HRP20040910A2 - New compounds - Google Patents

New compounds Download PDF

Info

Publication number
HRP20040910A2
HRP20040910A2 HR20040910A HRP20040910A HRP20040910A2 HR P20040910 A2 HRP20040910 A2 HR P20040910A2 HR 20040910 A HR20040910 A HR 20040910A HR P20040910 A HRP20040910 A HR P20040910A HR P20040910 A2 HRP20040910 A2 HR P20040910A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
group
general formula
compounds
formula
substituted
Prior art date
Application number
HR20040910A
Other languages
English (en)
Inventor
Ar�nyi P�ter
Bal�zs L�szl�
Bata Imre
Btori Sndor
Boronkay Va
Bovy Philippe
K�nai K�roly
Kapui Zolt�n
Sus�n Edit
Szab Tibor
T. Nagy Lajos
Urb�n-Szab� Katalin
Varga M�rton
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of HRP20040910A2 publication Critical patent/HRP20040910A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof

Abstract

Prezentirani izum se odnosi na nove, važne inhibitore DPP-IV enzima opće formule (I),koji sadržavaju atome fluora.

Description

Prezentirani izum se odnosi na nove spojeve opće formule (I) koji imaju inhibitorno djelovanje na enzim dipeptidil-peptidaza-IV, kao i na njegove soli, solvate i izomere, na terapijsku aplikaciju spojeva opće formule (I), na farmaceutske sastave koji sadržavaju spojeve opće formule (I), na proces njihove proizvodnje i na nove intermedijere opće formule (II), (III), (V), (VII), VIII) i (IX).
Enzim dipeptil-peptidaza-IV (DPP-IV), koji je identičan s površinskim glikoproteinom limfocita CD26, polipeptidom molarne mase od 110 k Daltona, je formiran u tkivima i organima sisavaca. Taj enzim može se naći, kod ostalih, u jetri, u Langerhans-ovim kanalima, u korteksu bubrega, u plućima, i u određenim tkivima prostate i tankog crijeva. Signifikantno DPP-IV djelovanje može se uočiti nadalje u tjelesnim tekućinama (na primjer u plazmi, serumu i urinu).
DPP-IV je serin proteaza tip enzima, koji ima jedinstvenu specifičnost za cijepanje dipeptida od N-terminalnog peptida kada je primarno predzadnja amino kiselina prolin, alanin ili hidroksi prolin.
DPP-IV enzim je odgovoran za dekompoziciju glukagonu sličnih peptida, peptid-1 (GLP-1 i peptid-2 (GLP-2) u organizmu. Enzim GLP-1 snažno stimulira produkciju inzulina pankreasa, tako da ima direktni, povoljan učinak na homeostazu glukoze, zbog toga DPP-IV inhibitori su pogodni za tretiranje i prevenciju diabetesa melitusa neovisnog o inzulinu (NIDDM) i druge bolesti koje su povezane s aktivitetom enzima DPP-IV uključujući ali ne ograničavajući na dijabetes, pretilost, hiperlipidemiju, dermatološka oštećenja ili oštećenja mukozne membrane, psorijazu, poremećaje crijeva, konstipaciju, autoimune poremećaje kao što su encefalomijelitis, dopunjene posredovane poremećaje kao što su glomerulonefritis, lipodistrofiju, i oštećenja tkiva, psihosomatske, depresivne i neuropsihijatrijske bolesti kao što su tjeskoba, depresija, besanica, šizofrenija, epilepsija, spazmi i kronična bol, HIV infekcije, alergije, upale, artritisi, odbacivanje transplantata, visoki tlak, kongestivno zatajenje srca, tumori, i abortusi uzrokovani stresom.
Naš cilj je bio proizvesti nove, učinkovite, stabilne i sigurne DPP-IV inhibitore.
Našli smo da spojevi opće formule (I) gdje R1 stoji za: - dušik koji sadržava aromatski dio koji se sastoji od jednog ili dva aromatska prstena , preferirano piridil, piridazinil, piridinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksa-linil, benzamidazolil, indazolil, benzotiazolil, benziso-tiazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, tetrazolil ili triazinil prsteni; koji su, po izboru mono-ili disubstituirani neovisno jedan od drugoga s jednom ili dvije od slijedećih skupina: C1-4alkil skupinom, C1-4 alkoksi skupinom, atomom halogena, trihalogenmetil skupinom, metiltio skupinom, nitro skupinom, cijano skupinom, amino skupinom ili fenil skupinom; ili
- tienil ili furil ili benzil skupinom; ili
- p-toluensulfonil skupinom; ili
- acil skupinom formule R1a-CO, gdje R1a znači C1-4 alkil skupina, fenil skupina;
fenil, piridil ili feniletenil skupina substituirana s jednom ili više C1-4 alkil- i/ili C1-4 alkoksi- ili nitro skupina ili atomom halogena; feniletil skupina, ili feniletil skupina substituirana s alkilen-dioksi skupinom; piperidin-1-il, 4-metil-piperazin-1-il, ili pirolidin-1-ili skupinom;
B stoji za skupinu u skladu s formulom (1) ili (2) ili (3) ili (4) ili (5) ili (6) ili (7);
R2 stoji za atom vodika ili atom fluora;
R3 stoji za atom fluora-
pored toga soli, izomeri i solvati tih spojeva imaju značajnu prednost s obzirom na njihov aktivitet, trajanje djelovanja, stabilnost i toksičnost u komparaciji s stanjem u struci. U skladu s prihvatljivom terminologijom, konfiguracija atoma ugljika na poziciji 2 fluorpirolidin skupine je povoljno S, s obzirom na to da atom ugljika na poziciji 4 je S ili R.
Jedno ostvarenje prezentiranog izuma uključuje spojeve opće formule (I)-gdje R1 znači dušik-koji sadržava aromatski dio koji se sastoji od jednog ili dva aromatska prstena, preferirano piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzoksazolil ili benzisoksazolil prsten; koji je, u navedenom slučaju, nezavisno jedan od drugog mono- ili disubstituiran s jednom ili dvije sljedeće skupine: C1-4 alkil skupinom, C1-4 alkoksi skupinom, atomom halogena, trihalogenmonometil skupinom, metiltio skupinom, nitro skupinom, cijano skupinom; ili
- tienil ili furil skupinom; ili
- p-toluensulfonil skupinom; ili
- acil skupinom formule R1a-CO, gdje R1a znači C1-4 alkil skupina; fenil skupina; fenil, piridil ili feniletil skupina substituirana s jednom ili više alkil- i/ili alkoksi- ili nitro skupina ili atomom halogena; feniletil skupina, ili
feniletil skupina substituirana s alkilen-dioksi skupinom; piperidin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il, pirolidin-1-il skupinom;
B stoji za
- skupinu formule (1) ili (2) ili (3) ili (4) ili (5) ili (6) ili (7);
R2 stoji za atom vodika ili atom fluora;
R3 stoji za atom fluora-
i soli, izomere, njihove solvate tautomera i hidrate.
Drugo ostvarenje prezentiranog izuma uključuje spojeve opće formule (I)- gdje R1 znači dušik-koji sadržava aromatski dio koji se sastoji od jednog ili dva aromatska prstena, preferirano piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzoksazolil ili benzisoksazolil prsten; koji je u navedenom slučaju, nezavisan jedan od drugog mono- ili disubstituiran s jednom ili dvije sljedeće skupine: C1-4 alkil skupinom, C1-4 alkoksi skupinom, atomom halogena, trihalogenmonometil skupinom, metiltio skupinom, nitro skupinom, cijano skupinom; ili
tienil ili furil skupinom; ili
p-toluensulfonil skupinom; ili
acil skupinom formule R1a-CO, gdje R1a znači C1-4 alkil skupina; fenil skupina; fenil, piridil ili feniletil skupina substituirana s jednom ili više alkil- i/ili alkoksi- ili nitro skupina ili atomom halogena; feniletenil skupina, ili feniletil skupina substituirana s alkilen-dioksi skupinom; piperidin-1-il, 4-metil-piperazin-1-il, pirolidin-1-il skupinom;
B stoj i za
- skupinu formule (1);
R2 stoji za atom vodika ili atom fluora;
R3 stoji za atom fluora-
i soli, izomere, njihove tautomere solvata i hidrata.
Drugo ostvarenje prezentiranog izuma uključuje spojeve opće formule (I)- gdje R1 znači dušik-koji sadržava aromatski dio koji se sastoji od jednog ili dva aromatska prstena, preferirano piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzoksazolil ili benzisoksazolil prsten; koji je u navedenom slučaju, neovisno jedan od drugog mono- ili disubstituiran s jednom ili dvije sljedeće skupine: C1-4 alkil skupinom, C1-4 alkoksi skupinom, atomom halogena, trihalogenmonometil skupinom, metiltio skupinom, nitro skupinom, cijano skupinom;
ili
tienil ili furil skupinom; ili
p-toluensulfonil skupinom; ili
acil skupinom formule R1a-CO, gdje R1a znači C1-4 alkil skupina; fenil skupina; fenil, piridil ili feniletil skupina substituirana s jednom ili više alkil- i/ili alkoksi- ili nitro skupina ili atomom halogena; feniletenil skupina, ili feniletil skupina substituirana s alkilen-dioksi skupinom; piperidin-1-il, 4-metil-piperazin-1-il, pirolidin-1-il skupinom;
B stoji za
- skupinu formule (2);
R2 stoji za atom vodika ili atom fluora;
R3 stoji za atom fluora-
i soli, izomere, njihove tautomere solvata i hidrata.
Drugo ostvarenje prezentiranog izuma uključuje spojeve opće formule (I)- gdje R1 znači dušik-koji sadržava aromatski dio koji se sastoji od jednog ili dva aromatska prstena, preferirano piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzoksazolil ili benzisoksazolil prsten; koji je u navedenom slučaju, nezavisan jedan od drugog mono- ili disubstituiran s jednom ili dvije sljedeće skupine: C1-4 alkil skupinom, C1-4 alkoksi skupinom, atomom halogena, trihalogenmonometil skupinom, metiltio skupinom, nitro skupinom, cijano skupinom;
ili
tienil ili furil skupinom; ili
p-toluensulfonil skupinom; ili
acil skupinom formule R1a-CO, gdje R1a znači C1-4 alkil skupina; fenil skupina; fenil, piridil ili feniletil skupina substituirana s jednom ili više alkil- i/ili alkoksi- ili nitro skupina ili atomom halogena; feniletenil skupina, ili feniletil skupina substituirana s alkilen-dioksi skupinom; piperidin-1-il, 4-metil-piperazin-1-il, pirolidin-1-il skupinom;
B stoj i za
- skupinu formule (3);
R2 stoji za atom vodika ili atom fluora;
R3 stoji za atom fluora-
i soli, izomere, njihove tautomere solvata i hidrata.
Drugo ostvarenje prezentiranog izuma uključuje spojeve opće formule (I)- gdje R1 znači dušik-koji sadržava aromatski dio koji se satoji od jednog ili dva aromatska prstena, preferirano piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzoksazolil ili benzisoksazolil prsten; koji je u navedenom slučaju, neovisno jedan od drugog mono- ili disubstituiran s jednom ili dvije sljedećih skupina: C1-4 alkil skupinom, C1-4 alkoksi skupinom, atomom halogena, trihalogenmonometil skupinom, metiltio skupinom, nitro skupinom, cijano skupinom;
ili
tienil ili furil skupinom; ili
p-toluensulfonil skupinom; ili
acil skupinom formule R1a-CO, gdje R1a znači C1-4 alkil skupina; fenil skupina; fenil, piridil ili feniletil skupina substituirana s jednom ili više alkil- i/ili alkoksi- ili nitro skupina ili atomom halogena; feniletenil skupina, ili feniletil skupina substituirana s alkilen-dioksi skupinom; piperidin-1-il, 4-metil-piperazin-1-il, pirolidin-1-il skupinom;
B stoj i za
- skupinu formule (4) ili (5);
R2 stoji za atom vodika ili atom fluora;
R3 stoji za atom fluora-
i soli, izomere, njihove tautomere solvata i hidrata.
Drugo ostvarenje prezentiranog izuma uključuje spojeve opće formule (I)- gdje R1 znači dušik-koji sadržava aromatski dio koji se sastoji od jednog ili dva aromatska prstena, preferirano piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzoksazolil ili benzisoksazolil prsten; koji je u navedenom slučaju, neovisno jedan od drugog mono- ili disubstituiran s jednom ili dvije sljedeće skupine: C1-4 alkil skupinom, C1-4 alkoksi skupinom, atomom halogena, trihalogenmonometil skupinom, metiltio skupinom, nitro skupinom, cijano skupinom;
ili
tienil ili furil skupinom; ili
p-toluensulfonil skupinom; ili
acil skupinom formule R1a-CO, gdje R1a znači C1-4 alkil skupina; fenil skupina; fenil, piridil ili feniletil skupina substituirana s jednom ili više alkil- i/ili alkoksi- ili nitro skupina ili atomom halogena; feniletenil skupina, ili feniletil skupina substituirana s alkilen-dioksi skupinom; piperidin-1-il, 4-metil-piperazin-1-il, pirolidin-1-il skupinom;
B stoj i za
- skupinu formule (6) ili (7) ;
R2 stoji za atom vodika ili atom fluora;
R3 stoji za atom fluora-
i soli, izomere, njihove tautomere solvata i hidrata.
Preferirani spoj opće formule (1) je onaj gdje R1, B ili R2 su one skupine koje su pobrojane u Tablicama 1 do 3 uključujući svaku kombinaciju, na primjer (2S)-4,4-difluor-1-(2-{[8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]exo-amino}acetil)-2-pirolidin karbonitril; (2S,4S)-4-fluor-1-(2-{[8-(2-pirazinil)-8-azabiciklo-[3.2.1]-okt-3-il]exo-amino}acetil-2-pirolidinkarbo nitril; (2S)-4,4-difluor-1-(2-{[1-(2-pirazinil)piperidin-4-il]amino}acetil)-2-pirolidin karbonitril; (2S)-4,4-difluor-1-(2-{[1-(5-cianopiridin-2-il)piperidin-4-il]amino}acetil)-2-pirolidine karbonitril; (2S)-4,4-difluor-1-(2-{[1-(6-klorpiridazin-3-il)piperidin-4-il]amino}acetil)-2-pirolidine karbonitrile; (2S)-4,4-difluor-1-(2-{[1(6-cijanopiridazin-3-il)piperidin-4-il]amino}acetil-2-pirolidin karbonitril;
Pojam „dušik-koji sadržava aromatski dio koji se sastoji od jednog ili dva aromatska prstena" uključuje sve takve sustave prstena poznate prije od datuma prezentacije naše patentne aplikacije.
Pojam „atom halogena" znači atom fluora, klora, broma ili joda. „C1-4 alkil skupina,, i «C1-4 alkoksi skupina» znači ravni ili razgranati lanac alifatske ugljikovodične skupine koja sadržava 1-4 atoma dušika.
Spojevi opće formule (I) u skladu s našim izumom mogu se pripraviti alkilacijom primarnih amina opće formule (II) gdje značenje R1 i B je isto kao što je dato gore - s kloracetil izvedenog od opće formule (III) - gdje značenje R2 i R3 je kao što je dato gore, ako se zahtjeva, transformacije nastalih spojeva u jednu od njezinih soli ili solvata (Shema 1).
U slučaju alkilacije kloracetila izvedenog od opće formule (III) koji je primijenjen u suvišku, a nastali klorovodik je vezan s različitim kiselim sredstvima za vezanje, preferirano s bazom, kao što je na primjer trietilamin, kalijev karbonat, 1,8-diazabiciklo [5.4.0]undec-7-ene (DBU) ili 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosforin-vezan na smolu (PBEMP)-, koja je poznata kao super baza. Reakcija se preferirano izvodi na temperaturi između 25 i 70°C.
Primarni amini opće formule (II) su pripravljeni u dva koraka sinteze (sheme 2). U prvom koraku polaznog cikličnog sekundarnog amina opće formule (IV)- gdje značenje Y je atom vodika, acetil, ili tert-butoksikarbonil skupina- koje su arilirane, preferirano s aril halogenidima opće formule (X), gdje značenje R1 je isto kao što je navedno gore a X stoji za otom halogena. Ovisno o značenju R1 reakcija arilacije može se izvesti u polarnom, protičkom ili aprotičkom otapalu, između 25 i 150°C, preferirano u alkoholima (etanol, n-butanol, n-pentanol), ili bez otapala u mikrovalnoj pećnici, upotrebom veziva, naprimjer u suvišku amina, ili DBU.
Za polazni materijal slobodnih amina ili zaštićeno sekundarne amine opće formule (IV) iz literature je poznato- da se koriste, tako 4-acetaminopiperidin (B= formula (1), Y= COCH3) (US-3225037);
4-tert-butoksikarbonilaminopiperidin (B= formula (1), Y=COOC(CH3)3) ((J.Med.Chem, 1999, 42, 2706) ; 3- (S) –tert-butoksikarbonilaminopiperidin (B= formula (2)) i 3-(S)-tert-butokaikarbonilaminopirolidin (B= formula(3)) (Synth.Comm. 1998, 28, 3919) u zadnja dva slučaja Y= COOC(CH3)3; tert-butil 8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-ekso-karbamat (B=formula (4)), tert-butil 8-azabiciklo[3.2.1]-okt-3-il-endo-karbamat (B= formula (5)) (J.Med.Chem 1991, 34, 656), tert-butil-9-azabiciklo[3.3.1]-non-3-il-ekso-karbamat (B=formula (6)) i tert-butil-9-asabiciklo-[3.3.1]-non-3-il-endo-karbamat (B= formula (7)), (J.Med.Chem 1993, 36, 3720)) (Y=COOC (CH3) 3).
U drugom koraku protektivna skupina Y je odstranjena iz ariliranog amina opće formule (V)- gdje značenje R1 i B su isti kao što je definirano gore- s kiselom hidrolizom. Reakcija se izvodi u vodenoj klorovodičnoj kiselini ili u etanolnoj otopini vodikovog klorida na temperaturi između 25 i 78°C da se dobiju alifatski ili ciklični primarni amini opće formule (II)- gdje značenje R1 i B su isti kao što je gore definirano. Ako R1 stoji za acil skupinu formule R1a-CO, spojevi opće formule (IV)- gdje je značenje Y tert-butoksikarbonil skupina su reagirali s kiselinom porijeklom od opće formule R1a-COZ-gdje značenje Z je ostatna skupina, preferirano atom klora-korisno na temperaturi oko 0°C, upotrebom anorganske i organske baze, preferirano trietiamin kao kiselo sredstvo vezanja. Od spojeva opće formule (V) protektivna skupina Y je rascijepljena u kiselim uvjetima, preferirano upotrebom trifluoroctene kiseline u otopini diklormetana, na 0-30°C, da se dobiju amini opće formule (II), gdje je značenje R1 je skupina formule R1a-CO.
1-(2-kloracetil)-2-pirolidinkarbonitrili opće formule (III)-gdje značenje R2 i R3 su isti kao što je gore definirano- su pripremljeni u četiri koraka sinteze (Shema 3).
Polazni spojevi su fluorprolin derivati, preferirano L-fluorprolin derivati- gdje značenje R2 i R3 su isti kao što je definirano gore- s dušikom zaštićenim s tert-butoksikarbonil skupinom. Ti spojevi mogu se pripremiti metodama opisanim u literaturi (Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1169). U prvom koraku miješani anhidrid je pripremljen s pivaloil kloridom ili esterom kloroformne kiseline, potom karbamoil derivati opće formule (VIII)- gdje značenje R2 i R3 je isto kao što je gore definirano- su formirani.
Reakcija se preferirano izvodi u halogeniranom otapalu (CHCl3, CH2Cl2), na 0-25°C.
U drugom koraku tert-butoksikarbonil skupini je rascijepljen u otopini etanol hidrogen klorida. Hidroliza se izvodi na 0-25°C i hidrokloridi karboksamida opće formule (VIII)- gdje je značenje R2 i R3 je isto kao što je definirano gore- su dobiveni.
Fluoropirolidinkarboksamidi opće formule (VIII) tako dobiveni su u trećem koraku acilirani s kloracetil kloridom, preferirano na 0°C, u halogeniranom otapalu (CHCl3, CH2Cl2). Tako su formirani kloracetilkarbamoil derivati opće formule (IX)- gdje značenje R2 i R3 je isto kao što je definirano gore.
U četvrtom koraku kloracetilkarbamoil derivati opće formule (IX) su dehidrirani da se dobiju kloracetilcijano derivati opće formule (III)- gdje značenje R2 i R3 je isto kao što je definirano gore. Dehidracija se preferirano izvodi s fosfornim oksikloridom u dihidrometanu na točki vrenja reakcijske smjese.
[image]
[image]
Biološka ispitivanja
Inhibitorno djelovanje spojeva opće formule (I) na DPP-IV enzima je određeno slijedećom metodom:
Uvjeti primjenje analize:
DPP-IV, izvor: otopljeni sirovi ekstrakt od CaCo/Tc-7 stanica, Sadržaj: 0.8-1 μg/analiza
Substrat: H-Gly-Pro-AMC (Bachetn)
Reakcija: 1 sat predinkubacije uzorka na 37°C
vrijeme reakcije 3 0 minuta na 37°C
Otopina za prekidanje reakcije: pufer 1M Na-acetat (pH=4.2)
Reakcijska smjesa: 10 μl otopine enzima
10 μl test spoja ili pufera za anlizu
55 μl pufera za analizu
25 μl substrata
300 μl otopine za prekidanje reakcije
Mjerenje: spektrofotometrijsko određivanje s Tecan plate čitačem (Ex: 360 nm Em: 465 nm)
Reakcija DPP-IV enzima i H-Gly-Pro-AMC substrata se izvodi oslobađanjem AMC (7-amino-4-metilkumarina) na 37°C u 100 mM tris-HCl, pH=7.5 (pufer za analizu): Standardna krivulja AMC je linearna sve do 31.25 μM koncentracije, zato se koristi jedinica za relativnu fluorescenciju (RFU) formirane AMC. Određuje se upotrebom ekstinkcije od 360 nm i filtera emisije od 465 (30 μs vrijeme integracije, Gain 25, Br. Bljesaka 50) s Tečan Spectrofluor Plus čitačem ploča. Pod tim uvjetima reakcija enzima je linearna kroz najmanje 30 min, a ovisnost enzima je linearna sve do 25 μg proteina (sve do 700 RFU). Upotrebom 1-0.8 μg ekstrakta proteina Km za H-gly-pro-AMC je 50 μM. Koncentracija substrata viša od 500 μM uzrokuje problemom fluorescentne detekcije (unutarnji efekt filtera) se može riješiti dilucijom uzorka.
Analiza je namijenjena za što je moguće učinkovitiju detekciju aktivnosti inhibitora što je moguće učinkovitije, upotrebom 60 min vremena predinkubacije na 37°C. Analiza se izvodi dodavanjem 0.8-1 μg ekstrakta proteina u 10 μl otopine enzima (upotrebom pufera za analizu: 100 mM tris-HCl, pH=7.5) u bunariće koji sadržavaju test spojeve u 10 μl volumenu i 55 μl pufera za analizu (65 μl pufera za analizu u slučaju kontrole). Nakon razdoblja predinkubacije, reakcija počinje dodavanjem 25 μl lmM otopine substrata H-gly-pro-AMC (250 μM finalne koncentracije) . Finalni test volumen je 100 μl a test otopina sadržava 1% DMSO koji potječe od otopine test spoja. Vrijeme reakcije je 30 min na 37°C, a reakcija se prekida dodavanjem 300 μl pufera Na-acetata, pH=4.2. Fluorescencija (RFU) formiranog AMC je određena upotrebom 360 nm ekscitacije i 465 emisije filtra u Tečan spectrofluor Plus plate čitaču (30 μs vrijeme integracije, Gain 25 br. Bljeskova 50). Postotak inhibicije se izračuna upotrebom RFU kontrole u RFU slijepe probe.
IC50 vrijednosti karakteristične za inhibicijski učinak enzima spojeva opće formule (I) u skladu s izumom su manje od 100 nM.
Spojevi opće formule (I) i njezini solvati soli i izomeri mogu se formulirati za oralno ili parenteralno primjenjive farmaceutske sastave metodama poznatim od prije, njihovim miješanjem s jednim ili više prihvatljivih farmaceutskih ekscipijensa i mogu se aplicirati kao jedinstveni oblik doziranja.
Primjereni jedinstveni oblik doziranja obuhvaća oralne oblike, kao što su tablete, čvrste ili mekane želatinozne kapsule, prašci, granule i oralne otopine ili suspenzije, sublingvalne, bukalne, intratrahealne, intraokularne, intranazalne oblike, za inhalaciju, topičke, transdermalne, sub-kutane, intramuskularne ili intra-venozne oblike, rektalne oblike i implatanate. Za topičku aplikaciju, spojevi izuma mogu se koristiti kao kreme, gelovi, masti ili losioni.
Kao primjer, jedinstveni oblik doziranja za spoj u skladu s izumom, u obliku tableta, može sadržavati sljedeće sastojke:
Spoj opće formule (I) 50.0 mg
Manitol 223.75 mg
Natrij kroskarameloza 6.0 mg
Kukuruzni škrob 15.0 mg
Hidroksipropil metilceluloza 2.25 mg
Magnezij stearat 3.0 mg
Dnevna doza spojeva opće formule (I) može ovisiti o brojnim faktorima, tako o prirodi i ozbiljnosti bolesti pacijenta, načinu aplikacije i o samom spoju.
Daljnje pojedinosti izuma su pokazane putem primjera dolje, bez ograničavanja zahtjeva na primjere.
Slika 1 pokazuje spojeve opće formule (I),
Slika 2 pokazuje spojeve opće formule (II),
Slika 3 pokazuje spojeve opće formule (III),
Slika 4 pokazuje spojeve opće formule (IV),
Slika 5 pokazuje spojeve opće formule (V),
Slika 6 pokazuje spojeve opće formule (VI),
Slika 7 pokazuje spojeve opće formule (VII),
Slika 8 pokazuje spojeve opće formule (VIII),
Slika 9 pokazuje spojeve opće formule (IX),
Slika 10 pokazuje spojeve opće formule (X),
Slika 11 pokazuje formulu (1),
Slika 12 pokazuje formulu (2),
Slika 13 pokazuje formulu (3),
Slika 14 pokazuje formulu (4),
Slika 15 pokazuje formulu (5),
Slika 16 pokazuje formulu (6),
Slika 17 pokazuje formulu (7) .
Primjeri
Primjer 1
(2S)-4,4-difluor-1-(2-{[8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il] exo-amino}acetil] -2-pirolidin karbonitril
Značenje R1 je 2-pirimidinil skupina, B označava skupinu formule (4), R2 i R3 znače atom fluora u općoj formuli (I).
a.) tert-butil 8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-exo-karbamat s općom formulom (V) - gdje R1 j e 2-pirimidinil, Y je COOC(CH3)3, B je skupina(4)
14. 7 g tert-butil 8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-exo-karbamat (65 mmol) (J.Med. Chem. 1991, 34, 656) i 8.93 g 2-klorpirimidin (78 mmol) i 12.7 ml 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ene (DBU) (85 mmol) se rastopi u 230 ml 1-pentanola i zagrije pod refluksom kros 4 sata. Otapalo se evaporira a ostatak se rastopi u 250 ml kloroforma i ispere s 2x300 ml vode, osuši iznad Na2SO4, i purificira kolonskom kromatografijom upotrebom n-heksan-etil acetat-kloroform (1:1:1) kao eluentom da bi se dobili bijeli kristali koj e se usitni s n-heksanom.
Prinos: 13.25 g (67%). T.t. : 113-115°C. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1.34(s, 9H), 1.49 (t, 2H), 1.66-1.97(m, 6H), 3.89(br, 1H), 4.61(d, 2H), 6.60(t+br, 1+1H), 8.34(d, 2H).
b.) 8- (2-pirimidinil) -8-azabiciklo [3.2.1] okt -3 - il-exo-amin s općom formulom (II) -gdje R1 i B su navedeni u koraku la.)
13 g tert-butil 8- (2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-exo-karbamata (43 mmol) se rastopi u smjesi od 120 ml trifluoroctene kiseline i 120 ml diklormetana. Otopina se miješa kroz 30 min i evaporira. Ostatak se rastopi u 50 ml dikiormetana i evaporira. Taj postupak se ponovi tri puta a posljednja organska otopina se ekstrahira s 100 ml zasićene vodene otopine natrij karbonata. Slojevi se odvoje a vodena faza se ispere s 4x50 ml diklormetana. Spojeni organski slojevi se osuše iznad Na2SO4 i evaporiraju što rezultira bijelim praškom koji se samelje s n-heksanom. Prinos: 6.7 g (77%). T.t.: 56-59°C. 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ 1.29(t, 2H), 1.64-1.98(m, 6H), 3.19(m, 1H), 4.58(dd, 2H), 6.57(t, 1H), 8.33(d, 2H).
c.) tert-butil (2S) -2-(aminokarbonil)-4,4-difluor-1-pirolidin karboksilat opće formule (VII) gdje R2 i R3 opće formule (VII) gdje R2 i R3 znače atom fluora.
5.7 g (22.7 mmol) tert-butil (2S)-2-(aminokarbonil)-4,4-difluor-2-pirolidinkarboksilne kiseline (Tetraheron Lett. 1998, 39, 1169) se rastopi u 57 ml diklormetana i u tu otopinu se doda 3.8 ml (27.2 mmol) trietilamina. U nastalu smjesu ukapa se, na -15°C 3 ml (25 mmol) pivaloil klorida i smjesa se miješa na toj temperaturi 1 sat, potom se doda kap po kap 7 ml 25 % vodene otopine amonijaka i smjesa se miješa kroz 1 sat. Reakcijska smjesa se ispere s vodom, 1N otopinom NaOH, osuši iznad natrij sulfata i evaporira. Nakon dodavanja dietil etera 3.94 g (69 %) gore navedeni produkt kristalizira.
T.t.: 136-138 °C. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48(s,9H), 2.3-2.9 (m, 3-CH2), 3.69 (br, neznatno) + 3.86 (m, znatno) (5-CH2), 4.53 (br,2-CH), 6.0 (br, znatno) + 6.81 (br ,neznatno) (NH2).
d.) (2S)-4,4-difluor-2-pirolidinkarboksamid hidroklorid opće formule (VIII) gdje R2 i R3 znače atom fluora 3.93 g (15.7 mmol) tert-butil (2S)-2-(aminokarbonil)-4,4-difluor-1-pirolidinkarboksilata se rastopi u 75 ml 25 % etanolne otopine hidrogen klorida i miješa se na sobnoj temperaturi kroz 4 sata. U nastalu suspenziju doda se 150 ml dietil etera, nastali bijeli kristalni materijal se odfiltrira. Dobije se 2.55 g (87 %) gore navedenog produkta.
T.t.: 232-233°C. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.43-2.51(m,neznatno) i 2.81-3.05 (m, znatno) (3-CH2), 3.71 (t,2H,5-CH2), 4.46 (t,1H,2-CH), 7.81 (s, 1H,)+8.12 (s, 1H) (NH2), 10.12 (br,2H,NH2+).
e.) (2S)-1-(2-kloracetil)-4,4-difluor-2-pirolidin-karboksamid opće formule (IX) gdje R2 i R3 znače atom fluora
2.54 g (13.6 mmol) (2S)-4,4-difluor-2-pirolidinkaboksamid hidroklorida se suspendira u 25 ml diklormetana i u tu suspenziju se doda 4.1 ml (29.3 mmol) trietilamina. U nastalu smjesu doda se kap po kap, ispod -10°C 1.2 ml (15 mmol) kloracetil klorida u 20 ml diklormetana. Nakon 1 sat miješanja suspenzija se prelije u 450 ml etil acetata, precipitirani trietilamin hidroklorid se odfiltrira, filtrat se evaporira i purificra kromatografijom upotrebom eluenta kloroform-metanol 4:1. Dobije se 3.0 g (97%) gore navedenog produkta u obliku bezbojnog ulja.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dG) : δ 2. 34 -2. 52 (m, 1H) + 2. 66-2. 83 (m, 1H) {3-CH2), 4,07-4.2 9 (m,2H, 5 -CH2), 4.40(qv, 2H, CH2Cl), 4.71(m, 1H, 2-CH), 7.17(br, 1H)+7.42(d, 1H) (NH2).
f.) (2S) -1- (2-kloracetil)-4,4-difluor-2-pirolidinkarbonitril opće formule (III) gdje R3 i R3 znače atom fluora
10.4 g (46 mraol) (2S)1-1(2-kloracetil)-4,4-difluor-2-pirolidin karboksamid ae rastopi u 23 0 ml diklormetanola i u to se doda 13 ml (140 mmol) fosfornog oksiklorida. Smjesa se zagrije kroz 24 sata (ako je preostali polazni materijal potom doveden do refluksa dalje). Tijekom refluksa otopina postane svijetlo žuta a ljepljivi kruti materijal precipitira. Otopina se prelije u drugu posudu i u to se doda 50 g kalij karbonata. Nakon miješanja jedan sat kruta sol se odfiltrira a otopina se evaporira. Dobiveno svij etlo šuto ulj e se razvij e s n-heksanom. Dobiveni žuti kristali sg sakupe i doda se 7 0 ml dietil-etera. Tako se onečišćenja rastope i dobije se kruti produkt kao čisti bijeli kristali. Prinos: 6.0 g (56 %). T.t.: 86-87 C
1H-NMR (4 00 MHz, CDCl3) : δ 2.76-2.98(m, 2H, 3-CH2), 3.92-4.2 6(m, 2H,5-CH2), 4.46(qv, 2H, CH2Cl), 5.11(m, 1H, 2-CH).
g.) (2S)-4,4-difluor-l-(2-{[8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-3-il]exo-amino}acetil) -2 -pirolidinkarbonitril
6.13 g 8- (2-pirimidinil) -8-azabiciklo [3.2.1] okt-3 -il-exo-amina (30 mmol) i 5.74 g (2S) -1-(2-kloracetil)-4,4-difluor-2-pirolidinkarbo-nitrila (27,5 mmol) i 12.5 ml trietilamina (90 mmol) se rastopi u 250 ml suhog acetonitrila i miješa na 70°C kroz 3 sata i potom na sobnoj temperaturi preko noći. Potom se smjesa evaporira da se dobije smeđkasto gusto ulje koje se purificira kolonskom kromatografijom upotrebom kloroform-metanola (6:1) kao eluenta što rezultira s čvrstim produktom koji se kristalizira iz abs. etanola. Prinos: 5.7 g (77%=. T.t.: 162-163 °C.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1. 32 (td, 2H), 1. 6-2. 0 (m, 7H), 2.6-2.9(m, 2H), 2.85(tt, 1H), 3.0-3.5(m, 2H), 3.97(ddd, 1H), 4.13(ddd, 1H), 4.61(m, 2H), 5.05 (d.d., 1H), 6.60(t, 1H), 8.35(m, 2H).
Primjer 2
(2S,4S)-4-fluor-1-(2-{[8-(2-pirazinil)-8-azabiciklo[3.2.1]-okt-3-il]exo-amino}acetil]-2-pirolidin karbonitril
dihidroklorid
U općoj formuli (I) značenje R1 je 2-pirazinil skupina, B označava skupinu formule (4), R2 znači atom vodika a R3 znači atom fluora.
a.) tert-butil 8-(2-pirazinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-exo-karbamat s općom formulom (V) - gdje R1 je 2-pirazinil, Y je COOC(CH3)3, B je skupina (4)
0.54 ml klorpirazina (6 mmol) i 1.13 g tert-butil 8-benzil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-exo-karbamata (6 mmol) 0.97 ml 1.8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ene (DBU)(6.5 mmol) se rastopi u 40 ml 1-pentanola i zagrije do refluksa kroz 50 sati. Otapalo se evaporira a ostatak se rastopi u 50 ml kloroforma i ispere s 4x3 0 ml vode, osuši iznad Na2SO4, i purificira kolonskom kromatografijom upotrebom n-heksan-etil acetat-kloroform (1:1:1) kao eluenta ds bi se dobili bijeli kristali koj i se usitne s n-heksanom.
Prinos: 0.55 g (36%). T.t.: 122-123°C. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1.34 (s, 9H), 1.44-1.66(m, 2H), 1. 67-1. 99 (m, 6H), 3.88(m, 1H), 4.65(bs, 2H), 6.59(d, 1H), 7.77(d, 1H), 8.07(d.d., 1H), 8.17(d, 1H).
b) 8-(2-pirazinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-exo-amin s općom formulom (II) -gdje R1 i B su navedeni u koraku 2a.)
3.85 g tert-butil 8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-exo-karbamata (1.26 mmol) se rastopi u 20 ml 12% etanolne klorovodične kiseline i otopi na se miješa kroz 7 sati. Doda se 20 ml vode u nastalu suspenziju a pH se podesi na 11 s vodenim kalijevim hidroksidom. Slojevi se odvoje, organski faze se osuše, evaporira i purificira kolonskom kromatografijom upotrebom etilacetat-metanol-25% vodena otopina NH3 (17:3:1) kao eluent da se dobije svijetlo bijelo ulje. Prinos: 167 mg (65%). 1H-NMR (4 00 MHz, DMS0-d6): δ 1.29(t, 2H), 1.62-1.83 (m, 4H), 1.84-2.00(m, 2H), 3.12(sp, 1H), 4.57(dd, 2H), 7.74(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 8.15(d, 1H).
c.) tert-butil (2S,4S)-2-(aminokarbonil)-4-fluor-1-pirolidin karboksilat opće formule (VII) gdje R2 znači atom vodika a R3 znači atom fluora.
1.63 g (7 mmol) (2S,4S)-1-(tertbutokaikarbonil)-4-fluor-2-pirolidinkarboksilne kiseline (Tetraheron Lett. 1998, 39, 1169) se rastopi u 25 ml diklormetana i u to se doda 1.2 ml (8.4 mmol) trietilamina. U nastalu smjesu ukapa se, na -15°C 0.86 ml (7 mmol) pivaloil klorida i smjesa se miješa 1 sat, reakcijska smjesa se ispere s vodom, 1N otopinom NaOH i ponovo s vodom, osuši iznad natrij sulfata i evaporira. 0.88 g (54 %) navedenog produkta se kristalizira iz dietil etera. Točka tališta 173-175°C. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.38 (s,9H), 2.07-2.25 (m, 2H, 3-CH2), 3.49-3.67 (m,2H,5-CH2), 4.13(d,1H,2-CH), 5.07 i 5.35(br,1H,4-H), 6.91 + 7.17 (br,2H,NH2).
d.) (2S,4S)-4-fluor-2-pirolidinkarboksamid hidroklorid
U općoj formuli (VIII) R2 znači atom vodika a R3 znači atom fluora
4 g (17.2 mmol) tert-butil (2S,4S)-2-(aminokarbonil)-4-fluor-1-pirolidinkarboksilata se rastopi u 75 ml 2 5 % etanolne otopine hidrogen klorida i miješa se na sobnoj temperaturi kroz 4 sata. Dobivena bijela kristalna substancija se odfiltrira, ispere s eterom i osuši. Dobije se 2.56 g (88 %) navedenog produkta.
T.t. : 250-251°C .
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.31(t,1H, 2 .49-2 . 65 (m, 1H), 3.46(m,1H), 4.30(d.d.,1H), 5.37(d,1H), 7.71(s,1H) i 8. 09 (s,1H) (NH2), 9.7 (br,2H,NH2+).
e.) (2S,4S)-1-(2-kloracetil)-4-fluor-2-pirolidinkarboksamid U općoj formuli (IX) R2 znači atom vodika a R3 znači atom fluora
2.54 g (15 mmol) (2S,4S)-4-fluor-2-pirolidinkaboksamid hidroklorida se suspendira u 60 ml diklormetana i u tu suspenziju se doda 4.6 ml (33 mmol) trietilamina. U dobivenu smjesu, 1.27 ml(16 mmol) kloracetil klorid rastopi se u 15 ml diklormetana i doda se kap po kap na ispod -10°C. Nakon 1 sat miješanja suspenzija se prelije u 500 ml etilacetata, precipitirani trietilamin hidroklorid se odfiltrira, filtrat se koncentrira i purificira kromatografijom upotrebom smjese kloroform-metanol 4:1.
Tako dobivenih 3.0 g (97%) gore navedenog produkta u obliku bezbojnog ulja koje kristalizira tijekom stajanja. Njegova točka tališta je 95-96 °C.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.22-2.50 (m, 2H, 3-CH2), 3.57-4.04 (m,2H,5-CH2), 4.36 (qv,2H,CH2Cl), 5.22 (d,0.5H) i 5.39 (d,0.5H)(4-CH), 7.03 (s,0.74H) i 7.22 (s,1H) i 7.56 (s,0. 26H) (NH2).
f.) (2S,4S)-1-(2-kloracetil)-4-fluor-2-pirolidinkarbonitril
U općoj formuli (III) R2 znači atom vodika a R3 znači atom fluora
1.73 g (46 mmol) (2S,4S)-1-(2-kloracetil)-4-fluor-2-pirolidin karboksamida se rastopi u smjesi od 2 0 ml suhog acetonitrila i 30 ml diklormetana i u to se doda 32 ml (25 mmol) fosfornog oksiklorida. Smjesa se dovede do refluksa kroz 24 sata. Otopina se prelije u drugu bocu i u to se doda 50 g kalij karbonata i smjesa se miješa jedan sat. Kruta sol se odfiltrira a nakon evaporacije filtrata dobije se svijetlo žuto ulje koje se purificira kromatografski upotrebom 9:1 smjese kloroform i metanol. Čisti gore navedeni produkt je 0.6 g(43%) bijele kristalne krutine. T.t.: 134-136 C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.23-2.62 (m, 2H, 3-CH2), 3.59-4.06 (m,2H,5-CH2), 4.46 (qv,2H,CH2Cl), 4.99 (m,1H,2-CH), 5.36 (m,0.5H) i 5.64 (m,0.5)(4-H).
g.) (25,45)-4-fluor-1-(2-{[8-(2-pirazinil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]exoamino}acetil)-2-pirolidinkarbonitril dihidroklorid opće formule (I) gdje R1 znači 2-pirazinil skupine, B znači skupinu formule (4), R2 stoji za atom vodika a R3 stoji za atom fluora.
243 mg (1.2 mmol) 8-(2-pirazinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-exo-amina reagira s 191 mg (1 mmol) (2S, 4S)-1-(2-kloracetil)-4-fluor-2-pirolidinkarbonitrila kao što je opisano u Primjeru 1/g). Produkt se purificira kromatografijom upotrebom 4:1 smjese kloroforma i metanola i onda se pripremi njegov dihidroklorid. Tako se dobije 125 mg (29%) spoja u obliku bijelih kristala. T.t.: 201-202°C.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1. 76-1. 80 (m, 4H), 1.94-2.01 (m, 4H), 2.47-2.51 (m,2H), 3.64-3.80 (m,1H), 3.79-4.03 (m,2H), 4.15 (m,1H), 4.67 (m,2H), 5.03 (m,1H), 5.52 (d,1H), 7.86 (s,1H), 8.15 (dd,1H), 8.28 (d,2H), 8.90 i 9.00 (s,2H).
Primjer 3
(2S)-4,4-difluor-1-(2-{[1-(2-pirazinil)piperidin-4-il]amino}acetil)-2-pirolidin karbonitril dihidroklorid
Značenje R1 je 2-pirazinil skupina, B označava skupinu formule (1), R2 i R3 znače atom fluora u općoj formuli (I) .
a.) 1-(2-pirazinil)-4-acetamino-piperidin opće formule (V) gdje R1 je 2-pirazinil, Y je COOC(CH3)3, B je skupina (1) 0.45 ml klorpirazina (5 mmol) i 1.6 g 4-acetaminopiperidina (10 mmol) se rastopi u 15 ml 1-pentanola i zagrije do refluksa kroz 14 sati. Otapalo se evaporira a ostatak se purificira kolonskom kromatografijom upotrebom etil acetat -metanol- 25% vodena otopina NH3 (17:3:1) kao eluenta da se dobije 0.81 g (76%) gore navedenog kristalnog produkta. T.t.: 158-160°C. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1. 34 (dq, 2H), 1. 78 (m, 5H), 3.03(dt,2H), 3. 74-3. 89 (m, 1H), 4.21(td,2H), 7.77 (d, 1H, 3'-H), 7.80 (s,1H,NH), 8.05 (dd, 1H, 5'-H), 8.31(d,1H, 6'-H).
b.) 1-(2-pirazinil)-4-amino-piperidin opće formule (II)-gdje R1 i B su navedeni u koraku 3a.)
697 mg 1-(2-pirazinil)-4-acetamino-piperidina (3.2 mmol) se rastopi u 15 ml 2 N klorovodične kiseline i otopina se zagrije sve do refluksa kroz 8 sati. Nakon hlađenja smjesa se tretira s 2 0% natrij kloridom i vodena otopina se ispere s 4 x 20 ml diklormetana. Spojeni organski slojevi se osuše iznad Na2SO4 i evaporiraju da bi se dobilo 2 92 mg (52%) gore navedenog produkta u obliku žutih kristala.
T.t.: 113-115°C.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6-CDCl6): δ 1. 09-1. 36 (m, 2H), 1.78(d,2H), 2.78-3.31(m,4H), 3.54 (m, 1H), 7.76 (d, 1H, 3'-H), 8.03 (dd, 1H, 5'-H) 8.29(d,1H, 6'-H).
c.) (2S)-4,4-difluor-1-(2-{[1-(2-pirazinil)piperidin-4-il]amino}acetil)-2-pirolidin karbonitril dihidroklorid opće formule (I) gdje je R1 2-pirazinil skupina, B znači skupinu formule (1), R2 i R3 znače atom fluora.
63 mg 1-(2-pirazinil)-4-amino-piperidina (0.32 mmol) i 62 mg (2S)-1-(2-kloracetil)-4,4-difluor-2-pirolidin karbonitrila (0.32 mmol) i 285 mg polimera vezanog na 2-tert-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosforina (PMEMP)(0.73 mmol)se rastopi u 20 ml suhog acetonitrila i miješa se na 55°C kroz 8 sat. Smola se odstrani filtracijom, filtrat se koncentrira vakumom a ostatak se purificira kolonskom kromatografijom korištenjem kloroform-metanol (9:1) kao eluenta da se dobije ulje, koje se tretira s klorovodičnom kiselinom u dietileteru i dobije se 83 mg (60 %) imenovanog spoja kao bijeli kristali.
T.t.: 158-160 °C. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.54 (m, 2H), 2.15 (m,2H), 2.80-295 (m,4H), 4.20-4.25 (m,4H), 4.55 (d,2H), 5.20 (t,1H), 7.00 (d,1H), 7.87 (dd,1H), 8.50 (d,1H), 9.38 (br,2H).
Primjer 4
(2S)-4,4-difluor-1-(2-{[1-(5-cijanopiridin-2-il)piperidin-4-il]amino}acetil)-2-pirolidin karbonitril dihidroklorid Značenje R1 je 5-cijano-piridin-2-il skupina, B znači skupinu formule (1), R2 i R3 znači atom fluora u općoj formuli (I).
a.) 1-(5-cijanopiridin-2-il)-4-acetamino-piperidin opće formule (V)- gdje je R1 5-cijanopiridin-2-il, Y je COCH3, B je skupina (1)
Slijedeći proceduru navedenu za primjer 3a), izoliran je gore navedeni kristalni produkt. Točka tališta je 246-251°C. 1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6): δ 1.19-1.39 (m, 2H), 1.82 (m, 5H), 3.04-3.18(m,2H), 3.85(m,1H), 4.29(dd,2H), 6.94(d,1H), 7.82(dd, 1H), 8.46(d,1H).
b.) 1-(5-cijanopiridin-2-il)-4-amino-piperidin opće formule (II)- gdje R1 i B su dati u koraku 4a.).
Slijedeći proceduru navedenu za primjer 3a), izoliran je gore navedeni kristalni produkt. T.t.: je 65-68°C. 1H-NMR(200 MHz, CDCl3-DMSO-d6): δ 1.16-1.38 (m,2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.89-3.06 (m,2H), 4.26 (dd,2H), 6.54 (d,1H), 7.50 (dd,1H), 8.29 (d, 1H).
c.) (2S)-4,4-difluor-1-(2-{[1-(5-cijanopiridin-2-il)piperidin-4-il]amino}acetil)-2-pirolidinkarbonitril dihidroklorid
Slijedeći proceduru navedenu za primjer 3c), izoliran je gore navedeni kristalni produkt, Točka tališta je 146-147°C. 1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.5 6(m,2H), 2.15 (d,2H), 2.92 (m,4H), 4.20 (m,4H), 4.55 (d,2H), 5.20 (t,2H), 7.01 (d,1H), 7.88 (d,1H), 8.49 (dd,1H), 9.38 (d,2H).
Slijedeći proceduru navedenu za Primjere 1-2, spojevi pobrojani u Tablici 1 su proizvedeni kao slobodne baze ili kao soli.
Tablica 1.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Slijedeći proceduru navedenu za Primjere 3-4, spojevi pobrojane u Tablici 2 su proizvedeni kao slobodne baze ili kao soli.
Tablica 2.
[image]
[image]
[image]
[image]
Slijedeći proceduru navedenu za Primjere 1-4, spojevi opće formule (I) pobrojani u Tablici 3 su proizvedeni kao slobodne baze ili kao soli.
Tablica 3.
[image]
[image]
[image]
Slijedeći proceduru navedenu za Primjere la) i 2a) proizvedeni su intermedijerni spojevi opće formule (V) pobrojani u Tablici 4.
Tablica 4.
[image]
[image]
[image]
[image]
Slijedeći proceduru navedenu za Primjere 1a) i 2a) proizvedeni su intermedijerni spojevi opće formule (V) pobrojani u Tablici 5.
Tablica 5.
[image]
[image]
[image]
Slijedeći proceduru navedenu za Primjere 3a) i 4a) proizvedeni su intermedijerni spojevi opće formule (V) pobrojani u Tablici 6. (Y=Ac(acetil) ili Boc=tert butiloksi-karbonil).
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Slijedeći proceduru navedenu za Primjere lb) i 2b) proizvedeni su intermedijerni spojevi opće formule (II) pobrojani u Tablici 7.
Tablica 7.
[image]
[image]
[image]
[image]
Slijedeći proceduru navedenu za Primjere lb) i 2b) proizvedeni su intermedijerni spojevi opće formule (II) pobrojani u Tablici 8.
Tablica 8.
[image]
[image]
[image]
Slijedeći proceduru navedenu za Primjere 3b) i 4b) proizvedeni su intermedijerni spojevi opće formule (II) pobrojani u Tablici 9.
Tablica 9.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]

Claims (29)

1. Spojevi opće formule (I) naznačeni time, da R1 znači dušik -kojeg sadržava aromatski dio koji se sastoji od jednog ili dva aromatska prstena, preferira se piridil, piridazinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izooksazolil, oksadiazolil, qvino-linil, izokvinolinil, cinnolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzoksazolil ili benzisoksazolil, tetrazolil, triazinil prsten; koji je u navedenom slučaju, nezovisno jedan o drugom mono- ili disubstituiran s jednom ili dvije od slijedećih skupina: C1-4 alkil skupinama, C1-4 alkoksi skupinama, atomom halogena, trihalogenmetil skupinom, metiltio skupinom, nitro skupinom, cijano skupinom, amino skupinom ili fenil skupinom; ili - tienil, furil ili benzil skupinom; ili - p-toluensulfonil skupinom; ili - acil skupinom formule Ria-CO, gdje Ria znači C1-4 alkil skupina, fenil skupina; fenil, piridil ili feniletenil skupina supstituirana s jednom ili više alkil- i/ili alkoksi- ili nitro-skupina ili atomom halogena; feniletenil ili feniletil skupinu substituiranu s alkilen-dioksi skupinom; piperidin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il, pirolidin-1-il skupinu, B stoj i za - skupinu formule (1) ili (2) ili (3) ili (4) ili (5) ili (6) ili (7) ; R2 stoji za atom vodika ili atom fluora; R3 stoji za atom fluora - i njihove soli, izomere, tautomere, solvate i hidrate.
2. Spojevi iz zahtjeva 1 opće formule (I)- naznačeni time, da R1 znači dušik -kojeg sadržava aromatski dio koji se sastoji od jednog ili dva aromatska prstena, preferira se piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, qvinolinil, izokvinolinil, cinnolinil, ftalazinil, kvinazo-linil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazo-lil, benzisotiazolil, benzoksazolil ili benzisoksazolil prsten; koji je u navedenom slučaju, neovisno jedan o drugom mono- ili disubstituiran s jednom ili dvije od slijedećih skupina: C1-4 alkil skupinama, C1-4 alkoksi skupinama, atomom halogena, trihalogenmetil skupinom, metiltio skupinom, nitro skupinom, cijano skupinom; ili - tienil ili furil skupinom; ili - p-toluensulfonil skupinom; ili - acil skupinom formule R1a-CO, gdje R1a znači C1-4 alkil skupina, piridil ili feniletenil skupina supstituirana s jednom ili više alkil- i/ili alkoksi- ili nitro-skupina ili atom halogena; feniletenil ili feniletil skupinu substituiranu s alkilen-dioksi skupinom; piperidin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il, pirolidin-1-il skupinu, B stoj i za - skupinu formule (1) ili (2) ili (3) ili (4) ili (5) ili (6) ili (7); R2 stoji za atom vodika ili atom fluora; R3 stoji za atom fluora - i njihove soli, izomere, tautomere, solvate i hidrate.
3. Spojevi iz zahtjeva 2 opće formule (I)- naznačeni time, da R1 znači dušik -kojeg sadržava aromatski dio koji se sastoji od jednog ili dva aromatska prstena, preferira se piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, qvinolinil, izokvinolinil, cinnolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzoksazolil ili benzisoksazolil prsten; koji je u navedenom slučaju, neovisno jedan o drugom mono- ili disubstituiran s jednom ili dvije od slijedećih skupina: C1-4 alkil skupinama, C1-4 alkoksi skupinama, atomom halogena, trihalogenmetil skupinom, metiltio skupinom, nitro skupinom, cijano skupinom; ili - tienil ili furil skupinom; ili - p-toluensulfonil skupinom; ili - acil skupinom formule R1a-CO, gdje R1a znači C1-4 alkil skupinu, fenil skupinu; fenil, piridil ili feniletenil skupina supstituirana s jednom ili više alkil- i/ili alkoksi- ili nitro-skupina ili atom halogena; feniletenil ili feniletil skupina substituirana s alkilen-dioksi skupinom; piperidin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il, pirolidin-1-il skupinu, B stoji za - skupinu formule (1) R2 stoji za atom vodika ili atom fluora; R3 stoji za atom fluora - i njihove soli, izomere, tautomere, solvate i hidrate.
4. Spojevi iz zahtjeva 2 opće formule (I)- naznačeni time, da R1 znači dušik -kojeg sadržava aromatski dio koji se sastoji od jednog ili dva aromatska prstena, preferira se piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, qvinolinil, izokvinolinil, cinnolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzoksazolil ili benzisoksazolil prsten; koji je u navedenom slučaju, neovisno jedan o drugom mono- ili disubstituiran s jednom ili dvije od slijedećih skupina: C1-4 alkil skupinama, C1-4 alkoksi skupinama, atomom halogena, trihalogenmetil skupinom, metiltio skupinom, nitro skupinom, cijano skupinom; ili - tienil ili furil skupinom; ili - p-toluensulfonil skupinom; ili - acil skupinom formule R1a-CO, gdje R1a znači C1-4 alkil skupinu, fenil skupinu; fenil, piridil ili feniletenil skupina supstituirana s jednom ili više alkil- i/ili alkoksi- ili nitro-skupina ili atom halogena; feniletenil ili feniletil skupina substituirana s alkilen-dioksi skupinom; piperidin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il, pirolidin-1-il skupinu, B stoji za - skupinu formule (2) R2 stoji za atom vodika ili atom fluora; R3 stoji za atom fluora - i njihove soli, izomere, tautomere, solvate i hidrate.
5. Spojevi iz zahtjeva 2 opće formule (I)- naznačeni time, da R1 znači dušik -kojeg sadržava aromatski dio sastavljen od jednog ili dva aromatska prstena, preferira se piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, qvinolinil, izokvinolinil, cinnolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzoksazolil ili benzisoksazolil prsten; koji je u navedenom slučaju, neovisno jedan o drugom mono- ili disubstituiran s jednom ili dvije od slijedećih skupina: C1-4 alkil skupinama, C1-4 alkoksi skupinama, atomom halogena, trihalogenmetil skupinom, metiltio skupinom, nitro skupinom, cijano skupinom,; ili - tienil ili furil skupinom; ili - p-toluensulfonil skupinom; ili - acil skupinom formule R1a-CO, gdje R1a znači C1-4 alkil skupinu, fenil skupinu; fenil, piridil ili feniletenil skupina supstituirana s jednom ili više alkil- i/ili alkoksi- ili nitro-skupina ili atom halogena; feniletenil ili feniletil skupina substituirana s alkilen-dioksi skupinom; piperidin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il, pirolidin-1-il skupinu, B stoj i za - skupinu formule (3) R2 stoji za atom vodika ili atom fluora; R3 stoji za atom fluora - i njihove soli, izomere, tautomere, solvate i hidrate.
6. Spojevi iz zahtjeva 2 opće formule (I)- naznačeni time, da R1 znači dušik -kojeg sadržava aromatski dio sastavljen od jednog ili dva aromatska prstena, preferira se piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, qvinolinil, izokvinolinil, cinnolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzoksazolil ili benzisoksazolil prsten; koji je u navedenom slučaju, neovisno jedan o drugom mono- ili disubstituiran s jednom ili dvije od slijedećih skupina: C1-4 alkil skupinama, C1-4 alkoksi skupinama, atomom halogena, trihalogenmetil skupinom, metiltio skupinom, nitro skupinom, cijano skupinom,; ili - tienil ili furil skupinom; ili - p-toluensulfonil skupinom; ili acil skupinom formule R1a-CO, gdje R1a znači C1-4 alkil skupinom, fenil skupinom; fenil, piridil ili feniletenil skupina supstituirana s jednom ili više alkil- i/ili alkoksi-ili nitro-skupina ili atom halogena; feniletenil ili feniletil skupina substituirana s alkilen-dioksi skupinom; piperidin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il, pirolidin-1-il skupinu, B stoji za - skupinu formule (4) ili (5) R2 stoji za atom vodika ili atom fluora; R3 stoji za atom fluora - i njihove soli, izomere, tautomere, solvate i hidrate.
7. Spojevi iz zahtjeva 2 opće formule (I)- naznačeni time, da R1 znači dušik -kojeg sadržava aromatski dio sastavljen od jednog ili dva aromatska prstena, preferira se piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, qvinolinil, izokvinolinil, cinnolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzoksazolil ili benzisoksazolil prsten; koji je u navedenom slučaju, neovisno jedan o drugom mono- ili disubstituiran s jednom ili dvije od slijedećih skupina: C1-4 alkil skupinama, C1-4 alkoksi skupinama, atomom halogena, trihalogenmetil skupinom, metiltio skupinom, nitro skupinom, cijano skupinom,; ili - tienil ili furil skupinom; ili - p-toluensulfonil skupinom; ili - acil skupinom formule R1a-CO, gdje R1a znači C1-4 alkil skupinu, fenil skupinu; fenil, piridil ili feniletenil skupina supstituirana s jednom ili više alkil- i/ili alkoksi- ili nitro-skupina ili atom halogena; feniletenil ili feniletil skupina substituirana s alkilen-dioksi skupinom; piperidin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il, pirolidin-1-il skupinu, B stoj i za - skupinu formule (6) ili (7); R2 stoji za atom vodika ili atom fluora; R3 stoji za atom fluora - i njihove soli, izomere, tautomere, solvate i hidrate.
8. Spojevi zahtjeva 2 i 3 opće formule (I) naznačeni time, da R znači 2-pirimidinil, 2-pirazinil, klor- i cijano-substituiran piridazinil, cijano-substituiran 2-piridinil; B stoji za skupinu formule (1); R2 i R3 stoje za atom fluora.
9. Spojevi zahtjeva 2 i 4 opće formule (I) naznačeni time, da R1 znači 2-pirimidinil, 2-pirazinil, klor- i cijano-substituiran piridazinil, cijano-substituiran 2-piridinil; B stoji za skupinu formule (2); R2 i R3 stoje za atom fluora.
10. Spojevi zahtjeva 2 i 5 opće formule (I) naznačeni time, da R1 znači 2-pirimidinil, 2-pirazinil, klor- i cijano-substituiran piridazinil, cijano-substituiran 2-piridinil; B stoji za skupinu formule (3); R2 i R3 stoje za atom fluora.
11. Spojevi zahtjeva 2 i 6 opće formule (I) naznačeni time, da R1 znači 2-pirimidinil, 2-pirazinil, klor- i cijano-substituiran piridazinil, cijano-substituiran 2-piridinil; B stoji za skupinu formule (4) ili (5) ; R2 i R3 stoje za atom fluora.
12. Spojevi zahtjeva 2 i 7 opće formule (I) naznačeni time, da R1 znači 2-pirimidinil, 2-pirazinil, klor- i cijano-substituiran piridazinil, cijano-substituiran 2-piridinil; B stoji za skupinu formule (6) ili (7); R2 i R3 stoje za atom fluora.
13. Spoj naznačen time, da je (2S)-4,4-difluor-1-(2-{[8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]exo-amino}acetil)-2-pirolidin karbonitril.
14. Spoj naznačen time, da je (2S,4S)-4-fluor-1-(2-{[8-(2-pirazinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]exo-amino}acetil)-2-pirolidinkarbonitril.
15. Spoj naznačen time, da je (2S)-4,4-difluor-1-(2-{[1-(2-pirazinil)piperidin-4-il]amino}acetil)-2-pirolidin karbonitril.
16. Spoj naznačen time, da je (2S)-4,4-difluor-1-(2-{[1-(5-cijanopiridin-4-il]amino}acetil)-2-pirolidin karbonitril.
17. Spoj naznačen time, da je (2S)-4,4-difluor-1-(2-{[1-(6-klorpiridazin-3-il)piperidin-4-il]amino}acetil)-2-pirolidin karbonitril.
18. Spoj naznačen time, da je (2S)-4,4-difluor-1-(2-{[1-(6-cijanopiridazin-3-il)piperidin-4-il]amino}acetil)-2-pirolidin karbonitril.
19. Farmaceutske formulacije naznačene time, da obuhvaćaju spoj opće formule (I) u skladu sa zahtjevima 1 do 18 ili njihove soli, izomere, tautomere, solvate, hidrate.
20. Postupak proizvodnje spojeva opće formule (I) gdje je značenje R1, B, R2 i R3 isto kao što je definirano u zahtjevima 1 do 12 naznačen time, da spoj opće formule (II)- gdje je značenje R1 i B kao što je definirano gore - reagirao sa spojem opće formule (III)- gdje je značenje R2 i R3 kao što je definirano gore - a nastali spoj opće formule (I) ili njegova sol su izolirani iz reakcijske smjese.
21. Upotreba spoja opće formule (I)- gdje značenja R1, B, R2 i R3 su ista kao što je definirano u zahtjevima 1 do 12-naznačena time, da je za proizvodnju farmaceutske formulacije koja je pogodna za inhibiciju aktivnosti DPP-IV enzima, i namijenjen je za tretiranje i prevenciju bolesti povezanih s aktivnosti DPP-IV enzima.
22. Upotreba spoja opće formule (I)- gdje značenja R1, B, R2 i R3 su ista kao što je definirano u zahtjevima 1 do 12-naznačena time, da je za proizvodnju farmaceutske formulacije koja je pogodna za inhibiciju aktivnosti DPP-IV enzima, i namijenjen je za tretiranje i prevenciju dijabetesa.
23. Spojevi naznačeni time, da su spoj opće formule (II) gdje je značenje R1 i B kao što je definirano u zahtjevima 1 do 12-i njegovi izomeri i soli.
24. Spojevi naznačeni time, da su spoj opće formule (III) gdje je značenje R2 i R3 kao što je definirano u zahtjevima 1 do 12 - i njegovi izomeri.
25. Spojevi naznačeni time, da su spoj opće formule (V)- gdje je značenje R1 i B kao što je definirano u zahtjevima 1 do 12, Y stoji za acetil ili tert-butoksikarbonil skupinu - i njegovi izomeri i soli.
26. Spojevi naznačeni time, da su spoj opće formule (VII)-gdje je značenje R2 i R3 kao što je definirano u zahtjevima 1 do 12 - i njegovi izomeri.
27. Spojevi naznačeni time, da su spoj opće formule (VIII)-gdje je značenje R2 i R3 kao što je definirano u zahtjevima 1 do 12 - i njegovi izomeri i soli.
28. Spojevi naznačeni time, da su spoj opće formule (IX) gdje je značenje R2 i R3 kao što je definirano u zahtjevima 1 do 12 - i njegovi izomeri.
29. Upotreba spojeva opće formule (II), (III), (V), (VII), (VIII) i (IX) naznačena time, da je u skladu sa zahtjevima 22 do 27 za proizvodnju spojeva opće formule (I) definiranom u zahtjevima 1 do 18.
HR20040910A 2002-03-06 2004-10-04 New compounds HRP20040910A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0200849A HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2002-03-06 N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
PCT/HU2003/000017 WO2003074500A2 (en) 2002-03-06 2003-03-04 N-aminoacetyl-pyrrolidine-2-carbonitriles and their use as ddp-iv inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040910A2 true HRP20040910A2 (en) 2006-02-28

Family

ID=90001540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040910A HRP20040910A2 (en) 2002-03-06 2004-10-04 New compounds

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7348327B2 (hr)
EP (1) EP1487807B1 (hr)
JP (1) JP4559737B2 (hr)
KR (1) KR100977898B1 (hr)
CN (2) CN1990486A (hr)
AR (1) AR038868A1 (hr)
AT (1) ATE443054T1 (hr)
AU (1) AU2003209514B2 (hr)
BR (1) BR0307960A (hr)
CA (1) CA2475312C (hr)
DE (1) DE60329282D1 (hr)
EA (1) EA007410B1 (hr)
EC (1) ECSP045274A (hr)
HR (1) HRP20040910A2 (hr)
HU (1) HUP0200849A2 (hr)
IL (2) IL163286A (hr)
IS (1) IS7434A (hr)
MA (1) MA27105A1 (hr)
MX (1) MXPA04008613A (hr)
NO (1) NO20044221L (hr)
NZ (1) NZ535662A (hr)
PL (1) PL371099A1 (hr)
RS (1) RS79004A (hr)
TN (1) TNSN04141A1 (hr)
TW (1) TWI250978B (hr)
UA (1) UA78291C2 (hr)
WO (1) WO2003074500A2 (hr)
ZA (1) ZA200406467B (hr)

Families Citing this family (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE370943T1 (de) * 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
HUP0202001A2 (hu) * 2002-06-14 2005-08-29 Sanofi-Aventis DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok
TW200401635A (en) * 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2004098591A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
HU227684B1 (en) * 2003-08-29 2011-11-28 Sanofi Aventis Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors
EP1680120A2 (en) 2003-11-03 2006-07-19 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
KR20140089408A (ko) * 2003-11-17 2014-07-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
PT1715893E (pt) 2004-01-20 2009-10-20 Novartis Pharma Ag Formulação para compressão directa e processos
KR101130433B1 (ko) 2004-02-05 2012-03-27 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 비시클로에스테르 유도체
CN1918131B (zh) 2004-02-05 2011-05-04 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
FR2870538B1 (fr) * 2004-05-19 2006-07-14 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EA013463B1 (ru) 2004-10-12 2010-04-30 ГЛЕНМАРК ФАРМАСЬЮТИКАЛС Эс.Эй. Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv, содержащие их фармацевтические композиции, способ их получения и способ лечения с их применением
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
AU2006239929B2 (en) 2005-04-22 2011-11-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
MX2008001799A (es) * 2005-08-11 2008-04-16 Hoffmann La Roche Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de dipeptidil peptidasa iv.
WO2007033350A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
EP1924567B1 (en) 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
CN101395131B (zh) 2006-03-08 2012-11-14 杏林制药株式会社 氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的制备方法及其制备中间体
CN101050194B (zh) * 2006-04-05 2013-08-21 上海恒瑞医药有限公司 双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
AR060406A1 (es) * 2006-04-11 2008-06-11 Arena Pharm Inc Metodos para usar el receptor gpr119 en la identificacion de compuestos utiles para aumentar la masa osea en un individuo
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
SI2091948T1 (sl) 2006-11-30 2012-07-31 Probiodrug Ag Novi inhibitorji glutaminil ciklaze
CN101230058A (zh) * 2007-01-23 2008-07-30 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN101230059B (zh) * 2007-01-23 2011-08-17 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JPWO2008114857A1 (ja) 2007-03-22 2010-07-08 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
EP2155689B1 (en) 2007-05-31 2015-07-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
GB0713602D0 (en) * 2007-07-12 2007-08-22 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009037719A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Lupin Limited Novel compounds as dipeptidyl peptidase iv (dpp iv) inhibitors
JP5438028B2 (ja) * 2008-01-23 2014-03-12 ジエンス ハンセン ファーマセウティカル カンパニー リミテッド アザビシクロオクタンの誘導体、その製造方法及びそのジペプチジルペプチダーゼｉｖの阻害剤としての用途
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) * 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
CA2732984A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
CN102186474A (zh) * 2008-08-14 2011-09-14 杏林制药株式会社 稳定的医药组合物
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
WO2010054183A2 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 President And Fellows Of Harvard College Dyes, compositions and related methods of use
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
MA33085B1 (fr) 2008-12-19 2012-03-01 Boehringer Ingelheim Int Pyrimidine-4 carboxamides cycliques en tant qu'antagonistes du recepteur ccr2 pour le traitement d'inflammations, de l'asthme et des broncho-pneumopathies chroniques obstructives
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
AU2010294214B2 (en) 2009-09-11 2015-05-07 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
JP5632014B2 (ja) 2009-12-17 2014-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト及びこれらの使用
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
WO2011141474A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
WO2011141477A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
WO2011144501A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 antagonists and uses thereof
US9018212B2 (en) 2010-05-25 2015-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine carboxamides as CCR2 receptor antagonists
WO2011151251A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 antagonists
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013010839A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel and selective ccr2 antagonists
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CA2873097A1 (en) * 2012-05-11 2013-11-14 Todd M. Hansen Pyridazine and pyridine derivatives as nampt inhibitors
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2865666B1 (en) 2012-06-25 2017-05-31 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Hexahydropentaleno derivatives, preparation method and use in medicine thereof
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
EP2911655A1 (en) 2012-10-24 2015-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tpl2 kinase inhibitors for preventing or treating diabetes and for promoting -cell survival
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
EP3085700B1 (en) * 2013-12-20 2018-10-31 Institute of Pharmacology and Toxicology Academy of Military Medical Sciences P.L.A. China Novel piperidine carboxamide compound, preparation method, and usage thereof
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
CN104529858A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代金刚烷和酰胺类衍生物、其制备方法和用途
CN104529856A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种硝基金刚烷酰胺衍生物、其制备方法和用途
EP3053577A1 (en) * 2015-02-09 2016-08-10 F. Hoffmann-La Roche AG Compounds for the treatment of cancer
EP3256126B1 (en) 2015-02-09 2024-03-27 F. Hoffmann-La Roche AG Compounds for the treatment of cancer
DK3265126T3 (da) 2015-03-03 2021-09-13 Saniona As Kombinationsformulering af tesofensin og metoprolol
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
ES2805743T3 (es) 2015-03-24 2021-02-15 Inst Nat Sante Rech Med Método y composición farmacéutica para uso en el tratamiento de la diabetes
WO2017004537A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Centrexion Therapeutics Corporation (4-((3r,4r)-3-methoxytetrahydro-pyran-4-ylamino)piperidin-1-yl)(5-methyl-6-(((2r,6s)-6-(p-tolyl)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)methylamino)pyrimidin-4yl)methanone citrate
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
RU2020122712A (ru) 2017-12-15 2022-01-18 ПРАКСИС БАЙОТЕК ЭлЭлСи Ингибиторы белка активации фибробластов

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2005A (en) * 1841-03-16 Improvement in the manner of constructing molds for casting butt-hinges
US2004A (en) * 1841-03-12 Improvement in the manner of constructing and propelling steam-vessels
US3225037A (en) 1959-03-30 1965-12-21 Sterling Drug Inc 10-[(amino- and acylamino-1-piperidyl) lower-alkyl]-phenothiazines
GB1460389A (en) * 1974-07-25 1977-01-06 Pfizer Ltd 4-substituted quinazoline cardiac stimulants
US4302455A (en) * 1980-04-14 1981-11-24 Merck & Co., Inc. 2-(4-Aminopiperidino)pyrazines
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
JP2869561B2 (ja) * 1989-05-22 1999-03-10 大塚製薬株式会社 血小板粘着抑制剤
CA2106840A1 (en) * 1992-09-25 1994-03-26 Marco Baroni Heteroarylazetidines and -pyrrolidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2079323B1 (es) * 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
UA51716C2 (uk) * 1996-07-08 2002-12-16 Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
FR2780057B1 (fr) 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1178982B1 (en) * 1999-05-21 2004-06-30 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents
TW583185B (en) * 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
EP1950199B1 (en) 2000-08-10 2009-12-02 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Proline derivatives and use thereof as drugs
KR100526091B1 (ko) * 2000-10-06 2005-11-08 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 지방족 질소 함유 오원환 화합물
TWI243162B (en) * 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
JP2002264450A (ja) * 2000-12-21 2002-09-18 Ricoh Co Ltd 画像処理ユニット、画像形成装置、画像形成方法及び画像処理システム
JPWO2002051836A1 (ja) * 2000-12-27 2004-04-22 協和醗酵工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
GB0115517D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
IL158923A0 (en) * 2001-06-27 2004-05-12 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE370943T1 (de) 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
WO2004000799A1 (en) 2002-06-20 2003-12-31 Akzo Nobel N.V. (stabilised) peroxide compositions phlegmatised with a specific unsaturated phlegmatising agent
TW200401635A (en) 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
CN1706726A (zh) * 2004-02-17 2005-12-14 梅加特雷德国际公司 带发光部件的容器

Also Published As

Publication number Publication date
ATE443054T1 (de) 2009-10-15
JP2005529078A (ja) 2005-09-29
CN1990486A (zh) 2007-07-04
DE60329282D1 (de) 2009-10-29
TWI250978B (en) 2006-03-11
MXPA04008613A (es) 2005-06-08
ZA200406467B (en) 2005-06-22
ECSP045274A (es) 2004-10-26
BR0307960A (pt) 2005-02-15
US7655663B2 (en) 2010-02-02
NO20044221L (no) 2004-12-06
WO2003074500A3 (en) 2003-12-18
KR20040091102A (ko) 2004-10-27
RS79004A (en) 2006-12-15
CN1639159A (zh) 2005-07-13
EA200401157A1 (ru) 2005-06-30
CA2475312C (en) 2011-10-18
US8063045B2 (en) 2011-11-22
TW200303860A (en) 2003-09-16
JP4559737B2 (ja) 2010-10-13
KR100977898B1 (ko) 2010-08-24
US20080161310A1 (en) 2008-07-03
EP1487807A2 (en) 2004-12-22
CA2475312A1 (en) 2003-09-12
IS7434A (is) 2004-09-02
IL177933A0 (en) 2006-12-31
HUP0200849D0 (hr) 2002-05-29
AR038868A1 (es) 2005-02-02
TNSN04141A1 (en) 2007-03-12
US20100210838A1 (en) 2010-08-19
US7348327B2 (en) 2008-03-25
EP1487807B1 (en) 2009-09-16
NZ535662A (en) 2007-05-31
UA78291C2 (en) 2007-03-15
HUP0200849A2 (hu) 2004-08-30
MA27105A1 (fr) 2004-12-20
US20050130981A1 (en) 2005-06-16
EA007410B1 (ru) 2006-10-27
WO2003074500A2 (en) 2003-09-12
AU2003209514B2 (en) 2009-07-16
IL163286A (en) 2007-06-03
PL371099A1 (en) 2005-06-13
AU2003209514A1 (en) 2003-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040910A2 (en) New compounds
JP4502804B2 (ja) Ｄｄｐ−ｉｖ阻害活性を有するアザビシクロ−オクタン及びノナン誘導体
AU2004268832B2 (en) Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives, process of their preparation and their use as DPP-IV inhibitors
JP2005511541A (ja) プロリン後切断プロテアーゼの阻害剤
WO2004026822A2 (en) Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
WO2005077900A1 (ja) ビシクロアミド誘導体
CN116473965A (zh) 吡唑magl抑制剂
WO2004081005A1 (en) Melanin-concentrating hormone receptor antagonists and compositions and methods related thereto
EP2308847A1 (en) Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20070208

Year of fee payment: 5

OBST Application withdrawn