KR950003923B1 - 디하이드로피리딘 유도체 및 이것의 약학적 조성물 - Google Patents

디하이드로피리딘 유도체 및 이것의 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR950003923B1
KR950003923B1 KR1019870009355A KR870009355A KR950003923B1 KR 950003923 B1 KR950003923 B1 KR 950003923B1 KR 1019870009355 A KR1019870009355 A KR 1019870009355A KR 870009355 A KR870009355 A KR 870009355A KR 950003923 B1 KR950003923 B1 KR 950003923B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
alkyl
acid addition
addition salt
dihydropyridine derivative
Prior art date
Application number
KR1019870009355A
Other languages
English (en)
Other versions
KR880002828A (ko
Inventor
아쯔유키 아시모리
타이조 오노
이노우에요시히사
찌카라 후카야
카쯔마사 요코야마
Original Assignee
가부시기가이샤 미도리쥬지
마쯔시다 겐조
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 가부시기가이샤 미도리쥬지, 마쯔시다 겐조 filed Critical 가부시기가이샤 미도리쥬지
Publication of KR880002828A publication Critical patent/KR880002828A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR950003923B1 publication Critical patent/KR950003923B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
디하이드로피리딘 유도체 및 이것의 약학적 조성물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 약제로서 유용한 신규의 디하이드로피리딘 유도체와 이의 산부가염 및 이의 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 디하이드로피리딘 유도체와 유사한 화합물로서 니페디핀, 니카르디핀등이 공지되어 있다. 이러한 화합물들은 항고혈압제, 말초 및 뇌혈관 확장제 및 관동맥 치료제(협심증 치료제)로서 유용한 것으로 공지되어 있지만, 여전히 더욱 우수한 효과를 지닌 디하이드로피리딘 유도체의 존재를 필요로 하고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 더욱 우수한 약리학적 활성을 가진 디하이드로피리딘 유도체 및 이것의 산부가 염을 제공하는 것이다.
본 발명은 우수한 칼슘 차단선(Ca-길항체), 항고혈압성, 혈소판응집-억제성, 포스포디에스테라아제-억제성등을 가지므로써 관동맥 확장제, 뇌혈관 순환 혈액 증가제, 항고혈압제, 혈정증-예방제 또는 혈정증-치료제, 포스포디에스테라아제-억제제등과 같은 의약품으로서 유용한 하기 식(I)의 디하이드로피리딘 유도체(이하, 디하이드로피리딘 유도체(I)로서 언급함) 및 이것의 비독성 산부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R1, R2및 R3는 서로 동일하거나 상이한 기로서 각각 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시알킬이며 ; R4및 R5는 서로 동일하거나 상이한 기로서 각각 수소원자, 할로겐, 니트로, 할로겐화 알킬, 알킬설포닐, 할로겐화 알콕시, 알킬설피닐, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시아노, 알콕시카르보닐 또는 알킬티오이고, 이때 R4와 R5가 둘다 동시에 수소원자는 아니며 ; X는 비닐렌 또는 아조메틴기이며 ; A는 알킬렌이며 ; B는 식 -N(R6)2또는
Figure kpo00002
로 표시되는 기이고 ; R6와 R7은 각각 수소원자, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 또는 피리딜이며 ; Ar은 아릴 또는 피리딜이며 ; n은 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 디하이드로피리딘 유도체(I)은 지금까지 구체적으로 공지된 디하이드로피리딘 화합물에 비해 특이한 구조를 가지며, 이러한 구조의 특이성에 기인하여 특별한 활성을 가진다. 즉, 본 발명의 디하이드로피리딘 유도체(I) 및 이의 산부가염은 특히 혈관 확장면에서 고도의 기관 및 조직-선택성을 나타내므로 급성독성이 매우 느리며 안정성이 크다는 점에 그 특징이 있다.
상기 구조식에서, R1, R2및 R3로 표시된 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실등과 같은 직쇄 또는 분지쇄, 특히 저급 알킬(C1-6)인 것이 바람직하며, 그중에서도 C1-4알킬이 특히 바람직하다. 알킬은 그 말단에 저급 시클로알킬(C3-6)을 가질 수도 있다(예 : 시클로프로필메틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸메틸). 시클로알킬로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 저급(C3-6) 시클로알킬기가 바람직하다. 알콕시 알킬로서는 메톡시에틸, 에톡시에틸, 프로폭시에틸, 이소프로폭시에틸, 부톡시에틸, 메톡시프로필, 2-메톡시-1-메틸에틸, 2-에톡시-1-메틸에틸등과 같이 총 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 알콕시알킬이 바람직하다.
R4및 R5로 표시된 치환체는 서로 동일하거나 상이하며, 이러한 치환체들은 고리의 어떤 위치에서도 결합될 수 있다. 그러나, 디하이드로피리딘 고리는 당해 고리에 결합된 위치에 대해서 2- 및/또는 3-위치에 결합되는 것이 바람직하다. R4및 R5로 표시된 할로겐의 예로는 플루오로원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를 들 수 있으며, 이중 플루오르 및 염소원자가 특히 바람직하다.
R4및 R5로 표시된 알킬 및 시클로알킬로서는 R1-R3의 예로서 전술한 바와같은 알킬 및 시클로알킬이 바람직하다. 알콕시 및 알킬티오로서는 저급 알킬(C1-3)을 가진 알콕시 및 알킬티오가 바람직한데, 그 예로서 각각 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시 ; 및 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 및 이소프로필티오를 들 수 있다. 알콕시카르보닐로서는 메톡시카르보닐 및 에톡시가르보닐과 같은 2 내지 4의 탄소원자를 가진 것이 바람직하다. 할로겐화물의 할로겐으로서는 전술한 바와같은 할로겐을 들 수 있다. 할로겐화 알킬의 보기로서는 수소원자의 일부가 할로겐화된 알킬[예 : (CF3)2CHCH2-, CF3CH2] 및 수소원자가 전부 할로겐화된 알킬(예 : 트리플루오르메틸)을 들 수 있다. 할로겐화 알킬의 알킬 부분은 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 것이 바람직하다. 할로겐화 알콕시의 예로서는 수소 원자의 일부가 할로겐화되거나, 수소원자가 전부 할로겐화된 알콕시를 들 수 있다. 할로겐화 알콕시의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 것이 바람직하다. 알킬설포닐 및 알킬설피닐중의 알킬로서는 상기 R1내지 R3에 대해 예시한 바와같은 알킬을 들 수 있다.
