulfit-Verbindung (XIII) wurden in 250 ml einer 40 %igen wäßrigen CH₃NH₂-Lösung gelöst, der 50 ml Wasser zugesetzt waren. Der dankelroten Lösung wurden ungefähr 12 g Raney-Nickel zugefügt. Dann wurde das Gemisch hydriert mit einem Anfangsdruck von 60 at Wasserstoff und bei einer Erhitzung bis auf 60° C. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert war, wurde der Katalysator abfiltriert, und die Lösung wurde bei Unterdruck konzentriert, bis eine dicke Suspension entstand, die nach dem Abkühlen über die Pumpe filtriert wurde. Das erhaltene kristalline Produkt wurde mit Wasser gewaschen, dann (um es in Hydrochlorid umzuwandeln) in 100 ml Wasser suspendiert und mit konzentrierter. HCl behandelt, bis ein pH von 1 bis 2 erreicht war. Die Lösung wurde dann mit Tierkohle behandelt, filtriert und bis zur beginnenden Kristallisation unter Vakuum abgedampft, worauf unter Rühren 150 ml Aceton zugefügt wurden. Die dabei erhaltenen farblosen Kristalle wurden über die Pumpe filtriert und mit Aceton gewaschen. Es wurden 39,1 g des Hydrochlorids der Verbindung (i) gewonnen; Schmelzpunkt 175° C.
Analyse: gefunden Cl: 13,4 8 % (berechnet 13,5 %) ·

Beispiel 2

a) uJ -Methylamlno-3,5-dimethoxy-4-hydroxyacetophenon(III) hydrochlorid

56 g der Bisulfit-Verbindung (XIII), erhalten entsprechend Beispiel 1 b, wurden in 250 ml 40 %igem wäßrigen Monomethylamin und 50 ml Wasser gelöst. Die dunkelrote Lösung wurde über etwa 10 g Raney-Nickel bei Umgebungstemperatur und Normaldruck hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff

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absorbiert war. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Lösung wurde unter Vakuum bis zu einer dicken Suspension konzentriert. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert, so daß sich ein amorpher Niederschlag ergab, der in Wasser suspendiert und nochmals filtriert wurde. Das Ketoamin wurde in Hydrochlorid umgewandelt, indem es in etwa 3-fachem Volumen Methanol suspendiert und die Suspension wurde mit eisessiggesättigtem Äther angesäuert. Ausbeute: 36 g Hydrochlorid.
Schmelzpunkt 235° C, Cl 13,3 % (theoretisch 13,6 %).

b) 1-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-methylamlnoäthanol (I) hydrochlorid

36 g des Hydrochlorids (VI) wurden in 180 ml Wasser gelöst, und die Lösung wurde bei 60° C und 60 at über 4 g Raney-Nickel hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung wurde der Katalysator abfiltriert, und die Lösung wurde unter Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation konzentriert. Die Suspension wurde unter Rühren in 150 ml Aceton gegeben. Das entstehende kristalline weiße Pulver wurde abfiltriert. Ausbeute: 29 g.
Schmelzpunkt 175° C, Cl 13,45 % (theoretisch 13,6 %).

Claims

Patentansprüche :

Vl. Verfahren zur Herstellung von 1-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl) ^-'-2-(N-methylamino)äthanolhydrochlorid, gekennzeichnet durch folgende Schritte:

a) Kondensieren von 2,6-Dimethoxyphenol mit wasserfreiem Chloral zu 1-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2,2,2-trichloräthanol,

b) unter Erwärmen eine wässerige Lösung von 1-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2,2,2-trichloräthanol mit einem Alkalimetall- oder einem Erdalkalimetallmetabisulfit umsetzen, um ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetall-1-Hydroxy-2-keto-2-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyläthansulfonat zu

erhalten, und

c) dieses Äthansulfonat nach folgendem Reaktionsschema mit Methylamin in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren umsetzen

Reaktionsschema:

3H647-1

OH

OCH.

OCH.

b)

CH-CH₂HHCH-

OH (I)
2. Vorfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Raney-Nickel als Katalysator verwendet wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die reduzierende Aminierung bei Wasserstoffdrücken von etwa 50 bis 60 at und 60 bis 80° C vorgenommen wird.
4. Verfahren nach Anspruch l_f dadurch gekennzeichnet, daß die reduzierende Aminierung zweistufig vorgenommen wird, indem das Co -Methylamino-3,5-dimethoxy-4-hydroxyacetophenon isoliert und dann zum Endprodukt hydriert wird.