La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un nouveau composé pharmaceutique dont la structure chimique correspond au chlorhydrate de N.[2-(N'-cyclohexyl.N'-méthylaminométhyl).4,6.dibromophényl].3-méthoxy.4.acétoxy. benzamide de formule:
EMI1.1
On obtient ce produit en faisant réagir la 3,5.dibromo.Na.
cyclohexyl-N2-méthyltoluene- ,2-diamine, ou l'un de ses sels avec un acide, avec le chlorure de l'acide 3-méthoxy-4-acétoxyben azoïque (acide O-acétylvanillique) dans un solvant inerte, dans de larges limites des conditions de réaction.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention.
Exemple 1:
A. Préparation de la 3,5-dibromo-Nzcyclohexyl-NY-méthyl-
toluène-x,2-diamine à partir du chlorhydrate de celle-ci, qui
est un produit commercial.
On suspend 0,1 mole (41,26 g) de chlorhydrate de 3,5 dibromo-N -cyclohexyl-N2-méthyltoluène- -2-diamine de point de fusion 246-248 C (avec décomposition) dans 300 ml de
NaOH IN et on l'extrait avec trois portions de 150 ml de ben zéne. On réunit les trois extraits benzéniques, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on les décolore sur du charbon actif.
On évapore le benzène à sec sous vide, à une température non supérieure à 40-45"C et on obtient un résidu pâteux de couleur orange, que l'on recristallise trois fois dans de l'éthanol anhydre.
Le produit résultant est un solide cristallin blanc présentant les propriétés suivantes:
Poids obtenu: 26,0 g (soit un rendement de 69% de la théorie).
Point de fusion: 51-53"C.
Analyse élémentaire:
C% H% N% Br%
Théorique: 44,70 5,36 7,45 42,49
Trouvé: 44,71-44,86 5,47-5,36 7,51-7,42 42,30-42,43
B. Préparation du chlorure de l'acide 3-méthoxy-4-acétoxy
benzoïque à partir de l'acide vanillique (produit commercial).
On traite 0,4 mole (67,25 g) d'acide vanillique (3-méthoxy4- hydroxybenzoïque) avec 0,8 mole (81,67 g) d'anhydride acétique et 0,5 ml d'acide sulfurique concentré, à 59-60"C en 15 mn, après quoi on laisse refroidir le mélange réactionnel et on ajoute 800 ml d'eau froide, ce qui fait précipiter l'acide 3-méthoxy-4-acétoxybenzoïque qui s'est formé.
En vue de sa transformation ultérieure en son chlorure d'acide correspondant, le produit doit être purifié de la manière décrite ciaprès:
On dissout l'acide brut dans 500 ml d'éthanol anhydre et on décolore la solution avec du charbon actif. On verse la solution alcoolique chaude dans 2000 ml d'eau bouillante et on agite bien.
Par refroidissement, on fait cristalliser un solide blanc dont les propriétés sont les suivantes:
Poids obtenu: 68,6 g (soit un rendement de 81,6% de la théorie).
Point de fusion: 147-148 C.
Poids équivalent, déterminé par acidimétrie: 211,66 g/Eq (théorie: 210,19 g/Eq).
Analyse élémentaire:
C%
Théorique: 57,14 4,80
Trouve: 56,97-57,21 4,76-4,79
Pour la préparation du chlorure d'acide correspondant, on procède comme suit:
On fait bouillir à reflux 0,2 mole (42,04 g) d'acide 3-méthoxy 4-acétoxybenzolque avec 0,8 mole (58,11 ml) de chlorure de thionyle redistillé jusqu'à cessation du dégagement de HC1 et de
SO2. On élimine l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous vide de la trompe à eau (15-20 mm Hg) et on distille le résidu sous vide de 1 mm Hg. On recueille la fraction passant entre 120 et 123"C, qui se solidifie à la température ambiante. On obtient un produit dont les propriétés sont les suivantes:
Aspect: solide blanc-jaunâtre qui fume lorsqu'il est exposé à l'air humide.
Poids obtenu: 27,89 g (soit un rendement de 61% de la théorie).
Point de fusion: 58-59 C.
Pourcentage de chlore:
Théorique 15,51%.
Trouvé (par argentométrie potentiométrique) 15,71
15,35%.
C. Préparation du chlorhydrate de N-[2-N'-cylohexyl-N'-méthyl aminométhyl)-4,6-dibromophényl]-3-méthoxy-4-acétoxy-
benzamide.
On suspend 0,11 mole (45,40 g) de chlorhydrate de 3,5 dibromo-N-cyclohexyl-N-méthyltoluène-x-2-diamine dans
300 ml de NaOH 1N et on l'extrait avec quatre portions de
150 ml de benzène. On réunit les extraits benzéniques, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on les décolore sur du charbon actif.