R4및 R5로서는, 특히 시아노 및 할로겐화 알킬(특히, 트리플루오르메틸)이 바람직하다.
R6및 R7로 표시된 알킬 및 시클로알킬로서는, R1내지 R3의 보기로서 전술한 바와같은 알킬 및 시클로알킬을 들 수 있다. 아르알킬로서는 벤질, α-페닐에틸, β-페닐에틸 및 γ-페닐프로필과 같은 페닐 C1-3알킬을 들 수 있으며, 아릴로서는 페닐 및 나프틸을 들 수 있다. 이때 방향족 고리는 고리의 임의의 위치에 동일하거나 상이한 치환체를 함유할 수 있다. 방향족 고리상의 치환체로서는 R4및 R5에 대해 예시한 바와 같은 치환체를 들 수 있다. 피리딜에는 R4및 R5의 예로서 언급된 바와같은 기에 의해 치환될 수 있는 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이 포함된다.
A로 표시된 알킬렌으로서는 2 내지 4개의 탄소원자를 가진 알킬렌이 바람직하며, 이들은 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌일 수 있다. 그 예로는 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1,2-디메틸에틸렌을 들 수 있다.
Ar로서 표시되는 아릴 및 피리딜의 예로서는 R6의 예로서 전술한 바와같은 아릴 및 피리딜을 들 수 있으며, 이들은 R6로 표시된 아릴 및 피리딜과 동일한 치환체를 가질 수 있다.
디하이드로피리딘의 4-위치에 존재하는 치환체인 식
Figure kpo00003
로 표시되는 고리는 X가 비닐렌(-CH=CH-)인 경우에는 벤젠 고리를 의미하고, X가 아조메틴(-CN=N-)인 경우에는 피리딘을 의미하며, 이 고리는 그 자체의 임의의 위치에서 디하이드로피리딘의 4-위치에 결합할 수 있다.
R4및 R5로 표시되는 치환체는 디하이드로피리딘의 4-위치에 결합한 탄소원자에 대하여 오르토-, 메타- 및 파라위치중 임의의 위치에 부착될 수 있으며, 고리의 오르토- 및/또는 메타-위치에 부착되는 것이 바람직하다.
디하이드로피리딘 유도체(I)은 상기 디하이드로피리딘 유도체(I)의 임의의 구성 성분을 함유한 화합물과 그 나머지 구성 성분을 함유한 화합물을 자체 공지된 방법에 의해, 구체적으로 탈수 폐환반응시키므로써 제조될 수 있다. 예를들면, 목적 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[제조방법]
Figure kpo00004
→ 디하이드로피리딘 유도체(I)
상기 반응식에서, R1, R2, R3, R4, R5, X, A 및 B는 상기 정의한 바와같다.
화합물(II), (III) 및 (IV)의 반응은 약 20℃ 내지 약 160℃, 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 130℃의 온도에서 수행한다. 용매로서는 반응에 불활성인한 어떠한 용매라도 사용할 수 있다. 적합한 용매로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, sec-부탄올과 같은 알칸올류, 에틸 에테르, 디옥산, 테트라 하이드로푸란, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르류, 아세트산, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴등을 들 수 있다. 화합물(II), (III) 및 (IV)의 사용량은, 상기 세 화합물중 한 화합물 1몰을 기준으로 했을때 나머지 두 화합물을 1 내지 1.5몰 사용하는 것이 통상적이다. 반응은 대개 약 1 내지 30시간내에 완결된다. 디하이드로피리딘 유도체(I)은 유럽특허공보 제 94159 호에 기술된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 주요 출발 화합물(IV)은 예를들면 하기 경로에 따라 합성될 수 있다.
Figure kpo00005
화합물(IV-1), (IV-2), (IV-3) 및 (IV-4)를 비롯한 화합물(IV) 및 화합물 (c)와 (d)는 디하이드로피리딘 유도체(I)의 제조시 출발물질로서 사용되며, 상기 화합물들은 하기 구조식(A)으로 요약될 수 있다.(이하, 화합물(A)로 약칭함) :
Figure kpo00006
상기 식에서, Z는 히드록실 또는 식 R3-CO-CH2-COO-로 표시되는 기이며 ; R3는 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시알킬이고 ; A는 알킬렌이며 ; B는 -N(R6)2또는
Figure kpo00007
이고 ; R6및 R7은 각각 수소원자, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 또는 피리딜이며 ; Ar'는 수소원자, 아릴 또는 피리딜이며 ; n은 0 내지 2의 정수이되, 단, Z가 히드록실일때 R6은 수소원자 또는 알킬기이외의 것임을 조건으로 한다.
화합물(A)는 일반적으로 하기 방법에 의해 제조된다.
방법(i) :
Z가 히드록실이고 B가 -N(R6)2인 화합물 ; 즉, 화합물(A-1).
Figure kpo00008
상기 식에서, A 및 R6은 상기 정의한 바와 같으며, E는 할로겐원자이다.
본 발명의 화합물(A-1)은 화합물(B)와 화합물(V)를 반응시키므로써 얻을 수 있다. 이러한 반응은 불활성 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 디글림, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르)의 존재하에서 1-5시간동안 10-120℃의 온도에서 수행된다. 반응은 알칼리(예 : 탄산칼륨)의 존재하에서 수행하는 것이 유리하다.
방법(ii) :
Z가 히드록실이고 B가
Figure kpo00009
인 화합물 ; 즉, 화합물(A-2) : 및 Z가 히드록실이고, B가
Figure kpo00010
인 화합물 ; 즉, 화합물(A-3).
