TWI250978B - New compounds - Google Patents

New compounds Download PDF

Info

Publication number
TWI250978B
TWI250978B TW092104743A TW92104743A TWI250978B TW I250978 B TWI250978 B TW I250978B TW 092104743 A TW092104743 A TW 092104743A TW 92104743 A TW92104743 A TW 92104743A TW I250978 B TWI250978 B TW I250978B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
formula
compound
alkyl
substituted
Prior art date
Application number
TW092104743A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200303860A (en
Inventor
Peter Aranyi
Laszlo Balazs
Imre Bata
Sandor Batori
Eva Boronkay
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of TW200303860A publication Critical patent/TW200303860A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI250978B publication Critical patent/TWI250978B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

1250978 五、發明說明（1) 曼J月所屬之拮術領域 本發明係關於具有二肽基肽酶！V酵素 、 (I )所示新穎化合物，及其塩、溶合物和拔 &gt; 彳之通式 式（I )化合物之治療用途，含通式（〗）；；構物，以及通 物，及通式（&quot;、（…、（”^&quot;^物之製藥組成 中間物。 、⑽）和（IX )之新穎 急前技1
酵素二肽基肽酶IV (DPP- IV )盘淋ρ έ 26相同，是一種分子量ll〇k達爾ί員之多月U表面醣蛋白CD 動物的組織和器官内。此酵素特別可於=，形成於哺乳 質、肺，以及前列腺和小腸之某此組键2肝、胰島、腎皮 活性又可在體液（例如血漿、血清·、、尿重大的DPP-IV DPP- IV是絲胺酸蛋白酶型酵素，具 =。 從肽類之N末端（其中預末端胺基酸主^ β ^的特性，可 丙胺酸），裂解二肽類。 疋膊胺酸，其次為 DPP - IV酵素是體内升血檐激 和肽-2(GLP-2)分解之主因。酵辛、^ ^、肚一KGLP- 1) 島素生產，因此對葡萄糖體内環境恨—強烈刺激胰臟之胰 果，所以D P P - IV抑制劑適於治 ^ 疋有直接而有利的效 尿病（NIDDM)，以及與DPP-iv酵’去^防非胰島素依賴性糖 但不限於糖尿病、肥胖症、高^攸關的疾病，包含 ' por iasis、腸病、便秘、自體 皮贗病或黏膜症 、補體居間失調，例如血管球性$，失，二例如腦脊聽炎 織損壞、身心躁鬱和神經不堂产月1、脂質營養不良和組 τ症，諸如焦慮、憂鬱、失眠
1250978 五、發明說明（2) 、早發性痴呆、癲癇、痙攣、慢性痛、ΗIV感染、過敏症 、發炎、關節炎、移植排斥、高血壓、充血性心臟病、腫 瘤、壓力引起的流產。 發明内容 本發明之目的，在於製造新而有效，穩定而安全之 DPP - IV抑制劑。 本發明人等發現通式（I )之化合物，其中R1代表含氮 芳族部份，含有一或二芳族環，宜為吡啶、吡嗒啡、嘧啶 、吡畊、咪唑 '吡唑、噻唑、異噻唑、噚唑、異_唑、噚 二唑、喹啉、異喹啉、唓啉、呔哄、喹唑啉、喹Df啉、苯 并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噚唑、苯并 _ 異噚唑、四唑或三畊環；可分別單獨由下列基之一或二加 以單或二取代：cv4烧基、氧基、鹵素原子、三鹵甲 基、甲硫基、硝基、氰基、胺基或苯基；或 一嚷吩基、咲喃基’或卞基；或 一對甲苯續醯基；或 一式1^-(]〇之酿基，其中813指€卜4烧基、苯基；以匸1-4 烷基和/或烷氧基、硝基或鹵素原子之一或以上取代之 苯基、吡啶基或苯乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或 苯乙基；六氫吡啶-1 -基、4-甲基六氫吡哄-1 -基，或吡咯 啶- 1 -基； B代表以下式（1)或（2)或（3)或（4)或（5)或（6)或（7)之 ® 基； R2代表氫原子或氟原子；
第10頁 1250978 五、發明說明（3) R3代表氟原子一 及此等化合物之塩、異構物和溶合物，具有重大優點，其 活性、作用期限、穩定性和毒性，均較先前技藝為優。 按照已接受的術語，在氟化吡咯啶基2位之碳原子構 型宜為S，而在4位的碳原子則為S或R。
本發明之一具體例包含通式（I )化合物，其中R1指含 氮芳族部份含有一或二芳族環，宜為吡啶、吡嗒畊、嘧啶 、口比啡、咪唑、吼唑、噻唑、異噻唑、—唑、異噚唑、噚 二唑、喹啉、異喹啉、唓啉、呔哄、喹唑啉、喹噚啉、苯 并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噚唑或苯并 異曙tr坐環；在指定情況下，彼此單獨由下列基之一或二加 以單或二取代：Ch烷基、Ch烷氧基、鹵素原子、三鹵甲 基、甲硫基、硝基、氰基；或 一嚷吩基或咲喃基；或 一對甲苯磺醯基；或 一式Rla-C0之酸基，其中Rla指Ch烧基、苯基；以一 或以上烷基和/或烷氧基、硝基或齒素原子取代之苯基、 吡啶基或苯基乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或苯乙 基；六氫喵咬-1 -基、4 -甲基六氫D比哄-1 -基、Π比哈咬-1 -基；
B代表以下式（1)或（2)或（3)或（4)或（5)或（6)或（7)之 基； R2代表氫原子或氟原子； R3代表氟原子一
第11頁 1250978 五、發明說明（4) 及其塩、異構物、互變溶合物和水合物。
本發明次一具體例包含通式（I )之化合物，其中R1指 含氮芳族部份含有一或二芳族環，宜為吡啶、吡嗒畊、嘧 啶、吼哄、咪唑、吼唑、噻唑、異噻唑、噚唑、異噚唑、 Pf二峻、喹啉、異喹啉、唓啉、吹哄、喹唑啉、喹噚琳、 苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并異噻唾、苯并噚唑或苯 并異噚唑環；在指定情況下，彼此單獨以下列基之一或二 加以單或二取代：Cw烷基、Ch烷氧基、i素原子、三鹵 甲基、甲硫基、硝基、氰基；或 一嗦吩基或咲喃基；或 一對甲苯石黃醯基；或 —式Rla-C0之醯基，其中Rla指Ch烷基、苯基；以一 或以上烷基和/或烷氧基、硝基或鹵素原子取代之苯基、 吡啶基或苯乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或苯乙基 ;六氫〇比咬- 1 -基、4 -甲基六氫口比哄- 1 -基、口比洛淀- 1 -基； B代表式（1 )之基； R2代表氫原子或氟原子； R3代表氣原子一 及其塩、異構物、互變溶合物及水合物。
本發明另一具體例包含通式（I )之化合物，其中R1指 含氮芳族部份含有一或二芳族環，宜為耻咬、D比塔卩井、, 啶、吼畊、咪唑、哦唑、噻唑、異噻唑、噚唑、異噚唑、 Pf二唑、喹啉、異喹啉、咩啉、呔哄、喹唑啉、喹噚啉、 苯并咪嗤、吲嗤、苯并噻嗤、苯并異噻嗤、苯并噚唑或苯
第12頁 1250978 五、發明說明（5) 并異曙唑環；在指定情況下，彼此單獨以下列基之一或二 加以單或二取代：Ch烷基、Ch烷氧基、鹵素原子、三鹵 甲基、甲硫基、确基、氰基；或 一嚷吩基或咲喃基；或 一對甲苯磺醯基；或 一式Rla-C0之醯基，其中Rla指Ch烷基、苯基；以一 或以上烷基和/或烷氧基、硝基或鹵素原子取代之苯基、 吡啶基或苯乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或苯乙基 ;六氫哦啶-1 -基、4-曱基六氫吡畊-1 -基、π比咯啶-1 -基； B代表式（2 )之基；
R2代表氫原子或氟原子； R3代表氟原子一 及其塩、異構物、互變溶合物和水合物。
本發明又一具體例包含通式（I )之化合物，其中Ri指 含氛芳族部份含有一或二芳族環，宜為批咬、吼塔哄、嘴 啶、批畊、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、噚唑、異噚唑、 噚二唑、喹啉、異喹啉、唓啉、呔畊、喹唑啉、喹Pf啉、 苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噚唾或苯 并異噚唑環；在指定情況下，彼此單獨以下列基之一或二 加以單或二取代：Ch烷基、Ch烷氧基、鹵素原子、三鹵 曱基、曱硫基、确基、氰基；或 一嚷吩基或咲喃基；或 一對曱苯磺醯基；或 —式Rla-C0之醯基，其中Rla指Ch烧基、苯基；以一
第13頁 1250978 五、發明說明（6) 或以上烷基和/或烷氧基、硝基或函素原子取代之苯基、 吡啶基或苯乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或苯乙基 :六氫哦啶-1 -基、4 -甲基六氫D比畊-1 -基、吼咯啶-1 -基； B代表式（3 )之基； R2代表氫原子或氟原子； R3代表氟1原子一 及其塩、異構物、互變溶合物和水合物。 本發明又一具體例包含通式（I )之化合物，其中R1指 含氮芳族部份含有一或二芳族環，宜為吡啶、吡嗒哄、嘧 咬、批哄、咪17坐、哦σ坐、嗦嗤、異嗦嗤、曙吐、異曙σ坐、 嗜二嗤、喹啉、異喹琳、唓啉、呔哄、喹唑啉、嗤噚啉、 苯并咪嗤、吲嗤、苯并噻唑、苯并異噻嗤、苯并噚嗤或苯 并異噚唑環；在指定情況下，彼此單獨以下列基之一或二 加以單或二取代：Ch烧基、Ch烧氧基、鹵素原子、三鹵 曱基、甲硫基、硝基、氰基；或 一嚷吩基或咲喃基；或 一對甲苯石黃醯基；或 一式Rla-C0之醯基，其中Rla指Ch烧基、苯基；以一 或以上烷基和/或烷氧基、硝基或鹵素原子取代之苯基、 吡啶基或苯乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或苯乙基 ;六氫吡啶-1 -基、4 -曱基六氫吡哄-1 -基、吼咯啶-1 -基； B代表式（4)或（5)之基； R2代表氫原子或氟原子； R3代表氟原子一
第14頁 1250978 五、發明說明（7) 及其塩、異構物、互變溶合物和水合物。
本發明又一具體例包含通式（I )之化合物，其中R1指 含氮芳族部份含有一或二芳族環，宜為吡啶、吡嗒畊、嘧 啶、批畊、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、噚唑、異噚唑、 噚二唑、喹啉、異喹啉、唓啉、呔哄、喹唑啉、喹噚啉、 苯并咪唑、π引唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噚唑或苯 并異噚唑環；在指定情況下，彼此單獨以下列基之一或二 加以單或二取代：Ch烷基、Ch烷氧基、鹵素原子、三鹵 甲基、甲硫基、硝基、氰基；或 一嚷吩基或咲喃基；或 一對甲苯石黃醯基；或 —式Rla - C0之酿基，其中Rla指Ch烧基、苯基；以一 或以上烷基和/或烷氧基、硝基或鹵素原子取代之苯基、 吡啶基或苯乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或苯乙基 ;六氫口比咬- 1 -基、4 -甲基六氫口比畊- 1 -基、吼口各°定- 1 -基； B代表式（6)或（7)之基； R2代表氫原子或氟原子； R3代表氟原子一 及其塩、異構物、互變溶合物和水合物。
通式（I )較佳化合物係其中R1，B，R2, R3如表1至3所列， 包含其任意組合物。例如（2S)-4，4 -二氟-1-(2-{[8-(2-口密 σ定基）-8 -氮双環[3，2，1]辛-3-基]挂胺基}乙基）-2-D比咯 σ定膳；（2S，4S)-4 -氟-1-(2-{[8-(2 - D比哄基）-8-氮双環[3， 2，1]-辛-3-基]挂胺基丨乙酸基）-2 - D比咯σ定臆；（2S)-4，4-
