JPS6054385A - ナフチリジノン誘導体およびその製法ならびに血管狭窄予防および治療剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 〔ここにＲ１は非置換または置換フェニル基、ビあるい
は一般式 （ここにＲ５およびＲ６は互いに同一または相異なる基
であってよく、そしてこれらは直鎖状または分枝状の低
級アルキル基を表わし、あるいはこれらが−緒になって
低級アルキレン基を表わし、ｎＦｉ２または３である）
を有するアルキルアミノ基でアリ、Ｒ３はアミノ基、メ
チル基またはエチル基を表わし、Ｒ４は水Ｘ原子を表わ
し、または６個以下の炭素原子を含む直鎖状、分枝状ま
たは環式アルキル基またはアルコギシアルキル基を表ワ
す〕を有する新規ナフチリジノン誘導体、および薬理学
的に許容され得る安全なその塩に関するものである。

本発明はさらに、一般式（Ｉ）の１，６−ナフチリジノ
ン誘導体を製造する方法において、（ａ）２．４−ジヒ
ドロキシピリジンをアンモニアの存在下に一般式 （ここに、Ｒ１％Ｒ３およびＲ４は前記の意味を有する
）の化合物と反応させ、これによつそ得られた一般式 （ここに、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記の意味を有する
）の化合物を、もし所望ならば、公知方法に従って一般
式 ％式％（） を表わす〕の化合物と反応させるか、あるいは［有］）
一般式 （ここにＲ１、Ｒ５およびＲ４は前記の意味を有し、Ｒ
７ｔｉｌ−４個の炭素原子を含むアルキル基を表わす）
の１．４−ジヒドロピリジンを塩基の存在真後に一般式
（Ｖ）の化合物でアルキル化またはアミノ−アルキル化
するか、あるいは、 （０）　一般式（ｖｌ）の１，４−ジヒドロピリジンを
一般式 （ここにＲ８は互いに同一または相異なる基であってよ
く、そしてメチル基またはエチル基を表わし　Ｒ１１は
４個以下の炭素原子を含むアルキル基を宍わし、必るい
は御粘になって、３個以下の炭素原子を含むアルキレン
基を表わす）のジアルキルホルムアミド−シアルキルア
セタールと反応させ、その結果得られた一般式 （ここにＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は前記の意味を有
する）の化合物をアンモニアで一般式（１ｖ）の化合物
に変換させ、もし所望ならば、これを一般式（Ｖ）の化
合物でアルキル化またはアミノ−アルキル化し、そして
任意的に、得られた一般式（Ｉ）の化合物を有機酸また
は無機酸との反応によって、薬理学的に許容され得る安
全なその塩に変換させることを特徴とする、１．６−ナ
フチリジノン誘導体および薬理学的に安全なその塩を製
造する方法にも関する。

式（ＩＩ）において、低級アルキル基Ｒ５およびＲ６は
炭素原子を４個以下含むものであってよく、するいｉＪ
：、Ｒ’およびＲ６が御粘になって形成されたアルキレ
ン基は炭素原子を４−６個含むものであってよい。好ま
しく　ｆ：Ｊ）　Ｒ”およびＲ６は、メチル基またはエ
チル基であり、あるいは、これらが−緒になって形成さ
れたペンタメチレン基である。

一般式（１）の化合物のうちで好筐しいものは、Ｒ１が
フェニル基であり、その２−または６−位置は弗素、地
糸ま／こし１°臭素の如きハロゲン原子、ニトロ基、ト
リフルオロメチル基、メトキシ基、シソルオロメトギシ
基、シアン基または低級アルキルアミノ基（好ましくは
ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基）でＩｆ換さ
れでいてもよく、あるい１ＪＲ１が非耐候ピリジル基才
たはチェニル基でめる化合物で必るっ 化合物も、前ＩＩ己の場合と同様に好ましい。

一般式〇）の化付物はすぐれた薬学的性質を有し、かつ
、好適な一般的耐谷性（ｔｏｌｅｒａｎ（１！θ）も南
する。

これは血管けいれん抑制作用および血小板凝集抑制作用
を有するから、これは特に脳、心臓の血管および末梢血
管の疾患たとえば心筋イシエミー、脳梗塞、肺血栓症、
アテローム性動脈硬化症および他の狭窄症的症状の疾患
の治療薬として有効である。しかもこれは、同様な薬効
をもつ他の公知薬剤と異なって、ネガテデな力動性変更
作用というような副作用をほとんど有しない。かように
、本発明の１．６−ナフチリジノン誘導体は、致命的な
心臓血管系の病気のためのすぐれた治療用薬剤である。

現在独国では死亡者全数の５０％以上が心臓血管系の病
気による死亡者である。したがって本発明はまた、一般
式（Ｉ）の１．６−ナフチリジノン誘導体を血管系疾患
の治療のために使用することをも包含する。

一般式（１■）の化合物は、公知化合物でめるかまたは
公知製法によって製造できる化合物である〔“Ｏｒｇ、
、　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ“、　Ｖｏｌ、　１５　（１９
６７）ｐ、２０４以下〕。２，４−ジヒドロキシピリジ
ンは、市販されている化合物である。

方法（ａ）〔反応（ａ）〕は不活性溶媒、特に低級アル
コール、たとえばメタノール、エタノールまたはイソフ
ロパノール中で実施するのが有利である。

さらに、この反応は比較的高い温度において実施するの
が好−１：１〜く、使用溶媒の沸騰温度において実施す
るのが−ｌ−好ましい。反応生成物は、結晶化（再結晶
）および／またはクロマトグラフィの如き公知分離方法
によって単離、精製できる。

方法（ａ）は化学的に刹°現な方法である。なぜならば
、２．４−ジヒドロキシピリジンがこのような反応機構
で反応することは、篤くべきことであると考えられるか
らである。