Figure kpo00011
Figure kpo00012
상기 식에서, A, Ar, R7및 n은 상기 정의한 바와같으며, E1및 E2는 할로겐원자이다.
화합물(A-2)는 화합물(B)를 화합물(VI)와 반응시키므로써 제조된다. 이러한 반응은 불활성 용매(예 : n-부탄올, sec-부탄올, 프로판올)의 존재하에서 20 내지 30시간동안 가열하에 환류시키므로써 수행된다.
본 발명의 화합물(A-3)은 화합물(A-2)와 화합물(VII)를 반응시키므로써 얻을 수 있다. 본 발명의 조건은 방법(i)과 유사하다.
방법(iii) :
Z가 R3-CO-CH2-COO- 인 화합물, 즉, 화합물(A-4).
Figure kpo00013
상기 식에서, R8은 저급 알킬(일반적으로 C1-4)이며, 기타 모든 기호들은 상기 정의한 바와같다.
즉, 화합물(A-4)는 화합물(A-1), (A-2) 또는 (A-3)와 디케텐 또는 화합물(VIII)를 반응시키므로써 제조된다.
화합물(A-1), (A-2) 또는 (A-3)와 디케텐과의 반응은 반응에 대해 불활성인 용매하에서 또는 옹매없이 약 40℃ 내지 130℃의 온도에서 양 화합물의 혼합물을 가열시키므로써 실시되거나 ; 또는 촉매(예 : p-디메틸아미노피리딘)의 존재하에 약 -20℃ 내지 약 10℃의 온도하에서 반응에 대해 불활성인 용매(예 : 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄)중에서 실시될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물(A-4)는 화합물(A-1), (A-2) 또는 (A-3)와 화합물(VIII)를 반응시키므로써 제조된다. 이러한 반응은 용매없이 또는 불활성 용매중에서 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도하에 염기(예 : 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 수산화나트륨, 나트륨 아미드, 금속 나트륨)의 존재하에서 수행한다.
이와같이 제조된 신규의 디하이드로피리딘 유도체(I)는 농축, 추출, 크로마토그래피, 재침전 또는 재결정과 같은 적당한 공지의 분리 및 정제수단에 의해 적절한 정도로 정제할 수 있다.
추가로, 디하이드로피리딘 유도체(I)은 염기성 기를 가지므로 공지된 방법에 의해 그의 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 상기 염에 관해서는, 약리학적 허용 비독성 염인 한 어떠한 제한없이 사용될 수 있으며, 무기산과의 염(예 : 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염) 및 유기산과의 염(아세트산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 말산염, 주석산염)을 그 예로서 들 수 있다.
디하이드로피리딘 유도체(I) 및 이것의 산부가염은 독성이 매우 낮으며, 포유류(예 : 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 사람)에 있어서 강력하고 지속적인 항고혈압성, 말초혈관확장성, 관동맥확장성, 뇌혈관확장성 및 기타 작용을 가진다. 즉, 상기 유도체는 고혈압, 허혈성 심장병(예 : 협심증, 심근경색증), 대뇌 및 말초 순환 장애(대뇌 경색증, 일시적 대뇌 허혈성 발작)등과 같은 순환기계 질병의 에방 및 치료약으로 유용하다.
특히, 디하이드로피리딘 유도체(I) 및 이것의 산부가염은 공지된 디하이드로피리딘 유도체(예 : 니페디핀, 니카르디핀)와 비교했을때 약리학적 활성의 저속성 및 효능이 훨씬 우수하다. 따라서, 예를들어 고혈압의 예방 또는 치료약으로서 디하이드로피리딘유도체(I)를 사용할 경우, 더욱 적은 투여회수(1일 1회 또는 2회)에 의해서도 안정한 항고혈압 활성을 제공한다.
디하이드로피리딘 유도체(I) 및 이것의 산부가염을 전술한 바와같은 의약품으로서 사용할때, 그 유도체(I)은 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있는 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 주사액과 같은 제형으로 된 약학적 조성물을 제공하도록 약리학적으로 허용된 적합한 첨가제(예 : 담체, 부형제, 희석제)와 같은 약리학적으로 필요한 성분들과 혼합될 수 있다. 디하이드로피리딘 유도체(I) 및 이것의 산부가염은 약학적 유효량으로 상기 약학적 조성물중에 혼입시킬 수 있다. 투여경로, 질방의 정도, 환자의 체중 또는 연령등에 따라 투여량은 다르지만, 일반적으로 고혈압에 걸린 성인 환자에게 경구적으로 투여할때 그 사용량은 0.05 내지 20mg/kg 체중/일, 바람직하게는 0.1 내지 4mg/kg 체중/일로서 1일 1회 내지 수회 분할 투여할 수 있다.
[실험 실시예]
본 발명의 디하이드로피리딘 유도체(I) 및 이것의 산부가염의 효능을 보여주는 약리학적 테스트 결과를 이하에 제시했다.
(1) 항고혈압성 작용
자발성 고열압에 걸린 10 내지 11주령의 수컷 래트(1군당 3 내지 5마리의 래트)를 사용하여 실험을 실시했다. 혈압 측정을 위해, 수축기 혈압을 맥파계(PE-300, Narco Bio-System)를 사용하여 간접적 테일-커프(tail-cuff) 방법에 의해 마취법을 사용하지 않고 측정했다.
테스트 화합물들을 각각 10%의 HCO-60 [관용명 : 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, Nikko Chemicals Corporation(일본국) 제품]에 현탁시키고, 그 현탁액을 25mg/kg의 양으로 경구 투여했다. 투여후, 시간 경과에 따라 혈압을 측정했다. 상기 화합물의 혈압감소율(%)의 최대치는 4 내지 33% 이었다. 감소된 혈압치가 투여전의 혈압치의 50% 준위로 회복하는데 소요된 시간은 5 내지 17시간 이었다.
(2) 급성 독성
체중 14 내지 16g인 10 내지 11주령의 수컷 마우스(1군당 3 내지 5마리의 마우스)를 사용하여 LD50값을 측정했다. 그 결과 LD50값은 적어도 1100mg/kg 이상이었으며, 가장 우수한 테스트 화합물의 LD50값은 1400mg/kg 이상이었다.
따라서, 본 발명의 화합물은 공지된 화합물보다 급성 독성이 매우 낮으며, 더욱 안전하다는 것을 알 수 있다.
이하에서는 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 예시하고자 한다. 그러나 후술되는 실시예에 의해 본 발명이 제한되는 것은 아니다. 특별한 언급이 없는 한1H-NMR 축정시 CDCl3를 사용하였다.
[실시예 1]
(1) 2-(p-디메틸아미노페닐)에틸 아세토아세테이트
중앙 주입구상에는 공기 응축기가, 한 측면 주입구에는 온도계가 또다른 한 측면 주입구에는 고무 마개가 구비된 200ml의 3-목 플라스크에 2-(p-디메틸아미노페닐)에탄올 (3.131g, 18.9mmol)을 넣었다. 테트라하이드로푸란(THF)(59ml)를 플라스크에 첨가하여 내용물을 용해시킨후 혼합물을 -13℃ 내지 -12℃로 냉각시켰다(얼음-염화나트륨 사용). 이어서, 디케텐(1.912g, 22.7mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(10mg, 0.082mmol)을 첨가했다. 혼합물을 30분동안 동일한 온도에서 교반시킨후, 18시간동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙냉시킨후, 0.1%의 수산화나트륨 수용액(75ml)를 첨가했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다(4회, 매회90ml씩). 에탈 아세테이트층을 0.1%의 수산화나트륨수용액(1회, 75ml) 및 염수(2회, 매회 50ml씩)로 세척한 후 건조시켰다. 감압하에서 증류한후, 잔류물(5.069g)을 컬럼 크로마토그래피[실리카겔, 에틸아세테이트-n-헥산(1 : 2)]로 처리하여 분리 및 정제하므로써 5.592g의 표제화합물인 아세토아세트산 에스테르를 수득했다(수율 : 76%).
Figure kpo00014
(2) 2-(p-디메틸아미노페닐) 에틸 메틸 2,6-디메틸-4-(4-시아노-2-피리딜)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트(화합물 1-1) 및 이의 1염산염(화합물 1-2)
50ml 배모양의 플라스크에 4-시아노-2-피리딘-알데히드(1.005g, 7.16mmol), 상기 (1)에서 얻은 화합물(1.896g, 7.60mmol) 및 메틸 3-아미노크로토네이트(903mg, 7.61mmol)을 넣고, 여기에 이소프로판올(10ml)를 첨가하여 내용물을 용해시켰다. 플라스크상에 장착된 Dimroth 응축기를 사용하여, 혼합물을 40 내지 45℃에서 26시간동안 교반시켰다. 반응 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물(3.668g)을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트-n-헥산(9 : 1))로 처리하여 분리시켜서 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 메탄올로부터 재결정화하여 1.576g의 표제화합물(1-1)을 수득했다(수율 : 45%).
m.p.(메탄올로부터 재결정화한 것) : 184-186℃
Figure kpo00015
상기 화합물(1-1)(1.428g, 3.10mmol)을 중앙 주입구상에는 Dimroth 응축기가, 측면 주입구상에는 고무 마개가 구비된 100ml의 3-목 플라스크에 넣었다. 플라스크에 염화메틸렌(40ml)을 첨가하여 내용물을 용해시킨후, 염화수소의 디옥산 용액(2.49N, 1.244ml)를 첨가했다. 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반시켰다. 수득한 결정을 흡입여과하고 염화 메틸렌(40ml)로 세척하여 약 1.26g의 염산염(화합물 1-2)를 수득했다.
Figure kpo00016
(3) 2-(p-디메틸아미노페닐)에틸 메틸 2,6-디메틸-4-(2-트리플루오로메틸-3-피리딜)-3-피리딜)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트(화합물 2-1) 및 이의 1염산염(화합물 2-2)
50ml의 배모양 플라스크에 2-트리플루오로메틸-3-피리딘알데히드(1.023g, 5.84mmol), 상기 (1)에서 얻은 화합물(1.438g, 5.77mmol) 및 메틸 3-아미노크로토네이트(685mg, 5.77mmol)을 장입시킨후, 이소프로판올(10ml)을 첨가하여 내용물을 용해시켰다. Dimroth 응축기를 장착시킨후, 혼합물을 45.5시간동안 40 내지 45℃에서 교반시켰다. 반응 용매를 감압하에서 증류시킨후, 잔류물(3.244g)을 컬럼 크로마토그래피[실리카겔, 에틸 아세테이트-n-헥산(2 : 1)]로 분리하여 미정제 생성물을 수득한후, 이를 메탄올로부터 재결정화하여 1.277g의 화합물(2-1)을 수득했다(수율 : 43%).
m.p.(메탄올로부터 재결정화한 것) : 199-204℃
Figure kpo00017
Figure kpo00018
중앙 주입구상에는 공기 응축기가, 그리고 측면 주입구상에는 고무 마개가 구비된 100ml의 3-목 플라스크에 화합물(2-1)(1.180g, 2.34mmol)을 장입시켰다. 염화 메틸렌(30ml)를 첨가하여 내용물을 용해시킨후, 염화수소의 디옥산 용액(2.49N, 0.941ml)을 첨가했다. 혼합물을 2.5시간동안 실온에서 교반시켰다. 반응 용매를 감압하에서 증류시켰다. 에탄올(25ml)을 잔류물에 첨가한후 감압하에서 증류시켜 1.26g의 염산염(화합물 2-2)를 수득했다.
Figure kpo00019
[실시예 2]
(1) 2-(p-디메틸아미노페닐)에탄올
중앙 주입구상에는 Dimroth 응축기가, 측면 주입구상에는 고무 마개가 구비된 50ml의 3-목 플라스크에 2-(p-아미노페닐)에탄올(1.041g, 7.59mmol)을 장입시켰다. 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(8.6ml)를 첨가하여 내용물을 용해시키고, 탄산칼륨(4.195g, 30.4mmol) 및 벤질브로마이드(2.985g, 17.5mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서, 2.5시간동안 교반시켰다. 물(40ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다(4회, 매회 40ml씩). 에테르 층을 염수(1회, 25ml)로 세척하고 건조시킨후 감압하에서 증류시켰다. 수득한 잔류물(3.042g)를 컬럼 크로마토그래피[실리카겔, 콜로로포름-메탄올(98 : 2)]로 분리 및 정제하여 2.275g의 표제 화합물을 수득했다(수율 : 94%).
