DE1802945B2 - L-(-)-n,n'bis-eckige klammer auf 2-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyaethyl eckige klammer zu -hexamethylendiamin, dessen saeureadditionssalze und verfahren zur herstellung dieser verbindungen - Google Patents

Description

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Diese Base kann beliebig in Salze verschiedener amins aus der Lösung auszukristallisieren. Nach Iso-Säuren übergeführt werden, die, sofern die Säure Heren erhält man 7,4 g rohes Diacetat, das entspricht physiologisch verträglich ist, die bevorzugte pharma- einer Ausbeute von etwa 60,5 °/₀ der Theorie. Dieses zeutische Anwendungsform darstellen. Als solche Produkt wird zur Reinigung aus Dimethylformamid Salze können z. B. das Sulfat, das Acetat, das Bromid, 5 umkristallisiert. Es werden 6,5 g reines l-(—)-N,N'-bisdas Chlorid, das Cyclohexylsulfamat oder das Tartrat [2 - (3',4' - Dibenzyloxyphenyl) -2 - hydroxyätbyl] - hexagenannt werden. methylendiamindiacetat erhalten, Fp. 170 bis 175⁰C

Die L-Form ist bronchodilatorisch wirksam wie das (Zersetzung), [a]^ —20,5°, [x]"_B —18,0°, [«]S⁵ Gemisch von Racemform und Mesoform, die Wirkung —17,3° (c = 2, Eisessig).

ist aber noch stärker und, was überraschend ist, länger io 6,0 g l-(—)-N,N'-bis-[2-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-anhaltend als die des Gemisches. 2 -hydroxyäthyl]- hexamethylendiamin -diacetat wer-

Die Herstellung der als Ausgangsmaterial dienenden den in 120 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von

optisch aktiven Form des substituierten Phenyl- 1,2 g Palladiumkohle (10 °/₀ Pd) bei Raumtemperatur äthanolamins gelingt auf übliche Weise durch fraktio- und Normaldruck aushydriert. Die Reaktionszeit nierte Kristallisation von dessen Salzen mit einer 15 beträgt etwa 30 Minuten, und der Wasserstoffveroptisch aktiven Säure. Als solche kann z. B. d-Wein- brauch entspricht der nach der Theorie zu eiwartenden säure dienen, als Lösungsmittel gibt Dimethylform- Menge. Nach beendeter Hydrierung wird der Kata-

amid oder Gemische von Dimethylformamid und lysator abgetrennt und das wasserklare Filtrat mit Wasser sehr günstige Ergebnisse bei der Trennung. einer Lösung von 3,0 g Natriumsulfat in 60 ml Wasser

. »o versetzt. Sofort beginnt das Sulfat des l-(—)-N,N'-bis-

i^eispiel J. ρ . ₍₃, ₄>. ^hydroxyphenyl) - 2 - hydroxyäthyl] - hexa-

24,0 g (—)-l-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-anu'no- triethylendiamin aus der Lösung zu kristallisieren. Die äthanol-(l) ([«]_s« —27,25°) werden in 300 ml Di- Substanz wird nach einigen Stunden isoliert. Es wermethylformamid gelöst und im Laufe einer Stunde den 2,5 g des Sulfats erhalten, das entspricht einer gleichzeitig tropfenweise mit einer Lösung von 6,27 g as Ausbeute von 72,5 °/o der Theorie. Die Substanz Adipinsäuredichlorid in 68,7 ml Dimethylformamid schmilzt bei 197 bis 200° C unter Zersetzung und ist und 68,7 ml normaler Natronlauge unter Rühren ver- analytisch als so rein zu bezeichnen, daß sie nicht mehr setzt. Nach beendeter Zugabe wird l^l/₂ Stunde gerührt. weiter gereinigt zu werden braucht. [«]$& —37,0°, Dann werden im Verlauf von einer Stunde 600 ml [<*]$, —32,5°, [<x]o —31,5 (c = l, Wasser).
Wasser zufließen gelassen und eine weitere Stunde ge- 30 Die daraus durch Alkalisieren mit Pyridin hergerührt. Bereits während der Wasserzugabe beginnt das stellte freie Base gibt in Eisessig folgende spezifischen gebildete Diamid aus der Lösung auszukristallisieren. Drehwerte: [«]/£ —49,3°, [«]$£ —43,2°, [<x]J? Es wird anschließend isoliert, gut mit Wasser ge- —41,3°.

waschen und getrocknet. Es werden 16,5 g optisch Die Herstellung der als Ausgangsmaterial dienenden

aktives rohes Diamid erhalten, das entspricht einer 35 optisch aktiven Formen des l-(3',4'-Dibenzyloxy-Ausbeute von 60,2 % der Theorie. Mikro-Fp. 175 bis phenyl)-2-aminoäthanol-(l) werden durch fraktionierte 183°C. Dieses Produkt wird zur Reinigung aus Eis- Kristallisation der Tartrate aus einem Gemisch von essig umkristallisiert. Man erhält so 13,7 g Dimethylformamid—Wasser von 10:1 erhalten. Als