On fait couler la solution benzénique ainsi obtenue, goutte à goutte, lentement, sur 0,1 mole (22,86 g) de chlorure d'acide 3 méthoxy-4-acétoxybenzoïque, obtenu comme décrit ci-dessus, dissous dans 150 ml de benzène anhydre. Cette addition doit être effectuée sous une forte agitation et en maintenant le mélange réactionnel à l'ébullition.
Le chlorhydrate de N-[2-(N'-cyclohexyl-N'-méthylamino éthyl)-4,6-dibromophényl].3.méthoxy.4.acétoxybenzamide précipite sous forme d'un solide blanc, que l'on sépare de la solution benzénique par filtration sous vide. On lave le produit brut au benzène, puis à l'éther et on le recristallise dans l'éthanol anhydre.
Après trois recristallisations successives dans l'alcool, la substance obtenue présente les propriétés suivantes:
Poids obtenu: 50,40 g (soit un rendement de 83,4% de la théorie).
Point de fusion: 238-240 C.
Analyse élémentaire: C% H% N% Br% Cl%
Théorique: 47,66 4,83 4,63 26,42 5,86
Trouvé: 47,68-47,75 4,74-4,75 4,56-4,61 26,57-26,48 5,80-5,84
Exemple 2:
Préparation du chlorhydrate de N-[2-(N'-cyclohexyl-N' méthylaminométhyl)-4,6-dibromophényl]-3-méthoxy-4-acetoxy- benzamide.
Dans une solution de 0,15 mole (56,42 g) de 3,5-dibromo-N- cyclohexyl-N-méthyltoluène--2-diamine (obtenue comme décrit dans l'exemple 1, partie A) dans 500 ml de chloroforme anhydre, on fait couler goutte à goutte, lentement, sous agitation énergique et en faisant bouillir à reflux, une solution de 0,17 mole (38,86 g) de chlorure de l'acide 3-méthoxy-4-acétoxybenzollue (obtenu comme décrit dans l'exemple 1, partie B) dans 250 ml de chloroforme anhydre. Après avoir terminé l'addition, on maintient le mélange réactionnel au reflux pendant 1 h, tandis que la solution chloroformique reste absolument limpide et transparente.
On lave la solution dans un entonnoir de décantation, successivement avec une solution de bicarbonate de sodium à 5%, à l'acide chlorhydrique 5N et à l'eau, pour éliminer les traces éventuelles de matières non transformées. Enfin, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on décolore sur charbon actif et on évapore à sec sous vide. On recristallise le résidu solide dans de l'méthanol anhydre.
Après trois recristallisations successives dans l'alcool, la substance ainsi obtenue présente les propriétés suivantes:
Poids obtenu: 73,7 g (soit un rendement de 81,2% de la théorie).
Point de fusion: 236-239OC.
Analyse élémentaire:
C% H% N% Br% Cl%
Théorique: 47,66 4,83 4,63 26,42 5,86
Trouvé: 47,61-47,68 4,79-4,84 4,58-4,68 26,39-26,44 5,79-5,90
The present invention relates to a process for preparing a novel pharmaceutical compound whose chemical structure corresponds to N. [2- (N'-cyclohexyl.N'-methylaminomethyl) .4,6.dibromophenyl] .3- hydrochloride. methoxy. 4.acetoxy. benzamide of formula:
EMI1.1
This product is obtained by reacting 3,5.dibromo.Na.
cyclohexyl-N2-methyltoluene-, 2-diamine, or a salt thereof with an acid, with 3-methoxy-4-acetoxybenazic acid chloride (O-acetylvanillic acid) in an inert solvent, in wide limits of reaction conditions.
The examples which follow illustrate the invention.
Example 1:
A. Preparation of 3,5-dibromo-Nzcyclohexyl-NY-methyl-
toluene-x, 2-diamine from the hydrochloride thereof, which
is a commercial product.
0.1 mole (41.26 g) of 3,5 dibromo-N -cyclohexyl-N2-methyltoluene- -2-diamine hydrochloride of melting point 246-248 C (with decomposition) is suspended in 300 ml of
1N NaOH and extracted with three 150 ml portions of ben zene. The three benzene extracts are combined, dried over anhydrous sodium sulfate and decolorized over activated carbon.
The benzene is evaporated to dryness in vacuo at a temperature not higher than 40-45 ° C. and an orange-colored pasty residue is obtained, which is recrystallized three times from anhydrous ethanol.
The resulting product is a white crystalline solid exhibiting the following properties:
Weight obtained: 26.0 g (ie a yield of 69% of theory).
Melting point: 51-53 "C.
Elemental analysis:
C% H% N% Br%
Theoretical: 44.70 5.36 7.45 42.49
Found: 44.71-44.86 5.47-5.36 7.51-7.42 42.30-42.43
B. Preparation of 3-methoxy-4-acetoxy acid chloride
benzoic from vanillic acid (commercial product).
0.4 mole (67.25 g) of vanillic acid (3-methoxy4-hydroxybenzoic) is treated with 0.8 mole (81.67 g) of acetic anhydride and 0.5 ml of concentrated sulfuric acid, to 59-60 ° C over 15 min, after which the reaction mixture was allowed to cool and 800 ml of cold water was added, causing the 3-methoxy-4-acetoxybenzoic acid which formed to precipitate.
With a view to its subsequent transformation into its corresponding acid chloride, the product must be purified as described below:
The crude acid is dissolved in 500 ml of anhydrous ethanol and the solution is decolorized with activated charcoal. The hot alcoholic solution is poured into 2000 ml of boiling water and stirred well.
By cooling, a white solid is crystallized, the properties of which are as follows:
Weight obtained: 68.6 g (ie a yield of 81.6% of theory).
Melting point: 147-148 C.
Equivalent weight, determined by acidimetry: 211.66 g / Eq (theory: 210.19 g / Eq).
Elemental analysis:
VS%
Theoretical: 57.14 4.80
Finds: 56.97-57.21 4.76-4.79
For the preparation of the corresponding acid chloride, the procedure is as follows:
0.2 mole (42.04 g) of 3-methoxy 4-acetoxybenzolic acid is boiled under reflux with 0.8 mole (58.11 ml) of redistilled thionyl chloride until the evolution of HCl and of
SO2. The excess thionyl chloride is removed by distillation under vacuum from a water pump (15-20 mm Hg) and the residue is distilled under vacuum at 1 mm Hg. The fraction passing between 120 and 123 ° C. is collected. solidifies at room temperature to give a product with the following properties:
Appearance: yellowish-white solid that smokes when exposed to humid air.
Weight obtained: 27.89 g (ie a yield of 61% of theory).
Melting point: 58-59 C.
Percentage of chlorine:
Theoretical 15.51%.
Found (by potentiometric argentometry) 15.71
15.35%.
C. Preparation of N- [2-N'-cylohexyl-N'-methyl aminomethyl) -4,6-dibromophenyl] -3-methoxy-4-acetoxy- hydrochloride
benzamide.
0.11 mole (45.40 g) of 3.5 dibromo-N-cyclohexyl-N-methyltoluene-x-2-diamine hydrochloride is suspended in
300 ml of 1N NaOH and extracted with four portions of
150 ml of benzene. The benzene extracts are combined, dried over anhydrous sodium sulfate and decolorized over activated carbon.
The benzene solution thus obtained is run slowly, dropwise, over 0.1 mole (22.86 g) of 3-methoxy-4-acetoxybenzoic acid chloride, obtained as described above, dissolved in 150 ml of anhydrous benzene. This addition should be carried out with vigorous stirring and keeping the reaction mixture boiling.
N- [2- (N'-Cyclohexyl-N'-methylamino ethyl) -4,6-dibromophenyl] .3.methoxy.4.acetoxybenzamide hydrochloride precipitates as a white solid, which is separated from the benzene solution by vacuum filtration. The crude product is washed with benzene, then with ether and recrystallized from anhydrous ethanol.
After three successive recrystallizations from alcohol, the substance obtained exhibits the following properties:
Weight obtained: 50.40 g (ie a yield of 83.4% of theory).
Melting point: 238-240 C.
Elemental analysis: C% H% N% Br% Cl%
Theoretical: 47.66 4.83 4.63 26.42 5.86
Found: 47.68-47.75 4.74-4.75 4.56-4.61 26.57-26.48 5.80-5.84
Example 2:
Preparation of N- [2- (N'-cyclohexyl-N 'methylaminomethyl) -4,6-dibromophenyl] -3-methoxy-4-acetoxybenzamide hydrochloride.
In a solution of 0.15 mol (56.42 g) of 3,5-dibromo-N-cyclohexyl-N-methyltoluene - 2-diamine (obtained as described in Example 1, part A) in 500 ml of anhydrous chloroform, a solution of 0.17 mol (38.86 g) of 3-methoxy-4-acetoxybenzollue acid chloride (obtained by means of vigorous stirring and boiling under reflux) is poured dropwise slowly, with as described in Example 1, part B) in 250 ml of anhydrous chloroform. After completing the addition, the reaction mixture is kept under reflux for 1 hour, while the chloroform solution remains absolutely clear and transparent.
The solution is washed in a settling funnel, successively with a 5% sodium bicarbonate solution, 5N hydrochloric acid and water, to remove any traces of untransformed material. Finally, it is dried over anhydrous sodium sulphate, decolorized over activated carbon and evaporated to dryness in vacuo. The solid residue is recrystallized from anhydrous methanol.
After three successive recrystallizations from alcohol, the substance thus obtained exhibits the following properties:
Weight obtained: 73.7 g (ie a yield of 81.2% of theory).
Melting point: 236-239OC.
Elemental analysis:
C% H% N% Br% Cl%
Theoretical: 47.66 4.83 4.63 26.42 5.86
Found: 47.61-47.68 4.79-4.84 4.58-4.68 26.39-26.44 5.79-5.90