JPH0256424A - 肝疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は肝疾患治療剤に関する。

〔従来の技術〕

肝硬変等の重篤な肝疾患に対し有効な治療剤は、従来、
はとんど知られておらず、とりわけ肝硬変に有効な医薬
として用いられるものはわずかに肝蛋白代謝改善作用を
有する１、３−ジチオール−２−イリブンマロン酸ゾイ
ソゾロビルエステル（一般名マロチラード）のみである
。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかしながら、マロチラートには副作用があることが知
られており、マロチラートに比べ安全性が高く、薬理効
果も同等もしくはそれ以上の化合物の開発が望まれてい
た。そこで、多くの１，３−ジチオール、更に１．３−
ジチオラン誘導体が合成されたが、これら化合物の効果
は未だ充分に満足し得るものではなく、薬理作用と安全
性を両立させうる化合物の提供が求められていた。

〔課題を解決するための手段〕

斯かる実状において、本発明者は数多くの化合物につい
て肝疾患治療作用と安全性についてスクリーニングをお
こなった結果、後記式（Ｉ）で表わされる環状含硫化金
物が上記条件を満九し、優れ九肝疾患治療剤であること
を見い出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は次式（Ｉ） （式中、点線結合は存在しても存在しなくても良いこと
を示し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素原子：ハロダン原
子、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキ
ルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
ル基又はシアン基で置換されていても良い炭素数１〜２
０のアルキル基；炭素数５〜７のシクロアルキル基；ハ
ロゲン原子、水酸基、低級アル、コキシ基、アミノ基、
低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキ
シカル／ニル基又はシアン基で置換されていても良い炭
素数７〜１４のアラルキル基；ハロゲン原子、水酸基、
カルボニル基又は炭素数６〜１０のアリール基で置換さ
れていても良い炭素数２〜１２のアルケニル基；ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基
、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級ア
ルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、炭素数６
〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリールオキシ
基、スルホニル基、ホルミル基、カル・バモイル基、炭
素数１〜６のアシル基又は炭素数７〜１１のアロイル基
で置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール基を
示す） で表わされる環状含硫化金物を有効成分として含有する
肝疾患治療剤を提供するものである。

式（Ｄで表わされる化合物において、炭素数１〜２０の
アルキル基の例としては、メチル、エチル、イソブチル
、ドデシル基等が、炭素数６〜ｌＯのアリール基の例と
しては、フェニル、ナフチル基等が、炭素数２〜１２の
アルケニル基の例としては、ビニル、アリル、インブテ
ニル、デセニル基等がそれぞれ挙げられる。ま友、炭素
数６〜１０のアリールオキシ基としては、フェノキシ、
ナフトキシ基等が、炭素数１〜６のアシル基としては、
アセチル基等が、炭素数７〜１１のアロイル基としては
、ベンゾイル、ナフトイル基等がそれぞれ挙げられる。

更に、基Ｒ１及びＲ２に置換するハロゲン原子としては
、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子等が挙
げられる。なお、低級とは炭素数が１〜４であることを
意味する。

本発明の式（Ｉ）の化合物のうち、好ましいものは、Ｒ
１及びＲ，がそれぞれ水素原子、炭素数１〜４のアルキ
ル基、炭素数２〜４のアルケニル基又は炭素数６〜７の
アリール基より選ばれたものであシ、特にＲ１及びＲ２
がいずれも水素原子であるものが好ましい。

本発明の式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１及びＲ
１が水素原子であるものは公知の化合物である。

例えば（Ｉ）式中、点線結合の存在する式（Ｉａ）で表
わされる化合物は、１，３−ジチオール−２−チオンで
あ）、既にＲ，マイエル等（ヒエミツシュ・ベリヒナ９
フ巻１２９８（Ｉ９６４））及びＣ０Ｈ，チェ７（シャ
ーナル・オフ・ケミカル・ソサエｆイ、’ｙ−ミカル・
コミュニケーション９２０〜９２１（Ｉ９７６））によ
って合成されている。

また（Ｉ）式中、点線結合の存在しない式（Ｉｂ）で表
わされる化合物は、ｌ、３−ジチオラン−２−チオンで
あり、Ｃ，Ｃ，Ｊ、クルベノール等（シャーナル・オフ
・ケミカル・ソサエティ　１０５０−１０５２（Ｉ９４
６））によって合成されている。