方法（１））に使用される一般式（１ｖ）の１，４−ジ
ヒドロピリジンは公知化合物であ夛〔たとえは、“Ｏｈ
ｅｍ、　Ｉ（ｅｖ、　”　Ｂ　２　（１９８２）、ｐ、
２３３等ｆ：ｈ照されたい〕、または公知製法と同様な
製法に従って製造できるものである。

ｓ−トリアゾンと一般式（Ｖｌ）の化合物との反応も抜
だ、驚くべき仙規反応であるとみなされるべきである。

なぜならは文献〔“Ｏｈｅｍ、　Ｒｅｖ、　”　＋８２
（１９８２））には、１，４−ジヒドロピリジンを強塩
基（たとえば水素化ナトリウム）で処理した場合には、
この処理の実施中に当該窒素原子からプロトンが除去さ
れてナトリウムアミドが生じ、このナトリウムがアルキ
ルハライド等と反応してＮ−アルキル誘導体が生ずるこ
とが８己載されているからである。本発明方法の場合に
は、上記の記載から予想される反応は起らず、その代シ
に当該メチル基にアミノメテニル化反応が起９、一般式
（ＩＶ）の化合物が生ずるのである。

この反応を実施するために、不活性有機溶媒中で、たと
えばアルカリアルコレートまたは水素化ナトリウムの如
１！強塩基の存在下に、１，４−ジヒドロピリジン誘導
体をｓ−トリアジンと共に５ｏ−１６０℃、好ましくは
１００−１５０℃の温度に加熱するっジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール−ジ
メチルエーテルまたは低級アルコール（たとえはエタノ
ール）の如き極性溶媒を用いるのが特に好ましい。

方法（Ｃ）に従って反応を実施する場合には、次の如く
操作をイＴうのがよいう好ましくはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドまたはへキサメチル燐酸トリ
アミドの如き中性溶媒（アプロチック溶媒）の存在下に
、１．４−ジヒドロピリジン誘導体を当−または過剰量
のジアルキルホルムアミドシアルキルアセタールと、加
熱条件下に反応させるのである。前ｉＩシのホルムアミ
ドアセタールの例に６１、ジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタールおよびジメチルホルムアミドジエチルアセ
タールがあげられるっ 方法（Ｃ）において優られる一般式（■）の中間体は、
好ま（〜くはゾロチック溶媒の存在下に室温または１妬
温（好ましくは使用浴媒の沸点の温度）においてアンモ
ニアと反応させることによって、一般式（＋Ｖ）の化合
物に変換できる。

この場合の溶媒として、メタノールまたはエタノールの
如き低級アルコールを使用するのが特に好ましい。真後
の一般式（Ｖ）の化合物との反応は、公知の一般的方法
に従って、好ましくはノ１０ｒン化水＊党体（アクセグ
ター）の存在下に実施できる。その結果として、反応は
高度のレギオ選択率（ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔ
ｙ　）をもッテ進行すル。そしてこの場合には、ピリド
ンのアルキル化のときの反応条件に類似の条件下の前記
変換反応のときに予想される０−アルキル化は実質的に
完全に抑制されるのであるが、これは全く驚くべきこと
である。

一般式（Ｉ）を有する酸（ａｃｉｃｌ　）化合物または
塩基化合物は、式中のＲ４が水素であるか、寸たはＲ２
および／　Ｒ３がアミノ基またはアルギルアミ７基（Ｉ
Ｉ）の如き塩基性の基であるものであるが、これらの酸
化合物または塩基化合物は、精製のために、おるいれ薬
学上の理由から結晶質の塩に変換させるのが好ましい。

この塩は、薬理学的に許容され得る安全な塩でなけれは
ならない。

Ｒ４が水素でおる化合物の場合には、水酸化ナトリウム
または炭酸ナトリウム等の塩基性化合物によってアルカ
リ金属塩またはアルカリ土類金属塩に変換できる。Ｒ２
が塩基性の基であるために塩基性を有する化合物の場合
には、適当な無機酸または有機酸を用いて公知方法に促
ってこの塩基性化合物を中和することによって、塩の形
の化合物が得ら７する。適当な酸の例には塩酸、硫酸、
燐＃、臭化水素酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、リ
ンが酸、サリチル酸、アスコルビン酸、マロン酸、コハ
ク酸等があげられる。

本発明に係る一般式（１）の化合物は、経口的またｉＩ
：非経口的に、洒体または固体の形で投与できる。注射
液の溶媒として水が選択でき、しかしてこの水は、安定
剤、可溶化剤または緩衝剤の如き注射液用の常用添加剤
を含むものであってもよいっこのような添加剤の例には
酒石酸塩またはクエンｍｔ＝の如＠緩衝剤、エタノール
、錯体形成剤（たとえはエチレンジアミンテトラ酢酸お
よびその無″＃性の地）、粘度調節用の高分子量重合体
（たとえは液状ポリエチレンオキサイド）があげられる
。固体］１１！重物質（賦形剤）の例には澱粉、ラクト
ース、マニト−ル、メチルセルローズ、タルク、尚分散
珪酸、市分子量脂肪酸（たとえばステアリン酸）、ゼラ
チン、寒天、燐酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム
、動物性および植物性脂肪、高分子量固体重合体（たと
えばポリエチレングリコール）があげられる。経口投与
のために適した組成物（製剤）は、所望に応じて着査剤
および／または甘味剤を含有し得る。

腸管内単独投与（経口投与）の場合の１回の用本発明を
一層具体的に例示するために、次に実施例を示す。

例１ 方法（ａ） エタノール２５１１／中に６−ニドロベンゾリデンアセ
ト酢酸エチルエステル２．４．９　（９ミ！Ｊモル）お
よび２，４−ジヒドロキシピリジン１．０　ｇ（９ミリ
モル）を含有してなる懸濁液中に、室温においてアンモ
ニアガスを飽和させた。この懸濁液にアンモニアガスの
供給を続けながら該懸濁液を沸騰温度に５時間加熱した
。溶媒を真空下に除去した後に、残買物をクロロホルム
５０ｍ１に溶解させたが、この操作は加熱下に行ったっ
冷却中に沈澱した結晶を吸引濾過によって分離した後に
、エタノール／酢酸エチル混液（混合比１：１）からの
結晶化によって精製した。１，４．５．６−チトラヒｒ
ロー２−メチル−４−（６−ニトロ−フェニル）−５−
オキソ−１，６−ナフテリジンー６−カルポン酸エチル
エステルが融点２８５℃（分解）の黄色針状晶の形で得
られたつ 方法（１）） ツメチルホルムアミド２５０　ｔｎｌに１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメテルー４−（６−ニトロフェニル）ピ
リジン−６，５−シカルギンはジエチルエステル°５６
．ｂ　Ｉ　（１り　０ミリモル）全溶解してなる溶液を
、乾燥ジメチルホルムアミド７５１ＩＩｌ中に水素化ナ
トリウム〔８０チ製剤（パラフィン油中）　］　４．９
　ｂ　ｆＪ　（１６５ミリモル）を含有してなる懸濁液
に、窒素雰囲気下で滴下した。

ガス発生が弱くなった後に、反応混合物を６０℃に短時
間（約１０分間）加熱し、そして、ジメチルホルムアミ
ド２５０ＩＩＬｌ中にＳ−）リアジン１２．２．９　（
１５０ミリモル）を含有してなる液を滴下した。反応混
合物を沸騰温度に１６時間加熱し、冷却後に濾過し、真
空中で濃縮した。暗色の残留物をｎ−へキサン４００　
ｍｌ中で煮沸した。ケイシャによってｎ−ヘキサンを除
去した後に、不溶性の粗生成物を熱いエタノール５００
ｍ１中に懸濁させ、シリカゲルを含む塔に供給した。次
いで塩化メチレン／メタノール・アンモニア混液〔混合
比９　：　１　（Ｖ／Ｖ）　）を用いて＃離操作を行い
、所望画分をエタノール／酢酸エテル混液〔混合比１：
１（Ｖ／Ｖ））から２回再結晶させることによって布製
した。１．４，５．６−テトラヒドロ−２−メチル−４
−（６−ニトロフェニル）−５−オキソ−１，６−ナフ
チリジン−６−カルざン酸エチルエステルが、融点２８
５℃（分解）の黄色針状晶の形で得られた。

例２ １．４．５．６−チトラヒドロー６−（３−ジメ例１の
方法に従って製造された１　、　４　、５　、６−チト
ラヒＰロー２−メチル−４−（６−ニトロフェニル）−
５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６−カルｆン酸エ
チルエステル６．９　、Ｆ　（１９，４ミリモル）およ
びＮ、Ｎ−ジメチルアミノゾロビルクロライド２．４　
ｇ　＜　１９．４ミリモル）を炭酸カリウム１０．７　
Ｍ　（７７，６ミリモル）と共にアセトン５００　ｍｌ
中に入れ、沸騰温度に４８時間保った。

生成物を真空下に乾燥体になるまで減量し、残留物を水
ｂ００ｍ／および塩化メチレン５００１Ｒ１の中に入れ
、有機相を水Ｓ　００　ｗｔｌで洗浄し、Ｗｔ酸ナトリ
ウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去した後に得られた
褐色の粗生成物を、アセトニトリル／エタノール混液か
ら２１６１再結晶した。１，４，５゜６−チトラヒドロ
ー６−（６−ジメテルアはノブｏｅル）−２−メチル−
４−（３−ニトロフエニル）−５−オキソ−１，６−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステルが、融点２
１２−２１３℃の黄色針状晶の形で得られた。

脹 鹸厚アンモニア水溶液６０１ｎｌとエタノール６０ｄと
の混合物の中に１，４−ジヒドロ−４−（３−クロロフ
ェニル）−２−（２−ジメチルアミノエチニル）−６−
メチルビリジン−６，５−ジカルボン酸ジエチルエステ
ル６．０　ｇ（１４，３ミリモル）を入れ、沸騰温度に
６時間保った。冷却後に、当咳溶液の容量を真空下に半
分に減少させた。水を添加し、この溶液に抽出操作を、
クロロホルムを用いて２回行った。クロロホルム浴液を
少量の水で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥したつ溶
媒ｔｌ−留去させた後に、得られた残留物にクロマトグ
ラフ操作をシリカゲル上で、塩化メチレン／メタノール
・アンモニア湯液〔混合比９　：　１　（Ｖ／Ｖ）　）
ｅ用いて行った。１．４，５．６−チトラヒドロー４−
（６−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１
，６−ナフチリジン−３−カルざン酸エチルエステルが
、融点１５２−１５５℃（分解）のベージュ色の結晶の
形で得られたつ 出発物１として使用された１、４−ジヒドロ−４−（６
−クロロフェニル）−２−（２−ジメチルアミノエチニ
ル）−６−メチルビリジン−３，５−ジカル４ぐン酸ゾ
エテルエステルは、下記の製法に従って製造された。

乾燥ヅメナルホルムアミド１００ｍ／中に１．４−ジヒ
ドロ−４−（６−クロロフェニル）−２，６−ジメチル
−ビリジン−６，５−ジカルボン酸ジエチルエステル３
６．４　ｇ（０，１モル）およびジメチ梯に温度に１６
時曲保った。冷却佼に、溶媒を真空下に留去させ、残留
物をトルエンおよび水の中に入れ、抽出操作を行った。

トルエン溶液を水で１１０１洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。濾過後に溶液を真空中で蒸発させ、残留物を
石油エーテル中で磨砕（ｇｒｉｎｄｉｎｇ　）すること
によって結晶化させた。ジイソプロピルエーテルからの
再結晶を２回繰返すことによって、所望生成物が融点１
３１−１３２℃の黄色の結晶として得られた。

例４ ステル ナトリウム０．４　ｇ（１７，４Ｓ９モル）を無水エタ
ノール８Ｑｍｌに溶解してなる溶液に、１，４１５．６
−チトラヒドロー４−（２−メトキシフェニル）−２−
メチル−５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６−カル
ざン磨エテルエステルり、７　ｇ（１６，８ミリモル）
を、室温において攪拌下に添加した。透明な浴液が生じ
た直後に硫酸ジメチル２．４１ｍ（２５，５ミリモル）
を室温において滴下し、得られた混合物を室温において
６時間攪拌した。

次いで反応混合物を水８０ｍ／と混合し、クロロホルム
を用いて抽出操作を行った。有機相を集めて少量の水で
洗浄し％Ｎａ２８０．で乾燥した。溶媒を除去した後に
、結晶質残留物にクロマトグラフ操作を、シリカゲル上
でジクロロメタン／メタノール・アンモニア混液〔混合
比９５　：　５　（ｖ／ｖ）］を用いて行い、次いで酢
酸エチル／エタノール混液し混合比１５：２（ｖ／ｖ）
）から結晶化させた。

１．４，５．６−テ）・ジヒドロ−２，６−ジメテルー
４−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−１，６−
ナフチリジン−６−カルポン酸エチルニスデルが　ｌ、
、ｊ１点２２５℃の無色の釧状晶の形で得られた。

同様な方法によって下記の化合物が得られた。

使用さｔｌに方法のｔｉｉ１類を」１、融点の次に記載
されている。

（ａ）１，４，５．６−チトラヒドｏ　−６−（３−ジ
メチルアミノゾロビル）−２−メチル−５−オキソ−４
−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−カルボン酸エ
テルエステル；融点１７４−１７５℃（酢酸エチルから
内−結晶）；方法（１））。

（１））１，４１５．６−チトラヒドロー４−　（３−
クロロフェニル）−６−（３−ジメチル−アミノ−プロ
ピル）−２−メチル−５−オキソ−１，６−ナフチリジ
ン−６−カルポン酸エチルエステル；ｆｉ融点７９−１
８２℃（アセトニトリルから再結晶）；方法（ｂ）　（
０）。

（０）１，４．５．６−チトラヒＰロー４−（３−クロ
ロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−６−（３−ピ
ペリジノゾロビル）−１，６−ナフチリジン−６−カル
ボン酸エテルエヌテル：融点１９９−２０１℃（アセト
ニトリルから再結晶）：方法（ｂ）　（Ｃ）。

（ｄ）　１，４１５．６−チトラヒドロー４−　（２−
クロロフェニル）−６−（３−ジメチルアミノ−プロピ
ル）−２−メチル−５−オキソ−１，６−ナフチリシン
−６−カルがン酸エチルエステル；融点２２９−２３０
℃（アセトニトリルから再結晶）；方法（１））。

（ｅ）１，４．５．６−チトラヒドロー４−　（２−ク
ロロフェニル）−２−メチル−５−オー＃ソー６−（６
−ピペリジノゾロビル）−１，６−ナフチリジン−３−
カル１ζン酸エテルエステル・１／２酢酸エチル；融点
２０５−２０６°Ｃ（酢酸エチル／エタノール混液から
再結晶）；方法（ｂ）。

（ｆ）１．４．５．６−テトラヒドロ−２−メチル−４
−（６−ニトロフェニル）−５−オキソ−６−（６−ピ
ペリジノゾロビル）−１，６−ナフチリジン−６−カル
ボン酸エチルエステル；融点１８７−１８８℃（アセト
ニトリルから再結晶）：方法（ａ）（ｂ）。

（ｇ）１．４．５．６−テトラヒドロ−２−メチル−５
−オキソ−４−（２−ピリジル）−１，６−プーラテリ
ジン−６−カルポンばエテルエステル：１Ｍ点２９０℃
（分鋼）（アセトニトリル／エタノール混液から出納晶
）；方法（ｂ）。

（ｈ）１＋４．５．ｓ−テトラヒドロ−６−（３−ジメ
チルアミノプロビル）−２−メチル−５−オキシー４−
（２−ピリジル）−１，６−ナフチリジン−６−カルポ
ン酸エチルエステル；融点１５４−１５５℃（酢酸エチ
ルから再結晶）：方法（１））。

（ｉ）　１．４，５．６−テトラヒドロ−２−メチル−
５−オキソ−６（６−ピペリジノゾロビル）−４−（２
−ピリジル）−１，６−ナフチリジン−６−カルボン酸
エチルエステル；融点１４８−１５０℃（酢酸エチルか
ら再結晶）：方法（ｂ）。

θ）　１，４，５．６−テトラヒドロ−２−メチル−４
−（２−ニトロフェニル）−５−オキソ−１，６−ナフ
チリジン−６−カルボン酸エチルエステル：融点２１５
−２２０℃（エタノールから再結晶）一方法（１））。

（ｋ）１，４．ｓ、６−チトラヒドロー６−　（６−ジ
メチルアミノプロビル）−２−メチル−５−オキソ−４
−（２−チェニル）−１，６−ナフチリジン−６−カル
ボン酸エチル〜エステル；融点１７９−１８０℃（酢酸
エチルから再結晶）一方法（ｂ）。

（ｉ）１．４，５．６−チトラヒドロー６−　（３−ジ
メチルアミノプロビル）−２−メチル−４−（２−ニト
ロフェニル）−５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６
−カルポン酸エテルエステル；融点２３５−２３６８Ｃ
（アセトニトリル／ジイソゾロビルニーデル混液から再
結晶）；方法（ｂ）。

（ｍ）１，４，５．６−チトラヒドロー４−（２，３−
ジクロロフェニル）−６−１−ジメチル−アミノゾロビ
ル）−２−メチル−５−オキソ−１，６−ナフチリジン
−６−カルボン際エチルエステル；融点２６８−２７０
℃（酢酸エテル／エタノール混液から再結晶）；方法（
ｂ）。

（ｎ）１．４．５．６−チトラヒドロー４−（２，６−
ジクロロフェニル）−２、６−ジメテルー５−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
；融点２９４−２９５℃（酢酸エチル／エタノール混液
から再結晶）一方法（ｂ）。

（ｏ）　１　、４　、５　、６−テトラヒドロ−２−メ
チル−５−オキソ−６−（６−ピペリジノゾロビル）−
４−（２−チェニル）−１，６−ナフチリジン−６−カ
ルポン酸エチルニスデル；Ｍｊ１点１７３−１７４℃（
酢酸エチルから再結晶）；方法（１））。

ω）　１，４，５．６−チトラヒドロー６−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）
−２−メチル−５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６
−カルポン酸エチルエステル；融点２３３−２３５℃（
分解）（酢酸エチル／エタノール混液から再結晶）；方
法（ｂ）。

（ｑ）１，４．５．６−チトラヒドロー６−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−２−メチル−５−オキソ−４−
（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，６−ナフテ
リジンー３−カルボン酸エチルエステル：融点２３５−
２３７°Ｃ（酢酸エチルから再結晶）；方法（ｂ）。

（ｒ）１，４，５．６−テトラヒドロ−２−メチル−５
−オキソ−６−（３−ピペリクツプロビル）−４−（２
−）　ＩＪフルオロメチルフェニル）−１，６−ナフチ
リジン−６−カルボン酸エチルエステル；融点２０４−
２０５℃（酢酸エチル／エタノール混液から再結晶）；
方法（１））。

（ｓ）１，４，５．６−テトラヒドロ−２−メチル−５
−オキソ−（２−）リフルオロメチルーフ：ｒ−＝　ル
）　−１、６−ナフチリジン−６−カルボン酸エチルエ
ステル；融点２６１℃（エタノールから再結晶）；方法
（１］）。

（ｔ）１．４．５．６−テトラヒドロ−２，６−シメチ
ルー５−オキソ−４−（２−）リフルオロメチルフェニ
ル）−１，６−ナフチリジン−６−カルボン酸エテルエ
ステル；Ｍｌｋ点２５８℃（エタノールから再結晶）：
方法（ｂ）っ （１１）　１．４，５．６−テトラヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（６−二トロフエニル）−５−オキソ−１
，６−ナラテリジン−６−カルボン酸エチルエステル；
融点２５５−２５７℃（エタノールから再結晶）；方法
（ａ）　（ｂ）。

Ｍｌ、４，５．６−チトラヒドロー４−（２，６−ジク
ロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１，６−ナ
ラテリジン−６−カルボン酸エチルエステル；　Ｍ！＋
を点１８７−１８８℃（エタノールから再結晶）；方法
（ｂ）。

（ｗ）１．４．！ｂ、６−チトラヒドロー２−メチル−
５−オキソ−４−（２−チェニル）−ｉ、６−ナフチリ
ジン−３−カルざン酸エチルエステル；融点２８４−２
８５℃（エタノールから再結晶）；方法（ｂ）。

（ｘ）１，４，５．６−テトラヒドロ−２−メチル−５
−オキソ−４−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−
カルボン酸メチルエステル；融点２９６−３００℃（分
解）（メタノールから再結晶）；方法（ｂ）。

（ｙ）１，４．５．６−テトラヒドロ−２−メチル−５
−オキソ−４−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−
カルポン酸第６プチルエステル；融点２５２−２５５℃
（分解）（酢酸エチルから再結晶）；方法（１１）。

（ｚ）１．４．５．６−テトラヒドロ−２，６−シメチ
ルー４−　（２−ニトロフェニル）−５−、ｔ−キン−
１，６−ナフチリジンー６−カルボン酸エチルエステル
：融点２８２−２８３℃；方法（ｂ）。

（ａ、ａ）　２−エチル−１，４，５，６−テトラヒド
ロ−５−オキソ−４−フェニル−１，６−ナフチリジン
−６−カルボン酸エチルエステル；融点１４４−１４６
℃一方法（ｂ）。

（ａ、ｂ）　４−　（２、３−ジクロロフェニル）−１
，４，５，６−チトラヒｒロー２−メチルー５−オキソ
−６−ブロビルー１，６−ナフチリジン−６−カルボン
酸エチルエステルｌ’点２６４−２６５℃；方法（ｂ）
っ （ａ、Ｏ）　’　１　、４　、５　、６−テトラヒドロ
−２−メチル−５−オキソ−４−フェニル−６−ゾロビ
ル−１，６−ナフチリジン−６−カルボン酸エチルエス
テル；融点２１５−２１７°Ｃ；方法（ｂ）。

（ａ、ｄ）　４−　（２−クロロフェニル）−１，４゜
５．６−テトラヒドロ−２−メチル−５−オキソ−１，
６−ナラテリジン−６−カルボン酸エチルエステル；融
点２０４−２０５°Ｃ（酢酸エテル／エタール混液から
再結晶）；方法（ｂ）。

（ａ、ａ）　４−　（２−フルオロフェニル）−１゜４
．５．６−チトラヒドロー２−メチルー５−オキソ−１
，６−ナフチリジン−６−カルボン酸エチルニーデル；
融点１１：１３−１８４°Ｃ（酢酸エチルから再結晶）
；方法（１））。

（ａ、ｆ）　１　、４　、５　、６−テトラヒドロ−２
−メチル−４−（２−ニトロフェニル）−５−オキソ−
１，６−ナフチリジン−６−カルボン酸メチルエステル
；融点２９３−２９５°Ｇ（分解）（酢酸から再結晶）
；方法（ｂ）。

（ａｏｇ）　（±）−４−（２−フルオロフェニル）−
１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５−オキ
ソ−１，６−ナフチリジン−６−カルボン酸メチルエス
テル；融点３１５−３１６℃（分解）（メタノールから
再結晶）：方法（ｂ）。

（ａ、ｈ）　（±）−１，４，５，６−テトラヒドロ−
２−メチル−４−（２−ニトロフェニル）−５−オキソ
−６−ブロビルー１，６−ナフチリジン−６−カルボン
酸メチルエステル：１８点２７４−２７６°Ｃ（メタノ
ールから再結晶）；方法（す）。

（ａ、ｉ）　（±）−４−（２−ブロモフェニル）−１
，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５−オキソ
−１，６−ナフチリジン−６−カルボン酸メチルエステ
ル；融点２９３−２９５℃（分解）（メタノールから再
結晶）；方法（１））。

（ａ、ｊ）　（±）−４（２−フルオロフェニル）−１
，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５−オキソ
−１，６−ナフチリジン−６−カルボン酸第三デテルエ
ステル；融点２７０℃（分解）（酢酸エチル／酢酸混液
から１ｖ結晶）：方法（ｂ）。

（ａ、ｋ）　（±）−１，４，５，６−テトラヒドロ−
２−メチル−５−オキソ−４−（２−）リフルオロメチ
ル−フェニル）−１，６−１−フチリシン−６−カルボ
ン敵メチルエステル；融点２９５℃（メタノールから１
与結晶）；方法（１））。

（ａ、ｌ）　（＋）−４−（２，３−ジクロロフェニル
）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５−
オキソ−１，６−ナフチリジン−６−カルボン嘔メチル
エステル；ｌｆｉ点３１８−３２０℃（分解）（メタノ
ールから再結晶）；方法（ｂ）。

（ａ、ｍ）　（±）−４−（２，３−ジクロロフェニル
）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２，６−ジメテル
ー５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６〜カルボン酸
メチルエステル；融点２９０−２９１°Ｃ（メタノール
から再結晶）；方法（ｂ）。

（ａ、ｎ）　（±）−４−（２−フルオロフェニル）−
１，４，５，６−テトラヒドロ−６−イソゾロビル−２
−メチル−５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６−カ
ルざン酸メチルエステル；融点３４０−３４１°Ｃ（分
解）（メタノールから再結晶）；方法（１））。

（ａ、ｏ）　（±）−４−（２−ブロモフェニル）−１
，４−ジヒドロ−６−イソプロビル−２−メチル−５−
オキソ−１，６−ナフチリジン−６−カルポン酸メチル
エステル；融点３３０−３３１℃（分解）（メタノール
／酢酸エチルから再結晶）；方法（１））。

（ａ、ｐ）　（±）−４−（３−クロロ−２−フルオロ
フェニル）　−１，４，５＋　６−　テ）　ラヒドロー
２−メチルー５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６−
カルボン峡メチルエステル：融点２２４−２２６℃（分
解）（メタノールから再結晶）；方法（ｔｌ）。

（ａ、ｑ）　（±）−１，４，５，６−チトラヒＰロー
２−メチルー５−オキソ−６−（６−ピペリジノ−プロ
ピル）−４−（２−）リフルオロメチルフェニル）−１
，（Ｓ−ナフチリジン−６−カル４ぐン醗″メチルエス
テル；融点１６８−１７０℃（酢酸エチルから再結晶）
；方法（ｂ）。

（ａ、ｒ）　（±）−４−（２−ジエチルアきノフェニ
ル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５
−オキソ−１，６−ナフチリジン−６−カル４ぐン酸メ
チルエステル；融点１５１−１５２℃（分解）（酢酸エ
チルから再結晶）：方法（ｂ）。

（ａ、ｓ）　（±）−１，４，５，６−テトラヒドロ−
２−メチル−５−オキソ−６−ブロビルー４−（２−）
　ＩＪフルオロメチルフェニル）−１，６−ナフチリジ
ン−６−カルボン酸メチルエステル；融点２８６−２８
８℃（分解）（メタノールから再結晶）；方法（ｂ）。

（ａ、ｔ）　Ｃ±）−４−（２−クロロ−６−フルオロ
フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチ
ル−５−オキソ−１，６−ナフチリジン−６−カルボン
醪メチルエステル；融点５１１−６１６℃（分解）（メ
タノール／水湯液から再結晶）；方法（ｂ）。

（ａ、ｕ）　１　、４　、５　、６−テトラヒドロ−２
−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸−（２−メトキ
シエチル）エステル；融点２５４−２５５℃（エタノー
ルから再結晶）；方法（ｂ）。

（ｂ、ｔ））　（±）−２−アミノ−１，４，５，６−
テトラヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−１，６−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル；融点２８
５℃（分解）（エタノールから再結晶）；方法（１））
。

（ｂ、ｄ）　（±）−２−アミノ−４−（フルオロフェ
ニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−オキソ−
１，６−ナフチリジン−６−カルざン酸エチルエステル
；融点２６０−２６２℃（分解）（エタノールから再結
晶）；方法（ｂ）。

（ｂ、ｅ）　（±）−１，４，５，６−テトラヒドロ−
２−メチル−４−（２−ニトロフェニル）−５−オキソ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸−（２−メト
キシエチル）−エステル；融点２６５℃（酢酸から再結
晶）；方法（１））。

（ｂ、ｆ）　（±）−６−＜２−エトキシエチル）−４
−（２−フルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２−メチル−５−オキソ−１，６−ナフチリジ
ン−３−カルメン酸メチルエステル；融点２１５℃（分
解）（酢酸エチルから再結晶）；方法（ｂ）。

（ｂｏｇ）　（±）−４−（２−フルオロフェニル）−
１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５−オキ
シー１．６−ナフチリジン−６−カルがン醒のプ用・リ
ウム塩；融点２２７−２２８℃（メタノールから再結晶
）；方法（ｂ）。

化合物（ａ、ｋ）、（ａ、ｍ）、（ａ、ｎ）および（ｂ
、ａ）は１水和物（ｘ　Ｏ，２５Ｈ２Ｏ）でメジ、化曾
物（ａ、ｒ）および（ｂ、ｇ）ね−水和物（ｘ　Ｈ，Ｏ
）であり、化合物（ａ、ｅ）はエチルアセテートを０．
５モル含むもの（ｘ　ｏ、５　ｘ　ａｒｑ３ａｏ２ａＨ
２ｏＨＢ　）である。

次に、一般式（Ｔ）の化合物の薬学的効果に関する試験
の結果を示す。

コラーゲンまたはＡＤＰで誘発された血小板の凝この試
験はＢＯＲＮの方法〔’　Ｎａｔｕｒｅ　’＋　１９４
　＋９２７−９２９（１９６２））に従って行った。

体重２００ｇのオスのラット（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｖ
ｒｌｅｙ８ＩＶ　）　５０匹の血液を使用した。血液は
、麻酔をかけたラットの後眼窩靜脈叢から採取し、この
血液９容量（９ａｌｉｑｕｏｔｓ　）を３．８　ｆｂ　
（ｗ／ｖ）クエン酸トリナトリウム溶液１容量と混合し
た。この混合物に室温において低速遠心分離操作を行っ
た後に、血小板に富む血漿（ＰＲＰ）（このＰＲＰは、
赤血球を含まない上澄液に相当する）を除去し、４００
．０００　／μノの標準濃度に一部した。エツペンドル
フ光度１ｉ−１１００Ｍ　（Ｎｏｔｈｅｌｅｒ。

Ｈｌｎｚ　；　Ｈａｍｂｕｒｇ　）に接続されたユニバ
ーサル・アブレボメーター（凝集度測定針）　（Ｂｒａ
ｕｌｌＬＭｅｌｓｕｍｇｅｎ　）を、測定装置として使
用した。この試験では、血小板に富む血漿（ＰＲＰ）７
００μノの一部に、アブレボメーターの中で６７℃にお
いて５分間にわたって平衡化操作を行い、次いで被り物
質ノ溶液またｒＪ’、　０．９９６−　ＮａＣｊ溶液５
８　ｐｉと混合した［　０．９　’４−　ＮａＣ，ｌ溶
液との混合物の測定値を基準値（ｂｌａｎｋ　ｖａｌｕ
ｅ　）として用いた〕。３分間にわたる熟成期間（１ｎ
ａｕｂａｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　）の経過後に、コラーゲ
ンの懸濁液〔市販の試薬用コラ−９”／”　ＨＯＲＭ　
’　（登録商標）、Ｈｏｒｍｏｎ　Ｏｈｅｍｉｅ＋Ｍｕ
ｎｉ０１ｘ　］　３５　ｐｌまたはＡＤＰ溶液２０μを
添加しくこの試験のときの最終濃度Ｉ　Ｘ　１０−５モ
ル／ｌ）、凝集を起させた。真後の１５分間にわた□っ
て溶液試料の透光度の変化をコンペンセーション・レコ
ーダーで記録した。

この期間における透光度の変化をグラフ上に画いｆｃ場
什、この変化の最高１ｍを”凝集曲線の輪（ムｍｐ　）
’　”と称する。凝集防止作用を有する物質を使用する
とこの幅が小さくなる。このような物質の血液凝來防止
効朱（Ｅ）は次式で計算できる。

ｊｉｉ＝（Ａｍｐ　−Ａｍｐ　）／Ａｍｐ　Ｘ１００（
％）基準値　試験薬剤　基準値 投与普−効米（）ｉｆ）曲？ＩＭを幽き、ｌ０６０値を
めた。ｌ０５ｏ仙は、当該試験糸における暢（Ａｍｐ）
の５０チ減少をもたらす被験物質の最終濃度のことであ
る。

結果 Ａ：コラーゲンで誘発された血小板の凝集Ｂ　：　ＡＤ
Ｐで誘発された血小板の凝集Ａ／Ｂ　：工０５０値（ミ
リモル／ｌ）−算術平均十Ｓ、Ｄ。

試験番号　Ａ　Ｂ １）、）　０．１６±０．０１　０．４ｉ士０．０５ｃ
、）　０．０６±０．０１　０．１８±０．０１ｅ、）
　０．１６±０．０２　０．３３±０．０２ｆ、）　０
．０７±０．０１　０．２４±０．０１２、）米　０．
１６±０．０１　０．５１　±０．０４ベラパミル　０
．２１士帆０２　０．５６±０．０６米例２記載の化合
物 モルモットから新たに単離された約１０朋の長さの結腸
紐の両端を糸でつないで輪の形にし、臓器浴（６２℃；
カルボジエンを泡立たせる）中の機械的作動型のトラン
スジユーザーに接続シた。

機械的な予備張力として５−１０　ｍＮ　（０，５−１
γ）程度の飴を選定した。標本の平衡化のために、クレ
プスーヘンゼライト栄養液（Ｔｈθｒ、１９６ｓ）を使
用［７だ。細胞膜の減極のために、前記の溶液を、Ｋ＋
に富みＣａ＋＋を含まない溶液と交換した（ＫＣｔ４Ｑ
ミリモに／ｌ）。これに伴いＮａＣＪ濃度が減少した。

この栄養液に平衡化条件下にＯａＣＭ２（１ミリモル／
ｌ）を際加したが、その結果として、この筋肉標本が収
縮した。新たな平衡に達した後に、Ｎｃ器浴に被験物質
を添加した。

１０分ｊ１１１にわたって作用させた後に、この臓器浴
にＯａ　（Ｊ　２を１２．５ミリモル／ｌ添加すること
によって、仮験物質がなお抑制作用を有するかどうかを
袖慣法に従って調べた。被験物質を１０分間作用させた
仮の収縮曲線の幅の数少率（％）（投与前の幅の仙ケ基
準とする）’ｅｉｔｌ’算し、その値を、該物質の効果
を表わす値として記録した。谷被験物質はそれぞれ２個
の標本について試験した。

２、　モルモットから単離された心房 クレゾスーヘンゼライトの変性栄養液を入れた解剖皿を
サーモスタットで恒温（３５℃）に保ち、モルモットの
左心房を心室の心筋層から注意深く分離し、糸の付いた
針を心房の尖端部に通し、結節した。次いでこの心房の
基部を標本保持器のフックに固定し、栄養液を含むサー
モスタット付臓器浴（２５ｍ／、３５℃）に移した。臓
器浴の中で、この心房の尖端部の糸を機械−電気式トラ
ンスデユーサ−に接続した。超最大等級の電気的刺戟を
１００１ｍｐ　７分の割合で与えた（刺戟時間範囲２．
５　ミリ秒）。標本保持器のフックを第１電他として利
用し、第２電極は、標本保持器中に、張力下の心房に平
行なフィールド電極の形に作成した。

前記の臓器浴に被験物′Ｊｊ′を４分毎に追加した。

下表に記載の工０５０値は、４個の心房を用いて行われ
た実験で得られた概略値であった。このＩａＳＯ値は、
収縮曲線の幅が５０係減少したときの前記物質の濃度を
表わす値である。

試料番号　ＬＤｓ　ｏ　（ｍ９／ｋｇ）　抑制率（％）
　ｌ０ａｏ（％ル／（マウス）　（結腸紐：　ｉり（モ
ルそ６・１０−５　ットの左心房） １・Ｖ・　１・ｇ、モクｑ；１０分） ｂ）　５０　４００　５７土７　３　Ｘ　１０−’Ｑ）
　３５　６００　４４±６　３　Ｘ　１０−’１）＊−
＞１６００　８１±５　＞１Ｏ−４ｆ）　７５　４００
　７９土３　＞１Ｏ−４２）　７５　６００　８８±１
２　３　Ｘ　１０−’ベラパミル　７．６　１６３　１
００　（１０−’　２　Ｘ　１０−’代理人　浅　村　
皓

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 〔ここにＲ１は非置換または置換フェニル基、ピあるい
   は一般式 （ここにＲ５およびＲ６は互いに同一または相異なる基
   であってよく、そしてこれらは直鎖状または分校状の低
   級アルキル基を表わし、あるいはこれらが−緒になって
   低級アルキレン基を表わし、ｎは２または６である）を
   有するアルキルアミノ基であり　Ｒ１５はアミン基、メ
   チル基またはエチル基を表わし、Ｒ４は水素原子を表わ
   し、または６個ＪＮ下の炭素原子を含む直鎖状、分枝状
   または環式アルキル基またリアルコキシアルキル基を表
   わす〕を有するナフチリジノン誘導体、および薬理学的
   に安全なその塩。 （２）　Ｒ１がフェニル基であり、しかしてその２−ま
   たは６−位置は弗素、塩素または臭素の如きハロゲン原
   子、アミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、メト
   キシ基、ジフルオロメトキシ基またはシアノ基で置換さ
   れていてもよく、あるいはＲ１が非置換ピリジル基また
   はチェニル基である。 特許請求の範囲第１墳ｌピ載のナフチリジノン誘導体。 （３７一般式 〔ここにＲ１は非置換または置換フェニル基、ビるいは
   一般式 （ここにＲ５およびＲ６は互いに同一または相異なる基
   であってよく、そしてこれらは直鎖状または分枝状の低
   級アルキル基を表わし、あるいはこれらが−緒になって
   低級アルキレン基を懺わし、ｎは２または６である）を
   有するアルキルアミノ基であＪ）　ｓ　”はアきノ基、
   メチル基またはエチル基を衣わし　Ｒ４は水素原子を表
   わし、または６個以下の炭素原子を含む直鎖状、分校状
   または環式アルキル基またはアルコキシアルキル基を表
   わす〕を有するナフチリゾノン誘導体、および薬理学的
   に安全なその地を製造する方法において、（ａ）２．４
   −ジヒドロキシピリジンをアンモニアの存在下に一般式 （ここに、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記の意味を有する
   ）の化合物と反応させ、これによって得られた一般式 （ここに、Ｒ”、Ｒ３およびＲ４は前記の意味を有する
   ）の化合物を、もし所望ならば、公知方法に従って一般
   式 リアルキルアミノ基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
   す〕の化合物と反応させるか、わるいは、（１））　一
   般式 （ここに１１％Ｒ３およびＲ４は前記の意味を有し、Ｒ
   ７は１−４個の炭素原子を含むアルキル基を表わす）の
   １，４−ジヒドロピリジンを塩基の存在下に８−トリア
   ジンと反応させ、そして、もし所望ならば、かくして得
   られた一般式（ＩＶ）の化合物を真後に一般式（Ｖ）の
   化合物でアルキル化またはアミノ−アルキル化するか、
   あるいは、（０）　一般式（Ｖｌ）の１，４−ジヒドロ
   ピリジンを一般式 （ここにＲ８は互いに同一または相異なる基であってよ
   く、そしてメチル基またはエチル基を表ゎし、Ｒ９は４
   個以下の炭素原子を含むアルキル基を表わし、Ｒ９は４
   個以下の炭素原子を含むアルギル基を表わし、あるいは
   −緒になって、３個以下の炭素原子を含むアルキレン基
   を表わす）のジアルキルホルムッミドージアルキルアセ
   タールと反応させ、その結果得られた一般式 （ここにＲ１，ｌ（３，Ｒ４およびＲ８は前記の意味を
   有する）の化合物をアンモニアによって一般式（ｔＶ）
   の化合物に変換させ、もし所望ならば、これを一般式（
   ｌの化合物でアルキル化またはアミノ−アルキル化し、
   そして任意的に、得られた一般式（１）の化合物を、有
   機酸または無機ばとの反応によって、薬理学的に許容さ
   れ得る安全なその塩に変換させることを特徴とする、１
   ．６−ナフチリゾノン誘導体および薬理学的に安全なそ
   の塩を製造する方法。 （４）特許請求の範囲第１項または第２ｊＪに記載の化
   合物の、血管系疾患の治療薬としての使用。 （５）特許請求の範囲第１項または第２項に記載の化合
   物少なくとも１種を活性成分として含有する薬用製剤。