第15頁 1250978 五、發明說明（8) 二氟-1-(2-{[ 1-(2-吡畊基）六氟吡啶-4-基]胺基丨乙醯基） - 2-吼咯啶腈；（2S)-4,4-二氟-1 -（5-氰基吡啶-2-基）六氫吡啶-4-基]胺基}乙醯基）-2-吡咯啶腈；（2S)-4, 4 _二氟-1_(2-{[1-(6 -氯π比哄-3_基）六氫卩比11 定-4 -基]胺基} 乙醯基）-2-吡咯啶腈；（2S)-4,4-二氟_l-(2-{1-(6-氰毗 口井-3-基）六氫唯咬-4 -基]胺基}乙醯基）-2 -哦嘻。定膳； 「含氮芳族部份含有一或二芳族環」一辭包含本專利 申請案優先權日時已知之所有此類環系。 「鹵素原子」指氟、氣、溴、碘原子。「Ch烷基」和 「C η烷氧基」指含1 - 4個碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。
本發明通式（I )化合物，可由通式（Π ) —級胺（其中R1 和Β意義同上），以通式（瓜）之氯乙醯基衍生物（其中R2和R3 意義同上）加以烷化製成，如有需要，再將所得化合物轉 變為其塩或溶合物之一（反應式1)。
(ΠΙ) Fig. 3 R1-Β-叫 + (Η)
Fig. 2
第16頁 1250978 五、發明說明（9)
反應式1 在烷化過程中，過量施加通式（m )之氯乙醯基衍生物 ，所得氯化氫利用各種酸結合劑加以結合，最好是鹼，例 如三乙胺、碳酸鉀、1，8 -二氮双環[5, 4, 0]十一碳-7-烯 (DBU)，或2-三級丁基亞胺基-2-二乙胺基-1，3 -二甲基全 氫-1，3, 2-二氮磷結合於樹脂（PBEMP)，稱為超鹼。反應以 在2 5和7 0 °C間之溫度進行為佳。 通式（Π )之一級胺是以二階段合成製造（反應式2)。
X R1 -
HB
Y (X) Fig· 10 R1-
B
Y (V) Fig. 5 (IV) Fig. 4
第17頁 1250978 五 、發明說明（10) R1 -
B % 反應式2 在第一階段裡， 氫原子、乙醯基或=^ x、（汉）之原料璟刑一 化物（其中β 1同上，^二及丁氧羰基）宜用；^、、及胺（其中Y為 ，若# θ + Χ代表鹵素原通式（Χ)的芳基鹵 方。化反應是在極性、ϋ子）加以芳化。視RI的意 間，最好在醇（乙醇、正^ =質子性溶劑内，於25和 J爐内，不用溶劑’使用 L =醇）内’或在微 進仃。 別 例如過量胺或DBU内 已知f，料有使4用乙通，胺(Γ之游離胺或受保護二級胺（文獻上 《iW 基六氫吡啶（β=式（1)，Y= coch3)(見 气Μ予，要》1996年64，6664);4~三級丁氧羰基胺基六 風吼咬（Β=式（1)，y=COOC(Ch3)3)(見 J· Med· ChenKl999 ’42’ 2706)，3_(S)-三級丁氧幾基胺基六氫卩比α定（b =式 (2)和3-(S)-三級丁氧羰基胺基吡咯啶=式（3))(Synth· Comm· 1 9 98，28，3919)，在後二情況下，Y=COOC(CH3)3; 三級丁基-8-氮双環[3, 2, 1]辛-3-基技胺基曱酸酯（B =式 (4))，二級丁基-8—氣双環[3，2，1]辛-3-基橋胺基甲酸酉旨 第18頁 1250978 、發明說明--—--- -〇一备气7(^?)(厂 ^1^€1111991，34，6561)，三級丁基 一；又環[3, 3, 1]壬-3-基挂胺基甲酸酯（^=式（6))·以 了基—9一氮双環[3,3，1]壬一3 一基橋胺基甲酸酷（’β= )' J· Med· Chem，1 9 93，36，3 72 0 )(y = c〇OC(CH3)3 在第二階段中，利用酸水解從通式（v )之芳化胺（其 中R和B同上）除去保護基γ。反應是在塩酸水溶液或氣化氫 乙醇溶液内，於25和78 t：間之溫度進行，產生通式（n )之 脂族或環型一級胺（其中Ri和B同上）。 一 若R1代表式Rla—CO之醯基，通式（JV)之化合物（其中γ為 二級丁氧羰基）與通式Rla-COZ之酸衍生物（其中2：為裂解基 ’以氯原子為佳），宜在0°C左右之溫度，使用有機鹼，最 好是三乙胺，作為酸結合劑進行反應。從通式（V )之化合 物’在酸性條件下，最好使用三氟乙酸在二氯甲烷溶液内 ’於0-30°C把保護基Y裂解，而得通式（jj)之胺類，其中ri 為式Rla-C0之基。 通式（Π )之卜（2-氣乙醯基）〜2-π比嘻咬甲腈（其中R2和 R3同上），分四階段合成（反應式3)。
第19頁 1250978
第20頁 1250978 五、發明說明（13) 生物為佳（其中R2和R3同上），其氮以三級丁氧羰基保護。 此等化合物可利用文獻所寫方法製造（Tetrahedron Lett. 1 9 9 8，3 9，1 1 6 9 )。在第一階段，由特戊醯氯和氯曱酸乙 _製成混合酑，再形成通式（ΥΠ )之胺基甲醯基衍生物（其 中R2和R3同上）。反應以在鹵化溶劑（CHCl3, CH2C12)内，於 〇 - 25°C進行為佳。 在第二階段，三級丁氧羰基在氣化氫乙醇溶液内裂解 ’在0-25 °C發生水解，得通式（观）之甲醯胺塩酸塩（其中R2 和R3同上）。 如此所得通式（VD )之氟化D比略咬甲酿胺，在第三階段 以氣乙醯氣最好於鹵化溶劑（CHCI3, CHJl2)内，在Ot醯化 鲁 。因此，形成通式（K)之氯乙醯基胺基曱醯基衍生物（其 中R2和R3同上）。 在第四階段裡’將通式（IX )之氣乙隨基胺基甲醯基衍 生物脫水’產生通式（Π)之氣乙醯氰基衍生物（其中R2和R3 同上）。脫水宜用磷醯氯，在二氯甲烷内，於反應混合物 沸點進行。 生理研究 通式（I )化合物之D D P - I V酵素抑制活性，以下列方法 測定。 檢驗應用條件 DDP_ I V來源：由CaCo/Tc-7細胞之可溶性粗萃取物 _ 内容：0.8-l//g /檢驗 基材 ：H-Gly-Pro-AMC(Bachem)
第21頁 1250978 五、發明說明（14) 反應 停止溶液 反應混合物 樣本在3 7 °C預孵育1小時 在3 7 C反應時間3 〇分鐘 1M乙酸納气衝器（pH = 4· 2) 1 〇 V 1酵素溶液 1 〇 // 1測試化合物或檢驗緩衝液 55// 1檢驗緩衝液 2 5 // 1基材 測量 3 0 0 /z 1停止溶液 &quot; :利用Tecan板閱讀機之攝像螢光測定 (刺激：36 0nm 發射：46 5nm)
酵素和H — Gly一Pro-AMC基材之反應，利用AMC (7'胺基一 甲基薰草素）在100 mM Tris-HCl，pH二7·5(檢 驗缓衝液）内，於37 °C釋出，加以記錄。AMC的標準曲線筆 直到3 1 · 2 5 β Μ濃度，此即使用所形成AMC之相對螢光單位 (RFU)的原因。使用36〇nm刺激和465nm發射濾波器（30 # s 整合時間，Gain 25，閃光50次），利用Tecan Spectrof luor PI us板閱讀機檢測。在如此條件下，酵素 反應係直線至少3 0分鐘，而酵素依賴性係直線達2 · 5 // g蛋 白（達 700 RFU)。對 Η-Gly-Pro - AMC 使用 萃取蛋，
Km為5 0 // Μ。基材濃度高於5 〇 〇 # Μ造成螢光檢測問題（内部
濾波器效應），可藉樣本稀釋解決。 檢驗設計來盡量有效檢測活性抑制器，在3 7 C使用預 孵育時間60分鐘。檢驗進行是將（K8-l//g蛋白萃取物之1〇 以1酵素溶液（使用檢驗緩衝液：100mM Tris_HCl，pH-
第22頁 1250978 五、發明說明（15) 1仏十铉榭液（#昭 ，加在含測試化合物1 0 // 1容量和5 5 β 1檢疋級衝欣1訂… 使用6 5 /i 1檢驗緩衝液）之井内。經預孵育期後’添加2 5 // 1 1 mM H-Gly-Pro-AMC基材溶液（最後濃度2 5 0 #幻’開 始反應。最後測試容量為1 0 0 # 1，測試溶液含1 % DMS〇， 來自測試化合物溶液。在3 7 °C反應時間3 0分鐘，添加3 0 0 //1 1M乙酸鈉緩衝液（pH = 4.2)以停止反應。所形成AMC的 螢光（RFU)使用360nm刺激和465nm發射濾波器，在Tecan Spectrofluor Plus 板閱讀機（30/zs 整合時間，Gain 25, 閃光5 0次）内檢測。使用對照之RFU和空白之RFU，計算 抑 制％ 小 =月通式（&quot;化合物的酵素抑制效果性 於 1 0 OnM。 通式（I )之化合物及其塩、溶合物 已知方法配製成口服或腸外投服的製藥纟ϋ異構物’可利用 多種製藥上接受之佐劑混合，並可以^ f 適當之單一劑型包括口服型，諸如 明膠膠囊、粉劑、粒劑和口服液或懸浮、Γ劑、硬質或軟質 氣管、眼球、鼻腔内劑型，利用吸入，液，舌下、頰邊、 下、肌肉或靜脈内劑型、直腸劑型和植局部、經表皮、皮 途，本發明化合物可用霜劑、凝膠劑、t型。對於局部用 舉例而言，本發明化合物之單 膏劑或洗劑 如下成份·· 通式（I )化合物 甘露糖醇 5〇· 0毫克 2 2 3 · 7 5 臺夯. 物，與一種或 劑型投服。 ^ m sx, m ° 型呈錠劑型，包括
第23頁 1250978 五、發明說明（17) 。熔點 113-115°C，UMRUOO MHz，CDC13) : 5 1· 34(s， 9H)，1.49(t，2H)，1·66 - 1·97(ιη，6Η)，3.89(br，lH)， 4.61(d，2H)， 6.60(t+br，l+lH)， 8.34(d，2H)。 (b) 8_(2-嘧啶基）-8-氮双環「3, 2, 11辛-3-基挂胺，通 式（Π )，其中R1和B同步驟（la)。 取13克8-(2_嘧啶基）-8 -氮双環[3,2，1]辛-3-基挂胺 基甲酸三級丁酯（43毫莫耳），溶於120毫升三氟乙酸和120 毫升三氯甲烷之混合物内。溶液經攪拌3 0分鐘，加以蒸發 。重複此法三次，最後有機溶液用1 0 0毫升羰酸鈉飽和水 溶液萃取，分層，把水層用4 x50毫升二氯甲烷洗淨。合 併有機層在Na2S04上乾燥，蒸發而得白色粉末，用正己烷 碾製。產量：6. 7 克（77% )，熔點 5 6- 59 °C。NMR(400 MHz, DMSO-d6) ： 5 1. 29(t, 2H), 1. 64-1. 98 ( ra, 6 Η ), 3.19 (m，lH)，4.58(dd，2H)，6.57(t，lH)，8.33(d，2H)。 (c) (2S)-2-(胺羰基）-4,4 -二氟-卜吡咯啶羧酸三級丁 酯，通式（VD )，其中R2和R3指氟原子。 取5.7克（22.7毫莫耳）（2S)-2-(胺羰基）-4,4-二氟-2-吼略咬羧酸三級丁酯（Tetraher on Lett· 1998，39，1169) ，溶入57毫升二氯甲烷内，於此溶液添加3·8毫升（27.2毫 莫耳）三乙胺。於所得混合物，滴加在_ 1 5 °C的3毫升（2 5毫 莫耳）特戊醯氣，混合物在此溫度攪拌1小時，再滴加7毫 升2 5 %氨水溶液，混合物攪拌1小時。反應混合物用水、 IN NaOH溶液，再用水洗淨，在硫酸鈉上乾燥，並蒸發。 添加二乙醚，晶析出3 · 9 4克（6 9 % )之上述生成物。熔點
第25頁 1250978 五、發明說明（18) 1 36 - 1 38 °C。1 -NMRC 40 0 MHz，CDC13) : 5 1· 48(s，9H) ; 2· 3 -2.9(m，3-CH2)，3.69(br*，次要）+ 3·86(ιη，主要）（5-CH2)， 4.53(br，2 -CH)，6.0(br，主要）+6.81(br，次要）（NH2)。 (d ) (ISJzA, 4 -二氟-2 -吡咯啶甲醯胺塩酸塩，通式 (VDI )，其中R2和R3指氟原子。 取3· 93克（15·7毫莫耳）（2S)-2-(胺羰基）-4,4-二氟-1 -耻咯啶羧酸三級丁酯，溶於75毫升25%氣化氫乙醇溶液 内’在室溫攪拌4小時。於所得懸浮液，加1 5 0毫升二乙醚 ，濾除所得白色結晶性材料，得2 · 5 5克（8 7 % )上述生成物
。熔點·· 232-233 °C。NMR(40 0 MHz，DMSO-d6) : (5 2· 43 - 2.51(m，次要）和 2·81 - 3·05(ιη，主要）（3-CH2)， 3. 71(t，2H， 5-CH2)，4· 46(t，1H，2-CH)，7· 81(s，1H) + 8· 12(s，1H)(NH2 )，10· 12(br，2H，NH2+) 〇 (e ) ( 2.g_i-1 - ( 2二^乙醯基）-4，4 - 2 -吡咯啶甲醯胺，通 式（K )，其中R2和R3指氟原子。 取2· 54克（13· 6毫莫耳）（2S)-4，4-二氟-2-吡咯啶甲醯
胺塩酸塩，懸浮於25毫升二氯甲烷内，於懸浮液加4. 1毫 升（2 9 · 3宅莫耳）二乙胺。於所得混合物，滴加—1 〇它以下 在20毫升二氯甲烷内的1·2毫升（15毫莫耳）氣乙醯氯。攪 拌1小時後’把懸浮液傾注入4 5 0毫升乙酸乙酯内，滤除析 出的三乙胺塩酸塩，將濾液蒸發，利用層析法精製，使用 氣仿-甲醇4 : 1混合物洗提液。得3 · 0克（9 7 % )上述生成物 ，呈無色油狀。 β-NMR(400 MHz，DMS〇-d6): 6 2·34-2·52(ιη，1Η) +
第26頁 1250978 五、發明說明（21) 2H), 6.59(d,lH), 7.77(d,lH), 8.07(dd,lH), 8.17(d, 1H) 〇 (b)8-(2-吡哄基）_8 -氮双環[3, 2, 1 1辛-3-基挂胺，通 式（Π )，其中R1和B同步驟（2a)。 取3·85毫克8-(2-σ密咬基）-8 -氮双環[3，2，1]辛-3-基 技胺基甲酸三級丁酯（1.26毫莫耳），溶入20毫升12%塩酸 乙醇溶液内，溶液攪拌7小時。於形成之懸浮液加2 0毫升 水’用氫氧化卸水溶液調pH至11。分層，把有機相乾燥、 蒸發，利用管柱層析法精製，使用乙酸乙酯-甲醇-2 5 %氨 水溶液（17:3:1)為洗提液，得淡黃色油。產量167毫克（65
1H-NMR( 400 MHz, DMS〇-d6)： 5 1. 29(t, 2Η), 1.62- 1.83(m,4H), 1.84~2.00(m,2H), 3.12(sp,lH), 4.57(dd, 2H)， 7.74(d，lH), 8.05(dd，lH), 8.15(d，lH)。 ’ (c ) i2S，4S)-2(胺羰基）-4 -氟-1-D比略咬雜酸三級丁醋 ，通式（W )中R2指氫原子，R3指氟原子。 取1· 63克（7毫莫耳）（2S，4S)-l-(三級丁氧羰基）-4 - I -2-口比略唆緩酸（Tetraheron Lett· 1988，39，1169)，溶
入25¾升二氯甲烧内’加ΐ·2毫升（8·4毫莫耳）三乙胺，於 混合物在-15 °C滴加0· 86毫升（7毫莫耳）特戊醯氣，攪拌/ 小時’加2毫升2 5 %氫氧化銨水溶液，攪拌1小時後，反應 混合物用水、1 N氫氧化納溶液，再用水洗，在硫酸納上乾 燥，蒸發。由二乙醚晶析〇 · 8 8克（5 4 % )標的化合物。熔點 1 73- 1 75 〇C ° #
第29頁 1250978 五、發明說明（22) 1H-NMR( 400 MHz, DMS0-d6)： (5 1. 3 8 ( s, 9H), 2.07- 2.25(m，2H，3-CH2)，3.49-3.67(m，2H，5-CH2),4.13(d，lH， 2-CH)，5· 07 和 5. 35(br，1Η· 4-H)，6. 91 + 7· 17(br，2H，NH2 )° (d ) _ 4 S ) - 4 -氟-2 -毗咯啶甲醯胺塩酸塩，通式（Μ ) 中R2指氫原子，R3指氟原子。 取4克（17· 2笔莫耳）（2S，4S)-2-（胺戴基）-4-氟-1-吼 咯啶羧酸三級丁酯，溶於75毫升的25%氣化氫乙醇溶液内 ，在室溫攪拌4小時，濾除所得白色結晶性物質，用乙醚 洗，並乾燥。因此，得2 · 5 6克（88 % )上述生成物。熔點 2 5 0 - 2 5 1 〇C。 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)： 5 2 . 3 1 (t, 1 Η), 2.49-2.65(m,lH), 3.46(ra,lH), 4.30(dd,lH), 5.37(d,lH), 7.71(s,lH：^8.09(s，lH)(NH2)，9.7(br，2H,NH2+)。 (e ) (2S，4S) -1-（2-亂乙酿基）-4 -氣_2-卩比洛淀甲酿胺 ，通式（IX )中R2指氫原子，R3指氟原子。 取2· 54克（15亳莫耳）（2S，4S)-4_敗-2 - Π比p各σ定甲酿胺 塩酸塩，懸浮於60毫升二氯甲烷内，添加4. 6毫升（33毫升 )三乙胺。於所得混合物，於~ 1 〇 °C以下滴加溶於1 5毫升二 氯甲烷内之1 · 2 7毫升（1 6毫莫耳）氣乙醯氣。反應混合物攪 拌1小時，懸浮液傾注入5 0 0毫升乙酸乙酯内，濾除析出之 二乙胺塩酸塩’將滤液濃縮，以層析法精製，使用氯仿-曱醇4 : 1混合物。因此，得3 · 0克（9 7 % )標題化合。為無色 油，靜止中結晶。熔點為9 5 - 9 6 °C。
第30頁 1250978 五、發明說明（23) 1H-NMR(400 MHz, DMS〇-d6)： 5 2 . 2 2 - 2 . 5 0 (m, 2 Η, 3-CH2)，3·57 - 4.04(m，2H，5 -CH2)，4.36(qv，2H，CH2C1)，5·22 U，0· 5H)和 5· 39(d，0· 5H)(4-CH)，7· 03(s，0· 74H)和 7· 22 (s，1Η)和 7· 56(s，0· 26Η)(ΝΗ2) ° (f)(2S，4S)-l -（2-氣乙醯基）-4-氟_2_吡咯啶甲腈， 通式（ΠΙ )中R2指氫原子，R3指氟原子。 取1. 73克（46毫莫耳）（2S，4S)-；1 -（2-氣乙醯基）-4-氟-2 -吡咯啶甲醯胺，溶入2 0毫升無水乙腈和3 0毫升無水二氣 甲烧之混合物内，加3 2毫升（2 5毫莫耳）填醯氣。混合物回 流2 4小時。把溶液傾注入另一燒瓶内’加5 0克碳酸鉀，混 合物攪拌1小時，濾除固體塩’滤液經蒸發後’得淡黃油 ，以層析法精製，使用氣仿和甲醇9 : 1混合物。上述純生 成物為0 · 6克（4 3 % )白色結晶性固體。熔點1 3 4 一 1 3 6 C。
1H-NMR(400 MHz, CDC13)： 5 2. 23-2. 62 (m, 2H, 3-CH2), 3. 59- 4.06 (m,2H,5-CH2), 4. 46 ( qv, 2H, CHC 13), 4.99(m, 1H ,2-CH), 5. 36(〇, 〇. ,R3代表氟原T ° 3毫克（1. 2毫莫耳）8_(2-吡 按實施例i(g)H _ 胺基，與191毫克（1毫 哄基）-8-氣双環[^， 某一氟_2_吡咯啶甲腈反應 莫耳）（2S，4S)-1法(2製，使^氯仿_甲醇4:1混合物，製備 。生成物以層析法精
1250978 說明（24) &quot; 其二塩酸塩。因此’得1 2 5毫克（2 9 % )標題化合物，呈白 色晶體狀，溶點 2(H-2 02 °C。〗H-NMR( 40 0 MHz，DMS〇-d6): δ1·76-1·80(ιη，4Η)，1.94-2.〇l(m，4H)，2·47 - 2·51(ιη，2Η )，3.64-3.80(m，lH)，3·79-4·〇3(πι，2Η)，4·15(ιη，1Η)， 4.67(m，2H)，5·03(ιη，1Η)，5. 52(d，lH)，7.86(2, 1Η)， 8.15(dd，lH)， 8.28(d，2H)， 8,90和9.00(s，2H)。 實施例3 (2 S ) zl，二氟-1 -（ 2 - {〜[丄一（2 -吡d井基）六氤吡啶- 4〜&amp; ]胺...暴}_.-吡咯啶甲^_二塩酸塩 通式（I )中Ri為2 - P比哄基，b為式（1 )之基，R2和R3指氟 原子。 ()-4-乙|胺基六氫毗啶，通式（V )中 R1為2-吡畊基，γ為C〇CH3，B為式〇)之基。 取0.45宅升氯吡哄（5毫莫耳）和丨.6克4 —乙醯胺基六氫 口比淀（1 〇毫莫耳），溶於1 5毫升1 -戊醇内，回流加熱1 4小時 。將溶劑蒸發。殘餘以管柱層析法精製，使用乙酸乙酯一 甲醇-25%龍3水溶液（17:3:1)為洗提液，得〇.81克（76%) 上述結晶性生成物。熔點1 58- 1 60 °C。MHz， DMS〇-d6): (M.34(dq，2H)，1.78(m，5H)，3.03(dt，2H)， 3·74-3.89(m，lH)， 4.21(td，2H) ， 7.77(d，lH，3，_H)， 7.80(s，1H，NH)，8.05(dd，lH，5，-H)，8.31’（d，’lH，6，_H)。
(b ) 基）-4 -胺基六氫卩比咬，通式（n)中R1和B 見步驟（3a)。 取697毫克i-(2-啦ti井基）—4 -乙醯胺基六氫π比咬（3·2毫
1250978 五、發明說明（25) 莫耳），溶入1 5毫升2N塩酸内，溶液經回流加埶冷 卻後，混合物以20%氫氧化鈉處理，水溶液用、、4 j f二 二氯甲烷洗淨。合併有機層在Na2S04上乾烨，^ “八毛… 2 9 2么克（5 2 / )上述生成物，呈黃色晶體。熔 。丨!1 - NMR( 2 0 0 MHz，DMSO-cVCDC13): (5ΐ·〇9:&quot;6ί 2Η)
1.78(d,2H), 2.78-3.31(m,3H), 3.54(m,iH), 7 7fi；d 1H ，3’-H)，8.03(dd，lH，5’-H)，8.29(d，lH，6，-H)。· ， • 六。氫吡啶-4 -基]_麼—基} 啶甲腈二塩醆I，通式（工）中R1 為2-吡畊基，B指式（1)之基，R2和R3指氟原子。 取63宅克1-(2 -D比哄基）-4 -胺基六氫π比咬（〇 32毫莫耳 )、62宅克（28)-1-(2-乳乙酿基）-4，4-二氟-2〜0比洛咬^腈 (0.32亳莫耳），和285毫克聚合物結合2-三級丁基亞胺基一 2-二乙胺基-1，3-二甲基全氫-1，3, 2-二氮磷（p BE MP )(0.73 毫莫耳）’溶入2 〇毫升無水乙腈内，在5 5它攪拌8小時。樹 月曰經過；慮除去慮液利用真空濃縮，殘邊用管柱層析法精 製’使用乳仿-甲醇（9 : 1 )為洗提液，得油，以塩酸在二乙 醚内處理’得8 3毫克（6 0 % )標題化合物，為白色晶體。熔 點 1 58 - 1 60 °C。W-NMRMOO MHz，DMS〇-d6) : 5 1·54(ιη，2Η) ，2·15(πι，2Η)，2·80-2·95(ιη，4Η)，4·20-4·25(ιη，4Η)， 4.55(d,2H), 5.20(t,lH), 7.00(d,lH), 7.87(dd,lH), 8· 50(d, 1H)，9· 38(br，2H)。 實施例4 L_2_S.). —4, 4一 二氟一1一（2一{ [ ；[ 一（5-氰口比 口定一2-基）六氫 口比咬
第33頁 1250978
吡咯啶甲腈二塩酸塩，通式（！） &quot;基，B指式⑴之基，R2和R3指氣原子 -基）- 4 -乙醯胺基六氫π比p定，通式 (v )中乂之基通式 ^ 實施例3(a)所列程序，單離上列結晶性生成物。 溶點 246 —25 1 C。1H，R(20 0 MHz，DMSO-d6) : (5 1. 19-
1.39(m，2H)， 1.82(m，5H)， 3〇4—318(ra，2H)， 3.85(m 1H ),4.29(dd,2H), 6.94(d,lH), 7.82(dd,lH), 8.46(d,lH —基）—4—胺基六氫吡啶，通式（n) 中R1和B如步驟（4a)。 按照實。施例3 (b)所列程序，單離上列結晶性生成物。 溶點 6 5-6 8 °C。{-NMR( 20 0 MHz，CDC13-DMS0-d6) : 5 1· 16-1.38(m，2H)，1·83-1·92(ιη，2Η)，2·89-3·06(ιη，2Η)，4·26 (dd，2H)，6.54(d，lH)，7.50(dd，lH)，8.29(d，lH)。 氟- l-(2-{ [1-(5 -氰吡啶-2-基）六氫 哩^ - 4二基1.JL暴JLg^基）-2 -吡咯啶曱腈二塩酸塩 按照實施例3 ( c)所列程序，單離上列結晶性生成物。 熔點 1 46- 1 47 °C。W-NMRCDMSO-d6) ·· 5 1· 56(m，2H)，2· 15 (d，2H)，2.92(m，4H)，4.20(m，4H)，4.55(d，2H)，5.20(t ，2H)，7.01(d，lH)，7.88(d，lH)，8.49( dd，lH)，9.38(d， 2H) 〇 按照實施例1 - 2所述程序，製造表1所列化合物，呈游 離驗或ί显。
第34頁 1250978
實施例 R1 B (式） R2 R3 熔點，組成份，實體外觀 5. (4) F F 133-141°C，二塩酸塩， 灰白晶體 6· /Nv V (4) F F 238-240 °C，二塩酸塩， 黃晶體 7. (4) F F 237_239°C，二塩酸塩， 白晶體 8, /NV !ί I (4) F F 160-162 °C，黃晶體 9. αΆ〆 (4) F F 119-121 °C，二塩酸塩， 白晶體