Figure kpo00020
(2) 2-(p-디벤질아미노페닐)에틸 아세토아세테이트
2-(p-디벤질아미노페닐)에탄올(7.020g, 22.1mmol)을 200ml의 3-목 플라스크에 넣었다. 상기 플라스크의 중앙 주입구에는 공기 응축기가, 한 측면 주입구에는 온도계가, 그리고 다른 한 측면 주입구에는 고무마개가 구비되어 있다. 플라스크에 디에틸 에테르(68ml)를 첨가하여 내용물을 용해시키고, 용액을 -13℃ 내지 -12℃(얼음 및 염화나트륨 사용)으로 냉각시켰다. 용액에 디켄텐(2.113g, 25.1mmol) 및 DMAP(9mg, 0.074mmol)을 첨가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 40분동안, 실온에서 16.5시간동안 교반시켰다. 300ml의 원추형 플라스크내에서 수산화나트륨 0.1% 빙냉 수용액(90ml)에 상기 반응 혼합물을 첨가하므로써 반응 혼합물을 세척했다. 혼합물을 디에틸 에테르층과 수층으로 분리시켰다. 수층을 에테르로 추출했다(3회, 매회 110ml씩). 추출물을 디에틸 에테르층과 합치고, 0.1%의 수산화나트륨 수용액(2회, 매회 90ml씩)으로, 이어서 염수(2회, 매회 50ml씩)로 세정하고, 건조시킨후 감압하에서 증류시켰다. 잔류물(7.972g)를 컬럼 크로마토그래피[실리카겔, 에틸 아세테이트-n-헥산(1 : 3)]로 분리 및 정제하여 7.266g의 상기 표제 아세토아세트산 에스테르를 수득했다(수율 : 82%).
Figure kpo00021
Figure kpo00022
(3) 2-(p-디벤질아미노페닐)에틸 메틸 2,6-디메틸-4-(4-시아노-2-피리딜)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트(화합물 3-1) 및 이의 1염산염(화합물 3-2)
50ml의 배모양 플라스크에 4-시아노-2-피리딘알데히드(1.032g, 7.81mmol), 상기 (2)의 목적 화합물(3.136g, 7.81mmol) 및 메틸 3-아미노크로토네이트(927mg, 7.81mmol)을 장입시킨후, 이소프로판올(10ml)을 첨가하여 내용물을 용해시켰다. 플라스크의 주입구상에 장착된 Dimroth 응축기로 혼합물을 20시간 동안 40 내지 45℃에서 교반시켰다. 반응 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물(5.1g)을 컬럼 크로마토그래피[실리카겔, 에틸 아세테이트-n-헥산(2 : 1)] 및 [실리카겔, 클로로포름-메탄올(98.5 : 1.5)]로 분리시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 메탄올-클로로포름으로 부터 재결정하여 1.924g의 화합물(3-1)을 수득했다(수율 : 40%).
m.p.(메탄올-클로로포름으로부터 재결정화된 화합물) : 194.5-197℃.
Figure kpo00023
중앙 주입구에는 공기 응축기가, 그리고 측면 주입구에는 고무 마개가 구비된 100ml 3-목 플라스크에 화합물(3-1)(1.807g, 2.95mmol)을 장입시켰다. 플라스크에 염화 메틸렌(38ml)를 첨가하여 내용물을 용해시키고, 염화수소의 디옥산 용액(1.20N, 2.458ml)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반시켰다. 반응 용매를 감압하에서 증류시킨후, 에탄올(30ml)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 증류시켜 약 1.91g의 염산염(화합물 3-2)를 수득했다.
Figure kpo00024
(4) 2-(p-디벤질아미노페닐)에틸 메틸 2,6-디메틸-4-(2-트리플루오로메틸-3-피리딜)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트(화합물 4-1) 및 이의 1염산염(화합물 4-2)
50ml의 배모양 플라스크에 2-트리플루오로메틸-3-피리딘 알데히드(1.099g, 6.28mmol), 상기 (2)의 목적 화합물(2.376g, 5.92mmol) 및 메틸 3-아미노크로토네이트(702mg, 5.91mmol)을 장입시키고 이소프로판올(7.6ml)을 첨가하여 내용물을 용해시켰다. 플라스크상에 구비된 Dimroth 응축기로 혼합물을 40 내지 45℃에서 32시간동안, 이어서 실온에서 40시간동안 교반시켰다. 반응 용매의 증류에 의해 수득한 잔류물(3.976g)를 컬럼 크로마토그래피[실리카겔, 에틸아세테이트-n-헥산(1 : 1)] 및 [실리카겔, 클로로포름-메탄올(98 : 2)]로 분리하여 미정제 생성물을 얻은후, 이를 이소프로필 에테르-메탄올-클로로포름으로 재결정화하여 1.436g의 화합물(4-1)을 수득했다(수율 : 37%).
m.p(이소프로필 에테르-메탄올-클로로포름으로부터 재결정화한 화합물) : 141-142℃
Figure kpo00025
중앙 주입구에는 공기 응축기가, 그리고 측면 주입구에는 고무 마개가 구비된 100ml의 3-목 플라스크에 화합물(4-1)(1.212g, 1.85mmol)을 장입시켰다. 플라스크에 염화메틸렌(24ml)를 첨가하여 내용물을 용해시키고, 염화수소의 디옥산 용액(1.20N, 1.540ml)을 첨가했다. 혼합물을 2.5시간동안 실온에서 교반시켰다. 반응 용매를 감압하에서 증류시킨후, 에탄올(20ml)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 증류시켜 약 1.28g의 염산염(화합물 4-2)를 수득했다.
Figure kpo00026
[실시예 3]
(1) 2-(p-피페라지노페닐)에탄올
200ml의 배모양 플라스크 2-(p-아미노페닐)에탄올(10.153g, 74.0mmol) 및 비스(2-클로로에틸)아민 염산염(6.605g, 37.0mmol)를 장입시키고, 여기에 n-부탄올(66ml)을 첨가했다. Dirmoth 응축기로 혼합물을 23.5시간동안 가열하면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 대략 실온으로 냉각시킨후 500ml 비이커내의 물(218ml)에 첨가했다. 빙냉하에서, 15%의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 10 내지 11로 조정하고, 혼합물을 클로로포름(5회, 매회 300ml씩)으로 추출했다. 클로로포름 층을 염수(2회, 매회 150ml씩)로 세척했다. 감압하의 증류에 의해 수득한 잔류물(13.485g)을 컬럼 크로마토그래피[실리카겔, 클로로포름-메탄올(1 : 1)]로 분리 및 정제하여 상기 표제의 피페라진 화합물 5.996g을 수득했다(수율 : 79%).
Figure kpo00027
(2) 2-[p-(4-벤즈히드릴피페라지노)페닐]에탄올
상기 (1)의 생성물(피페라진 화합물)(5.996g, 29.1mmol)를, 중앙 주입구에는 Dimroth 응축기가, 측면 주입구에는 고무 마개가 구비된 100ml의 3-목 플라스크에 장입시켰다. 플라스크에, DMF(33ml)를 첨가하여 내용물을 용해시키고, 탄산 칼륨(8.034g, 58.1mmol) 및 브로모디페닐메탄(7.543g, 30.5mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 반응혼합물을 200ml의 원추형 플라스크내의 물(80ml)에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르(4회, 매회 100ml씩)로 추출했다. 에테르 층을 염수(2회, 매회 100ml씩)로 세척하고 건조시킨후 감압하에서 증류시켰다. 잔류물(10.616g)를 컬럼 크로마토그래피[실리카겔, 에틸아세테이트-n-헥산(1 : 1)]로 분리 및 정제하여 6.188g의 표제 벤즈히드릴피페라진 화합물을 수득했다(수율 : 57%).
Figure kpo00028
(3) 2-[p-(4-벤즈히드릴피페라지노)페닐]에틸 아세토아세테이트
상기 (2)의 생성물(벤즈히드릴피페라진 화합물)(5.970g, 16.0mmol)을, 중앙 주입구에는 공기 응축기가, 한 측면 주입구에는 온도계가, 다른 측면 주입구에는 고무 마개가 구비된 200ml의 3-목 플라스크에 장입시켰다. 플라스크에 디에틸 에테르(50ml)를 첨가하여 내용물을 용해시켰다. 혼합물을 -13℃ 내지 -12℃로(얼음-염화나트륨 사용) 냉각시키고, 디케텐(1.531g, 18.2mmol) 및 DMAP(7mg, 0.057mmol)을 첨가했다. 혼합물을 30분동안 상기 온도에서, 이후 17.5시간동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙냉시키고 수산화나트륨의 0.1% 수용액(65ml)을 첨가하여 세척한 후 수층과 디에틸 에테르 층으로 분리시켰다. 수층을 에테르로 추출했다(3회, 매회 120ml씩). 에테르 추출물을 상기 디에틸 에테르 층과 합친후 0.1%의 수산화나트륨 수용액(2회, 매회 65ml씩)으로 세척하고, 다시 물(2회, 매회 50ml씩)으로 세척한후 건조시키고, 감압하에서 증류시켜 7.364g의 표제 아세토아세트산 에스테르를 화학양론적으로 수득했다.
Figure kpo00029
(4) 2-[p-(4-벤즈히드릴피페라지노)페닐]에틸 메틸 2,6-디메틸-4-(4-시아노-2-피리딜)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트(화합물 5-1) 및 이의 1염산염(화합물 5-2)
50ml씩 배모양 플라스크에 4-시아노-2-피리딘알데히드(684mg, 5.18mmol), 상기 (3)의 화합물(2.363g, 5.18mmol) 및 메틸 3-아미노크로토네이트(614mg, 5.18mmol)을 장입시키고 이소프로판올(7ml)을 첨가했다. 플라스크에 장착된 Dimroth 응축기를 사용하여 혼합물을 26시간동안 40℃ 내지 45℃에서 교반시켰다. 반응 용매를 감압하에서 증류시키고, 수득한 잔류물(3.539g)을 컬럼 크로마토그래피[실리카겔, 에틸 아세테이트-n-헥산(2 : 1)]으로 분리시켜 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 클로로포름-메탄올로부터 재결정화하여 1.649g의 화합물(5-1)을 수득했다(수율 : 48%).
m.p.(클로로포름-메탄올로부터 재결정화한 화합물) : 218℃-220℃
Figure kpo00030
화합물(5-1)(1.092g, 1.64mmol)을, 중앙 주입구상에는 공기 응축기가, 측면 주입구상에는 고무 마개가 구비된 100ml의 3-목 플라스크에 장입시켰다. 플라스크에 염화메틸렌(21ml)을 첨가하여 내용물을 용해시킨후, 염화수소(1.20N, 1.363ml)의 디옥산 용액을 첨가했다. 혼합물을 5시간동안 실온에서 교반시켰다. 반응 용매를 감압하에서 증류시킨후, 에탄올(15ml)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 증류시켜 약 1.15g의 화합물(5-2)를 수득했다.