また、化合物（Ｉ）中の置換誘導体は、適当な置換出発
原料を選択し、下に示すＪ、　Ｐ、フエラリスら（Ｊ、
　Ｐ、　Ｆｅｒｒａｒｉｓ　ｅｔ　ａｌ、　）の方法（
ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、　１９７３．
２５５３　）等により合成することができる。

（式中、Ｘはハロダン原子を、Ｒ１及び鶏はそれぞれハ
ロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、アミン基、低
級アルキルアミノ基、カルボニル基、低級アルコキシカ
ルボニル基又はシアノ基で置換されていても良い炭素数
１〜２０のアルキル基；炭素数５〜７のシクロアルキル
基；））ログン原子、水酸基、低級アルコキシ基、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級ア
ルコキシカルボニル基又はシアン基で置換されていても
良い炭素数７〜１４のアラルキル基；ハロゲン原子、水
酸基、カルボキシル基又は炭素数６〜１０のアリール基
で置換されていても良い炭素数２〜１２のアルケニル基
；ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基
、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、アミン基、低級アルキルアミノ基、カルボキシル基
、低級アルコキシカルメニル基、シアノ基、ニトロ基、
炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリー
ルオキシ基、スルホニル基、ホルミル基、カルバモイル
基、炭素数１〜６のアシル基又は炭素数７〜１１のアロ
イル基で置換されていても良い炭素数６〜１０のアリー
ル基を示す） 上記方法により合成される化合物（Ｉ）の例を示せば次
の通りである。

しかしながら、現在に至るまでこれらの化合物について
の薬理作用、特に肝疾患治療効果については全く知られ
ていない。

本化合物（Ｉ）は、代表的化合物についての以下に示す
試験結果から明らかな如く、四基イヒ炭素やガラクトサ
ミンで誘発される実験肝障害モデルにおいて、肝の外観
的変化を抑制するとともに血清中のＧＯＴ及びＧＰＴ活
性を著しく抑制し、顕著な肝障害抑制効果を示す。

〈試験〉 （り　５週令のｄｄＹ雄性マウス（体重的２５１）−群
５匹を１６時間絶食し、四塩化炭素０．０５ｄ／に、（
投与量が１０　ｍｌ　／　ｋｙとなるようにオリーブ油
と混合）を経口投与した。同時に本発明化合物及び比較
薬としてマロチラートを所定濃度にオリーブ油に溶解し
、投与した。投与２４時間後に採血し、血清中のＧＯＴ
及びＧＰＴ活性を測定した。この結果を第１表に示す。

第１表 また組織学的検索を実施したところ、四塩化炭素単独投
与群では、小葉中心性の肝壊死が認められた。マロチラ
ートの１００　ｍｇ／に、以上投与群では、肝細胞壊死
は四塩化炭素単独投与群に比べて軽減されていた。一方
、本化合物（Ｉａ）投与群においては１η／に、以上投
与群で肝細胞壊死は全く認められなかった。

（■）６週令のウィスター系雄性ラット−群４匹を一昼
夜絶食し、これに２０％オリーブ油溶液とした四塩化炭
素１ｄ／に、を皮下投与し、同時に１，３−ジチオール
−２−チオン（Ｉａ）又はマロチラートの所定量を経口
投与した。投与４８時間後に採血し、血清中のＧＯＴＳ
ＧＰＴ、　ＡＬＰ及びＬＤＨ活性並びにＴＣＨＯ及びＧ
ＬＵ濃度を測定した。この結果を第２表に示す。

μ下余白 （ｍ）５週令のウィスター系雄性ラット−群５匹に、オ
リーブ油に溶解させた１、３−ジチオール−２−チオン
（Ｉａ）又はマロチラートを経口投与し、６時間後にＤ
−ガラクトサミン４００ｖ／ｋｙを腹腔内投与した。投
与２４時間後に採血し、血清中のＧＯＴ、　ＧＰＴ、　
ＡＬＰ及びＬＤＨ活性並びにＴＣＨＯ及びＧＬＵ濃度を
測定した。この結果を第３表に示す。

以ト余白 −以上の結果から明らかなように、四塩化炭素やＤ−ガ
ラクトサミンを投与することＫより、ＧＯＴ。

ＧＰＴ及びＡＬＰはそれぞれ大幅かいし１，５倍程度増
加する。そして、これらの値は、化合物（Ｉ）及びマロ
チラートによシはぼ用量依存的に低下する。

このような低下が有意に認められるのは、本発明の化合
物（Ｉａ）においては２Ｗ／に、程度からであるのに対
し、マロチラートでは１００Ｗｑ／に、以上からである
。そして、本発明の化合物（Ｉａ）のＬ　Ｉ）ｓｏ値は
、ｘｚｓ〜ｚｓｏｑ／ｋｐ（ｒウス；ｐ、ｏ、）の間、
化合物（！ｂ）のＬＤｓｏ値は５００”Ｆ／ｋｐ以上（
マウス；ｐ、ｏ、）である。したがって、本発明の化合
物（Ｉ）は、マロチラートより投与時の安全性が高いも
のである。例えば本発明の化合物（Ｉａ）について上記
Ｉ、Ｉ）ｓｏ値と第２表の結果から求めたＥＤｓ、値０
．４８１１９７〜より安全係数（ＬＤ、・／　ＥＤｓｏ
　）を求めると２６０、４〜５２０．８となる。一方、
マロチラートの第２表から求めたｇｏｓｏ値は、１１８
岬／に、であるので、マロチラー）　（ＬＤｓｏ値：４
０００〜８０００岬／に、）の安全係数は３３．９〜６
７．８となる。したがって、本発明の化合物（Ｉａ）は
マロチラートに比べ、４〜１５倍安全な化合物といえる
。

以上の如く、本化合物（Ｉ）は比較薬マロチラートと比
べ、著しく高い肝障害抑制効果及び安全性を示すもので
ある。

本化合物（ｒ）を肝疾患治療剤として使用する場合、そ
の投与量は患者の体重、年令、性別、投与方法、体調、
病状などにより異なるが、経口投与の場合は体重１　ｋ
、当り一日に０．０１〜５０■、非経口投与の場合は体
ｊｆ　１　ｋ、当り一日に０．　ＯＯ２〜１０３１９程
度が適当である。

本発明の肝疾患治療剤は、通常の方法で錠剤、顆粒剤、
散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤などの種々の
剤形とすることができる。経口用固型製剤を製造するに
は、生薬（Ｉ）に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩
壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増量剤、被覆剤、
糖衣剤などを加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤
、カプセル剤、坐剤等とする。注射剤を調製する場合は
、生薬（ｒ）を必要に応じてオリーブ油、ゴマ油等の油
脂に溶解し、常法によシ皮下筋肉内注射剤とするか、又
は界面活性剤等を添加し、所謂可溶化製剤とし、静脈内
投与又は輸液添加も可能である。坐剤を製するには、カ
カオ脂又は中鎖脂肪酸グリセリンエステル基剤等に主系
（Ｉ）を加え、加温混和した後、常法により坐剤を製す
る。

〔実施例〕

以下、実施例及び合成参考例を挙げて本発明を更に詳細
に説明する。

合成参考例 ４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジチオール−
２−チオンの合成： （Ｉ）　　４−フルオロフェナシルプロミド４．３４　
ｔ　（！：キ？／トグン酸カリウム３．５４　ｆをエタ
ノール５０ｍに溶解し、水冷下３時間攪拌した。エタノ
ールを留去し、残渣に氷水を加え、エーテルで抽出し次
いでエーテル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトで精製
し、０−エチル−８−（４−フルオロフェナシル）ジチ
オカーボネートを黄色油状物として２．５　ｓ　ｙ　（
収率５゜％）得た。

”Ｈ−ＮＭＲδｐｐｍ（ＩｎｃＤｃｔｓ）　：　１．４
０　（ｔ　、　３Ｈ）。

４．６６（ｓ、２Ｈ）、４．６８（Ｑ、２Ｈ）、７．０
５−７４５　（ｍ　ｔ　’２　Ｈ）　＋　７．９０−８
−３０　（ｍ　、２　Ｈ）（Ｉ）　　（＋）で得た０−
エチル−８−（４−フルオロ７エナシル）ゾチオカーダ
ネ−１’　２．４２　Ｐ及び五硫化リン６、３０　ｆ　
ｆデカリン５０ｍ１に懸濁し、３０分間加熱還流した。

今後エーテル１００ａｌ！を加え、エーテル可溶部を水
、１０％水酸化ナトリウム、水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣ヲシリヵグ
ルカラムクロマトで精製し、上記化合物０．８２ｔ（収
率３８％）を得た。

ｍｐ、：１２５＝１２７℃（黄色針状晶）”Ｈ−ＮＭＲ
ａ　ｐｐｍ（ＩｎｃＤｃｊｓ）　：　６．８０−７．７
０　（ｍ。

４Ｈ）、７．０５（ｓ、ＩＨ） 実施例１　　錠剤 １．３−ジチオール−２−チオン（Ｉａ）　　　　　　
５０１１Ｐ結晶セルロース　　　　　　　　　　５０岬
乳　　糖 ヒドロキシプロピルセルロース ステアリン酸マグネシウム 計 上記錠剤は必要により糖衣錠、 錠とすることができる。

実施例２　　カプセル剤 １．３−ジチオール−２−チオン（Ｉａ）軽質無水ケイ
酸 乳　　糖 デンプン タルク ５０Ｗｑ １００”？ ０ＴＩｑ ５Ｗ９ ５０Ｗｑ 号カシセルに充填する。

５０′ｑ １８１！ｌ？ ２■ １７０■ フィルムコート 計 上記成分分量を１ 実施例３　　粗粒剤 １．３−ジチオール−２−チオン（Ｉａ）乳　　糖 コーンスターチ カルダキシメチルセルロース伊ナトリウム５０１１！ｌ
１ ６００■ ２００■ ２０■ 計 上記成分分量をとり、 実施例４　散　剤 １．３−ジチオール−２−チオン（Ｉａ）軽質無水ケイ
酸 沈降性炭酸カルシウム 乳糖 デンプン ０００Ｍｇ 常法により顆粒剤とする。

計 上記成分分量をとり、常法によ 実施例５　　坐　剤 １．３−ジチオール−２−チオン（Ｉａ）カカオ脂 計 上記成分分量をとり、常法によ 実施例６　　注射剤 １．３−ジチオール−２−チオン（ｒａ）硬化ヒマシ油 プロピレングリコール ５０■ ２０η ０１ｎ９ ２５０■ ７０■ ４００■ シ散剤とする。

０Ｎｉ ８９０〜 ９００η り坐剤とする。

ｌＯ■ ８０■ ６０■ 注射用蒸留水で 上記成分分量をとり０、常法によ 実施例７　　錠　剤 １．３−ジチオール−２−チオン（Ｉａ）結晶セルロー
ス 乳　　糖 ヒドロキシプロピルセルロース ステアリン酸マグネシウム 計 上記錠剤は必要により糖衣錠、 剤とすることができる。

実施例８　　注射剤 １．３−ジチオール−２−チオン（Ｉａ）？リオキクエ
チレン硬化ヒマシ油 プロピレングリコール 注射用蒸留水で 上記成分分量をとシ、常法によ 実施例９　　錠　剤 １．３−ジチオラン−２−チオン（Ｉｂ）結晶セルロー
ス 全量１１ｎｔ り注射剤とする。

２■ ７４η ４Ｗｑ １８Ｆ＋９ Ｗｑ ７０Ｔｎｑ フィルムコート １〜 ０ｊ９ ６０１１１？ 全量１ｄ り注射剤とする。

０１１ｖ ５０■ 乳糖 ヒドロキシゾロビルセルロース ０ｍ９ １８〜 Ｉ＃ｔ１７０　”ｉ 上記錠剤は必要により糖衣錠、フィルムコート錠とする
ことができる。

実施例１０　注射剤 １．３−ジチオラン−２−チ、ｔン（Ｉｂ）　　　　　
　１ｆＣｖ？リオキシエチレン硬化ヒマシ油　　　　　
　　　４０〜グロピレングリコール　　　　　　　６０
■注射用蒸留水で　　　　　　　　全量１−上記成分分
量をとり、常法により注射剤とする。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、点線結合は存在しても存在しなくても良いこと
   を示し、Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ水素原子；ハロゲ
   ン原子、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級ア
   ルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカル
   ボニル基又はシアノ基で置換されていても良い炭素数１
   〜２０のアルキル基；炭素数５〜７のシクロアルキル基
   ；ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基
   、低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコ
   キシカルボニル基又はシアノ基で置換されていても良い
   炭素数７〜１４のアラルキル基；ハロゲン原子、水酸基
   、カルボキシル基又は炭素数６〜１０のアリール基で置
   換されていても良い炭素数２〜１２のアルケニル基；ハ
   ロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、水
   酸基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、
   アミノ基、低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低
   級アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、炭素
   数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリールオ
   キシ基、スルホニル基、ホルミル基、カルバモイル基、
   炭素数１〜６のアシル基又は炭素数７〜１１のアロイル
   基で置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール基
   を示す） で表わされる環状含硫化合物を有効成分として含有する
   肝疾患治療剤。