JPS6346077B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式 〔ここにR¹は非置換または置換フエニル基、ピ
リジル基またはチエニル基であり、R²は水素、
あるいは６個以下の炭素原子を含むアルキル基又
はアルコキシアルキル基、あるいは一般式 （ここにR⁵およびR⁶は互いに同一または相異な
る基であつてよく、そしてこれらは直鎖状または
分枝状の低級アルキル基を表わし、あるいはこれ
らが一緒になつて低級アルキレン基を表わし、ｎ
は２または３である）を有するアルキルアミノ基
であり、R³はアミノ基、メチル基またはエチル
基を表わし、R⁴は水素原子を表わし、または６
個以下の炭素原子を含む直鎖状、分枝状または環
式アルキル基またはアルコキシアルキル基を表わ
す〕を有する新規ナフチリジノン誘導体、および
薬理学的に安全なその塩に関するものである。 本発明はさらに、一般式（）の１，６−ナフ
チリジノン誘導体を製造する方法において、 (a) ２，４−ジヒドロキシピリジンをアンモニア
の存在下に一般式 （ここに、R¹、R³およびR⁴は前記の意味を有
する）の化合物と反応させ、これによつて得ら
れた一般式 （ここに、R¹、R³およびR⁴は前記の意味を有
する）の化合物を、もし所望ならば、公知方法
に従つて一般式 Ｘ−R²′ （） 〔ここにR²′は低級アルキル基、アルコキシア
ルキル基または一般式（）のアルキルアミノ
基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす〕の化
合物と反応させるか、あるいは (b) 一般式 （ここにR¹、R³およびR⁴は前記の意味を有し、
R⁷は１−４個の炭素原子を含むアルキル基を
表わす）の１，４−ジヒドロピリジンを塩基の
存在下にｓ−トリアジンと反応させ、そして、
もし所望ならば、かくして得られた一般式
（）の化合物を其後に一般式（）の化合物
でアルキル化またはアミノ−アルキル化する
か、あるいは、 (c) 一般式（）の１，４−ジヒドロピリジンを
一般式 （ここにR⁸は互いに同一または相異なる基で
あつてよく、そしてメチル基またはエチル基を
表わし、R⁹は４個以下の炭素原子を含むアル
キル基を表わし、あるいは一緒になつて、３個
以下の炭素原子を含むアルキレン基を表わす）
のジアルキルホルムアミド−ジアルキルアセタ
ールと反応させ、その結果得られた一般式 （ここにR¹、R³、R⁴およびR⁸は前記の意味を
有する）の化合物をアンモニアによつて一般式
（）の化合物に変換させ、もし所望ならば、
これを一般式（）の化合物でアルキル化また
はアミノ−アルキル化し、そして任意的に、得
られた一般式（）の化合物を有機酸または無
機酸との反応によつて、薬理学的に許容され得
る安全なその塩に変換させることを特徴とす
る、１，６−ナフチリジノン誘導体および薬理
学的に安全なその塩を製造する方法にも関す
る。 式（）において、低級アルキル基R⁵および
R⁶は炭素原子を４個以下含むものであつてよく、
あるいは、R⁵およびR⁶が一緒になつて形成され
たアルキレン基は炭素原子を４−６個含むもので
あつてよい。好ましくはR⁵およびR⁶は、メチル
基またはエチル基であり、あるいは、これらが一
緒になつて形成されたペンタメチレン基である。 一般式（）の化合物のうちで好ましいもの
は、R¹がフエニル基であり、その２−または３
−位置は弗素、塩素または臭素の如きハロゲン原
子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、メトキシ
基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基または低級
アルキルアミノ基（好ましくはジメチルアミノ基
またはジエチルアミノ基）で置換されていてもよ
く、あるいはR₁が非置換ピリジル基またはチエ
ニル基である化合物である。 または、R²が水素原子であり、または４個以
下の炭素原子を含むアルキル基又はアルコキシア
ルキル基である一般式（）の化合物も、前記の
場合と同様に好ましい。 一般式（）の化合物はすぐれた薬学的性質を
有し、かつ、好適な一般的耐容性（tolerance）
も有する。 これは血管けいれん抑制作用および血小板凝集
抑制作用を有するから、これは特に脳、心臓の血
管および末稍血管の疾患たとえば心筋イシエミ
ー、脳梗塞、肺血栓症、アテローム性動脈硬化症
および他の窄症的症状の疾患の治療薬として有効
である。しかもこれは、同様な薬効をもつ他の公
知薬剤と異なつた、ネガチブな力動性変更作用と
いうような副作用をほとんど有しない。かよう
に、本発明の１，６−ナフチリジノン誘導体は、
致命的な心臓血管系の病気のためのすぐれた治療
用薬剤である。現在独国では死亡者全数の50％以
上が心臓血管系の病気による死亡者である。した
がつて本発明はまた、一般式（）の１，６−ナ
フチリジノン誘導体を血管系疾患の治療のために
使用することも包含する。 一般式（）の化合物は、公知化合物であるか
または公知製法によつて製造できる化合物である
〔“Org.Reactions”、Vol.15（1967）p.204以下〕。
２，４−ジヒドロキシピリジンは、市販されてい
る化合物である。 方法(a)〔反応(a)〕は不活性溶媒、特に低級アル
コール、たとえばメタノール、エタノールまたは
イソプロパノール中で実施するのが有利である。
さらに、この反応は比較的高い温度において実施
するのが好ましく、使用溶媒の沸騰温度において
実施するのが一層好ましい。反応生成物は、結晶
化（再結晶）および／またはクロマトグラフイの
如き公知分離方法によつて単離、精製できる。 方法(a)は化学的に新規な方法である。なぜなら
ば、２，４−ジヒドロキシピリジンがこのような
反応機構で反応することは、驚くべきことである
と考えられるからである。 方法(b)に使用される一般式（）の１，４−ジ
ヒドロピリジンは公知化合物であり〔たとえば、
“Chem.Rev.”82（1982）、p.233等を参照された
い〕、または公知製法と同様な製法に従つて製造
できるものである。 ｓ−トリアジンと一般式（）の化合物との反
応もまた、驚くべき新規反応であるとみなされる
べきである。なぜならば文献〔“Chem.Rev”、82
（1982）〕には、１，４−ジヒドロピリジンを強塩
基（たとえば水素化ナトリウム）で処理した場合
には、この処理の実施中に当該窒素原子からプロ
トンが除去されてナトリウムアミドが生じ、この
ナトリウムがアルキルハライド等と反応してＮ−
アルキル誘導体が生ずることが記載されているか
らである。本発明方法の場合には、上記の記載か
ら予想される反応は起らず、その代りに当該メチ
ル基にアミノメテニル化反応が起り、一般式
（）の化合物が生ずるのである。 この反応を実施するために、不活性有機溶媒中
で、たとえばアルカリアルコレートまたは水素化
ナトリウムの如き強塩基の存在下に、１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体をｓ−トリアジンと共に50
−160℃、好ましくは100−150℃の温度に加熱す
る。ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、エチレングリコール−ジメチルエーテルまた
は低級アルコール（たとえばエタノール）の如き
極性溶媒を用いるのが特に好ましい。 方法(c)に従つて反応を実施する場合には、次の
如く操作を行うのがよい。好ましくはジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはヘキサ
メチル燐酸トリアミドの如き中性溶媒（アプロチ
ツク溶媒）の存在下に、１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体を当量または過剰量のジアルキルホルム
アミドジアルキルアセタールと、置換条件下に反
応させるのである。前記のホルムアミドアセター
ルの例には、ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タールおよびジメチルホルムアミドジエチルアセ
タールがあげられる。 方法(c)において得られる一般式（）の中間体
は、好ましくはプロチツク溶媒の存在下に室温ま
たは高温（好ましくは使用溶媒の沸点の温度）に
おいてアンモニアと反応させることによつて、一
般式（）の化合物に変換できる。 この場合の溶媒として、メタノールまたはエタ
ノールの如き低級アルコールを使用するのが特に
好ましい。其後の一般式（）の化合物との反応
は、公知の一般的方法に従つて、好ましくはハロ
ゲン化水素受体（アクセプター）の存在下に実施
できる。その結果として、反応は高度のレギオ選
択率（regioselectivity）をもつて進行する。そ
してこの場合には、ピリドンのアルキル化のとき
の反応条件に類似の条件下の前記変換反応のとき
に予想されるＯ−アルキル化は実質的に完全に抑
制されるのであるが、これは全く驚くべきことで
ある。 一般式（）を有する酸（acid）化合物または
塩基化合物は、式中のR⁴が水素であるか、また
はR²および／R³がアミノ基またはアルキルアミ
ノ基（）の如き塩基性の基であるものである
が、これらの酸化合物または塩基化合物は、精製
のために、あるいは薬学上の理由から結晶質の塩
に変換させるのが好ましい。この塩は、薬理学的
に許容され得る安全な塩でなければならない。 R⁴が水素である化合物の場合には、水酸化ナ
トリウムまたは炭酸ナトリウム等の塩基性化合物
によつてアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属
塩に変換できる。R²が塩基性の基であるために
塩基性を有する化合物の場合には、適当な無機酸
または有機酸を用いて公知方法に従つてこの塩基
性化合物を中和することによつて、塩の形の化合
物が得られる。適当な酸の例には塩酸、硫酸、燐
酸、臭化水素酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン
酸、リンゴ酸、サリチル酸、アスコルビン酸、マ
ロン酸、コハク酸等があげられる。 本発明に係る一般式（）の化合物は、経口的
または非経口的に、液体または固体の形で投与で
きる。注射液の溶媒として水が選択でき、しかし
てこの水は、安定剤、可溶化剤または緩衝剤の如
き注射液用の常用添加剤を含むものであつてもよ
い。 このような添加剤の例には酒石酸塩またはクエ
ン酸塩の如き緩衝剤、エタノール、錯体形成剤
（たとえばエチレンジアミンテトラ酢酸およびそ
の無毒性の塩）、粘度調節用の高分子量重合体
（たとえば液状ポリエチレンオキサイド）があげ
られる。固体担体物質（賦形剤）の例には澱粉、
ラクトーズ、マニトール、メチルセルローズ、タ
ルク、高分散珪酸、高分子量脂肪酸（たとえばス
テアリン酸）、ゼラチン、寒天、燐酸カルシウム、
ステアリン酸ナトリウム、動物性および植物性脂
肪、高分子量固体重合体（たとえばポリエチレン
グリコール）があげられる。経口投与のために適
した組成物（製剤）は、所望に応じて着香剤およ
び／または甘味剤を含有し得る。 腸管内単独投与（経口投与）の場合の１回の用
量は約５−250mg、好ましくは20−100mgである。
非経口投与の場合の用量は約１−20mgである。 本発明を一層具体的に例示するために、次に実
施例を示す。 例 １ １，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−
４−（３−ニトロフエニル）−５−オキソ−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル 方法(a) エタノール25ml中に３−ニトロベンジリデンア
セト酢酸エチルエステル2.4ｇ（９ミリモル）お
よび２，４−ジヒドロキシピリジン1.0ｇ（９ミ
リモル）を含有してなる懸濁液中に、室温におい
てアンモニアガスを飽和させた。この懸濁液にア
ンモニアガスの供給を続けながら該懸濁液を沸騰
温度に５時間置換した。溶媒を真空下に除去した
後に、残留物をクロロホルム50mlに溶解させた
が、この操作は加熱下に行つた。冷却中に沈澱し
た結晶を吸引濾過によつて分離した後に、エタノ
ール／酢酸エチル混液（混合比１：１）からの結
晶化によつて精製した。１，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２−メチル−４−（３−ニトロ−フエニ
ル）−５−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチルエステルが融点285℃（分解）
の黄色針状晶の形で得られた。 方法(b) ジメチルホルムアミド250mlに１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエ
ステル56.5ｇ（150ミリモル）を溶解してなる溶
液を、乾燥ジメチルホルムアミド75ml中に水素化
ナトリウム〔80％製剤（パラフイン油中）〕4.95
ｇ（165ミリモル）を含有してなる懸濁液に、窒
素雰囲気下で滴下した。 ガス発生が弱くなつた後に、反応混合物を60℃
に短時間（約10分間）加熱し、そして、ジメチル
ホルムアミド250ml中にｓ−トリアジン12.2ｇ
（150ミリモル）を含有してなる液を滴下した。反
応混合物を沸騰温度に16時間加熱し、冷却後に濾
過し、真空中で濃縮した。暗色の残留物をｎ−ヘ
キサン400ml中で煮沸した。ケイシヤによつてｎ
−ヘキサンを除去した後に、不溶性の粗生成物を
熱いエタノール500ml中に懸濁させ、シリカゲル
を含む塔に供給した。次いで塩化メチレン／メタ
ノール・アンモニア混液〔混合比９：１（ｖ／
ｖ）〕を用いて溶離操作を行い、所望画分をエタ
ノール／酢酸エチル混液〔混合比１：１（ｖ／
ｖ）〕から２回再結晶させることによつて精製し
た。１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル
−４−（３−ニトロフエニル）−５−オキソ−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ルが、融点285℃（分解）の黄色針状晶の形で得
られた。 例 ２ １，４，５，６−テトラヒドロ−６−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−２−メチル−４−（３
−ニトロフエニル）−５−オキソ−１，６−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル 例１の方法に従つて製造された１，４，５，６
−テトラヒドロ−２−メチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−５−オキソ−１，６−ナフチリジノ
ン−３−カルボン酸エチルエステル6.9ｇ（19.4
ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピ
ルクロライド2.4ｇ（19.4ミリモル）を炭酸カリ
ウム10.7ｇ（77.6ミリモル）と共にアセトン500
ml中に入れ、沸騰温度に48時間保つた。生成物を
真空下に乾燥体になるまで減量し、残留物を水
500mlおよび塩化メチレン500mlの中に入れ、有機
相を水500mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。真空中で溶媒を除去した後に得られた褐色の
粗生成物を、アセトニトリル／エタノール混液か
ら２回再結晶した。１，４，５，６−テトラヒド
ロ−６−（３−ジメチルアミノピロピル）−２−メ
チル−４−（３−ニトロフエニル）−５−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステルが、融点212−213℃の黄色針状晶の形で得
られた。 例 ３ １，４，５，６−テトラヒドロ−４−（３−ク
ロロフエニル）−２−メチル−５−オキソ−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル 濃厚アンモニア水溶液60mlとエタノール60mlと
の混合物の中に１，４−ジヒドロ−４−（３−ク
ロロフエニル）−２−（２−ジメチルアミノエテニ
ル）−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジエチルエステル6.0ｇ（14.3ミリモル）を入
れ、沸騰温度に６時間保つた。冷却後に、当該溶
液の容量を真空下に半分に減少させた。水を添加
し、この溶液に抽出操作を、クロロホルムを用い
て２回行つた。クロロホルム溶液を少量の水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去さ
せた後に、得られた残留物にクロマトグラフ操作
をシリカゲル上で、塩化メチレン／メタノール・
アンモニア混液〔混合比９：１（ｖ／ｖ）〕を用い
て行つた。１，４，５，６−テトラヒドロ−４−
（３−クロロフエニル）−２−メチル−５−オキソ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エステルが、融点152−155℃（分解）のベージユ
色の結晶の形で得られた。 出発物質として使用された１，４−ジヒドロ−
４−（３−クロロフエニル）−２−（２−ジメチル
アミノエテニル）−６−メチルピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジエチルエステルは、下記の製法
に従つて製造された。 乾燥ジメチルホルムアミド100ml中に１，４−
ジヒドロ−４−（３−クロロフエニル）−２，６−
ジメチル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエ
チルエステル36.4ｇ（0.1モル）およびジメチル
ホルムアミドエチルアセタール14.7ｇ（0.1モル）
を含有してなる溶液を窒素雰囲気下に沸騰温度に
16時間保つた。冷却後に、溶媒を真空下に留去さ
せ、残留物をトルエンおよび水の中に入れ、抽出
操作を行つた。トルエン溶液を水で１回洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後に溶液を真空
中で蒸発させ、残留物を石油エーテル中で磨砕
（grinding）することによつて結晶化させた。ジ
イソプロピルエーテルからの再結晶を２回繰返す
ことによつて、所望生成物が融点131−132℃の黄
色の結晶として得られた。 例 ４ １，４，５，６−テトラヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（２−メトキシフエニル）−５−オキ
ソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル ナトリウム0.4ｇ（17.4ミリモル）を無水エタ
ノール80mlに溶解してなる溶液に、１，４，５，
６−テトラヒドロ−４−（２−メトキシフエニル）
−２−メチル−５−オキソ−１，６−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル5.7ｇ（16.8
ミリモル）を、室温において撹拌下に添加した。
透明な溶液が生じた直後に硫酸ジメチル2.4ml
（25.3ミリモル）を室温において滴下し、得られ
た混合物を室温において３時間撹拌した。次いで
反応混合物を水80mlと混合し、クロロホルムを用
いて抽出操作を行つた。有機相を集めて少量の水
で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を除去した
後に、結晶残留物にクロマトグラフ操作を、シリ
カゲル上でジクロロメタン／メタノール・アンモ
ニア混液〔混合比95：５（ｖ／ｖ）〕を用いて行
い、次いで酢酸エチル／エタノール混液〔混合比
15：２（ｖ／ｖ）〕から結晶化させた。 １，４，５，６−テトラヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（２−メトキシフエニル）−５−オキソ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エステルが、融点225℃の無色の針状晶の形で得
られた。 同様な方法によつて下記の化合物が得られた。
使用された方法の種類は、融点の次に記載されて
いる。 (a) １，４，５，６−テトラヒドロ−６−（３−
ジメチルアミノプロピル）−２−メチル−５−
オキソ−４−フエニル−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチルエステル；融点174−
175℃（酢酸エチルから再結晶）；方法(b)。 (b) １，４，５，６−テトラヒドロ−４−（３−
クロロフエニル）−６−（３−ジメチル−アミノ
−プロピル）−２−メチル−５−オキソ−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル；融点179−182℃（アセトニトリルから再
結晶）；方法(b)(c)。 (c) １，４，５，６−テトラヒドロ−４−（３−
クロロフエニル）−２−メチル−５−オキソ−
６−（３−ピペリジノプロピル）−１，６−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル；融
点199−201℃（アセトニトリルから再結晶）；
方法(b)(c)。 (d) １，４，５，６−テトラヒドロ−４−（２−
クロロフエニル）−６−（３−ジメチルアミノ−
プロピル）−２−メチル−５−オキソ−１，６
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル；融点229−230℃（アセトニトリルから再結
晶）；方法(b)。 (e) １，４，５，６−テトラヒドロ−４−（２−
クロロフエニル）−２−メチル−５−オキソ−
６−（３−ピペリジノプロピル）−１，６−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル・1/
２酢酸エチル；融点205−206℃（酢酸エチル／
エタノールから再結晶）；方法(b)。 (f) １，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル
−４−（３−ニトロフエニル）−５−オキソ−６
−（３−ピペリジノプロピル）−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル；融点
187−188℃（アセトニトリルから再結晶）；方
法(a)(b)。 (g) １，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル
５−オキソ−４−（２−ピリジル）−１，６−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル；
融点290℃（分解）（アセトニトリル／エタノー
ル混液から再結晶）；方法(b)。 (h) １，４，５，６−テトラヒドロ−６−（３−
ジメチルアミノプロピル）−２−メチル−５−
オキソ−４−（２−ピリジル）−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル；融点
154−155℃（酢酸エチルから再結晶）；方法(b)。 (i) １，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル
−５−オキソ−６（３−ピペリジノプロピル）−
４−（２−ピリジル）−１，６−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステル；融点148−150
℃（酢酸エチルから再結晶）；方法(b)。 (j) １，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル
−４−（２−ニトロフエニル）−５−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エステル；融点215−220℃（エタノールから再
結晶）；方法(b)。 (k) １，４，５，６−テトラヒドロ−６−（３−
ジメチルアミノプロピル）−２−メチル−５−
オキソ−４−（２−チエニル）−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル；融点
179−180℃（酢酸エチルから再結晶）；方法(b)。 (l) １，４，５，６−テトラヒドロ−６−（３−
ジメチルアミノプロピル）−２−メチル−４−
（２−ニトロフエニル）−５−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル；融点235−236℃（アセトニトリル／ジイソ
プロピルエーテル混液から再結晶）；方法(b)。 (m) １，４，５，６−テトラヒドロ−４−（２，
３−ジクロロフエニル）−６−（３−ジメチル−
アミノプロピル）−２−メチル−５−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エステル；融点268−270℃（酢酸エチル／エタ
ノール混液から再結晶）；方法(b)。 (n) １，４，５，６−テトラヒドロ−４−（２，
３−ジクロロフエニル）−２，６−ジメチル−
５−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル；融点294−295℃（酢酸
エチル／エタノール混液から再結晶）；方法(b)。 (o) １，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチ
ル−５−オキソ−６−（３−ピペリジノプロピ
ル）−４−（２−チエニル）−１，６−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステル；融点
173−174℃（酢酸エチルから再結晶）；方法(b)。 (p) １，４，５，６−テトラヒドロ−６−（３−
ジメチルアミノプロピル）−４−（２−メトキシ
フエニル）−２−メチル−５−オキソ−１，６
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル；融点233−235℃（分解）（酢酸エチル／エ
タノール混液から再結晶）；方法(b)。 (q) １，４，５，６−テトラヒドロ−６−（３−
ジメチルアミノプロピル）−２−メチル−５−
オキソ−４−（２−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル；融点235−237℃（酢酸エチル
から再結晶）；方法(b)。 (r) １，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチ
ル−５−オキソ−６−（３−ピペリジノプロピ
ル）−４−（２−トリフルオロメチルフエニル）
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステル；融点204−205℃（酢酸エチル／エ
タノール混液から再結晶）；方法(b)。 (s) １，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチ
ル−５−オキソ−（２−トリフルオロメチル−
フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル；融点261℃（エタノー
ルから再結晶）；方法(b)。 (t) １，４，５，６−テトラヒドロ−２，６−
ジメチル−５−オキソ−４−（２−トリフルオ
ロメチルフエニル）−１，６−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステル；融点258℃
（エタノールから再結晶）；方法(b)。 (u) １，４，５，６−テトラヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−５−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル；融点255−257℃（エタノール
から再結晶）；方法(a)(b)。 (v) １，４，５，６−テトラヒドロ−４−（２，
３−ジクロロフエニル）−２−メチル−５−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル；融点187−188℃（エタノール
から再結晶）；方法(b)。 (w) １，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチ
ル−５−オキソ−４−（２−チエニル）−１，６
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル；融点284−285℃（エタノールから再結
晶）；方法(b)。 (x) １，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチ
ル−５−オキソ−４−フエニル−１，６−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル；融
点296−300℃（分解）（メタノールから再結
晶）；方法(b)。 (y) １，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチ
ル−５−オキソ−４−フエニル−１，６−ナフ
チリジン−３−カルボン酸第３ブチルエステ
ル；融点252−255℃（分解）（酢酸エチルから
再結晶）；方法(b)。 (z) １，４，５，６−テトラヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−５−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル；融点282−283℃；方法(b)。 (a・a) ２−エチル−１，４，５，６−テトラヒ
ドロ−５−オキソ−４−フエニル−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル；融点144−146℃；方法(b)。 (a・b) ４−（２，３−ジクロロフエニル）−１，
４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５
−オキソ−６−プロピル−１，６−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステル；融点
264−265℃；方法(b)。 (a・c) １，４，５，６−テトラヒドロ−２−メ
チル−５−オキソ−４−フエニル−６−プロ
ピル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステル；融点215−217℃；方法
(b)。 (a・d) ４−（２−クロロフエニル）−１，４，５，
６−テトラヒドロ−２−メチル−５−オキソ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル；融点204−205℃（酢酸エチ
ル／エタノール混液から再結晶）；方法(b)。 (a・e) ４−（２−フルオロフエニル）−１，４，
５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエーテル；融点183−184℃（酢酸エ
チルから再結晶）；方法(b)。 (a・f) １，４，５，６−テトラヒドロ−２−メ
チル−４−（２−ニトロフエニル）−５−オキ
ソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
メチルエステル；融点293−295℃（分解）
（酢酸から再結晶）；方法(b)。 (a・g) （±）−４−（２−フルオロフエニル）−
１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル
−５−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−
カルボン酸メチルエステル；融点315−316℃
（分解）（メタノールから再結晶）；方法(b)。 (a・h) （±）−１，４，５，６−テトラヒドロ−
２−メチル−４−（２−ニトロフエニル）−５
−オキソ−６−プロピル−１，６−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸メチルエステル；融点
274−276℃（メタノールから再結晶）；方法
(b)。 (a・i) （±）−４−（２−ブロモフエニル）−１，
４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５
−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボン酸メチルエステル；融点293−295℃（分
解）（メタノールから再結晶）；方法(b)。 (a・j) （±）−４（２−フルオロフエニル）−１，
４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５
−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボン酸第三ブチルエステル；融点270℃（分
解）（酢酸エチル／酢酸混液から再結晶）；方
法(b)。 (a・k) （±）−１，４，５，６−テトラヒドロ−
２−メチル−５−オキソ−４−（２−トリフ
ルオロメチル−フエニル）−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸メチルエステル；融
点295℃（メタノールから再結晶）；方法(b)。 (a・l) （±）−４−（２，３−ジクロロフエニル）
−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチ
ル−５−オキソ−１，６−ナフチリジン−３
−カルボン酸メチルエステル；融点318−320
℃（分解）（メタノールから再結晶）；方法
(b)。 (a・m) （±）−４−（２，３−ジクロロフエニ
ル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２，
６−ジメチル−５−オキソ−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸メチルエステル；融
点290−291℃（メタノールから再結晶）；方
法(b)。 (a・n) （±）−４−（２−フルオロフエニル）−
１，４，５，６−テトラヒドロ−６−イソプ
ロピル−２−メチル−５−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステ
ル；融点340−341℃（分解）（メタノールか
ら再結晶）；方法(b)。 (a・o) （±）−４−（２−ブロモフエニル）−１，
４−ジヒドロ−６−イソプロピル−２−メチ
ル−５−オキソ−１，６−ナフチリジン−３
−カルボン酸メチルエステル；融点330−331
℃（分解）（メタノール／酢酸エチルから再
結晶）；方法(b)。 (a・p) （±）−４−（３−クロロ−２−フルオロ
フエニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ
−２−メチル−５−オキソ−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸メチルエステル；融
点224−226℃（分解）（メタノールから再結
晶）；方法(b)。 (a・q) （±）−１，４，５，６−テトラヒドロ−
２−メチル−５−オキソ−６−（３−ピペリ
ジノ−プロピル）−４−（２−トリフルオロメ
チルフエニル）−１，６−ナフチリジン−３
−カルボン酸メチルエステル；融点168−170
℃（酢酸エチルから再結晶）；方法(b)。 (a・r) （±）−４−（２−ジエチルアミノフエニ
ル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−
メチル−５−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸メチルエステル；融点151
−152℃（分解）（酢酸エチルから再結晶）；
方法(b)。 (a・s) （±）−１，４，５，６−テトラヒドロ−
２−メチル−５−オキソ−６−プロピル−４
−（２−トリフルオロメチルフエニル）−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエ
ステル；融点286−288℃（分解）（メタノー
ルから再結晶）；方法(b)。 (a・t) （±）−４−（２−クロロ−６−フルオロ
フエニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ
−２−メチル−５−オキソ−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸メチルエステル；融
点311−313℃（分解）（メタノール／水混液
から再結晶）；方法(b)。 (a・u) １，４，５，６−テトラヒドロ−２−メ
チル−４−（３−ニトロフエニル）−５−オキ
ソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
−（２−メトキシエチル）エステル；融点254
−255℃（エタノールから再結晶）；方法(b)。 (b・b) （±）−２−アミノ−１，４，５，６−テ
トラヒドロ−５−オキソ−４−フエニル−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステル；融点285℃（分解）（メタノール
から再結晶）；方法(b)。 (b・d) （±）−２−アミノ−４−（フルオロフエ
ニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−５
−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル；融点260−262℃（分
解）（エタノールから再結晶）；方法(b)。 (b・e) （±）−１，４，５，６−テトラヒドロ−
２−メチル−４−（２−ニトロフエニル）−５
−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボン酸−（２−メトキシエチル）−エステル；
融点265℃（酢酸から再結晶）；方法(b)。 (b・f) （±）−６−（２−エトキシエチル）−４−
（２−フルオロフエニル）−１，４，５，６−
テトラヒドロ−２−メチル−５−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸メチ
ルエステル；融点215℃（分解）（酢酸エチル
から再結晶）；方法(b)。 (b・g) （±）−４−（２−フルオロフエニル）−
１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル
−５−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−
カルボン酸のナトリウム塩；融点227−228℃
（メタノールから再結晶）；方法(b)。 化合物（ａ・ｋ）、（ａ・ｍ）、（ａ・ｎ）および
（ｂ・ｄ）は1/4水和物（×0.25H₂O）であり、化
合物（ａ・ｒ）および（ｂ・ｇ）は水和物（×
H₂O）であり、化合物（ａ・ｅ）はエチルアセ
テートを0.5モル含むもの（×0.5×
CH₃CO₂CH₂CH₃）である。 同様にして、下記の化合物が得られた。 （±）−４−（２−ジエチルアミノフエニル）−
６−エチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２
−メチル−５−オキソ−１，６−ナフチリジン−
３−カルボン酸メチルエステル；融点214〜215℃
（酢酸エチルから再結晶）； （±）−２−アミノ−１，４，５，６−テトラ
ヒドロ−４−（２−ニトロフエニル）−５−オキソ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エステル；融点300℃（分解）（ジクロルメタン／
エタノールから再結晶）； （±）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−
メチル−４−（２−ニトロフエニル）−５−オキソ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸−ナト
リウム塩；融点＞220℃（分解）（エタノールから
再結晶）； （±）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−
メチル−４−（２−ニトロフエニル）−５−オキソ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸−（２
−メトキシエチル）エステル；融点265℃（分解）
（氷酢酸から再結晶）； （±）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−
メチル−５−オキソ−４−（２−トリフルオルメ
チルフエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸イソブチルエステル；融点169〜170℃
（メタノールから再結晶）； （±）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−
メチル−５−オキソ−４−（２−トリフルオルメ
チルフエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸イソプロピルエステル；融点268〜270℃
（メタノールから再結晶）； （±）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−
メチル−４−（３−ニトロフエニル）−５−オキソ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
エステル；融点308〜310℃（分解）（メタノール
から再結晶）； （±）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−
メチル−１−（２−モルホリノエチル）−４−（２
−ニトロフエニル）−５−オキソ−１，６−ナフ
チリジン−３−カルボン酸メチルエステル・塩酸
塩；融点285℃（分解）（メタノール／水から再結
晶）； （±）−１，４，５，６−テトラヒドロ−６−
イソプロピル−２−メチル−５−オキソ−４−
（２−トリフルオルメチフエニル）−１，６−ナフ
チリジン−３−カルボン酸メチルエステル；融点
211〜213℃（ジイソプロピルエーテル／酢酸エチ
ルから再結晶）。 次に、一般式（）の化合物の薬学的効果に関
する試験の結果を示す。 凝集抑制効果 コラーゲンまたはADPで誘発された血小板
の凝集（試験管試験）（ラツト） この試験はBORNの方法〔“Nature”、194、
927−929（1962）〕に従つて行つた。体重200ｇ
のオスのラツト（Sprague Dawley SIV）50
匹の血液を使用した。血液は、麻酔をかけたラ
ツトの後眼窩静脈叢から採取し、この血液９容
量（9aliquots）を3.8％（ｗ／ｖ）クエン酸ト
リナトリウム溶液１容量と混合した。この混合
物に室温において低速遠心分離操作を行つた後
に、血小板に富む血漿（PRP）（このPRPは、
赤血球を含まない上澄液に相当する）を除去
し、400000／μの標準濃度に調節した。エツ
ペンドルフ光度計−1100M（Netheler、Hinz；
Hamburg）に接続されたユニバーサル・アグ
レゴメーター（凝集度測定計）（Braun、
Melsungen）を、測定装置として使用した。こ
の試験では、血小板に富む血漿（PRP）700μ
の一部に、アグレゴメーターの中で37℃にお
いて５分間にわたつて平衡化操作を行い、次い
で被験物質の溶液または0.9％−NaCl溶液58μ
と混合した〔0.9−NaCl溶液との混合物の測
定値を基準値（blank value）として用いた〕。
３分間にわたる熟成期間（incubation time）
の経過後に、コラーゲンの懸濁液〔市販の試薬
用コラーゲン“HORM”（登録商標）、
Hormon Chemie、Munich〕35μまたは
ADP溶液20μを添加し（この試験のときの最終
濃度１×10^-5モル／）、凝集を起させた。其
後の15分間にわたつて溶液試料の透光度の変化
をコンペンセーシヨン・レコーダーで記録し
た。 この期間における透光度の変化をグラフ上に
画いた場合、この変化の最高値を“凝集曲線の
幅（Amp）”と称する。凝集防止作用を有する
物質を使用するとこの幅が小さくなる。このよ
うな物質の血液凝集防止効果(E)は次式で計算で
きる。 Ｅ＝（Amp基準値−Amp試験薬剤）／Amp基
準値 ×100（％） 投与量−効果(E)曲線を画き、IC₅₀値を求め
た。IC₅₀値は、当該試験系における幅（Amp）
の50％減少をもたらす被験物質の最終濃度のこ
とである。 結 果 Ａ：コラーゲンで誘発された血小板の凝集 Ｂ：ADPで誘発された血小板の凝集 Ａ／Ｂ：IC₅₀値（ミリモル／）・算術平均±
S.D.

【表】

【表】 ＊ 例２記載の化合物
心臓血管に対する作用 １ 平滑筋に対するCa²⁺の作用 モルモツトから新たに単離された約10mmの
長さの結腸紐の両端を糸でつないて輪の形に
し、臓器浴（32℃；カルボジエンを泡立たせ
る）中の機械的作動型のトランスジユーサー
に接続した。機械的な予備張力として５−10
ｍＮ（0.5−1γ）程度の値を選定した。標本の
平衡化のために、クレブス−ヘンゼライト栄
養液（Ther.1965）を使用した。細胞膜の減
極のために、前記の溶液を、K⁺に富みCa⁺⁺
を含まない溶液と交換した（KCl40ミリモ
ル／）。これに伴いNaCl濃度が減少した。
この栄養液に平衡化条件下にCaCl₂（１ミリ
モル／）を添加したが、その結果として、
この筋肉標本が収縮した。新たに平衡に達し
た後に、臓器浴に被験物質を添加した。 10分間にわたつて作用させた後に、この臓
器浴にCaCl₂を12.5ミリモル／添加するこ
とによつて、被験物質がなお抑制作用を有す
るかどうかを補償法に従つて調べた。被験物
質を10分間作用させた後の収縮曲線の幅の減
少率（％）（投与前の幅の値を基準とする）
を計算し、その値を、該物質の効果を表わす
値として記録した。各被験物質はそれぞれ２
個の標本について試験した。 ２ モルモツトから単離された心房 クレブス−ヘンゼライトの変性栄養液を入
れた解剖皿をサーモスタツトで恒温（35℃）
に保ち、モルモツトの左心房を心室の心筋層
から注意深く分離し、糸の付いた針を心房の
尖端部に通し、結節した。次いでこの心房の
基部を標本保持器のフツクに固定し、栄養液
を含むサーモスタツト付臓器浴（25ml、35
℃）に移した。臓器浴の中で、この心房の尖
端部の糸を機械−電気式トランスデユーサー
に接続した。超最大等級の電気的刺戟を
100imp／分の割合で与えた（刺戟時間範囲
2.5ミリ）。標本保持器のフツクを第１電極と
して利用し、第２電極は、標本保持器中に、
張力心の心房に平行なフイールド電極の形成
にした。 前記の臓器浴に被験物質を４分毎に追加し
た。下表に記載のIC₅₀値は、４個の心房を用
いて行われた実験で得られた概略値であつ
た。このIC₅₀値は、収縮曲線の幅が50％減少
したときの前記物質の濃度を表わす値であ
る。

【表】 ＊ 例１記載の化合物

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔ここにR¹は非置換または置換フエニル基、ピ
   リジル基またはチエニル基であり、R²は水素、
   あるいは６個以下の炭素原子を含むアルキル基又
   はアルコキシアルキル基、あるいは一般式 （ここにR⁵およびR⁶は互いに同一または相異な
   る基であつてよく、そしてこれら直鎖状または分
   枝状の低級アルキル基を表わし、あるいはこれら
   が一緒になつて低級アルキレン基を表わし、ｎは
   ２または３である）を有するアルキルアミノ基で
   あり、R³はアミノ基、メチル基またはエチル基
   を表わし、R⁴は水素原子を表わし、または６個
   以下の炭素原子を含む直鎖状、分枝状または環式
   アルキル基またはアルコキシアルキル基を表わ
   す〕を有するナフチリジノン誘導体、および薬理
   学的に安全なその塩。 ２ R₁がフエニル基であり、しかしてその２−
   または３−位置は弗素、塩素または臭素の如きハ
   ロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、トリフルオロ
   メチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基ま
   たはシアノ基で置換されていてもよく、あるいは
   R₁が非置換ピリジル基またはチエニル基である、
   特許請求の範囲第１項記載のナフチリジノン誘導
   体。 ３ 一般式 〔ここにR¹は非置換または置換フエニル基、ピ
   リジル基またはチエニル基であり、R²は水素、
   あるいは６個以下の炭素原子を含むアルキル基又
   はアルコキシアルキル基、あるいは一般式 （ここにR⁵およびR⁶は互いに同一または相異な
   る基であつてよく、そしてこれらは直鎖状または
   分枝状の低級アルキル基を表わし、あるいはこれ
   らが一緒になつて低級アルキレン基を表わし、ｎ
   は２または３である）を有するアルキルアミノ基
   であり、R³はアミノ基、メチル基またはエチル
   基を表わし、R⁴は水素原子を表わし、または６
   個以下の炭素原子を含む直鎖状、分枝状または環
   式アルキル基またはアルコキシアルキル基を表わ
   す〕を有するナフチリジノン誘導体、および薬理
   学的に安全なその塩を製造する方法において、 (a) ２，４−ジヒドロキシピリジンをアンモニア
   の存在下に一般式 （ここにR¹、R³およびR⁴は前記の意味を有す
   る）の化合物と反応させ、これによつて得られ
   た一般式 （ここに、R¹、R³およびR⁴は前記の意味を有
   する）の化合物を、もし所望ならば、公知方法
   に従つて一般式 Ｘ−R²′ （） 〔ここにR²′は低級アルキル基、アルコキシア
   ルキル基または一般式（）のアルキルアミノ
   基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす〕の化
   合物と反応させるか、あるいは、 (b) 一般式 （ここにR¹、R³およびR⁴は前記の意味を有し、
   R⁷は１−４個の炭素原子を含むアルキル基を
   表わす）の１，４−ジヒドロピリジンを塩基の
   存在下にＳ−トリアジンと反応させ、そして、
   もし所望ならば、かくして得られた一般式
   （）の化合物を其後に一般式（）の化合物
   でアルキル化またはアミノ−アルキル化する
   か、あるいは、 (c) 一般式（）の１，４−ジヒドロピリジンを
   一般式 （ここにR⁸は互いに同一または相異なる基で
   あつてよく、そしてメチル基またはエチル基を
   表わし、R⁹は４個以下の炭素原子を含むアル
   キル基を表わし、あるいは一緒になつて、３個
   以下の炭素原子を含むアルキレン基を表わす）
   のジアルキルホルムアミド−ジアルキルアセタ
   ールと反応させ、その結果得られた一般式 （ここにR¹、R³、R⁴、およびR⁸は前記の意味
   を有する）の化合物をアンモニアによつて一般
   式（）の化合物に変換させ、もし所望なら
   ば、これを一般式（）の化合物でアルキル化
   またはアミノ−アルキル化し、そして任意的
   に、得られた一般式（）の化合物を、有機酸
   または無機酸との反応によつて、薬理学的に許
   容され得る安全なその塩に変換させることを特
   徴とする、１，６−ナフチリジノン誘導体およ
   薬理学的に安全なその塩を製造する方法。 ４ 一般式 〔ここにR¹は非置換または置換フエニル基、ピ
   リジル基またはチエニル基であり、R²は水素、
   あるいは６個以下の炭素原子を含むアルキル基又
   はアルコキシアルキル基、あるいは一般式 （ここにR⁵およびR⁶は互いに同一または相異な
   る基であつてよく、そしてこれら直鎖状または分
   枝状の低級アルキル基を表わし、あるいはこれら
   が一緒になつて低級アルキレン基を表わし、ｎは
   ２または３である）を有するアルキルアミノ基で
   あり、R³はアミノ基、メチル基またはエチル基
   を表わし、R⁴は水素原子を表わし、または６個
   以下の炭素原子を含む直鎖状、分枝状または環式
   アルキル基またはアルコキシアルキル基を表わ
   す〕を有するナフチリジノン誘導体、および薬理
   学的に安全なその塩の少くとも１種を活性成分と
   して含有する血管狭窄予防および治療剤。