IlIHll 第35頁 1250978 五、發明說明（28) 10. (4) F F 221-225 °C，三塩酸塩， 白晶體 11. (4) F F 200-201 °C，二塩酸塩， 白晶體 12. ¥ 丫 V (4) F F 185-189 °C，二塩酸塩， 白晶體 13. ；CA&gt; (4) F F 108-110 °C，白晶體 14· rN&lt; (4) F F &gt;340 °C，二塩酸塩， 灰白晶體 15. (4) F F 300-305 °C，二塩酸塩， 白晶體 16· (4) F F 185-186 °C，二塩酸塩， 黃晶體 17. a\，NV (4) F F 293-296 °C，二塩酸塩， 白晶體 18. N^N (4) F F 148-167 °C，二塩酸塩， 白固體 第36頁 1250978 五、發明說明（29) 19. /Nv NC^^N'^ (4) F F &gt;350 0C，1，5 HC1， 白晶體 20· (4) F F 240-243 °C，二塩酸塩， 白晶體 21. 〔V (4) F F 102-104 °C，白晶體 22. (4) F Γ 236-241 °C，三塩酸塩， 白晶體 23. ⑷ F Γ 201-202 °C，二塩酸塩， 白晶體 24· f^V- (4) Γ F 256-259 °C，二塩酸塩， 白晶體 25. /Ν' i! 、‘)— (4) F F 119-120 °C，黃晶體 26. 6 (4) F F 114-117 °C，白固體 27· 〇 (4) F F 94-97 °C，白固體 28· NC /、、义 (2) F F 66-70 °C，白泡綿 第37頁 1250978 五、發明說明（30) 29. 八/ NC,、々 (3) F F 216-218 °C，二塩酸塩， 白晶體 30. 八/ (5) F F 182-185 °C，白固體 31· 八/ V (5) F F 241-243 °C，三塩酸塩， 黃晶體 32. 八/ (6) Γ Γ 276-278 °C，二塩酸塩， 黃晶體 33. (6) F F 240-243 °C，二塩酸塩， 頁日日體 34· rrv (6) F F 82-85 °C，塩酸塩， 灰白晶體 35. (7) F Γ 141-144 °C，白晶體 36· Ν〇Α^ (7) F F 281-284 °C，二塩酸塩， 黃晶體 37. \於，〇 (7) F F 271-272 °C，二塩酸塩， 灰白晶體 第38頁 1250978 五、發明說明（31) 按照實施例3-4所述程序，製造表2所列化合物，呈游 離驗或塩。 „2 〇3
(I) 實施例 R1 Β (式） R2 R3 熔點，組成份，實體外觀 38. (1) F F 219-228 °C，二塩酸塩， 白晶體 39. ,NV !1 ! (1) F F 198-200 °C,二塩酸塩， 白晶體 40. Μ ! (1) Γ F 224-229 °C，三塩酸塩， 灰白晶體 41· Η /ί '、Ν〆 (1) H F 157-158 °C，淡黃晶體
第39頁 1250978 五、發明說明（32) 42. (1) F F 2,5HC1，非晶形白色固定 43. 八/ Μ (1) F F 292-295 °C，二塩酸塩， 白晶體 44· (1) F F 210-212 °C，二塩酸塩， 白晶體 45. (i) F F 284-288°C，二塩酸塩， 白晶體 46· BrA^j (i) Γ F 282-285 °C，二塩酸塩， 灰白晶體 47. .XT (1) F F 170-173 °C，二塩酸塩， 黃晶體 48· NC〜 (i) H F 122-124 °C，白晶體 49. hcW (1) F F 102-105 °C，二塩酸塩， 白晶體 50 n，nv 丨丨 : NC八夕 (1) F F 63-65 °C，白晶體 51· n，NV (1) F F &gt;350 °C，二塩酸塩， 白晶體 iiiiii 1250978 五、發明說明（33) 52· W〆 (1) F F 168-171 °C，二塩酸塩， 白晶體 53. aw Μ (i) F F 173-175 °C，二塩酸塩， -t±： μ sm 頁晶體 54· α、丫 (1) F F 162-163 QC，二塩酸塩， 白晶體 55. CV^ N^N (1) F F 二塩酸塩，非晶形灰白固體 56. NC又^ (1) F F 51-53 °C，淺黃泡綿 57· (1) F F 228-230 °C，二塩酸塩， 白晶體 58· r w (1) F F 281-284 °C,二塩酸塩， 其曰鹏 頁日日體 59. 0¾ \、' N、〇2 (1) F F 116-120 °C，二塩酸塩， 黃晶體 60. (1) F F 178-185°C，與 2.5 分子 HC1 形 成塩，白晶體 61. (i) F F 二塩酸塩，非晶形灰白固體
111 第41頁 1250978 五、發明說明（34) 62. w人w (1) F F 226-235^(:,二塩酸塩， ch3 白晶體 63. (i) Γ F 278-283 °C，二塩酸塩， 灰白晶體 64· !； ； ! (i) F F 2,5HC1，非晶形黃色固體 65. m (1) F F 318-320 °C，二塩酸塩， 白晶體 66. !! ! &gt;— (1) F F 157-160 °C，白晶體
按照實施例1 -4所述程序，製造表3所列通式（I )化合 物，呈游離鹼或塩。 表 3
X 一一 0
(I)
第42頁 1250978 五、發明說明（35) 實施例 R1 Β (式） R2 R3 熔點，組成份，實體外觀 67. (1) F F 216-228 °C，三塩酸塩， 灰白晶體 68· - N Y 1' ! (1) F F 163-167 °C，奶油色固體 69· U &lt;v N-N (1) F F 二塩酸塩，非晶形灰白固體 70. Mc〇、7N^/ II 1 N\夕N OMe (1) F F 275-277 °C，二塩酸塩， 白色固體 71· ii Ί &lt;Ν&gt;-Ν—Ν (4) F F 148-152 °C，二塩酸塩， 淡黃晶體 72. Π 1 (7) F F 229-231 °C，三塩酸塩， 白晶體
按照實施例1 ( a )和2 ( a )所述程序，製造表4所列通式 (V )之中間化合物。 表 4
第43頁 1250978 五、發明說明（36) R1 / 人0〆&lt; \ H (V) 實施例 R1 特性（熔點LC/MS或芳族質子，利用 ^-NMR [DMSO-d6] 4.1. σ 6.93 (m，1H)，7·35 (m，1H)，7·98 (m，1H), 8.04 (d，1H) 4.2. 141-143°C 4.3. 212-2150C 4.4. w 6.58 (d，1H), 6·65 (d，1H)，7·51 (t，1H) 4.5. HjCxx 2·37 (s，3H)，6·75 (1H，d)，7·15 (1H，dd)， 7,81 (1H，d) 4.6. 6.75 (d, 1H), 7·60 (d，1H)，8.12 (s，1H) 4.7. H3C 丫 Νγ 6.65 (d，1H)，7·84 (d，1H) 1··Ι1! 1250978 五、發明說明（37) 4.8. N^V N〇^ 227-230°C 4.9. N-V 7.30 (d, 1Η), 7.51 (d, 1H) 4.10. 6·71 (d，1H)，8.31 (d，1H) 4.11. C丨 161-162°C 4.12. 丨 ί 6.72 (d，1H)，8.04 (d，1H) 4.13. Ν\，Ν 187-1880C 4.14. 1Υ NC Ν [MH】+ = 330 4.15. /SyV 172-174°C 4.16. CSV· 6.80 (d, 1H), 7.19 (d, 1H) 4.17. ΓΎΝ丫 6·87 (d，1H)，7.20 (td，1H)，7·61 (m，1H)， 7,57 (m，2H)，7.86 (d，1H) 4.18. ΓΎΝ丫 7.38 (td，1H)，7·57 (td，1H)，7·74 (dd，1H)， 7,88 (dd，1H)，8,45 (s，1H) 第45頁 1250978
第46頁 1250978 五、發明說明（39)
實施例 R1 B (式） 特性（熔點或芳族質子，利用W-NMR [DMSO-d6] 5丄 (2) 154-156°C 5.2. Cr (5) 134-135°C 5.3. cNr N (5) 159-161°C 5.4. (Nr N (6) 7.82 (d，1H)，8·11 (d，1H)，8·35 (s，1H) 5.5. (6) 6.93 (d，1H)，7.91 (d，1H)，8.54 (s，1H) 5·6. a:&gt;- (6) 6,99 (t，1H)，7·13 (t，1H)，7·26 (d，1H)， 7.36 (d，1H) 5.7. cr (7) 6.50 (t，1H)，8·33 (m，2H) 5.8. (7) 6·90 (d，1H)，7·80 (d，1H)，8·44 (s，1H) 5.9. αν (7) 6.98 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.39 (d，1H) 5.10. (7) 176-176°C
第47頁 1250978 五、發明說明（40) 按照實施例3 (a)和4 ( a )所述程序，製造表6所列通式 (V )之中間化合物，其中Y = Ac(乙醯基），或Boc =三級丁 氧幾基。 表 6
(V) 實施例 R1 Y 特性（熔點LC/MS或芳族質子，利用 ^-NMR [DMSO-de] 6.1. σ Ac 6·60 (dd，1H)，6.67 (d，1H)，7·48 (td，1H)， 8.17 (dd，1H) 6.2. Cr Boc 127-129°C 6.3. rV Boc 138-140°C 6.4. A Ac 2·12 (s，3H)，6·74 (d，1H)，7·33 (dd，1H)， 7·76 (d，1H) 6.5. Ac 166_164°C 6.6. CVN^/ 丨 ： Boc 6·58 (d，1H)，6·65 (d，1H)，7·51 (t，1H)
第48頁 1250978 五、發明說明（41) 6.1. c,iy Ac 6.65 (d, 1H)，7.45 (dd，1H)，8·10 (d，1H) 6.8. Ac 6.72 (d，1H)，7.60 (d，1H)，8·13 (s，1H) 6.9. Ac 223-226°C 6.10. H3CxX Boc 139-140°C 6.11. Ν〇^ Ac 126-128°C 6.12. 〇,aJ Boc 6.95 (d，1H), 7·22 (d，1H) 6.13. ί； 1 Μ Μ Boc 169-171°C 6.14. V Boc 144-146°C 6.15. w 丨丨 ! Boc 172-174°C 6.16. C，&gt;r-V Ν^Ν Boc 149-152°C 6.17. iNr NC’'N’ Boc [MH】+ = 304
ΙΙΙ11» 第49頁 1250978 五、發明說明（42)
6.18. Ac 196-200°C 6.19. Ac 6.80 (d，1H)，7.12 (d，1H) 6.20. &lt;x no2 Ac 234-236°C 6.21. ca Ac 163-166°C 6.22. xxy Boc 7.59 (m，3H)，8.10 (m，1H)，8.29 (d，1H) 6.23. Oc^r ch3 Boc 129-133°C 6.24. 06 Boc 7·49 (d，1H)，7.72 (td，1H)，7.85 (td，1H)， 7·90 (t，1H&gt;，7·98 (d，1H)，8·13 (d，1H) 6.25. ax Boc 7·38 (td，1H)，7·57 (td，1H)，7·74 (dd，1H)， 7·88 (dd，1H)，8.45 (s，1H) 6.26. av Ac 7.01 (t，1H)，7.27 (t，1H)，7·42 (d，1H)，7.73 (d，1H) 6.27. av Boc 165-166°C ΙΙΙΙϋΙ 第50頁 1250978 五、發明說明（43)
6·28· Boc 206-211°C 6.29. Ρ .νν^ \~1Γ Boc 7,5 (m，5H) 6.30. Me° w OMc Boc 159-160°C
按照實施例1 (b)和2 (b)所列程序，製造表7所列通式 (Π )之中間化合物。 表
(Π)
第51頁 1250978 五、發明說明（44) 實施例 R1 特性（熔點或芳族質子，利用iH-NMR [DMSOd6] 7.1. σ 6·96 (m，1H)，7.34 (m，1H)，8·02 (m，1H)， 8.08 (d, 1H) 7.2. 123-125°C 7.3. 175-178°C 7.4. U 6·55 (d，1H)，6·63 (d，1H)，7·49 (t，1H) 7.5. HiCXX 2,40 (s，3H)，6,82 (dd，1H，)，7,20 (d，1H)， 7,89 (d，1H) 7.6. 6.40 (d，1H)，7.60 (d，1H)，8·14 (s，1H) 7.7. xc 2.35(s，3H)，6.62 (d，1H)，7.81 (d，1H) 7.8. N^V n〇aJ 120-123°C 7.9 N-V 〇,aJ 7.32 (d，1H)，7.58 (d，1H)， 7.10. c 丨 6.68 (d，1H)，8.29 (d，1H)