Figure kpo00031
(5) 2-[p-(4-벤즈히드릴피페라지노)페닐]에틸 메틸 2,6-디메틸-4-(2-트리플루오로메틸-3-피리딜)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트(화합물 6-1) 및 이의 1푸마르산염(화합물 6-2)
2-트리플루오로메틸-3-피리딘알데히드(961mg, 5.49mmol), 상기 (2)의 화합물(아세토아세트산 에스테르 화합물, 2.279g, 4.99mmol) 및 메틸 3-아미노크로토네이트(592mg, 4.99mmol)을 50ml의 배모양 플라스크에 첨가한후 이소프로판올(9ml)을 첨가했다. 플라스크상에 구비된 Dimroth 응축기로 혼합물을 27.5시간 동안 45℃ 내지 48℃에서 교반시켰다. 반응 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물(3.714g)를 컬럼 크로마토그래피[실리카겔, 클로로포름-메탄올(98.5 : 1.5)] 및 [실리카겔, 에틸 아세테이트-n-헥산(3 :2)]로 분리 및 정제하여 512mg의 화합물(6-1)을 수득했다(수율 : 13%).
Figure kpo00032
Figure kpo00033
화합물(6-1)(473mg, 0.665mmol)을 50ml의 배모양 플라스크에 장입시킨후, 여기에 에탄올(20ml)을 첨가하여 내용물을 용해시킨후, 푸마르산(77mg, 0.665mmol)을 첨가했다. 플라스크상에 구비된 공기 응축기로 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반시켰다. 반응 용매를 감압하에서 증류하여 약 550mg의 화합물을 수득했다.
Figure kpo00034
(6) 2-[4-(4-벤즈히드릴피페라지노)페닐]에틸 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트(화합물 7-1) 및 이의 1염산염(화합물 7-2)
100ml의 배모양 플라스크에 3-니트로벤즈알데히드(1.144g, 7.57mmol), 상기 (3)의 화합물(3.464g, 7.59mmol) 및 메틸 3-아미노크로토네이트(873mg, 7.58mmol)을 장입시키고, 여기에 이소프로판올(12ml)을 첨가했다. 플라스크에 장착된 Dimroth 응축기로 혼합물을 16시간동안 환류시켰다. 반응 용매를 감압하에서 증류시키고, 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[실리카겔, 클로로포름-메탄올(45 : 1)] 및 [실리카겔, 에틸 아세테이트-n-헥산(2 :3)]으로 분리하여 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 HPLC로 정제하여 2.503g의 화합물(7-1)을 수득했다(수율 : 48%)
Figure kpo00035
화합물(7-1)(2.124g, 3.16mmol)을 고무 마개가 구비된 200ml의 배모양 플라스크에 장입시켰다. 플라스크에 염화메틸렌(100ml)를 첨가하여 용해시키고, 염화 수소의 디옥산 용액(1.20N, 2.64ml)을 첨가했다. 혼합물을 30분동안 실온에서 교반시켰다. 반응 용매를 감압하에서 증발시켜 약 2.22g의 화합물(7-2)을 수득했다.
Figure kpo00036
[실시예 4]
(1) 3-[4-(4-벤즈히드릴피페라지노)페닐]프로판올
2-(p-아미노페닐)에탄올 대신에 3-(p-아미노페닐)프로판올을 사용하여 상기 실시예 3(1)(2)와 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득했다.
목적화합물의 성질 : 무색 유상 물질
Figure kpo00037
Figure kpo00038
(2) 3-[4-(4-벤즈히드릴피페라지노)페닐]프로필 아세토아세테이트
실시예 4(1)의 목적 화합물을 사용하여, 상기 실시예 3(2)와 동일한 방식으로 목적 화합물을 수득했다.
Figure kpo00039

Claims (14)

  1. 하기 식(I)의 디하이드로피리딘 유도체, 또는 이것의 산부가염 :
    상기 식에서, R2, R2및 R3는 독립적으로 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시알킬이고 ; R4및 R5는 독립적으로 수소원자, 할로겐, 니트로, 할로겐화 알킬, 알킬설포닐, 할로겐화 알콕시, 알킬설피닐, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시아노, 알콕시카르보닐 또는 알킬티오이고, 이때 R4와 R5는 둘다 동시에 수소원자가 아니며 ; X는 비닐렌 또는 아조메틴으로 표시되는 기이고 ; A는 알킬렌이고 ; B는 -N(R6)2또는
    Figure kpo00041
    이고 ; R6와 R7는 각각 수소원자, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 또는 피리딜이며 ; Ar은 아릴 또는 피리딜이며 ; n은 0 내지 2의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서, A가 에틸렌인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이것의 산 부가염.
  3. 제 1 항에 있어서, X가 아조메틴인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이것의 산 부가염.
  4. 제 1 항에 있어서, X가 비닐렌인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이것의 산 부가염.
  5. 제 1 항에 있어서, Ar이 페닐인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이것의 산 부가염.
  6. 제 1 항에 있어서, R6가 벤질인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이것의 산 부가염.
  7. 제 1 항에 있어서, R6가 알킬인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이것의 산 부가염.
  8. 제 1 항에 있어서, R7과 Ar이 둘다 페닐, 또는 할로겐, 니트로, 할로겐화 알킬, 알킬설포닐, 할로겐화 알콕시, 알킬설피닐, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시아노, 알콕시카르보닐 및 알킬티오로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이며, n은 1인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이것의 산 부가염.
  9. 제 1 항에 있어서, Ar이 페닐, 또는 할로겐, 니트로, 할로겐화 알킬, 알킬설포닐, 할로겐화 알콕시, 알킬설피닐, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시아노, 알콕시카르보닐 및 알킬티오로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이며, X는 비닐렌이고, A는 에틸렌이며, n은 0인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이것의 산 부가염.
  10. 제 1 항에 있어서, R7과 Ar이 둘다 페닐이고, X는 비닐렌이며, n은 1인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이것의 산 부가염.
  11. 제 1 항에 있어서, X는 아조메틴이고, R4또는 R5는 트리플루오로메틸 또는 시아노이고, A는 에틸렌이며, B는
    Figure kpo00042
    이고, 이때 R7과 Ar은 둘다 페닐이며, n은 1인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이것의 산 부가염.
  12. 제 1 항에 있어서, X는 비닐렌이고 ; R4또는 R5는 니트로이고, A는 에틸렌이며, B는
    Figure kpo00043
    이고, 이때 R7과 Ar은 둘다 페닐이며, n은 1인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이것의 산 부가염.
  13. 하기 식(A)의 화합물 :
    Figure kpo00044
    상기 식에서, Z는 히드록실 또는 식 R3-CO-CH2-COO-로 표시되는 기이며, R3는 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시알킬이고, A는 알킬렌이고 ; B는 식 -N(R6)2또는
    Figure kpo00045
    로 표시되는 기이며 ; R6및 R7은 각각 수소원자, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 또는 피리딜이고 ; Ar'는 수소원자, 아릴 또는 피리딜이며 ; n은 0 내지 2의 정수이되, 단, Z가 히드록시일때 R6은 수소원자 또는 알킬기이외의 것임을 조건으로 한다.
  14. 제 1 항 내지 제11항중 어느 한 항에서 정의한 디하이드로피리딘 유도체 및 이것의 산 부가염으로부터 선택된 유효량의 1종 이상의 화합물과 약학적 허용 첨가제를 포함하는 항고혈압제용 약학적 조성물.
KR1019870009355A 1986-08-27 1987-08-27 디하이드로피리딘 유도체 및 이것의 약학적 조성물 KR950003923B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP???200849/61 1986-08-27
JP200849 1986-08-27
JP61200849 1986-08-27
JP253077 1986-10-23
JP25307786 1986-10-23
JP???253077/61 1986-10-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR880002828A KR880002828A (ko) 1988-05-11
KR950003923B1 true KR950003923B1 (ko) 1995-04-20

Family

ID=26512428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019870009355A KR950003923B1 (ko) 1986-08-27 1987-08-27 디하이드로피리딘 유도체 및 이것의 약학적 조성물

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0257616B1 (ko)
JP (1) JPH0686429B2 (ko)
KR (1) KR950003923B1 (ko)
DE (1) DE3782378T2 (ko)
ES (1) ES2046189T3 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0725750B2 (ja) * 1987-12-18 1995-03-22 富士レビオ株式会社 １，４‐ジヒドロピリジン誘導体
ES2143453T3 (es) * 1988-05-19 2000-05-16 Yoshitomi Pharmaceutical Uso de derivados de dihidropiridina para la profilaxis o el tratamiento de trastornos de la circulacion cerebral.
US5286869A (en) * 1988-12-15 1994-02-15 Fujirebio Kabushiki Kaisha 1,4-dihydropyridine derivatives
JP2838282B2 (ja) * 1988-12-29 1998-12-16 吉富製薬株式会社 血管攣縮治療剤
JPH03141257A (ja) * 1989-10-26 1991-06-17 Green Cross Corp:The ジヒドロピリジン誘導体
CA2038744C (en) * 1990-03-23 2002-01-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing slightly water-soluble drug
DE69132927T2 (de) * 1990-06-25 2002-10-02 Mitsubishi Pharma Corp Verwendung von Dihydropyridinen in kardiotonischen pharmazeutischen Zusammensetzungen
CA2138297A1 (en) * 1993-04-19 1994-10-27 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Novel pharmaceutical use of dihydropyridine derivative
CA2147762A1 (en) * 1993-08-25 1995-03-02 Hiroshi Shinyama Circulatory disorder improving agent

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2935451A1 (de) * 1979-09-01 1981-03-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel
WO1983003249A1 (en) * 1982-03-17 1983-09-29 Yoshitomi Pharmaceutical 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives
DE3377352D1 (en) * 1982-06-03 1988-08-18 Pierrel Spa Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
IL77843A (en) * 1985-02-11 1989-07-31 Syntex Inc Dihydropyridine derivatives,process and novel intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DE3782378D1 (de) 1992-12-03
KR880002828A (ko) 1988-05-11
JPS63225356A (ja) 1988-09-20
ES2046189T3 (es) 1994-02-01
EP0257616A3 (en) 1989-01-11
EP0257616B1 (en) 1992-10-28
DE3782378T2 (de) 1993-03-11
EP0257616A2 (en) 1988-03-02
JPH0686429B2 (ja) 1994-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78470C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara dihydropyridinderivat.
EP0389370B1 (fr) Nouveaux stéroides 19-Nor 3-céto comportant une chaîne en 17 aminosubstituée, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé,leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
DK172077B1 (da) 6-Fluor-7-(4-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)quinolin-3-carboxylsyre-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser
KR950003923B1 (ko) 디하이드로피리딘 유도체 및 이것의 약학적 조성물
EP0252809A2 (fr) Dérivés du nitrofuranne, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO2022121813A1 (zh) Sos1抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
JP3972208B2 (ja) トリアゾール誘導体
JP2707936B2 (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
JPH0772186B2 (ja) フラボン誘導体、その製造法及びそれを含む医薬
EP0231709B1 (fr) Nouvelles phényl-naphtyridines fonctionnalisées en position-3, leur procédé de préparation, médicaments les contenant, notamment anti-ulcères
EP0280227A1 (en) N-substituted 3,4-dihydropyrimidine compounds as agents for treating disorders of cardiovascular system
US4886819A (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
US4723014A (en) Process for the preparation of 2-substituted-1,4-dihydropyridines
FR2528431A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPH09507856A (ja) ピリジルイミダゾール誘導体およびその製造方法
EP1218366B8 (fr) Procede de preparation d'inhibiteurs cox-2
JPS6129354B2 (ko)
HUT52055A (en) Process for producing basic 4-aryl-dihydropyridin-amides and pharmaceutical compositions containing them
EP0265947B1 (en) Dihydropyridine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition and use
EP0221720B1 (en) Dihydropyridines
FR2636065A1 (fr) Nouveaux derives de dihydro-2,3 arylacoylaminoalcoyl-3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4, leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles en therapeutique
JPH05221924A (ja) セコステロール化合物
US4596805A (en) Substituted dioxopyridopyrimidines
US4591587A (en) Cyclopropyl pyridine compounds useful as calcium channel blockers
US3979404A (en) 2-Substituted-1,2,4-thiadiazolo-[2,3-a]-imidazoles

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20020411

Year of fee payment: 8

LAPS Lapse due to unpaid annual fee