L-(+)-N,N'-bis-[2-(3',4'-Dibcnzyloxy-phenyl)-2-hy- schwerlösliche Fraktion kristallisiert zunächst ein droxyäthylJ-adipinsäurediamidvomFp. 182 bis 184° C, 40 Produkt aus, das an dem (+)-Tartrat des
[*]_f* +5,5°, [«]& +4,5°, [λ]? +4,2° (c = 2, Eis- (-)-l-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-aminoäthanol-(l) essig). angereichert ist. Nach mehrmaligem Umkristallisieren

11,0 g so erhaltenes L-(+)-N,N'-bis-[2-(3',4'-Di- aus Dimethylformamid—Wasser 10:1 erhält man das benzyloxy-phenyl)-2-hydroxyäthyl]-adipinsäurediamid optisch reine (+)-Tartrat des (—)-l-(3',4'-Dibenzylwerden in eine Suspension von 5,75 g LiAlH₄ in 45 oxyphenyl)-2-aminoäthanol-(l), das folgende Dreh-1920 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rühren werte besitzt: [«]/& -20,0°, [«]$, -18,25°, [tx]$ eingetragen. Nach der Zugabe wird das Reaktions- —17,0°.

gemisch 5 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, dann Aus diesem Tartrat kann durch Behandeln mit

abgekühlt und allmählich mit Wasser versetzt. Die 4n-Natronlauge in Dimethylformamid, anschließendes TetrahydrofuranlÖsung wird vom Festprodukt ge- 50 Eindampfen, Aufnehmen des Eindampfrestes in trennt und letzteres mit Tetrahydrofuran nachge- Chloroform, Abdampfen des Chloroforms nach waschen. Die vereinigten Tetrahydrofuranlösungen Waschen der Lösung mit Wasser und Umkristallisieren werden nach Trocknen im Vakuum eingedampft, der des festen Rückstandes aus Benzol das reine
Eindampfrückstand wird in Eisessig in der Wärme ge- (—) -1 - (3',4' - Dibenzyloxyphenyl) - 2 - aminoäthanol löst, die Lösung abgekühlt und mit Äther versetzt. 55 vom Fp. 104,5 bis 106° C erhalten werden, das fol-Sofort beginnt das Diacetat des (->N,N'-bis-[2-(3\ gende Drehwerte besitzt: [«]& -27,6°, [«]#„ -24,25°, 4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-hexamethylen- [α]? —23,2°.

Claims (2)

1 2 Änderung der Konfiguration des die aliphatische Patentansprüche: Hydroxylgruppe tragenden C-Atoms nicht auftritt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Ver-

1. L-(~)-N,N'-bis-[2-(3'-4'-pihydroxyphenyl)- bindung L-(-)-N,N'-bis-[2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-hexarnethylendiamin und dessen S 2 - hydroxyäthyl] - hexamethylendiamin und deren Säureadditionssalze. Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Verfahren zur Herstellung von l-(—)-N,N'-bisman in an sich bekannter Weise die L-Form des [2 - (3',4' - Dihydroxyphenyl) - 2 - hydroxyäthyl] - hexal-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-aminoäthanols-(l) io methylendiamin und dessen Säureadditionssalzen, in inerten organischen Lösungsmitteln und in dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Gegenwart wäßriger Alkalien mit Adipinsäuredi- Weise die L-Form des l-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-chlorid umsetzt, das so erhaltene L-(+)-N,N'-bis- 2-aminoäthanols-(l) in inerten organischen Lösungs- [2 - (3',4' - Dibenzyloxyphenyl) - 2 - hydroxyäthyl]- mitteln und in Gegenwart wäßriger Alkalien mit adipinsäurediamid mit Lithiumaluminiumhydrid 15 Adipinsäuredichlorid umsetzt, das so erhaltene in einem inerten organischen Dispersionsmittel L-(-)-)-N,N'-bis-[2-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-hyreduziert und schließlich die resultierende Tetra- droxyäthyl]-adipinsäurediamidmitLithiumaluminiumbenzylverbindung durch katalytische Hydrierung hydrid in einem inerten organischen Dispersionsmittel mit Palladiumkohle in Eisessig entbenzyliert und reduziert und schließlich die resultierende Tetrabenzylgegebenenfalls das anfallende Diacetat in Salze 20 verbindung durch katalytische Hydrierung mit Pallaanderer Säuren oder in die freie Base überführt. diumkohle in Eisessig entbenzyliert und gegebenenfalls

das anfallende Diacetat in Salze anderer Säuren oder in die freie Base überführt.

Für die Umsetzung des substituierten Phenyl-

»5 äthanolamins mit der Adipinsäure oder deren Deriva-

\ ten sind mehrere Verfahrensvarianten möglich. So ist

Es ist bekannt, daß die Verbindung Ν,Ν'-bis- es z. B. möglich, die Adipinsäure selbst mit den Ver-

[2-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-hexa- bindungen der Formell umzusetzen, wobei wasser-

methyJendiamin und deren Salze eine ausgezeichnete abspaltende Mittel wie z. B. Carbodiimid zugegen sein

antiasthmatische Wirkung besitzen und sich dabei 30 müssen. Sehr günstig gestaltet sich die Reaktion mit

besonders durch eine lang anhaltende Wirkung aus- Adipinsäurehalogeniden, insbesondere den Dichloriden

zeichnen. Die Herstellung dieser Verbindung erfolgte als Ausgangsmaterial. Man arbeitet dabei günstiger-

bisher durch katalytische Hydrierung der entsprechen- weise in inerten organischen Lösungsmitteln, wie

den Bis-ketoverbindung N,N'-bis-[2-(3',4'-Dihydroxy- Dioxan, Benzol oder Dimethylformamid, Ketone wie

phenyl)-2-oxoäthyl]-hexamethylendiamin in Gegen- 35 Aceton gelten in diesem Fall nicht als inert, da sie mit

wart von Edelmetallkatalysatoren. dem Aminoäthanol reagieren können. Der für die

Dieses Bisalkanol hat zwei gleichartige, asymmetri- Umsetzung der Halogenide nötige Zusatz an säuresche C-Atome, nämlich jene, die die Hydroxygruppen bindenden Mitteln kann in Form von wäßrigen in der Seitenkette tragen, so daß davon eine Racem- Alkalilaugen wie Natronlauge oder Kalilauge oder form und eine Mesoform existieren muß. Da bei der 40 wäßrigen Alkalicarbönaten erfolgen, es ist aber beson-Herstellung des Bisalkanols durch Reduktion der ders die Verwendung von organischen Basen, insbe-Bis-ketoverbindung beide Ketogruppen gleichzeitig sondere tertiären Aminen wie Triäthylamin, zu reduziert werden und kein Grund ersichtlich ist, daß empfehlen, wobei ein Überschuß gegenüber der gebei dieser Herstellungsart die Bildung einer bestimmten bildeten Säuremenge zweckmäßig sein kann. Arbeitet Stereoform begünstigt wird, muß unterstellt werden, 45 man in Pyridin als Lösungsmittel, so erübrigt sich der daß das dabei erhaltene Produkt ein Gemisch aus gesonderte Zusatz eines säurebindenden Mittels.
Mesoform und Racemform ist. Eine Trennung dieses Die Reduktion des dabei erhaltenen Diamids geGemisches in die einzelnen stereoisomeren Formen lingt in guter Ausbeute mit komplexem Hydriden des einschließlich einer Trennung des Racemants in die Aluminiums. Besonders hervorzuheben ist Lithiumoptisch aktiven Formen ist wegen der Ähnlichkeit der 50 aluminiumhydrid, aber auch Natriumdihydro-bisphysikalisch chemischen Eigenschaften äußerst lang- (2-methoxy-äthoxy)-aluminat ist dafür geeignet und wierig und verlustreich. Da die beiden asymmetrischen liefert gute Ergebnisse.

C-Atome erst in der Reduktionsstufe entstehen, bietet Die L-Form des l-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl-2-amiuo-

das bekannte Verfahren auch keine Möglichkeit, die äthanol-(l), die aus dem Racemat durch fraktionierte

Trennung in die optisch aktiven Formen schon an den 55 Kristallisation der Tartrate erhalten werden kann,

Ausgangsmaterialien vorzunehmen. wird in inerten organischen Lösungsmitteln und in

Es konnte nun ein Verfahren gefunden werden, das Gegenwart wäßriger Alkalien mit Adipinsauredidie Herstellung der reinen i.-(—)-Form des Ν,Ν'-bis- chlorid umgesetzt. Dabei erhält man das i,-(+)-N,N'-[2 - (3',4' - Dihydroxyphenyl) - 2 - hydroxyäthyl] - hexa- bis - [2 - (3',4' - dibenzyloxyphenyl) - 2 - hydroxyäthyj]-methylendiamins ermöglicht und das sich überdies da- 60 adipinsäurediamid, das in guter Ausbeute und ohne durch auszeichnet, daß das Verfahrensprodukt rein Zerstörung der optischen Konfiguration mit Lithiumanfällt. Bei diesem Verfahren wird von Phenyläthanol- aluminiumhydrid in einem inerten organischen Reakaminen ausgegangen, also von Verbindungen, bei tionsmedium reduziert werden kann. Die Entbenzyliedenen die Hydroxygruppe der Seitenkette bereits vor- rung durch katalytische Hydrierung mit Palladiumgebildet ist. 2 Mol dieser Verbindung werden über 65 kohle in Eisessig und Freisetzung der Base führt dann eine Amidierungsreaktion und anschließende Reduk- zur gewünschten L-Form, die eine Drehung [«]/£ von tion mit der Hexamethylenkette verbunden, wobei —49,3° bzw. [«]£„ —43,2° bzw. [<x)% —41,3° (c = 2, sich gezeigt hat, daß im Zuge des Verfahrens eine Eisessig) besitzt.