ϋ_Ι 第52頁 1250978 五、發明說明（45) 7.11. clvNV V 7.77 (s, 1H), 8.13 (s, 1H) 7.12. 6.69 (d, 1H), 8.02 (d, 1H) 7.13. 194-198°C 7.14· iy NC’ N 115-117°C 7.15. /SyV 2·40 (s，3H)，6·40 (d，1H)，7·87 (d，1H) 7.16. 〇 6·79 (d，1H)，7.12 (d，1H) 7.17 ca 6·86 (d，1H)，7.19 (td，1H)，7.52 (m，2H)， 7,69 (dd，1H)，7·84 (d，1H) 7.18 ax 7·35 (m，1H)，7.58 (m，1H，)，7.80 (dd，1H)， 8,66 (s，1H) 7.19 co· 126-127°C 7.20. av 127-129°C 7.21. oa^ O 90-93 °C _ ΒΙΕΙ 第53頁 1250978 五、發明說明（46) 7.22 〇 107-107 °C 7.23. 227-228°C as dihydrochlorid 丫 N；V Ν-Ν 按照實施例1 (b)和2 (b )所列程序，製造表8所列通式 (Π )之中間化合物。 表 8
R1-B-NH2 (II)
實施例 R1 B (式） 特性（熔點或芳族質子，利用iH-NMR [DMSO-d6] 8.1. (2) 6·49 (d，1H)，7.76 (dd，1H)，8.43 (d，1H) 8.2. cr (5) 85-89 °C 第54頁 1250978 五、發明說明（47) 8.3. CT N (5) 7.74 (d，1H)，8·04 (d，1H)，8.15 (s，1H) 8.4. 〔y N (6) 7.80 (d，1H)，8.12 (d，1H)，8.37 (s，1H) 8.5. A (6) 6.95 (d，1H)，7·89 (d，1H)，8·51 (s，1H) 8.6. αν (6) 7.00 (t，1H)，7·14 (t，1H)，7.26 (d，1H)， 7.37 (d，1H) 8.7. cr (7) 6·50 (t，1H)，8·29 (d，1H)，8,31 (d，1H) 8.8. (7) 6·90 (d，1H)，7·80 (d，1H)，8.47 (s，1H) 8.9. (7) 6.95 (t，1H)，7·14 (t，1H)，7·26 (d，1H)， 7.37 (d，1H) 8.10. 〇r^ (7) 3,83 (s，2H)，7,21-7,40 (，m，5H)
按照實施例3 ( b)和4 (b)所列程序，製造表9所列通式 (Π )之中間化合物。
表 9
第55頁 1250978 五、發明說明（48)
實施例 R1 特性（熔點LC/MS或芳族質子，利用&quot;Η-NMR [DMSO-d6] 9.1. σ 6·55 (dd，1H)，6·79 (d，1H，)，7·48 (td，1H)，8·07 (dd，1H) 9.2. Cr 104-106°C 9.3. rV 234-236°C 二塩酸塩 9.4. J(Y 2·12 (s，3H)，6·72 (d，1H)，7·33 (dd，1H)， 7.92 (d, 1H) 9.5. HaCxx 2·26 (s，3H)，6·47 (m，2H)，8·03 (d，1H) 9.6. ί! i 238-240°C 二塩酸塩
第56頁 1250978 五、發明說明（49) 9.7. 6·84 (d，1Η)，7·52 (dd，1Η)，8·05 (d，1Η) 9.8. 6·75 (d，1Η)，7·60 (d，1Η)，8·12 (s，1Η) 9.9. 86-89°C 9.10. H3C 丫 2·37 (s，3Η)，6·72 (d，1Η)，7·87 (d，1Η) 9.11. Ν〇^ 117-119°C 9.12. N-V 〇,aJ 135-139°C 9.13. χτ 6·65 (d，1Η)，8,27 (d，1Η) 9.14. w 7·78 (s，1H)，8·26 (s，1H) 9.15. 6·80 (d，1H)，8,00 (d，1H) 9.16. αν^ Ν^Ν 296-303°C 二塩酸塩 9.17. 1Υ NC Ν [MH]+ = 204 第57頁 1250978 五、發明說明（50) 9·18· -vr 2·33 (s，3Η)，6·51 (d，1Η), 7·96 (d，1Η) 9.19. Q&gt;- U2-U4°C 9.20. ?Η3 《X νο2 167-170°C 9.21. ca 67-68°C 9.22. Fj〇y 7·60 (m，2Η)，7·72 (d，1Η)，8·15 (m，1Η)， 8·32 (1H，d), 9.23. 〇7 ch3 260-262°C 二塩酸塩 9.24. 〇6 253-256°C 二塩酸塩 9.25. αχ 7·34 (m，1H)，7·58 (m，2H)，7.79 (dd，1H)， 8.81 (s, 1H) 9.26· αν 7·03 (t，1H)，7.26 (t，1H)，7.42 (d，1H)， 7.74 (d, 1H) 9.27. α:&gt;- 274-275^(:二塩酸塩 ΙΙΗΠΙΙ 第58頁 1250978 五、發明說明（51) 9.28. 113-115°C 9.29. ? Ν-Ν 216-223°C 二塩酸塩 9.30. OMe 3.70 (s，6H)
第59頁 111·· 1250978 圖式簡單說明
第1圖表示通式（I )之化合物； 第2圖表示通式（n)之化合物； 第3圖表示通式（m)之化合物； 第4圖表示通式（IV)之化合物； 第5圖表示通式（V)之化合物； 第6圖表示通式（VI)之化合物； 第7圖表示通式（W)之化合物； 第8圖表示通式（)之化合物； 第9圖表示通式（IX)之化合物； 第1 0圖表示通式（X )之化合物； 第11圖表示通式（1); 第12圖表示通式（2); 第13圖表示通式（3); 第14圖表示通式（4); 第15圖表示通式（5); 第16圖表示通式（6); 第17圖表示通式（7)。
第60頁

Claims (1)

1250978 案號9210 侃[「「丽 74f月日補桌 |公告本| {n__—s…1 修正 六、申請專利範圍 1 · 一種通式（I )所示化合物，及其塩 體、溶合物及其水合物： 異構物、互變
其中，R1指吡啶、吡嗒畊、嘧啶、吡畊、咪唑、吡唑、噻 唑、異噻唑、曙唑、異曙唑、曙二唑、喹啉、異喹啉、唓 啉、吹哄、喹唑啉、喹噚啉、苯并咪嗅、吲唾、苯并噻唾 、苯并異噻唑、苯并噚唑或苯并異噚唑、四唑、三畊環； 視情況，彼此單獨被一或二下列基單或二取代：XV4烷基、 Ci_4烷氧基、鹵素原子、三鹵甲基、甲硫基、硝基、氰基、 胺基或苯基；或 —节基；或 一式Rla-CO之醯基，其中Rla指Cw烷基、苯基；以一 或以上烷基和/或烷氧基或硝基或鹵素原子取代之苯基、 吡啶基或苯乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或苯乙基 B 代表式（1)、（2)、（3)、（4)、（5)、（6)或（7)之 基；
第61頁
第62頁 1250978 案號 92104743 年 月 曰 修正 六、申請專利範圍 R2代表氫原子或氟原子； R3代表氟原子者。 2.如申請專利範圍第1項通式（I )之化合物，及其塩 、異構物、互變體、溶合物和水合物，其中
R1指吡啶、毗嗒畊、嘧啶、吡哄、咪唑、吡唑、噻 唑、異噻唑、噚唑、異噚唑、噚二唑、喹啉、異喹咐、唓 啉、呔哄、喹唑啉、喹噚啉、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑 、苯并異噻唑、苯并噚唑或苯并異噚唑；在指定情況下， 彼此單獨以一或二下列基單或二取代·· Ch烷基、Cw烷氧 基、鹵素原子、三邊甲基、甲硫基、硝基、氰基；或 一嗟吩基或咲喃基；或 一對曱苯磺醯基；或 一式Rla-CO之醯:基，其中Ri^§Ch烧基、苯基；以一 或以上烷基和/或烷氧基或硝基或豳素原子取代之苯基、 吡啶基或苯乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或苯乙基 ;六氫口比咬-1 -基、4 -甲基六氫D比D井-1 -基、π比哈咬-1 -基； B代表申請專利範圍第1項中式（1 )、（ 2 )、（ 3 )、（ 4 ) 、（5)、（6)或（7)之基；
R2代表氫原子或氟原子； R3代表氟原子者。 3 ·如申請專利範圍第2項通式（I )之化合物，及其塩 、異構物、互變體、溶合物和水合物，其中 R1指吡啶、吡嗒哄、嘧啶、吡畊、咪唑、吡唑、噻
第63頁 1250978 _案號92104743_年月曰 修正_ · 六、申請專利範圍 唑、異噻唑、噚唑、異Pf唑、噚二唑、喹啉、異喹啉、唓 啉、吹畊、喹唑啉、喹噚啉、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑 、苯并異噻唑、苯并噚唑或苯并異噚唑環；在指定情況下 ，彼此單獨以一或二下列基單或二取代：Ch烷基、Ch烷 氧基、鹵素原子、三鹵甲基、甲硫基、硝基、氰基；或 一噻吩基或呋喃基；或 一對曱苯績酿基；或 一式Rla-CO之酿基，其中UIC卜4烧基、苯基；以一 或以上烷基和/或烷氧基或硝基或鹵素原子取代之苯基、 . 吡啶基或苯乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或苯乙基 _ ;六氫吡啶-1-基、4-甲基六氫吡畊-1-基、吼咯啶-1-基；β Β代表式（1 )之基； R2代表氫原子或氟原子； R3代表氟原子者。 4.如申請專利範圍第2項通式（I )之化合物，及其塩 、異構物、互變體、溶合物和水合物，其中 R1指吡啶、吡嗒哄、嘧啶、吡哄、咪唑、吡唑、噻 唑、異噻唑、噚唑、異噚唑、噚二唑、喹琳、異喹琳、唓 啉、呔畊、喹唑啉、喹噚啉、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑 、苯并異噻唑、苯并噚唑或苯并異噚唑環；在指定情況下 φ ，彼此單獨以一或二下列基單或二取代：Ch烷基、Ch烷 氧基、鹵素原子、三鹵甲基、甲硫基、硝基、氰基；或 一嚷吩基或咲喃基；或 一對甲苯績醯基；或
第64頁 1250978 _案號92104743_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 一式Rla-C0之醯基，其中Rla指Cw烷基、苯基；以一 或以上烷基和/或烷氧基或硝基或鹵素原子取代之苯基、 吡啶基或苯乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或苯乙基 ;六氫卩比啶-1 -基、4-甲基六氫吡畊-1 -基、〇比咯啶-1 -基； B代表式（2 )之基； R2代表氫原子或氟原子； R3代表氟原子者。 5 .如申請專利範圍第2項通式（I )之化合物，及其塩 、異構物、互變體、溶合物和水合物，其中
R1指卩比°定、批塔畊、嘴咬、卩比哄、咪峻、耻嗤、噻 唑、異噻唑、噚唑、異曙唑、曙二唑、喹啉、異喹啉、咭 琳、吹哄、喹唾琳、喹曙琳、苯并味°坐、吗丨嗤、苯并嗟嗤 、苯并異噻唑、苯并曙唑或苯并異噚唑環；在指定情況下 ，彼此單獨以一或二下列基單或二取代：Ch烷基、Cp4烷 氧基、鹵素原子、三鹵甲基、甲硫基、琐基、氣基；或 一噻吩基或11夫喃基；或 一對甲苯磺酿基；或
一式Rla-CO之醯基’其中Rla指Ci_4烧基、苯基，·以一 或以上烷基和/或烷氧基或硝基或鹵素原子取代之苯基、 吡啶基或苯乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或苯乙基 ;六氮卩比11 定-1-基、4_甲基六氮卩比哄-1-基、卩比哈°定-1-基； B代表式（3)之基； R2代表氫原子或氟原子； R3代表氟原子者。
第65頁 1250978 案號 92104743 年 月 曰 修正 六、申請專利範圍 6 ·如申請專利範圍第2項通式（I )之化合物，及其塩 、異構物、互變體、溶合物和水合物，其中
R1指吡啶、吡嗒畊、嘧啶、吡畊、咪唑、吡唑、噻 σ坐、異嚷σ坐、曙τι坐、異曙ti坐、曙二σ坐、嗤琳、異嗤琳、啥 啉、吹卩井、喹峻啉、喹噚琳、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑 、苯并異噻唑、苯并噚唑或苯并異噚唑環；在指定情況下 ，彼此單獨以一或二下列基單或二取代：C1M烷基、CW烷 氧基、_素原子、三函曱基、甲硫基、石肖基、氰基；或 一噻吩基或咲喃基；或 一對甲苯項醯基；或 一式Rla-CO之醯基，其中Rla指Ch烧基、苯基；以一 或以上烷基和/或烷氧基或硝基或鹵素原子取代之苯基、 吡啶基或苯乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或苯乙基 ;六氫毗啶-1-基、4-甲基六氫吡畊-1-基、ϋ比咯啶-1-基； Β代表式（4)或（5)之基； R2代表氫原子或氟原子； R3代表氟原子者。 7 .如申請專利範圍第2項通式（I )之化合物，及其塩 、異構物、互變體、溶合物和水合物，其中
R1指吡啶、吡嗒畊、嘧啶、吡畊、咪唑、吡唑、噻 唑、異噻唑、噚唑、異噚唑、噚二唑、喹啉、異喹啉、唓 啉、吹畊、喹唑啉、喹噚啉、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑 、苯并異噻唑、苯并噚唑或苯并異噚唑環；在指定情況下 ，彼此單獨以一或二下列基單或二取代：Ch烷基、Cw烷
第66頁 1250978 案號 92104743 年月 日 倏正 六、申請專利範圍 氧基、鹵素原子、三鹵甲基、甲硫基、硝基、氰基；或 一噻吩基或呋喃基；或 一對曱苯磺醯基；或 —式Rla-C0之醯基，其中Rla指Ch烷基、苯基；以一 或以上烧基和/或烷氧基或硝基或鹵素原子取代之苯基、 口比咬^或苯乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或苯乙基 •’六氫吡啶一丨―基、4-曱基六氫吡畊-卜基、吡咯啶-丨—基； β代表式（6)或（7)之基； ’ R2代表氫原子或氟原子； R3代表氟原子者。 2-嘴U ί申f專利範圍第2項通式（1 )之化合物，其中R1指 “；；：代吼表哄,基⑴氣和氛取㈣ 9. 如申性/t(1)之基，R^ R3代表氟原子者。 2 -嘧啶基、2 w =範圍第2項通式（I )之化合物，其中R1指 2-吡啶基；主基、氣和氰取代之吡嗒哄基、氰取代之 10. 如申式（2)之基，R^R3代表氟原子者。 指2-嘧啶基、^專利範圍第2項通式（I )之化合物，其中R〗 之2-吡啶基；β 哄基、氣和氰取代之吡嗒畊基、氰取代 1 1.如申許直 ^ (3)之基，R2和Κ3代表氟原子者。 指2-嘧啶基' H範圍第/項通式（I )之化合物，其中Ri 之2-吡啶基；β 基、氣和氰取代之吡嗒畊基、氰取代 者。 式（4)或（5)之基，R2和R3代表氟原子 12. 如申請專利範圍第2項通式（! )之化合物，其中R1
第67頁 125097^取1明打曰修(\)正本i '^ 索號一全3—-一一一一年月 日 修正 六、申請專利範圍 指2 -嘧啶基、2 -吡畊基、氣和氰取代之吡嗒哄基、氰取代 之2 -吡啶基；Β代表式（6)或（7)之基，R2和R3代表氟原子 者。 13. (2S)-4, 4 -二氟-1-(2-{[8-(2 -嘧啶基）-8-氮双環 [3, 2, 1 ]辛-3-基]挂胺基}乙醯基）-2 -吡咯啶甲腈。 14. (23,48)-4-氟-1-(2-{[8-(2-吡畊基）-8-氮双環 [3, 2, 1 ]辛-3-基]挂胺基}乙醯基）-2 -吡咯啶曱腈。 15. (2S)-4, 4 -二氟-1-(2-{[卜（2 -吡畊基）六氫吡啶-4 -基]胺基}乙醯基）- 2 -吡咯啶甲腈。
16· (2S)-4, 4 -二 It-1-(2-{[1-(5-氰吼咬-2 -基）六氫 吡啶-4-基]胺基}乙醯基-2 -吡咯啶甲腈。 17· (2S)-4,4 -二氟-1-(2-{[1-(6 -氯吡嗒畊-3-基）六 氫吡啶-4 -基]胺基}乙醯基）-2 -吡咯啶甲腈。 18· (2S)-4, 4-二氟-卜（2-{[：1-(6-氰吡嗒畊-3-基）六 氫吡啶-4 -基]胺基}乙醯基）-2 -吡咯啶甲腈。 1 9 . 一種對抗糖尿病製藥組成物，包括申請專利範圍 第1項通式（I )之化合物，或其塩、異構體、互變體、溶 合物、水合物者。
2 0 · —種製造申請專利範圍第1項通式（I )化合物之方 法：
第68頁 12509： 8^4¾%曰修(更)正本 案號92,】 04743 曰 修正 六、申請專利範圍 通 (其中R1，B，R2和R3同申請專利範圍第1項所述）其特徵為 式（Π)之化合物： (Π ) R1-B-NH, (式中R1和B同上），與通式（m)之化合物：
(Π) (式中R2和R3同上）縮合，消除生成的氯化氫，而所得通式 (I )之化合物或其塩，即從反應混合物單離者。 2 1 ·如申請專利範圍第1項之通式（I )化合物： R1 B-
I) 馨 其中R1，B，R2，R3同申請專利範圍第1項所述，用於製造製藥 配方，適於抑制DP P- I V酵素之活性，旨在治療和預防與 DPP-IV酵素活性有關之疾病者。 2 2 · —種通式（Π )之化合物，及其異構物和塩： R1——B——ΝΗ2 ( Π ) 其t R1和B如申請專利範圍第1項所界定，惟若B代表式（1) 所示之一基，則R1為非6-氯-3 -吡嗒畊基或5-氰基吡啶-2-
第69頁 ^4*· IU. Z i I 年月 日修(更)正本j
125097&amp;年 六、申請專利範圍 基或1H-苯并嘧唑-2-基者。 2 3 . —種通式（ΙΠ )之化合物，及其異構物： R\ R3
0 ( Π ) 其中R2和R3如申請專利範圍第1項所界定者。 2 4 . —種通式（V )之化合物，及其異構物和塩： (V) 其中R1和B如申請專利範圍第1項所界定，惟若B代表式（1) 之一基，Y代表乙醯基，則R1非6, 7 -二甲氧基喹唑啉-1-基，或若B代表式（1)之基，Y代表三級丁氧羰基，則R1非5-氰基吡啶-2 -基，或若B代表式（3)之一基，Y代表乙醯基， 則R1非苯甲醯基者。 2 5 . —種通式（YD )之化合物，及其異構物： R\ R3
(νπ) 其中R2和R3如申請專利範圍第1項所界定者。 2 6 · —種通式（)之化合物，及其異構物和塩：
第70頁 1250978 擎：月a修(更}正本 修正 六、申請專利範圍
NH, (M) 其中R2和R3如申請專利範圍第1項所界定者。 27. —種通式（IX)之化合物，及其異構物：
NH。 (IX) 其中R2和R3如申請專利範圍第1項所界定者。 2 8.如申請專利範圍第23項至27項任一項中通式（Π ) (m) ( V ) ( W ) ( Μ)和（IX )之化合物，用於製造如申請專利 範圍第1項通式（I )之化合物者。
第71頁
TW092104743A 2002-03-06 2003-03-06 New compounds TWI250978B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0200849A HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2002-03-06 N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200303860A TW200303860A (en) 2003-09-16
TWI250978B true TWI250978B (en) 2006-03-11

Family

ID=90001540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092104743A TWI250978B (en) 2002-03-06 2003-03-06 New compounds

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7348327B2 (zh)
EP (1) EP1487807B1 (zh)
JP (1) JP4559737B2 (zh)
KR (1) KR100977898B1 (zh)
CN (2) CN1639159A (zh)
AR (1) AR038868A1 (zh)
AT (1) ATE443054T1 (zh)
AU (1) AU2003209514B2 (zh)
BR (1) BR0307960A (zh)
CA (1) CA2475312C (zh)
DE (1) DE60329282D1 (zh)
EA (1) EA007410B1 (zh)
EC (1) ECSP045274A (zh)
HR (1) HRP20040910A2 (zh)
HU (1) HUP0200849A2 (zh)
IL (2) IL163286A (zh)
IS (1) IS7434A (zh)
MA (1) MA27105A1 (zh)
MX (1) MXPA04008613A (zh)
NO (1) NO20044221L (zh)
NZ (1) NZ535662A (zh)
PL (1) PL371099A1 (zh)
RS (1) RS79004A (zh)
TN (1) TNSN04141A1 (zh)
TW (1) TWI250978B (zh)
UA (1) UA78291C2 (zh)
WO (1) WO2003074500A2 (zh)
ZA (1) ZA200406467B (zh)

Families Citing this family (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2291477T3 (es) * 2001-06-27 2008-03-01 Smithkline Beecham Corporation Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
HUP0202001A2 (hu) * 2002-06-14 2005-08-29 Sanofi-Aventis DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok
TW200401635A (en) * 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE602004026289D1 (de) 2003-05-05 2010-05-12 Probiodrug Ag Glutaminylcyclase-hemmer
HU227684B1 (en) * 2003-08-29 2011-11-28 Sanofi Aventis Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors
ZA200603165B (en) 2003-11-03 2007-07-25 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
KR20120008093A (ko) 2003-11-17 2012-01-25 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
LT3366283T (lt) 2004-01-20 2021-12-10 Novartis Ag Tiesioginio presavimo formulė ir procesas
SI1712547T1 (sl) 2004-02-05 2012-04-30 Kyorin Seiyaku Kk Bicikloestrski derivat
CN1918131B (zh) 2004-02-05 2011-05-04 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
FR2870538B1 (fr) * 2004-05-19 2006-07-14 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AP2007003973A0 (en) 2004-10-12 2007-07-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel dideptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and proces for their preparation
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
CN101277949A (zh) 2005-04-22 2008-10-01 阿兰托斯制药控股公司 二肽基肽酶-ⅳ抑制剂
CN101232873A (zh) * 2005-08-11 2008-07-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 含有dpp-iv抑制剂的药物组合物
MY147393A (en) 2005-09-14 2012-11-30 Takeda Pharmaceutical Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102675221A (zh) 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
AU2007224066B2 (en) 2006-03-08 2011-10-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and production intermediate thereof
CN101050194B (zh) * 2006-04-05 2013-08-21 上海恒瑞医药有限公司 双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
MEP27308A (en) * 2006-04-11 2010-06-10 Arena Pharm Inc Methods of using gpr119 receptor to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
CA2810839A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
BRPI0715160A2 (pt) 2006-08-08 2013-06-11 Sanofi Aventis imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
CN101230059B (zh) * 2007-01-23 2011-08-17 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN101230058A (zh) * 2007-01-23 2008-07-30 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JPWO2008114857A1 (ja) 2007-03-22 2010-07-08 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
CA2687931C (en) 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
GB0713602D0 (en) * 2007-07-12 2007-08-22 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US8338450B2 (en) * 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
EP2246347B1 (en) * 2008-01-23 2016-09-28 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. Dicycloazaalkane derivates, preparation processes and medical uses thereof
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
US8476470B2 (en) * 2008-08-07 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
CN102186474A (zh) * 2008-08-14 2011-09-14 杏林制药株式会社 稳定的医药组合物
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
WO2010054183A2 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 President And Fellows Of Harvard College Dyes, compositions and related methods of use
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
BRPI0923051B1 (pt) 2008-12-19 2022-07-19 Centrexion Therapeutics Corporation Pirimidin-4-carboxamidas cíclicas como antagonistas do receptor de ccr2 para o tratamento de inflamação, asma e copd, seu uso, formulação e combinação farmacêutica que os compreende
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
EP2470552B1 (en) 2009-08-26 2013-11-13 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US8486940B2 (en) 2009-09-11 2013-07-16 Probiodrug Ag Inhibitors
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
KR101530234B1 (ko) 2009-12-17 2015-06-19 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 신규한 ｃｃｒ２ 수용체 길항제 및 이의 용도
EP2542549B1 (en) 2010-03-03 2016-05-11 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
BR112012022478B1 (pt) 2010-03-10 2021-09-21 Probiodrug Ag Inibidores heterocíclicos de glutaminil ciclase (qc, ec 2.3.2.5), seu processo de preparação, e composição farmacêutica
EP2556056A1 (en) 2010-04-06 2013-02-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
JP5646736B2 (ja) 2010-05-12 2014-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、これらの製造方法、及び薬物としてのこれらの使用
EP2569298B1 (en) 2010-05-12 2015-11-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
WO2011144501A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 antagonists and uses thereof
JP5636094B2 (ja) 2010-05-25 2014-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト
JP5721242B2 (ja) 2010-06-01 2015-05-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２アンタゴニスト
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2731941B1 (en) 2011-07-15 2019-05-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel and selective ccr2 antagonists
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013170115A1 (en) * 2012-05-11 2013-11-14 Abbvie Inc. Pyridazine and pyridine derivatives as nampt inhibitors
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US9567300B2 (en) 2012-06-25 2017-02-14 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Hexahydropentaleno derivatives, preparation method and use in medicine thereof
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
CN105142621A (zh) 2012-10-24 2015-12-09 国家健康科学研究所 用于预防或治疗糖尿病和促进β-细胞存活的TPL2激酶抑制剂
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
EP3085700B1 (en) 2013-12-20 2018-10-31 Institute of Pharmacology and Toxicology Academy of Military Medical Sciences P.L.A. China Novel piperidine carboxamide compound, preparation method, and usage thereof
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
CN104529856A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种硝基金刚烷酰胺衍生物、其制备方法和用途
CN104529858A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代金刚烷和酰胺类衍生物、其制备方法和用途
EP3053577A1 (en) * 2015-02-09 2016-08-10 F. Hoffmann-La Roche AG Compounds for the treatment of cancer
EP3256126B1 (en) 2015-02-09 2024-03-27 F. Hoffmann-La Roche AG Compounds for the treatment of cancer
JP6772430B2 (ja) 2015-03-03 2020-10-21 サニオナ・エー／エス テソフェンシンとベータブロッカーの合剤
KR20220070057A (ko) 2015-03-09 2022-05-27 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법
ES2805743T3 (es) 2015-03-24 2021-02-15 Inst Nat Sante Rech Med Método y composición farmacéutica para uso en el tratamiento de la diabetes
CN108026087B (zh) 2015-07-02 2021-06-04 中枢疗法公司 氨基嘧啶甲酮衍生物的柠檬酸盐
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
JP2020515639A (ja) 2017-04-03 2020-05-28 コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド 進行性核上性麻痺の処置のためのＰＰＡＲγアゴニスト
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
AU2018386298B2 (en) 2017-12-15 2023-09-07 Praxis Biotech LLC Inhibitors of fibroblast activation protein

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2005A (en) * 1841-03-16 Improvement in the manner of constructing molds for casting butt-hinges
US2004A (en) * 1841-03-12 Improvement in the manner of constructing and propelling steam-vessels
US3225037A (en) * 1959-03-30 1965-12-21 Sterling Drug Inc 10-[(amino- and acylamino-1-piperidyl) lower-alkyl]-phenothiazines
GB1460389A (en) * 1974-07-25 1977-01-06 Pfizer Ltd 4-substituted quinazoline cardiac stimulants
US4302455A (en) * 1980-04-14 1981-11-24 Merck & Co., Inc. 2-(4-Aminopiperidino)pyrazines
US5001125A (en) 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
JP2869561B2 (ja) * 1989-05-22 1999-03-10 大塚製薬株式会社 血小板粘着抑制剤
CA2106840A1 (en) * 1992-09-25 1994-03-26 Marco Baroni Heteroarylazetidines and -pyrrolidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2079323B1 (es) * 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
UA51716C2 (uk) * 1996-07-08 2002-12-16 Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
FR2780057B1 (fr) * 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1178982B1 (en) * 1999-05-21 2004-06-30 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents
TW583185B (en) * 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
NZ524618A (en) 2000-08-10 2004-08-27 Mitsubishi Pharma Corp Proline derivatives and use thereof as drugs
DE60135764D1 (de) 2000-10-06 2008-10-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Stickstoffhaltige, fünfgliedrige ringverbindungen
TWI243162B (en) * 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
JP2002264450A (ja) * 2000-12-21 2002-09-18 Ricoh Co Ltd 画像処理ユニット、画像形成装置、画像形成方法及び画像処理システム
EP1354882A1 (en) * 2000-12-27 2003-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
GB0115517D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
ES2291477T3 (es) * 2001-06-27 2008-03-01 Smithkline Beecham Corporation Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
ES2339813T3 (es) * 2001-06-27 2010-05-25 Glaxosmithkline Llc Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasas.
AU2003279368A1 (en) 2002-06-20 2004-01-06 Akzo Nobel N.V. (stabilised) peroxide compositions phlegmatised with a specific unsaturated phlegmatising agent
TW200401635A (en) * 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
CN1706726A (zh) * 2004-02-17 2005-12-14 梅加特雷德国际公司 带发光部件的容器

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003074500A2 (en) 2003-09-12
TNSN04141A1 (en) 2007-03-12
MXPA04008613A (es) 2005-06-08
AU2003209514A1 (en) 2003-09-16
CA2475312A1 (en) 2003-09-12
US7655663B2 (en) 2010-02-02
US20100210838A1 (en) 2010-08-19
KR100977898B1 (ko) 2010-08-24
EP1487807B1 (en) 2009-09-16
WO2003074500A3 (en) 2003-12-18
IL163286A (en) 2007-06-03
PL371099A1 (en) 2005-06-13
HUP0200849D0 (zh) 2002-05-29
BR0307960A (pt) 2005-02-15
HRP20040910A2 (en) 2006-02-28
ECSP045274A (es) 2004-10-26
RS79004A (en) 2006-12-15
TW200303860A (en) 2003-09-16
NZ535662A (en) 2007-05-31
UA78291C2 (en) 2007-03-15
EA200401157A1 (ru) 2005-06-30
DE60329282D1 (de) 2009-10-29
EA007410B1 (ru) 2006-10-27
US20080161310A1 (en) 2008-07-03
US20050130981A1 (en) 2005-06-16
ZA200406467B (en) 2005-06-22
IL177933A0 (en) 2006-12-31
CN1639159A (zh) 2005-07-13
AU2003209514B2 (en) 2009-07-16
US8063045B2 (en) 2011-11-22
KR20040091102A (ko) 2004-10-27
IS7434A (is) 2004-09-02
CN1990486A (zh) 2007-07-04
CA2475312C (en) 2011-10-18
JP4559737B2 (ja) 2010-10-13
HUP0200849A2 (hu) 2004-08-30
EP1487807A2 (en) 2004-12-22
JP2005529078A (ja) 2005-09-29
MA27105A1 (fr) 2004-12-20
ATE443054T1 (de) 2009-10-15
US7348327B2 (en) 2008-03-25
AR038868A1 (es) 2005-02-02
NO20044221L (no) 2004-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI250978B (en) New compounds
AU744411B2 (en) 2-substituted 4,5-diaryl imidazoles
TWI344955B (en) Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
CA3076022C (en) Chromane monobactam compounds for the treatment of bacterial infections
US20110021467A1 (en) Indazolecarboxamide derivatives for the treatment and prevention of malaria
BR112019019017A2 (pt) compostos heterocíclicos de utilidade como inibidores duplos de atx/ca
EA008166B1 (ru) Производные азобициклооктанов и нонанов, обладающие активностью в ингибировании dpp-iv
CA2863517C (en) Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors
KR20150018788A (ko) 혈전색전성 질환의 치료를 위한 인자 ｘｉａ 억제제로서 치환된 피롤리딘
US10501440B2 (en) Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
CN114478485B (zh) 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物
US6903117B2 (en) Indole derivatives for the treatment of osteoporosis
EP0802902A1 (en) Indole derivatives useful in the treatment of osteoporosis
MXPA97006605A (en) Indol derivatives as antagonists of amino acids exited
TW202023550A (zh) 作為vanin抑制劑之雜芳族化合物
JP2018510131A (ja) Ｒｏｒｃ２のスルホンアミド置換インドールモジュレーターおよびその使用方法
KR102228034B1 (ko) 치환된 피리미딘 화합물 및 syk 억제제로서의 이의 용도
JPWO2005030773A1 (ja) 新規ピラゾロピリミジン誘導体
JP2015527378A (ja) Ｌｐａｒ置換シアノピラゾール化合物
EP3801494A1 (en) Antibacterial agents: dual-targeted rna polymerase inhibitors
ES2198319T3 (es) Compuestos de pirrolopiridacina opticamente activos.
JPH0639471B2 (ja) 抗潰瘍性（アルキルジチオ）キノリン誘導体
CA2564668A1 (en) Pyrrolidine derivatives
JP2019522651A (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤としての置換されているピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン及びピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
FR2995605A1 (fr) Derives de macrolides, leur preparation et leur application therapeutique.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees