JPH0735371B2 - 新規なオキサゾロピリジン誘導体、これらの製造法およびそれらを含む製薬組成物 - Google Patents

新規なオキサゾロピリジン誘導体、これらの製造法およびそれらを含む製薬組成物

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JPH0735371B2
JPH0735371B2 JP3303556A JP30355691A JPH0735371B2 JP H0735371 B2 JPH0735371 B2 JP H0735371B2 JP 3303556 A JP3303556 A JP 3303556A JP 30355691 A JP30355691 A JP 30355691A JP H0735371 B2 JPH0735371 B2 JP H0735371B2
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ドゥビソウグエ ミシェル
ルナール ピエール
アンリ ケイグナール ダニエル
アダム ジェラール
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アディール エ コンパニー
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】
【０００１】本発明は新規なオキサゾロ〔５，４−ｂ〕
ピリジン化合物、これらの製造法およびそれらを含む製
薬組成物に関する。
【従来の技術】２−フェニルオキサゾロ〔５，４〕−ま
たは−〔４，５〕ピリジンの鎮痛および抗炎症の特性は
既に知られている（米国特許第４，０３８，３９６号明
細書、フランス国特許第２，３２８，４７１号明細書、
フランス国特許第２，３１９，３５４号明細書、英国特
許第１，４２１，６１９号明細書、米国特許第２３２，
７４０号明細書）。
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の生成物は、前記の特許明細書に記載されている治療適
応症によって確認されるように本質的には抗炎症性であ
るか、或いは２つの種類の活性、すなわち一方では鎮痛
性であり、他方では解熱および抗炎症性である活性が解
離されないという欠点を有する。本出願人が見出した新
規な化合物は既に知られている２−フェニル−３Ｈ−オ
キサゾロ〔４，５−ｂ〕−または−〔５，４−ｂ〕ピリ
ジンと少なくとも同等な水準の鎮痛作用を有するだけで
なく、実質的に抗炎症作用を欠いているという極めて有
利な特徴も有する。従来知られているほとんどの非モル
ヒネ系鎮痛物質は抗炎症作用も有するので、炎症の現象
に関連した工程を干渉する（例えば、アスピリンの様な
サリチレート化合物、フェニルブタゾンのようなピラゾ
ール、インドメタシンのようなアリール酢酸またはヘテ
ロアリール酢酸等での場合がこれである）。抗炎症性で
あるため、これらの物質はシクロオキシゲナーゼを阻害
するので、多数の化学的メディエイター（プロスタグラ
ンジン、プロスタサイクリン、トロンボキサンＡ２等）
の生合成を阻害する。したがって、凝固の異常に伴う血
小板凝集の阻害および胃の粘膜の細胞を保護するプロス
タグランジンＰＧ Ｅ2 およびＰＧ Ｆ1 αの生合成の
減少による潰瘍形成および出血の可能性を有する胃腸毒
性のような多種多様な副作用が起こる。これらの物質が
引き起こす問題点とは別に、これらの副作用のために、
これらの物質に特に感受性が高い多くの人では抗炎症性
を有する物質を処方することが難しくなることがある。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は炎症の
メディエイターと相互作用しないので、このような副作
用を持たない。この特徴を、毒性がないこと且つ高水準
の活性を有することと組み合わせれば、本発明の化合物
をこのクラスの生成物の大半に普通に適用されるそれら
の用途については制限なしに鎮痛剤として用いることが
できる。更に具体的には、本発明は、一般式（Ｉ）
【化３０】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ、水素原子を表わす
かまたはそれらを支持している酸素および窒素と共にオ
キサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−オンに対応する
−Ｏ−ＣＯ−Ｎ−結合を形成し、Ｚは、ハロゲン原子、
１〜６個の炭素原子を有する線形または分枝した低級ア
ルキル基、１〜６個の炭素原子を有する線形または分枝
した低級アルコキシ基またはトリフルオロメチル基を表
わし、ｍは、０、１、２、３の値を取り得る整数であ
り、Ａは、１〜６個の炭素原子を有する線形または分枝
したアルキル基であり、Ｒ3 およびＲ4 は同一であるか
または異なるものであることができ、水素原子、１〜６
個の炭素原子を有する線形または分枝した低級アルキル
基、１〜６個の炭素原子を有する線形または分枝した低
級アルケニル基、任意に置換したアリールまたはヘテロ
アリール基、アルキル鎖が１〜３個の炭素原子を有する
任意に置換したアリールアルキルまたはヘテロアリール
アルキル基、３〜１０個の炭素原子を有する単環式また
は二環式のシクロアルキル基であるか、或いはＲ3 およ
びＲ4 は、それらが結合している窒素原子と共に、１２
個以下の原子（但し、水素原子を数えない）を有する飽
和または不飽和で単環または二環式の窒素性複素環系を
構成し、窒素、酸素または硫黄から選択され且つ１個以
上のヒドロキシル基（複数のこともある）オキソ基（複
数のこともある）１〜６個の炭素原子を有する線形また
は分枝した低級アルキル基（複数のこともある）、任意
に置換されたアリール基（複数のこともある）、アルキ
ル鎖が１〜３個の炭素原子を有する任意に置換されたア
リールアルキル基（複数のこともある）または任意に置
換されたジアリールアルキル基（複数のこともある）、
基−ＣＯ−ＯＲ5 （複数のこともある）基
【化３１】 （複数のこともある）で任意に置換された１〜３個のヘ
テロ原子を含むことができ、
【０００３】Ｒ5 は、水素原子、１〜６個の炭素原子を
有する線形または分枝した低級アルキル基、任意に置換
されたアリール基、アルキル鎖が１〜３個の炭素原子を
有する任意に置換されたアラールキル基を表わし、Ｒ6
およびＲ7 は、同一であるかまたは異なるものであるこ
とができ、Ｒ5 と同じ意味を有し、アリール基は、５〜
１２個の炭素原子を有する不飽和または芳香族の単環式
または二環式基を意味するものと理解すべきであり、ヘ
テロアリール基は、５〜１２個の原子（但し、水素原子
を数えない）を有し、その炭素骨格中に窒素、酸素また
は硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を
含む不飽和または芳香族の単環式または二環式基を意味
するものと理解すべきであり、アリール、アリールアル
キル、ジアリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテ
ロアリールアルキルという表現に関する置換されたとい
う用語は、アリールまたはヘテロアリール環系（複数の
こともある）が１個以上の１〜６個の炭素原子を有する
線形または分枝した低級アルキル基（複数のこともあ
る）、１〜６個の炭素原子を有する線形または分枝した
低級アルコキシ基（複数のこともある）、またはヒドロ
キシル、ニトロ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル基
（複数のこともある）で置換することができることを意
味する）を有する化合物、その異性体、エピマーおよび
ジアステレオマー、製薬上受容可能な酸とのその付加塩
および／またはＲ1 およびＲ2 がそれぞれ水素原子を表
わすときには製薬上受容可能な塩基とのその付加塩に関
する。
【０００４】本発明は、一般式（ＩＩ）
【化３２】 （式中、Ｚおよびｍは一般式（Ｉ）の化合物におけるも
のと同じ意味を有する）の３−アミノ−２−ピリジノン
を−７８℃（アセトン／ドライアイス混合物の温度）で
非プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒とビス（トリ
クロロメチル）カーボネート（トリホスゲン）との混合
物中の溶液で、例えばトリエチルアミンのような塩基性
アミンの存在下にて反応させ、一般式（ＩＩＩ）
【化３３】 （式中、Ｚおよびｍは一般式（Ｉ）の化合物におけるも
のと同じ意味を有する）の１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−
ｂ〕ピリジン−２−オンを得て、これを非プロトン性有
機媒質中でアルカリ金属アルコラートまたは水素化物と
反応させて、一般式（ＩＶ）
【化３４】 （式中、Ｚおよびｍは一般式（Ｉ）の化合物におけるも
のと同じ意味を有し、Ｍはアルカリ金属を表わす）の化
合物を得て、これを有機媒質中で室温から選択した溶媒
（または溶媒混合物）の還流温度までの温度で、
【０００５】ａ） 一般式（Ｖ）
【化３５】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ａ、Ｒ3 およびＲ
4 は一般式（Ｉ）の化合物におけるのと同じ意味を有す
る）の（好ましくは過剰の）求電子性化合物と反応さ
せ、冷却、抽出および適宜精製を行った後、一般式（Ｉ
Ａ）
【化３６】 の化合物、すなわち一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1 およびＲ
2 は、これらを支持している酸素および窒素と共に
【化３７】 結合を形成し、Ｚ、ｍ、Ａ、Ｒ3 およびＲ4 は一般式
（Ｉ）の化合物におけるのと同じ意味を有する）の化合
物の特殊な場合の化合物を得るか、ｂ） または一般式
（ＶＩ） Ｘ−Ａ−Ｘ′ （ＶＩ） （式中、ＸおよびＸ′は同一であるかまたは異なるもの
であることができ、それぞれハロゲン原子を表わす）の
（好ましくは過剰の）求電子性化合物と反応させ、一般
式（ＶＩＩ）
【０００６】
【化３８】 （式中、Ｘ′、Ａ、Ｚおよびｍは前記と同じ意味を有す
る）のハロゲン化した化合物を得て、これを最終的に一
般式（ＶＩＩＩ）
【化３９】 （式中、Ｒ3 およびＲ4 は式（Ｉ）の化合物におけるの
と同じ意味を有する）の（好ましくは過剰の）アミンと
有機媒質中で、任意にはジイソプロピルアミンのような
塩基性アミンの存在下にて、室温から選択された溶媒の
還流温度までの温度で反応させ、冷却、抽出および適宜
精製を行った後、一般式（ＩＡ）の化合物を得るか、
ｃ） または、一般式（ＩＡ）（式中、Ａはメチレン結
合−ＣＨ2 −である）の化合物の特殊な場合では、クロ
ロメチルフェニルスルフィドと反応させて一般式（Ｉ
Ｘ）
【化４０】 （式中、Ｚおよびｍは一般式（Ｉ）の化合物におけるも
のと同じ意味を有する）の化合物を得て、これを次に有
機媒質中でスルフリルクロリドと反応させて、精製した
後に、一般式（Ｘ）
【化４１】 （式中、Ｚおよびｍは一般式（Ｉ）の化合物におけるも
のと同じ意味を有する）の塩素化した化合物を得て、こ
れを次に前記と同様にして一般式（ＶＩＩＩ）の化合物
と反応させ、一般式（ＩＡ）（式中、Ａはメチレン結合
−ＣＨ2 −である）の化合物を得る方法を包含する。
【０００７】一般式（ＩＡ）（式中、Ａはメチレン結合
−ＣＨ2 −である）の化合物は、低級脂肪族アルコール
媒質中で、一般式（ＩＩＩ）の化合物、若干過剰量の一
般式（ＶＩＩＩ）のアミンおよび過剰量のホルムアルデ
ヒドを室温から反応媒質の還流温度までの温度で縮合し
た後、冷却および単離の後にシリカカラム上でクロマト
グラフィによって任意に精製することによって一段階で
得ることもできる。前記の方法によって得られる化合物
（ＩＡ）は、所望ならば、それらの異性体に分離し、お
よび／または製薬上受容可能な酸で塩形成を行うことが
できる。化合物（ＩＡ）は、所望ならば、水性溶液中で
水酸化ナトリウムのようなアルカリ性化合物で室温から
反応媒質の還流温度までの温度で処理して、適宜反応媒
質を酸性化および／または中和した後に、一般式（Ｉ
Ｂ）
【化４２】 （一般式（Ｉ）の化合物の特殊な場合であり、Ｒ1 ＝Ｒ
2 ＝Ｈであり、Ａ、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｚおよびｍは一般式
（Ｉ）の化合物におけるのと同じ意味を有する）の化合
物を得ることもできる。
【０００８】本発明の化合物の薬理学的検討を行ったと
ころ、毒性は低く、高く純粋な鎮痛作用を持ち、この種
の作用を示す非モルヒネ系化合物の抗炎症性成分に固有
な欠陥（潰瘍形成作用、凝固過程の干渉等）を持たな
い。この純粋な鎮痛活性により、本発明の化合物は、リ
ウマチ性疼痛、腰椎座骨神経痛、頸腕神経痛、捻挫、骨
折、脱臼のような外傷に伴う痛み、外傷後痛、術後痛、
歯痛、顔面神経痛のような神経学的痛み、腎炎性仙痛の
ような内臓痛、月経困難、直腸病手術、ＥＮＴ領域にお
ける痛み、膵臓炎、各種の痛み、頭痛、癌の痛み等のよ
うな多くの適応症に極めて有利である。本発明の主題
は、式（Ｉ）の生成物またはそれらの製薬上受容可能な
酸との付加塩の一つを単独でまたは１種類以上の製薬上
受容可能な、毒性のない不活性な賦形剤またはビヒクル
と組み合わせて含む製薬組成物でもある。本発明による
製薬組成物の中には、更に具体的には経口、非経口、経
鼻、直腸、経舌、眼または呼吸投与に適した組成物、特
に注射剤、エアロゾール、点眼または点鼻薬、単純錠ま
たは糖衣錠、舌下錠、香粉（サシェット）、小包、硬質
ゼラチンカプセル、舌下製剤、トローチ、座薬、クリー
ム、軟膏、スキンゲル等を挙げることができる。適当な
投与量は、患者の年齢および体重、投与経路および治療
する適応症の性状および任意の関連治療の性状によって
変わり、２４時間当たり１０ｍｇ〜４ｇの範囲にある。
【０００９】下記の例は本発明を例示するものであり、
発明を制限するものではない。 例１： １−〔２−（４−フェニル−１−ピペラジニ
ル）エチル〕−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジ
ン−２−オン 段階Ａ： １Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−
２−オン ３−アミノ−２−ヒドロキシピリジン０．３３ｇ（３ミ
リモル）をジクロロメタンおよび無水テトラヒドロフラ
ンの５０：５０混合物に溶解したものを、不活性雰囲気
（アルゴン）下にて−７８℃（アセトン／ドライアイス
混合物の温度）まで冷却する。トリエチルアミン２．２
ｃｍ3 （１５ミリモル）を加え、ビス（トリクロロメチ
ル）カーボネート（トリホスゲン）０．９８ｇ（３．３
ミリモル）をジクロロメタンおよびテトラヒドロフラン
の５０：５０混合物１０ｃｍ3 に溶解したものを滴下し
て加える。３０分間撹拌した後、トリエチルアミン２．
２ｃｍ3 （１５ミリモル）を更に加え、撹拌を６時間保
持する。溶媒を減圧下にて蒸発させた後、得られる結晶
をシリカカラム上でフラッシュクロマトグラフィ（溶離
剤：エチルエーテル／テトラヒドロフラン、５０：５
０）によって精製する。 １Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−オンが
最終的に７８％の収率で得られる。 融点： ２５２℃ ＩＲ（ＫＢｒディスク）３２２０ｃｍ-1（弱）νＮＨ ２９００〜３０００ｃｍ-1νＣＨ １７７５ｃｍ-1νＣ＝Ｏ 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 、ＴＭＳ）： δ： １１．８ｐｐｍ，１Ｈ，シングレットＮＨ δ：７．９２ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝５ＨｚおよびＪ＝１．５Ｈｚ）Ｈ（５） δ：７．４６ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝８ＨｚおよびＪ＝１．５Ｈｚ）Ｈ（７） δ：７．１７ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝８ＨｚおよびＪ＝５Ｈｚ）Ｈ（６）
【００１０】方法Ａ 段階Ｂ： １−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−オキサゾ
ロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−オン １Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−オン
１．３６ｍｇ（１０ミリモル）を、不活性雰囲気（アル
ゴン）下にてジメチルホルムアミド８０ｃｍ3 に溶解さ
せる。次いで、予めテトラヒドロフランで洗浄した水素
化ナトリウム１５ミリモルを室温で少しずつ加える。混
合物を５０℃に４０分間加熱した後、室温まで冷却し、
ジブロモエタン５．１７ｃｍ3 （６０ミリモル）をジメ
チルホルムアミド２０ｃｍ3 で希釈したものを加える。
混合物を１１０℃に１時間加熱した後、ジメチルホルム
アミドを減圧下にて留去する。残渣を水に溶解し、水性
相を塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥させた後、乾固させ、粗生成物をシリカカラム
（２３０〜２４０メッシュシリカ；溶離剤：アセトニト
リル／塩化メチレン，５：９５）上でフラッシュクロマ
トグラフィによって精製する。 １−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４
−ｂ〕ピリジン−２−オンが、最終的に６６％の収率で
得られる。 融点： １０９〜１１０℃ ＩＲ（ＫＢｒディスク）２９００〜３０００ｃｍ-1νＣ
Ｈ １７６０ｃｍ-1νＣ＝Ｏ 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 、ＴＭＳ）： δ：８．７ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット（Ｊ
＝５．１ＨｚおよびＪ＝１．５Ｈｚ）Ｈ（５） δ：７．３７ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝７．７ＨｚおよびＪ＝１．５Ｈｚ）Ｈ（７） δ：７．１７ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝５．１ＨｚおよびＪ＝７．７Ｈｚ）Ｈ（６） δ：４．２７ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝６．３
Ｈｚ）ＣＨ2 −Ｎ δ：３．７ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）ＣＨ2
【００１１】段階Ｃ： １−〔２−（４−フェニル−１
−ピペラジニル）エチル〕−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４
−ｂ〕ピリジン−２−オン アルゴン雰囲気下で冷却器を載せた丸底フラスコに、１
−フェニルピペラジン２．４３ｇ（１５ミリモル）の後
にジイソプロピルエチルアミン２．６１ｃｍ3 （１５ミ
リモル）を、１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−オキサ
ゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−オン２．４３ｇ（１
０ミリモル）をアセトニトリルに溶解したものに加え
る。この混合物を８０℃に１２時間加熱した後放冷し、
アセトニトリルを減圧下にて留去する。残渣を水に溶解
し、媒質のアルカリ性をチェックし、水性相を塩化メチ
レンで抽出し、塩化メチレン相を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、乾固する。得られる粗生成物を次にシリカカラ
ム（２３０〜２４０メッシュシリカ；溶離剤；塩化メチ
レン／メタノール、９５：５）上でクロマトグラフィに
よって精製する。 １−〔２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチ
ル〕−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−
オンが、最終的に９０％の収率で得られる。 融点：１８２〜１８３℃ ＩＲ（ＫＢｒディスク）２９００〜３１００ｃｍ-1νＣ
Ｈ １７６０ｃｍ-1νＣ＝Ｏ 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ）： δ：８．０３ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝５ＨｚおよびＪ＝１．３Ｈｚ）Ｈ（５） δ：７．３ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット（Ｊ
＝７．６ＨｚおよびＪ＝１．３Ｈｚ）Ｈ（７） δ：７．２５ｐｐｍ，２Ｈ，ダブレット、芳香族Ｈ δ：７．１３ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝５ＨｚおよびＪ＝７．６Ｈｚ）Ｈ（６） δ：４ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝６Ｈｚ）ＣＨ
2 −Ｎ δ：３．１５ｐｐｍ，４Ｈ，マルチプレット，ピペラジ
ンＨ δ：２．７７ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝６Ｈ
ｚ）ＣＨ2 δ：２．６８ｐｐｍ，４Ｈ，マルチプレット，ピペラジ
ンＨ。
【００１２】方法Ｂ 段階Ｂ： ４−フェニル−１−（２−クロロエチル）ピ
ペラジン １−フェニルピペラジン６．４９ｇ（４０ミリモル）を
アルゴン下でジメチルホルムアミド４０ｃｍ3 に溶解さ
せ、無水炭酸カリウム６．６３ｇ（４８ミリモル）と、
続いて１−ブロモ−２−クロロエタン６．８８ｇ（４８
ミリモル）を加える。混合物を室温で２２時間撹拌した
後、不溶性無機物質を濾別する。濾液を、乾燥した塩酸
で飽和したエタノールで酸性にして、ｐＨ１とする。無
水エチルエーテル４００ｃｍ3 を加え、媒質に沈澱する
４−フェニル−１−（２−クロロエチル）ピペラジンを
乾固することによって単離する。塩酸塩を１０％水性炭
酸ナトリウム溶液に溶解させた後、水性相を塩化メチレ
ンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過した後、減圧下で乾固する。得られる４−フェ
ニル−１−（２−クロロエチル）ピペラジンを、これ以
上処理することなく次の段階に用いる。
【００１３】段階Ｃ： １−〔２−（４−フェニル−１
−ピペラジニル）エチル〕−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４
−ｂ〕ピリジン−２−オン 前もってＴＨＦで洗浄した水素化ナトリウム１５ミリモ
ルを、アルゴン雰囲気下にて、１Ｈ−オキサゾロ〔５，
４−ｂ〕ピリジン−２−オン１．３６ｇ（１０ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド８０ｃｍ3 に溶解したもの
に少しずつ加える。混合物を５０℃まで４０分間加熱し
た後、冷却し、４−フェニル−１−（２−クロロエチ
ル）−ピペラジン１２ミリモルをジメチルホルムアミド
２０ｃｍ3 に溶解したものを室温で加える。混合物を、
９０分間還流させる（≒１５３℃）。残渣を水に溶解さ
せ、水性相を塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン相を
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾固する。次に、得ら
れる粗生成物をシリカカラム（２３０〜２４０メッシュ
シリカ；溶離剤；塩化メチレン／メタノール，９５：
５）上で精製する。 １−〔２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチ
ル〕−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−
オンが６４％の収率で得られる。
【００１４】例２： １−｛２−〔４−（３−トリフル
オロメチルフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−
１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−オン例
１に記載した両合成法を、１−フェニルピペラジンを１
−（３−トリ−フルオロメチルフェニル）ピペラジンで
置き換えて用いることができる。 融点： ９９〜１００℃ ＩＲ（ＫＢｒディスク）２７００〜３０００ｃｍ-1νＣ
Ｈ １７６５ｃｍ-1νＣ＝Ｏ 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ）： δ：８．０３ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝５．４ＨｚおよびＪ＝１．３Ｈｚ）Ｈ（５） δ：７．３ｐｐｍ，３Ｈ，マルチプレットＨ（７）＋芳
香族２Ｈ δ：７．１４ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝７．３ＨｚおよびＪ＝５．４Ｈｚ）Ｈ（６） δ：７．０〜７．０８ｐｐｍ，２Ｈ，マルチプレツト，
芳香族２Ｈ δ：３．９８ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝６．３
Ｈｚ）Ｎ−ＣＨ2 δ：３．１６ｐｐｍ，４Ｈ，マルチプレット，ピペラジ
ン２ＣＨ2 δ：２．７８ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝６．３
Ｈｚ）ＣＨ2 δ：２．６７ｐｐｍ，４Ｈ，マルチプレット，ピペラジ
ン２ＣＨ2
【００１５】例３： １−（２−モルホリノエチル）−
１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−オン １−フェニルピペラジンをモルホリンに代えて、例１に
記載した両合成法を用いることができる。融点： １０
２〜１０３℃ ＩＲ（ＫＢｒディスク）２７００〜３０００ｃｍ-1νＣ
Ｈ 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ）： δ：８．０６ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝５ＨｚおよびＪ＝１．４Ｈｚ）Ｈ（５） δ：７．２７ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝７．９ＨｚおよびＪ＝１．４Ｈｚ）Ｈ（７） δ：７．１４ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝７．９ＨｚおよびＪ＝５Ｈｚ）Ｈ（６） δ：３．９３ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝６．２
Ｈｚ）ＣＨ2 δ：３．６３ｐｐｍ，４Ｈ，マルチプレット，モルホリ
ン２ＣＨ2 δ：２．４９ｐｐｍ，４Ｈ，マルチプレット，モルホリ
ン２ＣＨ2
【００１６】例４： １−｛２−〔４−（４−フルオロ
フェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−１Ｈ−オキ
サゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−オン 例１に記載の両合成法を、１−フェニルピペラジンを１
−（４−フルオロ−フェニル）ピペラジンに置き換え
て、用いることができる。 融点： １３５℃ ＩＲ（ＫＢｒディスク）３１００〜２８００ｃｍ-1νＣ
Ｈ １７６０ｃｍ-1νＣ＝Ｏ1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ）： δ：８．０４ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝５．１ＨｚおよびＪ＝１．６Ｈｚ）Ｈ（５） δ：７．３ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット（Ｊ
＝７．５ＨｚおよびＪ＝１．６Ｈｚ）Ｈ（７） δ：７．１４ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝７．５ＨｚおよびＪ＝５．１Ｈｚ）Ｈ（６） δ：６．８〜６．９９ｐｐｍ，４Ｈ，マルチプレット，
芳香族Ｈ δ：３．９８ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝６．１
Ｈｚ）Ｎ−ＣＨ2 δ：３．０３〜３．０８ｐｐｍ，４Ｈ，マルチプレッ
ト，ピペラジンＣＨ2 δ：２．７８ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝６．１
Ｈｚ）ＣＨ2 δ：２．６６〜２．７２ｐｐｍ，４Ｈ，マルチプレッ
ト，ピペラジンＣＨ2
【００１７】例５： １−｛２−〔４−（２−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−１Ｈ−オキ
サゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−オン 例１に記載の両合成法を、１−フェニルピペラジンを１
−（２−メトキシフェニル）ピペラジンに置き換えて、
用いることができる。 融点： １４６℃ ＩＲ（ＫＢｒディスク）３１００〜２７２５ｃｍ-1νＣ
Ｈ １７７０ｃｍ-1νＣ＝Ｏ1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ）： δ：８．０３ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝５．１ＨｚおよびＪ＝１．２Ｈｚ）Ｈ（５） δ：７．３２ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝７．５ＨｚおよびＪ＝１．２Ｈｚ）Ｈ（７） δ：７．１４ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝７．５ＨｚおよびＪ＝５．３Ｈｚ）Ｈ（６） δ：６．８４〜７．０３ｐｐｍ，５Ｈ，マルチプレッ
ト，芳香族Ｈ δ：３．９９ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝６．３
Ｈｚ）ＣＨ2 δ：３．８６ｐｐｍ，３Ｈ，シングレットＯＣＨ3 δ：２．９９〜３．０８ｐｐｍ，４Ｈ，マルチプレッ
ト，ピペラジンＣＨ2 δ：２．７９ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝６．３
Ｈｚ）ＣＨ2 δ：２．６９〜２．７５ｐｐｍ，４Ｈ，マルチプレッ
ト、ピペラジンＣＨ2
【００１８】例６： １−｛２−（４−フェニル−１−
ピペリジル）エチル｝−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−
ｂ〕ピリジン−２−オン 例１に記載の両合成法を、１−フェニルピペラジンを４
−フェニル−ピペリジンに置き換えて、用いることがで
きる。 融点： １２８℃ ＩＲ（ＫＢｒディスク）３１００〜２７２５ｃｍ-1νＣ
Ｈ １７６０ｃｍ-1νＣ＝Ｏ1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ）： δ：８．０４ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝５．１ＨｚおよびＪ＝１．６Ｈｚ）Ｈ（５） δ：７．１０〜７．３４ｐｐｍ，７Ｈ，マルチプレット
Ｈ（６），Ｈ（７）および５芳香族Ｈ δ：３．９８ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝６．３
Ｈｚ）ＣＨ2 δ：３．０１〜３．０８ｐｐｍ，２Ｈ，マルチプレッ
ト，ピペリジンＣＨ2 δ：２．７５ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝６．３
Ｈｚ）ＣＨ2 δ：２．４４〜２．５５ｐｐｍ，１Ｈ，マルチプレッ
ト，ピペリジンＣＨ δ：２．１３〜２．２６ｐｐｍ，２Ｈ，マルチプレッ
ト，ピペリジンＣＨ2 δ：１．６０〜１．８８ｐｐｍ，４Ｈ，マルチプレッ
ト，ピペリジンＣＨ2
【００１９】例７： １−〔２−（１−ピロリジニル）
エチル〕−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−
２−オン 例１に記載の両合成法を、１−フェニルピペラジンをピ
ロリジンに置き換えて、用いることができる。 融点： ９０〜９１℃ ＩＲ（ＫＢｒディスク）３０８０〜２７００ｃｍ-1νＣ
Ｈ １７５０ｃｍ-1νＣ＝Ｏ1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ）： δ：８．０２ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝５．１ＨｚおよびＪ＝１．４Ｈｚ）Ｈ（５） δ：７．２９ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝７．５ＨｚおよびＪ＝１．４Ｈｚ）Ｈ（７） δ：７．１２ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝７．５ＨｚおよびＪ＝５．１Ｈｚ）Ｈ（６） δ：３．９６ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝６．３
Ｈｚ）ＣＨ2 δ：２．８４ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝６．３
Ｈｚ）ＣＨ2 δ：２．５４〜２．６２ｐｐｍ，４Ｈ，マルチプレッ
ト，ピロリジンＣＨ2 δ：１．７３〜１．８１ｐｐｍ，４Ｈ，マルチプレッ
ト，ピロリジンＣＨ2
【００２０】例８： １−〔２−（ヘキサメチレンイミ
ノ）エチル〕−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジ
ン−２−オン 例１に記載の両合成法を、１−フェニルピペラジンをヘ
キサメチレンイミンに置き換えて、用いることができ
る。 融点： ８６℃ ＩＲ（ＫＢｒディスク）３０８０〜２７００ｃｍ-1νＣ
Ｈ １７５０ｃｍ-1νＣ＝Ｏ1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ）： δ：８．０２ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝５．２ＨｚおよびＪ＝１．３Ｈｚ）Ｈ（５） δ：７．３１ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝７．８ＨｚおよびＪ＝１．３Ｈｚ）Ｈ（７） δ：７．１４ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝７．８ＨｚおよびＪ＝５．２Ｈｚ）Ｈ（６） δ：３．８９ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝６．５
Ｈｚ）ＣＨ2 δ：２．８７ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝６．５
Ｈｚ）ＣＨ2 δ：２．６４〜２．７２ｐｐｍ，４Ｈ，マルチプレッ
ト，ＣＨ2 δ：１．５０〜１．６５ｐｐｍ，８Ｈ，マルチプレッ
ト，ＣＨ2
【００２１】例９： １−（３−モルホリノ−１−プロ
ピル）−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−２
−オン 段階Ａ： １−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−オキサ
ゾロ〔５，４−ｂ〕−ピリジン−２−オン 手続きは、１，２−ジブロモエタンを１，３−ジブロモ
プロパンに代えて、１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−
オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−オン（例１、
方法Ａ、段階Ｂ）についてのものである。１−（３−ブ
ロモプロピル）−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリ
ジン−２−オンが５７％の収率で得られる。 融点： ６２〜６３℃ ＩＲ（ＫＢｒディスク）２９００〜３１００ｃｍ-1νＣ
Ｈ １７６０ｃｍ-1νＣ＝Ｏ1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ）： δ：８ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット（Ｊ＝
５．２ＨｚおよびＪ＝１．４Ｈｚ）Ｈ（５） δ：７．３８ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝８ＨｚおよびＪ＝１．４Ｈｚ）Ｈ（７） δ：７．１７ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝５．２ＨｚおよびＪ＝８Ｈｚ）Ｈ（６） δ：４ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝６．３Ｈｚ）
ＣＨ2 Ｎ δ：３．４５ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット，（Ｊ＝６．
３Ｈｚ）ＣＨ2 δ：２．３７ｐｐｍ，２Ｈ，マルチプレット，ＣＨ2
【００２２】段階Ｂ： １−（３−モルホリノ−１−プ
ロピル）−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−
２−オン 手続きは、１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−オキサゾ
ロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−オンを１−（３−ブロ
モプロピル）−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジ
ン−２−オンに代え、１−フェニルピペラジンをモルホ
リンに代えた１−〔２−（４−フェニル−１−ピペラジ
ニル）エチル〕−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリ
ジン−２−オン（例１、方法Ａ、段階Ｃ）についてのも
のである。 収率：７２％ 融点： １７０〜１７１℃ ＩＲ（ＫＢｒディスク）２７００〜３１００ｃｍ-1νＣ
Ｈ １７６０ｃｍ-1νＣ＝Ｏ1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ）： δ：８．０４ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝５．２ＨｚおよびＪ＝１．５Ｈｚ）Ｈ（５） δ：７．３２ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝７．４ＨｚおよびＪ＝１．５Ｈｚ）Ｈ（７） δ：７．１４ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝７．４ＨｚおよびＪ＝５．２Ｈｚ）Ｈ（６） δ：３．９５ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝６．６
Ｈｚ）２ＣＨ2 δ：３．６２ｐｐｍ，４Ｈ，マルチプレット，モルホリ
ン２ＣＨ2 δ：２．４ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）ＣＨ2 δ：２．３５ｐｐｍ，４Ｈ，マルチプレット，モルホリ
ン２ＣＨ2 δ：１．９６ｐｐｍ，２Ｈ，マルチプレット，ＣＨ2
【００２３】例１０： １−〔３−（４−フェニル−１
−ピペラジニル）−１−プロピル〕−１Ｈ−オキサゾロ
〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−オン 手続きは、段階Ｂでモルホリンを１−フェニルピペラジ
ンに代えた１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−オ
キサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−オンについての
ものである。 融点： １１９℃ ＩＲ（ＫＢｒディスク）３１００〜２７６０ｃｍ-1νＣ
Ｈ １７６０ｃｍ-1νＣ＝Ｏ1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ）： δ：８．０２ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝５．１ＨｚおよびＪ＝１．６Ｈｚ）Ｈ（５） δ：７．２６ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝７．９
Ｈｚ）芳香族Ｈ δ：７．１２ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝７．９ＨｚおよびＪ＝５．１Ｈｚ）Ｈ（６） δ：６．９１ｐｐｍ，２Ｈ，ダブレット（Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）芳香族Ｈ δ：６．８５ｐｐｍ，１Ｈ，トリプレット（Ｊ＝７．９
Ｈｚ）芳香族Ｈ δ：３．９６ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝６．７
Ｈｚ）ＣＨ2 δ：３．０９〜３．１６ｐｐｍ，４Ｈ，マルチプレッ
ト，ピペラジンＣＨ2 δ：２．５〜２．５５ｐｐｍ，４Ｈ，マルチプレット，
ピペラジンＣＨ2 δ：２．４５ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝６．７
Ｈｚ）ＣＨ2 δ：２．００ｐｐｍ，２Ｈ，クヮドルプレット（Ｊ＝
６．７Ｈｚ）ＣＨ2
【００２４】例１１： １−（４−モルホリノ−１−ｎ
−ブチル）−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン
−２−オン 段階Ａ： １−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−オキサゾ
ロ〔５，４−ｂ〕−ピリジン−２−オン 手続きは、１，２−ジブロモエタンを１，４−ジブロモ
ブタンに代えた１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−オキ
サゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−オン（例１、方法
Ａ、段階Ｂ）についてのものである。 収率： ６２％ 融点： ６０〜６１℃ ＩＲ（ＫＢｒディスク）２９００〜３１００ｃｍ-1νＣ
Ｈ １７６０ｃｍ-1νＣ＝Ｏ1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ）： δ：８．０５ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝５．１ＨｚおよびＪ＝１．５Ｈｚ）Ｈ（５） δ：７．２８ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝７．９ＨｚおよびＪ＝１．５Ｈｚ）Ｈ（７） δ：７．１６ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝７．９ＨｚおよびＪ＝５．１Ｈｚ）Ｈ（６） δ：３．９ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）ＣＨ2 δ：３．４６ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝５．９
Ｈｚ）ＣＨ2
【００２５】段階Ｂ： １−（４−モルホリノ−１−ｎ
−ブチル）−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン
−２−オン 手続きは、１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−オキサゾ
ロ〔５，４−ｂ〕−ピリジン−２−オンを１−（４−ブ
ロモブチル）−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕−ピリ
ジン−２−オンに代え、１−フェニルピペラジンをモル
ホリンに代えた１−〔２−（４−フェニル−１−ピペラ
ジニル）エチル〕−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピ
リジン−２−オン（例１、方法Ａ、段階Ｃ）についての
ものである。 収率： ７６％ 融点： １０８〜１０９℃ ＩＲ（ＫＢｒディスク）２７００〜３０００ｃｍ-1νＣ
Ｈ １７６０ｃｍ-1νＣ＝Ｏ1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ）： δ：８．０２ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝５．２ＨｚおよびＪ＝１．５Ｈｚ）Ｈ（５） δ：７．２５ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝７．４ＨｚおよびＪ＝１．５Ｈｚ）Ｈ（７） δ：７．１４ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝７．４ＨｚおよびＪ＝５．２Ｈｚ）Ｈ（６） δ：３．８８ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝７．１
Ｈｚ）ＣＨ2 δ：３．７ｐｐｍ，２Ｈ，マルチプレット，モルホリン
２Ｈ δ：．４３〜２．４６ｐｐｍ，４Ｈ，マルチプレット，
モルホリンＣＨ2 ＋２Ｈ δ：１．８４ｐｐｍ，２Ｈ，マルチプレット，モルホリ
ン２Ｈ
【００２６】例１２： １−〔４−（４−フェニル−１
−ピペラジニル）−１−ｎ−ブチル〕−１Ｈ−オキサゾ
ロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−オン 手続きは、段階Ｂのモルホリンを１−フェニルピペラジ
ンに代えた１−（４−モルホリノ−１−ｎ−ブチル）−
１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−オンに
ついてのものである。 融点： ９４℃ ＩＲ（ＫＢｒディスク）２９６０〜２７６０ｃｍ-1νＣ
Ｈ １７６５ｃｍ-1νＣ＝Ｏ1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ）： δ：８．０３ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝５．１ＨｚおよびＪ＝１．４Ｈｚ）Ｈ（５） δ：７．２１ｐｐｍ，３Ｈ，マルチプレットＨ（７）お
よび芳香族２Ｈ δ：７．１５ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝７．９ＨｚおよびＪ＝５．１Ｈｚ）Ｈ（６） δ：６．９２ｐｐｍ，２Ｈ，ダブレット（Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）芳香族Ｈ δ：６．８４ｐｐｍ，１Ｈ，トリプレット（Ｊ＝７．５
Ｈｚ）芳香族Ｈ δ：３．８８ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝７．５
Ｈｚ）ＣＨ2 δ：３．１６〜３．２２ｐｐｍ，４Ｈ，マルチプレッ
ト，ピペラジンＣＨ2 δ：２．５４〜２．６１ｐｐｍ，４Ｈ，マルチプレッ
ト，ピペラジンＣＨ2 δ：２．４６ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝７．５
Ｈｚ）ＣＨ2 δ：１．８０〜１．９２ｐｐｍ，２Ｈ，マルチプレッ
ト，ＣＨ2 δ：１．５６〜１．６９ｐｐｍ，２Ｈ，マルチプレッ
ト，ＣＨ2
【００２７】例１３： １−｛２−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノカルボニル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル｝−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−
オン 例１に記載の両合成法を、１−フェニルピペラジンを１
−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ピペラジンに
代えて用いることができる。 融点： １３７℃ ＩＲ（ＫＢｒディスク）３１００〜２８００ｃｍ-1νＣ
Ｈ １７６５ｃｍ-1νＣ＝Ｏ1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ）： δ：８．０２ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝５．２ＨｚおよびＪ＝１．３Ｈｚ）Ｈ（５） δ：７．２７ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝７．８ＨｚおよびＪ＝１．３Ｈｚ）Ｈ（７） δ：７．１２ｐｐｍ，１Ｈ，ダブレットのダブレット
（Ｊ＝７．８ＨｚおよびＪ＝５．２Ｈｚ）Ｈ（６） δ：３．９４ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝２．３
Ｈｚ）ＣＨ2 δ：３．１２ｐｐｍおよび３．３３ｐｐｍ，８Ｈ，マル
チプレットＣＨ2 δ：２．７１ｐｐｍ，２Ｈ，トリプレット（Ｊ＝２．３
Ｈｚ）ＣＨ2 δ：２．５ｐｐｍ，４Ｈ，トリプレット（Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ）ピペラジンＣＨ 2 δ：１．１０ｐｐｍ，６Ｈ，トリプレット（Ｊ＝５．３
Ｈｚ）ＣＨ3
【００２８】例１４： ３−〔２−（４−フェニル−１
−ピペラジニル）エチル−アミノ〕−２−ヒドロキシピ
リジン （例１で得られる）１−〔２−（４−フェニル−１−ピ
ペラジニル）エチル〕−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−
ｂ〕ピリジン−２−オン１モルを１０％水性水酸化ナト
リウム溶液５０ｃｍ3 に溶解したものを加熱して４時間
還流する。冷却後、水性溶液に３０％水性塩酸を加える
ことにより若干酸性にし、次いで飽和の水性重炭酸ナト
リウム溶液で中和してｐＨ７とする。得られる沈澱を濾
別し、水で３回洗浄した後、乾燥する。
【００２９】本発明の化合物の薬理学的検討 Ａ． 鎮痛作用の試験 １） 酢酸誘発痙攣：「酢酸ライジング（Ａｃｅｔｉｃ
ａｃｉｄ ｗｒｉｔｈｉｎｇ）」 これらの生成物の鎮痛性を、酢酸を腹腔内に注射するこ
とによりラットに誘発される胴体の痙攣の計数に基づ
く、いわゆる「酢酸ライジング」試験（或いは「コスタ
ー（ＫＯＳＴＥＲ）」試験にしたがって検討した。雄性
ウィスターラットを、１％酢酸１ｃｍ3 を腹腔内に注射
する３０分前に試験生成物を経口投与された５匹ずつの
バッチ（体重１５０＋１０ｇ）に無作為に分けた。痙攣
の数を注射の後２５分間数える。それぞれの化合物につ
いてパーセント活性を評価した（コントロールに対する
処理動物での痙攣の数の減少％）。 ２） フェニルベンゾキノン誘発痙攣：「ＰＢＱライジ
ング」 これらの生成物の鎮痛性を、フェニルベンゾキノンをマ
ウスの腹腔内に注射することによって誘発される痙攣を
計数することに基づく、いわゆる「ＰＢＱライジング」
試験（或いは「シグムント（ＳＩＧＭＵＮＤ）」試験）
によって検討した。雄性ＣＤ−１マウスを、フェニルベ
ンゾキノンを９５：５水／エタノール混合物に溶解した
０．０１％溶液０．２５ｃｍ3 を腹腔内に注射する３０
分前に試験生成物を経口投与された５匹ずつのバッチに
無作為に分けた。フェニルベンゾキノンを注射した後５
分と１５分との間で、痙攣の数を数える。それぞれの化
合物についてパーセント活性を評価した（コントロール
に対する処理動物での痙攣の数の減少％）。 ３） 結果
【表１】 本発明の化合物は、極めて有利な鎮痛作用を有し、これ
はアスピリンの活性よりも著しく大きいことは明らかで
ある。
【００３０】Ｂ． 抗炎症活性の試験 化合物の抗炎症性を、ウインター（ＷＩＮＴＥＲ）、リ
ズレイ（ＲＩＳＬＥＹ）およびヌス（ＮＵＳＳ）のＰｒ
ｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１１１，
５５４（１９６２）およびウイネガー（ＷＩＮＥＧＡ
Ｒ）らのＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ
ｒ．，１６６，９６（１９６９）に記載の方法に基づい
た手法によって、ラットの後脚の足底面にカラゲナンの
コロイド懸濁液を皮下注射することによって生じる急性
炎症のモデルについて検討した。体重が２５０±１０ｇ
の雄性のウイスターＳＰＦラットを無作為に１０匹ずつ
のバッチに分け、左後脚にカラゲナンの１％懸濁液０．
１５ｃｍ3 を注射してから１時間後に試験物質を経口投
与する。５時間後に足の重量を測定することによって炎
症を測定し、炎症率と抗炎症活性（ＡＩＡ）の値を計算
する。
【数１】
【００３１】
【表２】 本発明の化合物の抗炎症活性はグラフェニンのような参
考化合物の活性より著しく低いことが判る。 Ｃ． 胃の耐容性の検討 これらの化合物の胃の耐容性を、ランムブリング（ＬＡ
ＭＢＬＩＮＧ）の方法（ランブリングら、Ａｒｃｈ．Ｍ
ａｌ．Ａｐｐａｒｅｉｌ ｄｉｇｅｓｔｉｆｅｔｎｕｔ
ｒｉｔｉｏｎ（Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍ ａ
ｎｄ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）（１９５３），４２ｐ４３
０）に基づく方法によってラットでの胃の刺激について
試験することによって検討した。５匹ずつのバッチに無
作為に分け、試験前２４時間水の摂取を規制した雄性の
ウイスターＳＰＦラットに、試験生成物を経口投与し
た。これらの動物を、飲料水を絶った状態で６時間拘束
ケージに入れておいた後、潰瘍形成（Ｕ）、充血（Ｈ）
および胃刺激（ｉ）の指数を、ロフの改良得点法（ロフ
・ジェイ・エム（ＬＷＯＦＦ Ｊ．Ｍ．）、Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．Ｐａｒｉｓ（１９７１）２（１）ｐ８１
−８３）を用いて決定する。
【数２】 ｉ＝３Ｕ＋Ｈ
【表３】 したがって、本発明の化合物は、ラットでは極めて良好
な胃耐容性を示す。
【００３２】例１５： １−｛２−〔４−３−トリフル
オロメチルフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−
１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−オン３
０ｍｇを含む錠剤 １０００錠の製造処方 １−｛２−〔４−３−トリフルオロメチル フェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝− １Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン− ２−オン ３０ｇ 小麦澱粉 １５ｇ トウモロコシ澱粉 １５ｇ ラクトース ６５ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピエール ルナール フランス国ベルサイユ，アブニュ デ ビ ルヌーブ ルタン 50 (72)発明者 ダニエル アンリ ケイグナール フランス国パリ，リュ ブランシオン 69 ビス (72)発明者 ジェラール アダム フランス国ル メスニル ル ロイ，クロ ドゥ メスニル − リュット ドゥ プック ９ (56)参考文献 特開 平４−253975（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−253961（ＪＰ，Ａ)

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素原子を表わす
    かまたはそれらが結合している酸素および窒素と共にオ
    キサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−オンに対応する
    −Ｏ−ＣＯ−Ｎ−結合を形成し、Ｚは、ハロゲン原子、
    １〜６個の炭素原子を有する線形または分枝した低級ア
    ルキル基、１〜６個の炭素原子を有する線形または分枝
    した低級アルコキシ基またはトリフルオロメチル基を表
    わし、ｍは、０であり、Ａは、１〜６個の炭素原子を有
    する線形または分枝したアルキル基であり、Ｒ３および
    Ｒ４は同一であるかまたは異なるものであることがで
    き、水素原子、１〜６個の炭素原子を有する線形または
    分枝した低級アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する
    線形または分枝した低級アルケニル基、任意に置換した
    アリールまたはヘテロアリール基、アルキル鎖が１〜３
    個の炭素原子を有する任意に置換したアリールアルキル
    またはヘテロアリールアルキル基、３〜１０個の炭素原
    子を有する単環または二環式のシクロアルキル基である
    か、或いはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒
    素原子と共に、ピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、
    及びピロリジノから選ばれる複素環系を構成し、任意に
    １個以上のヒドロキシル基（複数のこともある）オキソ
    基（複数のこともある）１〜６個の炭素原子を有する線
    形または分枝した低級アルキル基（複数のこともあ
    る）、任意に置換されたアリール基（複数のこともあ
    る）、アルキル鎖が１〜３個の炭素原子を有する任意に
    置換されたアリールアルキル基（複数のこともある）ま
    たは任意に置換されたジアリールアルキル基（複数のこ
    ともある）、基−ＣＯ−ＯＲ５（複数のこともある）基 【化２】 （複数のこともある）で任意に置換された１〜３個のヘ
    テロ原子を含むことができ、Ｒ５は、水素原子、１〜６
    個の炭素原子を有する線形または分枝した低級アルキル
    基、任意に置換されたアリール基、アルキル鎖が１〜３
    個の炭素原子を有する任意に置換されたアラールキル基
    を表わし、Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異な
    るものであることができ、Ｒ５と同じ意味を有し、アリ
    ール基は、５〜１２個の炭素原子を有する不飽和または
    芳香族の単環式または二環式基を意味するものと理解す
    べきであり、ヘテロアリール基は、５〜１２個の原子
    （但し、水素原子を数えない）を有し、その炭素骨格中
    に窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３
    個のヘテロ原子を含む不飽和または芳香族の単環式また
    は二環式基を意味するものと理解すべきであり、アリー
    ル、アリールアルキル、ジアリールアルキル、ヘテロア
    リールおよびヘテロアリールアルキルという表現に関す
    る置換されたという用語は、アリールまたはヘテロアリ
    ール環系（複数のこともある）が１個以上の１〜６個の
    炭素原子を有する線形または分枝した低級アルキル基
    （複数のこともある）、１〜６個の炭素原子を有する線
    形または分枝した低級アルコキシ基（複数のこともあ
    る）またはヒドロキシル、ニトロ、ハロゲンまたはトリ
    フルオロメチル基（複数のこともある）で置換すること
    ができることを意味する）を有する化合物、その異性
    体、エピマーおよびジアステレオマー、製薬上受容可能
    な酸とのその付加塩および／またはＲ１およびＲ２がそ
    れぞれ水素原子を表わすときには製薬上受容可能な塩基
    とのその付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 およびＲ2 が、これを支持している
    酸素および窒素と共に−Ｏ−ＣＯ−Ｎ−結合を形成す
    る、一般式（ＩＡ） 【化３】 （式中、Ｚ、ｍ、Ａ、Ｒ3 およびＲ4 は請求項１におけ
    るのと同じ意味を有する）を有する請求項１に記載の化
    合物、その異性体、エピマーおよびジアステレオマー並
    びに製薬上受容可能な酸とのその付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 およびＲ2 がそれぞれ水素原子を表
    わす、一般式（ＩＢ） 【化４】 （式中、Ｚ、ｍ、Ａ、Ｒ3 およびＲ4 は請求項１におけ
    るのと同じ意味を有する）を有する請求項１に記載の化
    合物、その異性体、エピマーおよびジアステレオマー並
    びに製薬上受容可能な酸または塩基とのその付加塩。
  4. 【請求項４】 ｍ＝０であり、Ａが２〜６個の炭素原子
    を有する線形アルキル基である、請求項１に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 式が下に示される１−〔２−（４−フェ
    ニル−１−ピペラジニル）エチル〕−１Ｈ−オキサゾロ
    〔５，４−ｂ〕−ピリジン−２−オンである、請求項１
    に記載の化合物、およびその製薬上受容可能な酸との付
    加塩。 【化５】
  6. 【請求項６】 式が下に示される１−｛２−〔４−（３
    −トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル〕
    エチル｝−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−
    ２−オンである、請求項１に記載の化合物、およびその
    製薬上受容可能な酸との付加塩。 【化６】
  7. 【請求項７】 式が下に示される１−（２−モルホリノ
    エチル）−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−
    ２−オンである、請求項１に記載の化合物、およびその
    製薬上受容可能な酸との付加塩。 【化７】
  8. 【請求項８】 式が下に示される１−（３−モルホリノ
    −１−プロピル）−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピ
    リジン−２−オンである、請求項１に記載の化合物、お
    よびその製薬上受容可能な酸との付加塩。 【化８】
  9. 【請求項９】 式が下に示される１−（４−モルホリノ
    −１−ブチル）−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリ
    ジン−２−オンである、請求項１に記載の化合物、およ
    びその製薬上受容可能な酸との付加塩。 【化９】
  10. 【請求項１０】 式が下に示される１−〔３−（４−フ
    ェニル−１−ピペラジニル）−１−プロピル〕−１Ｈ−
    オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−オンである、
    請求項１に記載の化合物、およびその製薬上受容可能な
    酸との付加塩。 【化１０】
  11. 【請求項１１】 式が下に示される１−〔４−（４−フ
    ェニル−１−ピペラジニル）−１−ブチル〕−１Ｈ−オ
    キサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−オンである、請
    求項１に記載の化合物、およびその製薬上受容可能な酸
    との付加塩。 【化１１】
  12. 【請求項１２】 式が下に示される１−｛２−〔４−
    （４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕エチ
    ル｝−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−
    オンである、請求項１に記載の化合物、およびその製薬
    上受容可能な酸との付加塩。 【化１２】
  13. 【請求項１３】 式が下に示される１−〔２−（１−ピ
    ロリジニル）エチル〕−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−
    ｂ〕ピリジン−２−オンである、請求項１に記載の化合
    物、およびその製薬上受容可能な酸との付加塩。 【化１３】
  14. 【請求項１４】 式が下に示される１−〔２−（４−フ
    ェニル−１−ピペリジル）エチル〕−１Ｈ−オキサゾロ
    〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−オンである、請求項１に
    記載の化合物、およびその製薬上受容可能な酸との付加
    塩。 【化１４】
  15. 【請求項１５】 式が下に示される１−〔２−｛４−
    （Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−１−ピペラジ
    ニル｝エチル〕−１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリ
    ジン−２−オンである、請求項１に記載の化合物、およ
    びその製薬上受容可能な酸との付加塩。 【化１５】
  16. 【請求項１６】 式が下に示される３−〔２−（４−フ
    ェニル−１−ピペラジニル）エチルアミノ〕−２−ヒド
    ロキシピリジンである、請求項１に記載の化合物、およ
    びその製薬上受容可能な酸又は塩基との付加塩。 【化１６】
  17. 【請求項１７】 一般式（ＩＩ） 【化１７】 （式中、Ｚおよびｍは一般式（Ｉ）の化合物におけるも
    のと同じ意味を有する）の３−アミノ−２−ピリジノン
    を−７８℃（アセトン／ドライアイス混合物の温度）で
    非プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒とビス（トリ
    クロロメチル）カーボネート（トリホスゲン）との混合
    物中の溶液で、例えばトリエチルアミンのような塩基性
    アミンの存在下にて反応させ、一般式（ＩＩＩ） 【化１８】 （式中、Ｚおよびｍは一般式（Ｉ）の化合物におけるも
    のと同じ意味を有する）の１Ｈ−オキサゾロ〔５，４−
    ｂ〕ピリジン−２−オンを得て、これを非プロトン性有
    機媒質中でアルカリ金属アルコラートまたは水素化物と
    反応させて、一般式（ＩＶ） 【化１９】 （式中、Ｚおよびｍは一般式（Ｉ）の化合物におけるも
    のと同じ意味を有し、Ｍはアルカリ金属を表わす）の化
    合物を得て、これを有機媒質中で室温から選択した溶媒
    （または溶媒混合物）の還流温度までの温度で一般式
    （Ｖ） 【化２０】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ａ、Ｒ3 およびＲ
    4 は一般式（Ｉ）の化合物におけるのと同じ意味を有す
    る）の（好ましくは過剰の）求電子性化合物と反応さ
    せ、冷却、抽出および適宜精製を行った後、請求項２に
    記載した一般式（ＩＡ） 【化２１】 の化合物を得ることを特徴とし、但しこれによって得ら
    れる一般式（ＩＡ）の化合物は所望によりそれらの異性
    体に分離し、および／または製薬上受容可能な酸で塩形
    成させることができる、一般式（ＩＡ）の化合物の製造
    法。
  18. 【請求項１８】 一般式（ＩＶ） 【化２２】 （式中、Ｚおよびｍは一般式（Ｉ）の化合物におけるも
    のと同じ意味を有し、Ｍはアルカリ金属を表わす）の化
    合物を有機媒質中で室温から選択した溶媒（または溶媒
    混合物）の還流温度までの温度で一般式（ＶＩ） Ｘ−Ａ−Ｘ′ （VI) （式中、ＸおよびＸ′は同一であるかまたは異なるもの
    であることができ、それぞれハロゲン原子を表わし、Ａ
    は一般式（Ｉ）の化合物におけるのと同じ定義を有す
    る）の（好ましくは過剰の）求電子性化合物と反応さ
    せ、一般式（ＶＩＩ） 【化２３】 （式中、Ｘ′、Ａ、Ｚおよびｍは前記と同じ意味を有す
    る）にハロゲン化した化合物を得て、これを最終的に一
    般式（ＶＩＩＩ） 【化２４】 （式中、Ｒ3 およびＲ4 は式（Ｉ）の化合物におけるの
    と同じ意味を有する）の（好ましくは過剰の）アミンと
    有機媒質中で、任意にはジイソプロピルアミンのような
    塩基性アミンの存在下にて、室温から選択された溶媒の
    還流温度までの温度で反応させ、冷却、抽出および適宜
    精製を行った後、請求項２に記載した一般式（ＩＡ）の
    化合物を得ることを特徴とし、但し、これによって得ら
    れる一般式（ＩＡ）の化合物は所望によりそれらの異性
    体に分離し、および／または製薬上受容可能な酸で塩形
    成させることができる、一般式（ＩＡ）の化合物の製造
    法。
  19. 【請求項１９】 一般式（ＩＶ） 【化２５】 （式中、Ｚおよびｍは一般式（Ｉ）の化合物におけるも
    のと同じ意味を有し、Ｍはアルカリ金属を表わす）の化
    合物を、有機媒質中で室温から選択した溶媒（または溶
    媒混合物）の還流温度までの温度でクロロメチルフェニ
    ルスルフィドと反応させて、一般式（ＩＸ） 【化２６】 （式中、Ｚおよびｍは一般式（Ｉ）の化合物におけるも
    のと同じ意味を有する）の化合物を得て、これを次に有
    機媒質中でスルフリルクロリドと反応させて、精製した
    後に、一般式（Ｘ） 【化２７】 （式中、Ｚおよびｍは一般式（Ｉ）の化合物におけるも
    のと同じ意味を有する）の塩素化した化合物を得て、こ
    れを次に請求項１８におけるのと同様にして一般式（Ｖ
    ＩＩＩ）の化合物と反応させ、請求項２に定義した一般
    式（ＩＡ）（式中、Ａはメチレン結合−ＣＨ2 −であ
    る）の化合物を得て、但し、これによって得られる一般
    式（ＩＡ）の化合物は所望によりそれらの異性体に分離
    し、および／または製薬上受容可能な酸で塩形成させる
    ことができる、一般式（ＩＡ）（式中、Ａはメチレン結
    合−ＣＨ2 −である）の化合物の製造法。
  20. 【請求項２０】 請求項１７に記載の一般式（ＩＩＩ）
    を有する化合物を低級脂肪族アルコール媒質中で、請求
    項１８に記載の一般式（ＶＩＩＩ）のアミンの若干過剰
    量と、過剰のホルムアルデヒドの存在下にて、室温から
    反応媒質の還流温度までの温度で縮合し、冷却、単離お
    よび適宜シリカカラム上でのクロマトグラフィにより精
    製した後に、請求項２に記載の一般式（ＩＡ）（式中、
    Ａはメチレン結合−ＣＨ2 −である）の化合物を得るこ
    とを特徴とし、但し、これによって得られる一般式（Ｉ
    Ａ）の化合物は所望によりそれらの異性体に分離し、お
    よび／または製薬上受容可能な酸で塩形成させることが
    できる、一般式（ＩＡ）（式中、Ａはメチレン結合−Ｃ
    Ｈ2 −である）の化合物の製造法。
  21. 【請求項２１】 一般式（ＩＡ）の化合物を、水性溶液
    中、室温から反応媒質の還流温度までの温度で水酸化ナ
    トリウムのようなアルカリ化合物で処理し、適宜反応媒
    質の酸性化および／または中和を行った後、一般式（Ｉ
    Ｂ） 【化２８】 （一般式（Ｉ）の化合物の特殊な場合であり、Ｒ1 ＝Ｒ
    2 ＝Ｈであり、Ａ、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｚおよびｍは一般式
    （Ｉ）の化合物におけるものと同じ意味を有する）の化
    合物を得ることを特徴とする、一般式（ＩＢ）の化合物
    の製造法。
  22. 【請求項２２】 一般式（ＶＩＩ） 【化２９】 （式中、Ｘ′はハロゲン原子を表わし、Ａは１〜６個の
    炭素原子を有する線形または分枝したアルキル基であ
    り、Ｚはハロゲン原子であるかまたは１〜６個の炭素原
    子を有する低級アルキルまたは低級アルコキシ基であっ
    て、アルキル基の場合にはトリフルオロ−メチルのよう
    な１個以上のハロゲン原子で任意に置換されているもの
    であり、ｍは０〜３の整数である）を有し、一般式
    （Ｉ）の化合物の製造における合成中間体として用いる
    ことができる化合物。
  23. 【請求項２３】 活性成分として一般式（Ｉ） 【化４３】 （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素原子を表わす
    かまたはそれらが結合している酸素および窒素と共にオ
    キサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−２−オンに対応する
    −Ｏ−ＣＯ−Ｎ−結合を形成し、Ｚは、ハロゲン原子、
    １〜６個の炭素原子を有する線形または分枝した低級ア
    ルキル基、１〜６個の炭素原子を有する線形または分枝
    した低級アルコキシ基またはトリフルオロメチル基を表
    わし、ｍは、０であり、Ａは、１〜６個の炭素原子を有
    する線形または分枝したアルキル基であり、Ｒ３および
    Ｒ４は同一であるかまたは異なるものであることがで
    き、水素原子、１〜６個の炭素原子を有する線形または
    分枝した低級アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する
    線形または分枝した低級アルケニル基、任意に置換した
    アリールまたはヘテロアリール基、アルキル鎖が１〜３
    個の炭素原子を有する任意に置換したアリールアルキル
    またはヘテロアリールアルキル基、３〜１０個の炭素原
    子を有する単環または二環式のシクロアルキル基である
    か、或いはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒
    素原子と共に、１２個以下の原子（但し、水素原子を数
    えない）を有する飽和または不飽和で単環または二環式
    の窒素性複素環系を構成し、窒素、酸素または硫黄から
    選択され且つ１個以上のヒドロキシル基（複数のことも
    ある）オキソ基（複数のこともある）１〜６個の炭素原
    子を有する線形または分枝した低級アルキル基（複数の
    こともある）、任意に置換されたアリール基（複数のこ
    ともある）、アルキル鎖が１〜３個の炭素原子を有する
    任意に置換されたアリールアルキル基（複数のこともあ
    る）または任意に置換されたジアリールアルキル基（複
    数のこともある）、基−ＣＯ−ＯＲ５（複数のこともあ
    る）基 【化４４】 （複数のこともある）で任意に置換された１〜３個のヘ
    テロ原子を含むことができ、Ｒ５は、水素原子、１〜６
    個の炭素原子を有する線形または分枝した低級アルキル
    基、任意に置換されたアリール基、アルキル鎖が１〜３
    個の炭素原子を有する任意に置換されたアラールキル基
    を表わし、Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異な
    るものであることができ、Ｒ５と同じ意味を有し、アリ
    ール基は、５〜１２個の炭素原子を有する不飽和または
    芳香族の単環式または二環式基を意味するものと理解す
    べきであり、ヘテロアリール基は、５〜１２個の原子
    （但し、水素原子を数えない）を有し、その炭素骨格中
    に窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３
    個のヘテロ原子を含む不飽和または芳香族の単環式また
    は二環式基を意味するものと理解すべきであり、アリー
    ル、アリールアルキル、ジアリールアルキル、ヘテロア
    リールおよびヘテロアリールアルキルという表現に関す
    る置換されたという用語は、アリールまたはヘテロアリ
    ール環系（複数のこともある）が１個以上の１〜６個の
    炭素原子を有する線形または分枝した低級アルキル基
    （複数のこともある）、１〜６個の炭素原子を有する線
    形または分枝した低級アルコキシ基（複数のこともあ
    る）またはヒドロキシル、ニトロ、ハロゲンまたはトリ
    フルオロメチル基（複数のこともある）で置換すること
    ができることを意味する）を有する化合物、その異性
    体、エピマーおよびジアステレオマー、製薬上受容可能
    な酸とのその付加塩および／またはＲ１およびＲ２がそ
    れぞれ水素原子を表わすときには製薬上受容可能な塩基
    とのその付加塩の少なくとも１種の化合物を１種または
    ２種以上の製薬上受容可能な毒性のない不活性な賦形剤
    またはビヒクルと組み合わせて含み、痛みの治療に用い
    られる製薬組成物。
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