HU209620B - Process for producing [(1-phenyl-pirrolidine-2-yl)-methyl]-piperazine derivatives and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents
Process for producing [(1-phenyl-pirrolidine-2-yl)-methyl]-piperazine derivatives and pharmaceutical preparations containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU209620B HU209620B HU911895A HU189591A HU209620B HU 209620 B HU209620 B HU 209620B HU 911895 A HU911895 A HU 911895A HU 189591 A HU189591 A HU 189591A HU 209620 B HU209620 B HU 209620B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- group
- phenyl
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
A találmány az új [I] általános képletű [(1 -fenil-pirrolidin-2-il)-metil]-piperazin-származékok és az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
Az [I] általános képletben Z jelentése =N-R! általános képletű csoport, ahol Rj lehet
- 1-3 szénatomos alkilcsoport;
- Ar-CnH2n- általános képletű csoport, ahol
- n jelentése 0, 1 vagy 2;
- Árjelentése olyan fenilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal;
vagy
- COR2 csoport, amelyben R2 metilcsoport, benzilcsoport, vagy etoxicsoport.
A találmány szerint előállított [I] általános képletű vegyületek racemátok vagy enantiomerek alakjában képződhetnek. Mindkét vegyületcsoport előállítása a találmány tárgyát képezi, csakúgy mint az [I] általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savakkal alkotott sóinak az előállítása.
A találmány szerint előállítható vegyületek közül kitűnnek azok a hatóanyagok, amelyeknek [I] általános képletében Z jelentése =N-(CH2)2-Ar csoport, ahol Ar olyan fenilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van egyszeresen vagy többszörösen fluoratommal, klóratommal, metilcsoporttal és/vagy metoxicsoporttal.
Az [I] általános képletű vegyületeket találmányunk szerint a mellékelt reakcióvázlat alapján lehet előállítani:
a) iners oldószerben - például toluolban -, 80100 °C hőmérsékleten reagáltatunk egy [Π] általános képletű fenil-prolin-észtert - ahol R jelentése 1^1 szénatomos alkilcsoport - egy [III] általános képletű vegyületből és trimetil-alumíniumból álló komplexszel, amelyet előzőleg készítettünk inért oldószerben - például toluolban —20 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten; ilyen módon [IV] általános képletű vegyületeket kapunk; vagy
b) az [V] képletű prolint reagáltatjuk C6H5Hal általános képletű halogén-benzollal kupriionok, réz(II)oxid vagy fémréz jelenlétében, például kálkum-karbonáttal biztosított bázikus közegben, aprotikus oldószerben - például dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban - 100-150 °C hőmérsékleten az Ullmannreakciónál [Synthesis, 9. (1974)] leírt körülmények között, majd az így kapott, [VI] képletű savat amiddá alakítjuk hagyományos módon: a [VI] képletű savat karbonil-diimidazollal reagáltatjuk valamilyen oldószerben - például tetrahidrofuránban vagy metilén-kloridban - például tetrahidrofuránban vagy metilén-kloridban - 20-40 °C-on, majd a keletkezett imidazolid intermediert in situ kezeljük egy [III] általános képletű aminnal. (A [ΙΠ] általános képletben Z jelentése a már megadott).
Végül, a keletkezett [IV] általános képletű amidot redukáljuk lítium-alumínium-hidriddel valamilyen éterben - például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban - 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, majd kívánt esetben savaddíciós sót képzünk. Ilyen módon [I] általános képletű vegyülethez jutunk.
A [III] általános képletű észtereket a szakirodalomban ismertetett módon lehet előállítani [Him. Farm. Zsűrit., 4. 9. 27-31 (1970); Chemical Abstracts, 74. 12 920],
Azokat a vegyületeket, amelyeknek [I] általános képletében Z jelentése =NCOR2 csoport, elő lehet állítani olyan módon is, hogy olyan vegyületet, amelynek [I] általános képletében Z jelentése >NH-csoport, reagáltatunk reakcióképes, R2COHal általános képletű halogeniddel - a képletben R2 jelentése a már megadott, Hal jelentése halogénatom - valamilyen iners oldószerben - például metilén-kloridban, toluolban vagy dimetil-formamidban -, valamilyen szervetlen bázis például kálium-karbonát - vagy szerves bázis - például trietil-amin (TEA) - jelenlétében, 20-100 °C hőmérsékleten, ez az eljárás nem tartozik az oltalmi körhöz),
A racemátokat D,L-prolinból kiindulva, az enantiomereket pedig L(-)-prolinból vagy D(+)-prolinból kiindulva lehet előállítani, illetve rezolváló szer - például optikailag aktív sav - felhasználásával - rezolválással - előállíthatok enantiomerek racém elegyekből is.
A következő példákkal részletesebben ismertetjük a [I] általános képletű vegyületek találmányunk szerinti előállítását. Az elvégzett elemzések, illetve az infravörös és az NMR-spektrumok igazolják az előállított vegyületek szerkezetét. A „%” értékek tömeg%-ot jelentenek.
1. példa: l-benzil-4-[( 1 -fenil-pirrolidin-2-il)-metil]-piperazinnak és dihidrokloridjának előállítása 1.1 1 -benzil-4-[( 1 -fenil-pirrolidin-2-il)-karbonil]piperazin előállítása
3,8 g (0,0526 mól) trimetil-alumíniumból (22 cm3 25%-os hexános oldat) 40 cm3 toluollal oldatot készítettünk, amelyhez 0-5 °C-on, argonatmoszférában cseppenként hozzáadagoltuk 9,55 g (0,054 mól) 1-benzil-piperazin 20 cm3 toluollal készült oldatát, majd a kapott elegyet 50 °C-ra melegítettük és lassú ütemben hozzáadtuk 7,43 g (0,0339 mól) l-fenil-pirrolidin-2karbonsav-etil-észter 40 cm3 toluollal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a kapott elegyet 8090 °C-ra melegítettük, ledesztilláltuk a hexánt, és a visszamaradt elegyet 3 óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett. így áttetsző, narancs színű oldatot kaptunk, amelyet lehűtöttünk és 50 cm3 vízzel hidrolizáltunk. Szűrést követően az oldhatatlan anyagot öblítettük etil-acetáttal, mostuk vízzel, majd a dekantált szerves fázist megszárítottuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepárolva sárga színű olajat kaptunk, amelyet felvettünk ciklohexán és toluol 1:1 térfogatarányú elegyével. Az oldatot szűrtük és triturálás után 10,3 g mennyiségű, fehér színű, szilárd anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 99-100,5 °C.
1.2. l-benzil-4-[(l-fenil-pirrolidin-2-il)-metil]-piperazinnak valamint dihidrokloridjának az előállítása
Egy háromnyakú, 1 literes lombikba argonatmoszférában beletettünk - 75 cm3 száraz tetrahidrofuránban
HU 209 620 Β feloldva - 1,65 g (0,0434 mól) lítium-alumínium-hidridet, majd az oldathoz 0-5 ÖC hőmérsékleten hozzáadtunk - 200 cm3 száraz tetrahidrofuránban feloldva 10,1 g-ot (0,0289 mólt) az 1.1 szerint előállított anyagból. Az oldatokat egymással érintkezésben hagytuk 30 percen keresztül, majd az elegyet 6 óra hosszat forraltuk, visszafolyatás mellett. Lehűlés közben az elegyet 15 cm3 6,5%-os nátrium-hidroxid-oldattal kezeltük. A keletkezett oldatot leszűrtük, és az oldhatatlan anyagot tetrahidrofuránnal öblítettük. A szerves fázisokat egyesítettük, szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. Ilyen módon sárga színű olajat kaptunk. A vegyület hidrokloridsóját úgy állítottuk elő, hogy a kapott bázisból 9,7 g-ot (0,0289 mólt) reagáltattunk 580 cm3 0,1 mólos izopropanolos sósavoldattal. Az oldatot teljes mértékben bepároltuk, hozzáadtunk etilacetátot és trituráltuk. A fehér színű szilárd anyagot izopropanol és metanol 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítottuk. Ilyen módon 91,5%-os hozammal állítottuk elő a cím szerinti terméket, 10,8 g mennyiségben. A termék olvadáspontja: 249-251 °C.
2. példa: l-(2-fenil-etil)-4-[( 1 -fenil-pirrolidin-2-il)metilj-piperazinnak és dihidrokloridjának előállítása
2.1. 1 -(2-fenil-éti 1 )-4- [ (1 -fenil-pirrolidin-2-il)-karbonil]-piperazin előállítása cm3 25 %-os hexános trimetil-alumínium-oldatot - amely 3,8 g (0,0526 mól) trimetil-alumíniumnak felel meg - 40 cm3 toluollal elegyítünk, majd a keletkezett oldathoz 0-5 °C hőmérsékleten, argonatmoszférában cseppenként hozzáadunk - 20 cm3 toluolban feloldva- 10,3 g (0,0542 mól) l-(2-fenil-etil)-piperazint.
A kapott elegyet 50 °C-ra melegítjük és cseppenként hozzáadunk - 40 cm3 toluolban feloldva - 7,43 g (0,0339 mól) l-fenil-pirrolidin-2-karbonsav-etil-észtert. Az adagolás befejezése után az elegyet 80 °C-ra melegítettük, ledesztilláltuk a hexánt, és a maradékot visszafolyatás közben forraltuk 3 órán keresztül. Az oldatot ezután lehűtöttük és 50 cm3 vízzel hidrolizáltuk. Az oldatot szűrtük és az oldhatatlan anyagot etilacetáttal öblítettük. Ezután dekantálás, vizes mosás, szárítás és bepárlás következett. A kapott olajat meleg ciklohexánnal felvettük, szűrtük és trituráltuk a maradékot. Ilyen módon fehér színű, szilárd anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 123-124,5 °C. A kapott mennyiség 11,4 g volt, a hozam pedig 92,7%.
2.2. 1 -(2-fenil-eti l)-4-[(1 -fenil-pirrolidin-2-il)-metil]-piperazinnak és dihidrokloridjának előállítása
Argonatmoszférában egy 500 cm3-es, háromnyakú lombikba beletettünk 50 cm3 száraz tetrahidrofuránban feloldva 1,25 g (0,0330 mól) lítium-alumínium-hidridet, majd az oldathoz 0-5 °C-on hozzáadtunk 100 cm3 száraz tetrahidrofuránban feloldva - 8,0 g-ot (0,0220 mólt) a 3.1. szerint előállított vegyületből. Az elegyet állni hagytuk 30 percen keresztül, majd 7,5 óra hosszat forraltuk, visszafolyatás mellett. Az oldatot visszahűtve 10 cm3 6,5%-os nátrium-hidroxid-oldattal kezeltük.
A kapott szuszpenziót szűrtük, az oldhatatlan anyagot tetrahidrofuránnal öblítettük, majd dekantálási szárítás és bepárlás következett. így sárga színű olajat kaptunk.
A dihidrokloridsót úgy állítottuk elő, hogy az előző bekezdés szerint készített bázisból 6,6 g-ot (0,0189 mólt) reagáltattunk 380 cm3 0,1 mólos izopropanolos sósavoldattal. Az oldatot 3/4-ére bepárolva fehér színű szilárd anyagot kaptunk, amelyet kiszűrtünk és izopropanol, valamint metil-alkohol 1:3 térfogatarányú elegyéből átkristályosítottunk. Ilyen módon
6,9 g mennyiségben, 74,2%-os hozammal kaptuk meg a dihidrokloridsót, amelynek az olvadáspontja 272275 °C.
3. példa: (S)(-)-l-(2-fenil-etil)-4-[(l-fenil-pirrolidin-2-il)-metil]-piperazinnak és dihidrokloridjának előállítása
3.1. (S)(-)-l-fenil-pirrolidin-2-karbonsav előállítása
Egy kétliteres, háromnyakú lombikba beletettünk
158 g (1,37 mól) (L)(—)-prolint, 220 g (1,40 mól) bróm-benzolt, 194 g (1,40 mól) kálium-karbonátot és 450 ml dimetil-formamidban - 10 g kupri-oxidot. Az elegyet 37 óra hosszat fonaltuk visszafolyatás közben, majd hagytuk lehűlni. A lehűlt elegyhez hozzáadtunk 1 liter vizet, az így kapott elegyet leszűrtük celiten, metilén-kloriddal extraháltuk, újból szűrtük és megsavanyítottuk sósavval a 4,0-es pH eléréséig. Metilén-kloridos extrahálás, vizes mosás, szárítás és bepárlás után az oldószert elpárologtattuk csökkentett nyomáson. Ilyen módon fehér színű, szilárd anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 80-81 °C.
3.2. (S)(—)-1 -(2-fenil-etil)-4-[( 1 -fenil-pirrolidin-2il)-karbonil] -piperazin előállítása
100 ml tetrahidrofuránban feloldottunk 14,2 g-ot az
5.1. pont szerint előállított savból, majd az oldathoz hozzáadtunk 16,2 g (0,1 mól) karbonil-diimidazolt és a kapott elegyet 2 óra hosszat kevertettük 20 °C-on, majd 12 óra hosszat 40 °C-on. Az elegyhez ezután hozzáadtunk 14 g (0,074 mól) l-(2-fenil-etil)-piperazint és az így kapott elegyet egy éjszakán át kevertettük 20 °C-on, majd 3 óra hosszat 50 °C-on. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároltuk, a maradékot felvettük nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vízzel. Metilén-kloridos extrahálás és szárítás után a szerves fázist csökkentett nyomáson bepároltuk. így barna színű olajhoz jutottunk, amelyet kromatografálással tisztítottunk, szilícium-dioxiddal töltött oszlopon. Eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyét használtuk, majd pedig metilén-klorid és metanol - ugyancsak 95:5 térfogatarányú elegyét.
Ilyen módon 10 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk dietil-éterben, majd ismét kicsaptuk a terméket pentánnal. így 8 g mennyiségben - vagyis 30%os hozammal - fehér színű, szilárd anyagot kaptunk, amelyet olyan állapotban ahogy volt használtunk fel a következő művelethez.
3.3. (S)(—)-l-(2-fenil-etiI)-4-[(l-fenil-pirrolidin-2-il)metilj-piperazinnak és dihidrokloridjának előállítása
100 ml száraz tetrahidrofuránban feloldottunk
6,9 g-ot (0,019 mólt) az 5.2. szerint készített amidből, majd a keletkezett oldatot hozzáadtuk 100 ml száraz
HU 209 620 Β tetrahidrofuránban szuszpendált, 1,07 g (0,028 mól) mennyiségű lítium-alumínium-hidridhez. A kapott elegyet 3 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben, majd lehűtöttük és hidrolizáltuk 1 normálos nátriumhidroxid-oldattal. A képződött szilárd anyagról dekantáltuk a szerves fázist, ezt felhígítottuk metilén-kloriddal és megszárítottuk. Ezt követően eltávolítottuk az oldószert csökkentett nyomáson. Az így kapott, 7 g mennyiségű olajat szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáltuk. Eluálószerként először metilén-klorid és etil-acetát 97:3 térfogatarányú elegyét, majd metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használtuk. így 6 g olajat különítettünk el.
A dihidrokloridot úgy állítottuk elő, hogy az előző bekezdés szerint elkészített bázisból 5,43 g-ot 5 (0,0155 mólt) reagáltattuk 311 ml 0,1 normálos 2-propanolos sósavoldattal, majd a keletkezett sót átkristályosítottuk metanolból. Ilyen módon 5,2 g dihidrokloridsót kaptunk, amely 266-267 °C-on olvad és az optikai forgatóképessége -15° (c - 0,2; etanol).
Az I. táblázatban szerepeltetünk néhány, példaként előállított, találmány szerinti vegyületet.
I. táblázat: A találmány szerinti eljárással példaként előállított, [I] általános képletű vegyületek
| A vegyület sorszáma | Z | Só | Olvadáspont, °C | Optikai forgatóképesség Md.’ |
| 2. | >n-ch3 | hidroklorid | 190,5-192 | d,l |
| 3. | >n-c6h5 | hidroklorid | 248-252 | d,l |
| 4. | >n-ch2-c6h5 | dihidroklorid | 249-251 | d,l |
| 5. | >N-CH2-(4-Cl-C6H4) | dihidroklorid | 249-251,5 | d,l |
| 6. | >N-(CH2)2-C6H5 | dihidroklorid | 272-275 | d,l |
| 7. | >N-CH(CH)-C6H5 | difumarát | 190-193 | d,l |
| 8. | >n-coch3 | hidroklorid | 250,5-253,5 | d,l |
| 9. | >n-co2c2h5 | hidroklorid | 226-228 | d,l |
| 11. | >N-(CH2)2-C6H5 | dihidroklorid | 266-267 | -15 (c = 0,2; etanol) |
| 12. | >N-(CH2)2-(4-CH3O-C6H4) | dihidroklorid | 258-260 | d,l |
| 13. | >N-(CH2)2-(4-Cl-C6H4) | dihidroklorid | 247-249 | d,l |
| 14. | >N-(CH2)2-(3-CH3O-C6H4) | dihidroklorid | 235-237 | d,l |
| 15. | >N-(CH2)2-(4-F-C6H4) | dihidroklorid | 250-253 | d,l |
| 16. | > N-(CH2)2-(2-CH3O-C6H4) | dihidroklorid | 235-237 | -16,7 (c= 1;DMF*) |
| 17. | >N-(CH2)2-(4-CH3-C6H4) | dihidroklorid | 255-257 | -34,5 (c = 0,2; 95%-os etanol) |
| 18. | >N-(CH2)2-(3-CH3-C6H4) | dihidroklorid | 250 (bomlik) | -19,2 (c = 1; 95%-os etanol) |
| 19. | >N-(CH2)2-(2-CH3-C6H4) | dihidroklorid | 250 (bomlik) | -18,4 (c = 1; 95%-os etanol) |
| 20. | >N-(CH2)2-(2-Cl-C6H4) | dihidroklorid | 241-243 | -12,5 (c = 1; 95%-os etanol) |
| 21. | >N-(CH2)2-(3-Cl-C6H4) | dihidroklorid | 245-248 | -21 (c = 0,5; 95%-os etanol) |
| 22. | >N-(CH2)2-(3,4-diCH3O-C6H3) | difumarát | 204-206 | -28 (c = 0,1; 95%-os etanol) |
| 23. | >N-(CH2)2-(3,4-diCl-C6H3) | dimaleát | 208-210 | -25 (c = 0,1; 95%-os etanol) |
| 24. | >N-CO-CH2-C6H5 | hidroklorid | 220-222 | d,l |
| 25. | >N-(CH2)2-(2-F-C6H4) | dihidroklorid | 247-250 | -29(d,l) |
| 26. | >N-(CH2)2-(3-F-C6H4) | dihidroklorid | 246-249 | -33 (d,l) |
| 27. | >N-(CH2)2-C6H5 | dihidroklorid | 256-258 | +15,2 (c = 0,2; 95%-os etanol) |
* DMF = dimetil-formamid
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket egy sor farmakológiai vizsgálatnak vetettük alá, amelyek igazolták, hogy a vizsgált vegyületek gyógyhatásúk révén - értékes hatóanyagok lehetnek.
Az antiischaemiás aktivitás vizsgálata:
1. A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületeknek az agyban kifejtett, helyi vértelenséget gátló tulajdonságait egereknél vizsgáltuk, a teljes agyra kiterjedő ischaemiás vizsgálat keretében. A teljes agyra kiterjedő vértelenséget úgy idéztük elő egereknél, hogy a farokvénába fecskendezett telített magnézium-klorid-oldattal előidéztük a szív megállását. Az előzetes kísérletek azt igazolták, hogy az arteriális nyomásesés hasonló minden állat esetében: 6,3±O,8 másodperc elteltével az értéke gyakorlatilag zérus. A szív megállítása elég brutális volt ahhoz, hogy a magnézium-klorid ne érje el az agyi erek hajszálérrendszerét.
HU 209 620 Β
A „túlélési idő” az az időtartam, amely elválasztja a magnézium-klorid-oldat befecskendezésének időpontját az utolsó belélegzést ütem időpontjától. Az agyi energiatartalékok teljes megszűnése vagy - pontosabban - az agyi légzőközpontok automatikus ritmusának a megszűnése a mellkasi mozgások megszűnésében jut kifejezésre. A légzés megszűnése mintegy 19 másodperccel a magnézium-klorid-oldat befecskendezése után következik be.
A túlélési időt a vizsgált vegyületeknek a hasüregbe való injektálása után 10 perccel, illetve a szájon keresztül való beadása után 30 perccel mértük. A kezelt állatok túlélési idői, valamint a referencia-állatok túlélési idői közötti különbségeket grafikusan ábrázoltuk a dózisok X-tengelyre felmért logaritmusának a függvényében. Az ED3 dózis az a dózis, amelynél a kezelt állatok esetében 3 másodperccel nagyobb túlélési idő mérhető. Ez az érték reprodukálható és statisztikusan mindig szignifikáns.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ED3-dózisai 10 mg/kg és 200 mg/kg értékek között vannak intraperitoneális és/vagy orális adagolás esetén.
2. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek neuroprotektív aktivitását fokális helyi vértelenség előidézésével igazoltuk olyan módon, hogy elzártuk az egerekben a középső agyi artériát a Brain Research-ban (522. 290-307 (1990)] ismertetett megoldás szerint. Hat nappal a középső agyi artéria halothanos (2-bróm-2-klór-l,l,l-trifluor-etános) anesztézia mellett végrehajtott, elektrokoagulációs elzárását követően az ismételt anesztéziának alávetett egerek ugyanazon oldali agykéregéből mintát metszettünk ki az elzáródásnál. A szövet homogenizálása után az agyi infarktus kiterjedését annak alapján becsültük meg, hogy mértük a perifériás benzodiazephines helyek (0¾) sűrűségének a növekedését a New England Nuclear [3H]-PK 11195 jelű vegyületének a segítségével. A gyógykezeléseket intraperitoneálisan végeztük 5 perc, 3 óra, 6 óra, 18 óra és 24 óra elteltével.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel - amennyiben 0,1-30 mg/kg dózisban alkalmaztuk Őket - az elváltozás kiterjedése 40-70%-kal csökken.
A görcsoldó hatás vizsgálata:
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gátolják az egereknél szupramaximális elektrosokkal kiváltott tónusos görcsöket. A vizsgált vegyületeket intraperitoneálisan 30 perccel, orálisan pedig 60 perccel azt megelőzően juttattuk be az egerek szervezetébe, hogy a szaruhártyájukra elektrosokkot (10 mA, 50 Hz, 0,5 másodperc) mértünk, majd grafikusan meghatároztuk a DA50-értékeket; vagyis azokat a dózisértékeket, amelyek az állatok 50%-ánál meggátolják az elektrosokk görcskiváltó hatásait.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek esetében a DA50-értékek 10 mg/kg és 100 mg/kg közöttiek, intraperitoneális adagolás esetén.
A szigma-helyekre történő specifikus kötődés vizsgálata:
A Largent és munkatársai által leírt módszer szerint (J. Pharmacol. Exp. Ther., 238. 739-748 [1986] vizsgáltuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek hogyan gátolják a [3H]-(—)-3-(3-hidroxi-fenil)-N-(l-propil)-piperidinnek vagy a [3H]-(+)-3PPP-nek a kötődését a patkányagy σ-receptoraira. Megöltünk 150-200 g-os hím Sprague-Dawley patkányokat és a belőlük származó agykérget Ultra-Turrax® készülék segítségével homogenizáltuk 25 térfogatnyi jéghideg, 50 mM-os Tris-HCl-pufferben (pH = 7,4 25 °C-on). Az elegyet kétszer mostuk olyan módon, hogy 10 percen át centrifugáltuk 45 000 g-vel és a maradékot ismét felszuszpendáltuk friss pufferoldattal. A mosott maradékot 20 térfogatnyi 50 mM-os Tris-HClpufferral (pH = 8,0 22 °C-on) mostuk és a kipipettázott, 75 μΐ-es térfogatrészeket kompetitív anyagok jelenlétében, illetve távollétében, 25 °C-on, 90 percen keresztül inkubáltuk annyi 2 nM-os [3H]-(+)-3-PPPben (fajlagos aktivitása: 90 Ci/mmól; gyártó: New England Nuclear), hogy a végtérfogat 250 μΐ volt.
Az inkubálást követően a sejtmembránokat kinyertük szűréssel, majd mintegy 2,5 ml jéghideg, 0 °C-on 7,7-es pH-jú Tris-HCl-pufferral végrehajtott mosással. A szűrést Skatron Cell Harvester® készülékben, polietiléniminnel kezelt Whatman GF/B® szűrőkön hajtottuk végre.
μΜ-os haloperidollal meghatároztuk a nem specifikus kötődést, a szokásos módon elemeztük az adatokat és kiszámítottuk minden egyes vegyületre a CI50értékeket; vagyis azokat a koncentrációértékeket, amelyeknél a [3H]-(+)-3-PPP kötődése 50%-osan gátolt.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek esetében a CI50-értékek 0,001 μΜ és 0,2 μΜ között vannak.
Végül, egereknél vizsgáltuk a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek akut toxicitását. A DL50 halálos dózisok, vagyis azok a dózisértékek, amelyeknél az állatok fele elpusztul, 30 mg/kg és 300 mg/kg értékek között vannak intraperitoneális adagolás esetén és 100 mg/kg, valamint 1000 mg/kg között vannak orális adagolás esetén.
A vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a vegyületek - in vitro - kiszorítják a [3H]-(+)-3-PPP-t a cerebrális kötődési helyeiről és következésképpen affinitást mutatnak a szigma-helyek irányában. In vivő, a vegyületek antiischémiás és görcsoldó tulajdonságokat mutatnak.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket fel lehet használni a különböző eredetű - például az alacsony vércukorszint vagy a csökkent oxigéntartalom miatt fellépő - agyi vértelenségi állapotok kialakulásának megelőzésére vagy megszüntetésére; és - általában - a metabolikus enkefalopátiák kezelésére, az idegsejtek elfajulásával szembeni védelemre csakúgy, mint az idegműködés rendellenességeit kiváltó aminoacidopátiák, valamint neurológiai betegségek ellen. Ezeket a vegyületeket fel lehet használni neurológiai rendellenességek - így általában görcsös állapotok, elsősorban az epilepszia és az izommerevség, stresszállapotok és szorongásos állapotok, általában pszichotikus állapotok és a skizofrénia - leküzdésére.
HU 209 620 B
Ezeknek a betegségeknek és rendellenességeknek a megszüntetésére a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületeket az orális vagy parenterális adagoláshoz bármilyen megfelelő formában, bármilyen megfelelő kötőanyagokkal társítva lehet alkalmazni, naponta 1-1000 mg dózisban.
Claims (4)
1. Eljárás [(l-fenil-pirrolidin-2-il)-metil]-piperazinszármazékok előállítására racemátok vagy enantiomerek és - adott esetben - gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók alakjában, amely származékoknak [I] általános képletében Z jelentése =NRj általános képletű csoport, ahol
Rj jelentése
- 1-3 szénatomos alkilcsoport;
- Ar-C„H2n- általános képletű csoport, ahol
- n jelentése 0, 1 vagy 2; és
- Árjelentése olyan fenilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal;
vagy
- COR2 csoport, amelyben
- R2 jelentése metilcsoport, benzilcsoport vagy etoxicsoport, azzal jellemezve, hogy
a) inért oldószerben - például toluolban -, 80100 °C hőmérsékleten reagáltatunk egy [Π] általános képletű fenil-prolin-észtert - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - egy [III] általános képletű vegyületből és trimetil-alumíniumból álló komplexszel, amelyet előzőleg készítettünk el inért oldószerben - például toluolban —20 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, majd az így kapott [IV] általános képletű vegyületet valamilyen éterben redukáljuk lítium-alumínium-hidriddel; vagy
b) [V] képletű prolint egy C6H5Hal általános képletű halogénbenzollal reagáltatunk kupriionok, réz(II)oxid vagy fémréz jelenlétében, például kálium-karbonáttal biztosított bázikus közegben, aprotikus oldószerben - például dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban - 100-150 °C hőmérsékleten, majd az így kapott [VI] képletű savat karbonil-diimidazollal reagáltatjuk valamilyen oldószerben - például tetrahidrofuránban vagy metilén-kloridban - 20-40 °C hőmérsékleten, majd a keletkezett imidazolid-intermediert in situ kezeljük egy olyan aminnal, amelynek [III] általános képletében Z jelentése a már megadott; ezt követően a keletkezett [IV] általános képletű amidot - amelynek képletében Z jelentése a már megadott - valamilyen éterben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, 0 °C és a forráspont közötti hőmérsékleten redukáljuk lítium-alumínium-hidriddel és kívánt esetben savaddíciós sót képzünk. (Elsőbbsége: 1991.06.06.)
2. Eljárás [(l-fenil-pirrolidin-2-il)-metil]-piperazinszármazékok előállítására racemátok vagy enantiomerek és - adott esetben - gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók alakjában, amely származékok [I] általános képletében Z jelentése =NR] általános képletű csoport, ahol
Rj jelentése
-1-3 szénatomos alkilcsoport;
- Ar-CnH2n- általános képletű csoport, ahol
- n jelentése 0, 1 vagy 2; és
- Ar jelentése adott esetben egy klóratommal helyettesített fenilcsoport;
vagy
- CO2 csoport, amelyben
- R2 jelentése metilcsoport, benzilcsoport vagy etoxicsoport, azzal jellemezve, hogy inért oldószerben - például toluolban -, 80-100 °C hőmérsékleten reagáltatunk egy [II] általános képletű fenil-prolin-észtert - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - egy [III] általános képletű vegyületből és trimetil-alumíniumból álló komplexszel, amelyet előzőleg készítettünk el inért oldószerben - például toluolban - (~20)°C és 20 °C közötti hőmérsékleten, majd az így kapott [IV] általános képletű vegyületet valamilyen éterben redukáljuk lítium-alumínium-hidriddel és kívánt esetben savaddíciós sót képzünk. (Elsőbbsége: 1990. 06. 07.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan [(1-fenil-pirrolidin-2-il)-metil]-piperazin-származékok és kívánt esetben savaddíciós sóik előállítására, amelyek [I] általános képletében Z jelentése olyan =N-(CH2)2-Ar általános képletű csoport, amelyben Ar egyszeresen vagy többszörösen fluoratommal, klóratommal, metilcsoporttal és/vagy metoxicsoporttal adott esetben helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1991.06.06.)
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított [I] általános képletű [(1-fenil-pirrolidin-2-il)-metil]-piperazin-származékot - e képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - racemát, enantiomer és/vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós só alakjában ismert módon, a gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott kötőanyagok és adott esetben más segédanyagok felhasználásával gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1991. 06. 06.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9007067A FR2663026B1 (fr) | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Derives de [(1-arylpyrrolidin-2-yl) methyl] piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU911895D0 HU911895D0 (en) | 1991-12-30 |
| HUT58070A HUT58070A (en) | 1992-01-28 |
| HU209620B true HU209620B (en) | 1994-09-28 |
Family
ID=9397358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU911895A HU209620B (en) | 1990-06-07 | 1991-06-06 | Process for producing [(1-phenyl-pirrolidine-2-yl)-methyl]-piperazine derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5192763A (hu) |
| EP (1) | EP0461012B1 (hu) |
| JP (1) | JPH04235958A (hu) |
| KR (1) | KR100188902B1 (hu) |
| AT (1) | ATE104662T1 (hu) |
| AU (1) | AU634391B2 (hu) |
| CA (1) | CA2043981A1 (hu) |
| CS (1) | CS173691A3 (hu) |
| DE (1) | DE69101740T2 (hu) |
| DK (1) | DK0461012T3 (hu) |
| ES (1) | ES2054460T3 (hu) |
| FI (1) | FI97055C (hu) |
| FR (1) | FR2663026B1 (hu) |
| HU (1) | HU209620B (hu) |
| IE (1) | IE64688B1 (hu) |
| IL (1) | IL98372A (hu) |
| NO (1) | NO177931C (hu) |
| NZ (1) | NZ238431A (hu) |
| PL (1) | PL165187B1 (hu) |
| PT (1) | PT97885B (hu) |
| ZA (1) | ZA914339B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1245712B (it) * | 1991-04-09 | 1994-10-14 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
| FR2684374B1 (fr) * | 1991-12-02 | 1995-05-19 | Synthelabo | Derives substitues de 1-[(1-arylpyrrolidin-2-yl)methyl]piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| IT1255704B (it) * | 1992-09-30 | 1995-11-10 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili nella terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3250771A (en) * | 1962-12-17 | 1966-05-10 | Geigy Chem Corp | 5-monocarbocyclic aryl-n-lower alkyl-2-pyrrolidine carboxylic acid, esters, amides and derivatives thereof |
| GB1428493A (en) * | 1973-05-02 | 1976-03-17 | Science Union & Cie | Heterocyclic amides processes for their preparation and pharma ceutical compositions containing them |
| US5063242A (en) * | 1989-04-21 | 1991-11-05 | Warner-Lambert Company | 7-((substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino-1-oxaspiro[4,5]decanes as diuretics antiinflammatory, and cerebrovascular agents |
-
1990
- 1990-06-07 FR FR9007067A patent/FR2663026B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-03 ES ES91401431T patent/ES2054460T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-03 AT AT9191401431T patent/ATE104662T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-03 DE DE69101740T patent/DE69101740T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-03 EP EP91401431A patent/EP0461012B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-03 DK DK91401431.1T patent/DK0461012T3/da active
- 1991-06-04 IL IL9837291A patent/IL98372A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 NO NO912168A patent/NO177931C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 CA CA002043981A patent/CA2043981A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-06 AU AU78196/91A patent/AU634391B2/en not_active Ceased
- 1991-06-06 CS CS911736A patent/CS173691A3/cs unknown
- 1991-06-06 US US07/710,711 patent/US5192763A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-06 IE IE194191A patent/IE64688B1/en unknown
- 1991-06-06 JP JP3134761A patent/JPH04235958A/ja active Pending
- 1991-06-06 NZ NZ238431A patent/NZ238431A/xx unknown
- 1991-06-06 FI FI912733A patent/FI97055C/fi active
- 1991-06-06 ZA ZA914339A patent/ZA914339B/xx unknown
- 1991-06-06 HU HU911895A patent/HU209620B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 PT PT97885A patent/PT97885B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 PL PL91290572A patent/PL165187B1/pl unknown
- 1991-06-07 KR KR1019910009395A patent/KR100188902B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5786481A (en) | N-alkyl and N-acyl derivatives of 3,7-Diazabicyclo- 3.3.1!nonanes and selected salts thereof as multi-class antiarrhythmic agents | |
| EP0261539B1 (de) | Substituierte Phenylsulfonamide | |
| EP1499589B1 (fr) | Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2485014A1 (fr) | Nouveaux derives de (quinolyl-2, -3 ou -4)-1 (piperidyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 ethanone ou propanone, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments | |
| IE51551B1 (en) | Isoquinoline derivatives,process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them and their use | |
| US4962200A (en) | Nitrogen-containing compound | |
| IE51124B1 (en) | Derivatives of 2-(4-piperidyl)-1-(4-quinolyl)-ethanone or ethane,processes for their preparation,and their use as medicaments | |
| EP0473024A1 (de) | Heterocyclisch substituierte Cycloalkano[b]-indolsulfonamide | |
| FR2512019A1 (fr) | Derives de carbostyryle, leurs procedes de preparation et composition therapeutique les contenant | |
| US5576327A (en) | Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds | |
| IE44339B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| HU209620B (en) | Process for producing [(1-phenyl-pirrolidine-2-yl)-methyl]-piperazine derivatives and pharmaceutical preparations containing them | |
| KR870001681B1 (ko) | 히단토인 유도체의 제조방법 | |
| JP2000504342A (ja) | ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体 | |
| DD238790A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-amino carbonylmethoxy-5-phenylpyrazol-verbindungen | |
| DE69910787T2 (de) | Neuartige, pharmazeutisch aktive verbindung | |
| JPH0543576A (ja) | ２０，２１−ジノルエブルナメニンの新規の誘導体、それらの製造方法及び得られる新規の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 | |
| WO1994006768A1 (en) | Cyclic benzylamino, benzylamido and benzylimido derivatives as antipsychotic agents | |
| US4181657A (en) | 2-Aminooctahydroindolo[2,3-a]quinolizines useful in treating cardiovascular disorders | |
| AU629076B2 (en) | New piperidine derivatives the process for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing them | |
| CH644364A5 (de) | 4-(naphthalinyloxy)piperidin-derivate. | |
| EP0174458A1 (de) | Verwendung von 4H-1,4 Benzothiazinen bei der Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen der Atemwege, Entzündungen/Rheuma, thromboembolischen Erkrankungen, Ischämien und Infarkten, Herzrhythmusstörungen, Arteriosklerose und Dermatosen, Arzneimittel zu diesem Zweck sowie Wirkstoffe, die in diesen Arnzeimitteln enthalten sind | |
| JP3786984B2 (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| DE3640829A1 (de) | Neue 1-aryloxy-3-amino-2-propanole, ihre herstellung und verwendung | |
| JPS625968A (ja) | 新規ｎ置換３，４―ジヒドロピリミジン誘導体および血管拡張剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |