DK149855B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK149855B
DK149855B DK262578AA DK262578A DK149855B DK 149855 B DK149855 B DK 149855B DK 262578A A DK262578A A DK 262578AA DK 262578 A DK262578 A DK 262578A DK 149855 B DK149855 B DK 149855B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
compound
group
alkyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
DK262578AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK149855C (da
DK262578A (da
Inventor
Peter Neumann
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of DK262578A publication Critical patent/DK262578A/da
Publication of DK149855B publication Critical patent/DK149855B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK149855C publication Critical patent/DK149855C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til frem stilling af 1,4-dihydropyridinderivater.
149855
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede
1,4-dihydropyridinderivater er sådanne med den almene formel I
R6 Κγ\ 5 KA/ ' / .COR3 y f "v R1 hvor R1 betegner hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, R2 og R5 uafhængigt af hinanden betegner alkyl med 1-6 carbonatomer, R3 og Rft uafhængigt af hinanden betegner alkyl med 1-6 carbonatomer eller alkoxy med 1-6 carbonatomer, Rs betegner hydrogen, halogen 10 eller alkyl eller alkoxy, hver med 1-4 carbonatomer, og X betegner oxygen eller svovl.
Enhver af de ovenfor nævnte alkylgrupper med 1-6 carbonatomer har fortrinsvis 1-4 carbonatomer, især 1 eller 2 carbonatomer. Enhver al kyl- eller alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer indeholder fortrinsvis 15 1 eller 2 carbonatomer. Halogen betegner flour, chlor eller brom og betegner især chlor. Når R3 og/eller Ra betegner alkoxy med 1-6 carbonatomer, betegner disse fortrinsvis ethoxy eller methoxy. R1 betegner fortrinsvis hydrogen. R2 er hensigtsmæssigt identisk med R5. R2 og/eller Rs er fortrinsvis methyl. R3 og/eller Rfc betegner 20 fortrinsvis alkoxy. R6 er især hydrogen. R6 er hensigtsmæssigt nabostillet til dihydropyridingruppen, som igen hensigtsmæssigt sidder i 4-stillingen.
149855 2
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse III fremstilling af forbindelser med den ovenfor anførte almene formel I er ejendommelig ved, at gruppen -HC=Y i en forbindelse med den almene formel II
W\ h<£y 5 hvor R6 og X har den ovenfor angivne betydning, og -HC=Y betegner i) formyl, ii) en gruppe med den almene formel -HC=C-C(=Z)R2, eller COR3 10 iii) en gruppe med den almene formel COR3 ^Ht-C(=Z)R2 -HC^ ^^HC-C(=Z')R5 I t 15 COR*
hvor Z og Z' betegner oxygen, eller den ene af Z og Z' betegner oxygen, og den anden betegner NR1, og R1-Rs har den ovenfor angivne betydning, ved en reaktion af Hantzsch-typen og ved omsætning med én eller flere forbindelser med den almene formel IV og/eller 20 V og/eller VI og/eller VII
rsco-ch2-co-r* IV
H^R1 V
Rs-C(NH-R1)=CH-CO-R* VI
R2-C(NH-Rx)=CH-CO-R3 VII
149855 3
hvor F^-R5 har den ovenfor angivne betydning, omdannes til en gruppe med den almene formel III
r4°c'v^sv/ cor3 *5 AA2
Ri hvor Rl-R5 har den ovenfor angivne betydning.
5 Som beskrevet ovenfor udføres fremgangsmåden ifølge opfindelsen på konventionel måde for analoge dihydropyridinsynteser, nemlig ved fremgangsmåden efter Hantzsch, jfr. A. Hantzsch, Ann. 215, 1, s. 72 (1882); Ber. 18, s. 1744 (1885); Ber. 19, s. 289 (1886). Som anført i The Merck Index. 10. udgave, s. ONR-39, Merck & Co., Rahway, 10 foregår syntese af 1,4-dihydropyridiner ifølge Hantzsch fx ved, at to mol af en β-dicarbonylforbindelse kondenseres med ét mol af et aldehyd i nærværelse af ammoniak i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: CH, I 3
CH3 jP
CK + fH2C00Et __ Etooc-c CHqCOOEt
Ar I * I + I * O C0CH3 CH3CO COCHg CH- CH EtOOCN^>C,COOEt __ EtOOC-CH CHCOOEt | li CHgCO COCHj -* ®3 4 U98B5
Når gruppen -HC=Y er formyl, og når det er ønskeligt at fremstille en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 er identisk med R5, og R3 er identisk med R4, er det hensigtsmæssigt at omsætte en forbindelse med den almene formel II med en forbindelse med den 5 almene formel IV
rsco-ch2-co-r4 IV
hvor R4 og R5 har den ovenfor angivne betydning, i nærværelse af en forbindelse med den almene formel V
h^NR1 V
10 hvor R1 har den ovenfor angivne betydning.
Fortrinsvis er der mindst 2 mol til stede af forbindelsen med den almene formel IV pr. mol af forbindelsen med den almene formel II. Alternativt kan en forbindelse med den almene formel II omsættes med en forbindelse med den almene formel VI
15 R5-C(NH-Rx)=CH-CO-R4 VI
hvor R1, R4 og R5 har den ovenfor angivne betydning.
Fortrinsvis er der mindst to mol til stede af en forbindelse med den almene formel VI pr. mol af en forbindelse med den almene formel II.
R1 betegner også fortrinsvis hydrogen.
20 Når gruppen -HC=Y er formyl og fortrinsvis, når det er ønsket at fremstille en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 er forskellig fra R5, og/elfer R3 er forskellig fra R4, er det også muligt at omsætte en sådan forbindelse med den almene formel ΙΓ 25 τί HC=0 149855 5
med en forbindelse med den almene formel IV og en forbindelse med den almene formel VII
R2-C(NH-R1)=CH-CO-R3 VII
hvor R2, R1 og R3 har den ovenfor angivne betydning.
5 Det vil forstis, at en forbindelse med den almene formel VI kan dannes som et mellemprodukt under reaktionen mellem en forbindelse med den almene formel IV og en forbindelse med den almene formel V.
En forbindelse med den almene formel II, hvor -HC=Y er en gruppe ii) eller iii), kan dannes som et mellemprodukt af de ovenfor anførte 10 reaktioner. De kan imidlertid fremstilles ved andre fremgangsmåder.
Alternativt eller især til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 er forskellig fra R5, og/eller R3 er forskellig fra R1*, er det hensigtsmæssigt at omsætte en forbindelse med den almene formel II, hvor gruppen -HC=Y er en gruppe ii), med en forbindelse 15 med den almene formel IV eller VI, og hvor det er hensigtsmæssigt med en forbindelse med den almene formel V. En forbindelse med den almene formel II, hvor gruppen -HC=Y er en gruppe iii), kan være et mellemprodukt.
I de ovenfor anførte reaktioner er det i visse tilfælde muligt, når R2, 20 R3, R" og R5 ikke er identiske, at der fremstilles mere end én isomer af den almene formel I. Hvis dette er tilfældet, kan disse adskilles på konventionel måde, fx ved tyndtlagschromatografi.
Når udgangsmaterialet er en forbindelse med den almene formel II, hvor -HC=Y er en gruppe iii), er reaktionen en ringslutning. Når Z 25 og Z' begge betegner oxygen, så skal der være en amin med den almene formel V til stede.
Alle de ovenfor nævnte reaktioner kan imidlertid udføres under de samme betingelser.
6 148855
Reaktionen kan hensigtsmæssigt udføres i opløsning. Et egnet opløsningsmiddel er vand, ethanol, dioxan, dimethylformamid, dimethyl-sulfoxid, pyridin eller iseddike. Egnede reaktionstemperaturer kan være fra 20 til 160°C, fortrinsvis fra 60 til 120°C.
5 For så vidt fremstillingen af udgangsmaterialerne ikke specielt er beskrevet, er disse forbindelser kendte eller kan fremstilles analogt med kendte forbindelser.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved følgende eksempler, hvor temperaturangivelserne er ukorrigerede.
10 EKSEMPEL 1 4- C2,1,3-Benzoxadiazol-4-yI) -2,6-dimethyl-l ,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylsyrediethylester.
3,2 g 2,l,3-benzoxadiazol-4-aldehyd, 5,7 g acetoeddikesyreethylester, 2,5 ml koncentreret ammoniak og 10 ml ethanol tilbagesvales i 6 timer.
15 Blandingen inddampes derpå, og den som remanens vundne olie chro-matograferes på silicagel med chloroform/ethylacetat (9:1) til dannelse af titelforbindeisen. Produktet omkrystalliseres af toluen, smeltepunkt 153-155°C.
Under anvendelse af samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 1 20 og ud fra tilsvarende udgangsforbindelser, fx en forbindelse med den almene formel II, hvor -HC=Y er en gruppe i) og forbindelser med den almene formel IV og V, og for eksemplerne 12 og 13 en forbindelse med den almene formel. II, hvor -HC=Y er en gruppe ii), hvor Z betegner oxygen, og en forbindelse med den almene formel VI, kan 25 fremstilles de nedenfor stående forbindelser med den almene formel I, hvor n betegner dihydropyridingruppens stilling: 149855 7
Eks. R1 R2 R3 R* Rs R6 X n Smeltepunkt
nr. °C
2 H CH3 OC2H5 OC2H5 CH3 H S 4 146-148 5 3 H CH3 OC(CH3)3 OC(CH3)3 CH3 H S 4 193-199 4 H CH3 OCH3 OCH3 CH3 7-CI O 4 207-211 5 H CH3 OCH3 OCH3 CH3 H S 4 215-216 6 H CH3 OC2H5 OC2H5 CH3 5-OCHg S 4 201-203 7 H CH3 OC2H5 OC2H5 CH3 7-CI S 4 135-155 10 8 H CH3 OC2H5 OC2H5 CH3 H S 5 152-153 9 H CH3 OC2H5 OC2H5 CH3 4-CI S 5 198-200 10 H CH3 CH3 CH3 CH3 H S 4 128,5-130 11 H CH3 CH3 CH3 CH3 H 0 4 218-222 12 H CH3 CH3 CH3 CH3 H 0 4 186-188 15 13 H CH3 CH3 OC2H5 CH3 H S 4 146-148
Forbindelserne med den almene formel I udviser farmakologisk aktivitet. De fører især til en dilatering af coronarkarrene, som det påvises med resultaterne af tests til måling af blood-flowet til myo-20 cardium på en anæstetiseret kat ved "microsphere"-metoden efter administration af det aktive stof intravenøst eller intradermalt. Forbindelserne med den almene formel I har også en gunstig effekt mod angina pectoris, som det vises ved forøgelsen af coronarflowet i en anæstetiseret kat efter administration af det aktive stof. Nedenstående 25 tabel viser ændringer af blodtryk samt aorta- og coronarblodstrøm i anæstetiserede katte ved indgivelse af repræsentative forbindelser med den almene formel I: Ændring af blodtryk, aorta- og coronarblodstrøm i % ± 5%
Eksempel Blodtryk Aortablod- Coronar- Dosis i yg/kg 30 nr. strøm* blodstrøm* -30 20 30 43 2 -20 10 20 ' 43 U9855
Eksempel Blodtryk Aortablod- Coronar- Dosis i yg/kg nr. strøm* blodstrøm* 5 -10 10 10 43 5 9 -10 10 10 40 10 -10 10 10 43 12 -20 20 20 43 * Bestemt ved hjælp af mi krosf æremetoden ifølge A.M. Rudolf og 10 M.A. Heymann, Circulation Research, 21, s. 163-184 (1967, modificeret af R.P. Hof, F. Wyler og G. Stalder, Basic. res.
Cardiol. 75, s. 747-756 (1980).
Forbindelserne med den almene formel I er derfor indicerede til anvendelse ved behandlingen af coronarinsufficiens. Til denne anven-15 delse er en given daglig dosis på fra ca. 5 til 100 mg, hensigtsmæssigt administreret i delte doser to til fire gange daglig i enhedsdosisformer, som indeholder ca. 1,25 til ca. 50 mg, eller i retardform.
Endvidere besidder forbindelserne med den almene formel I antihyper-tensiv virkning, som det indiceres i standardtests, fx ved Grollman-20 rottetesten [se A. Grollman, Proc. Soc. Expt. Biol. og Med. 57, 104 (1944)] ved subcutan administration af fra 0,1 til 10 mg/kg af dyrets legemsvægt af forbindelserne.
Forbindelserne er derfor endvidere indiceret til anvendelse som anti-hypertensive midler. Til denne anvendelse er en daglig dosis på fra 25 ca. 5 til ca. 1000 mg indiceret, hensigtsmæssigt administreret i delte doser 2-4 gange daglig i enhedsdosisformer, som indeholder fra ca.
1,25 mg til ca. 500 mg, eller i retardform.
Forbindelserne med den almene formel I kan administreres i form af et farmaceutisk præparat. Sådanne præparater kan fremstilles ved kon-30 ventionelle teknikker i konventionelle former, fx kapsler eller tabletter.

Claims (2)

149855 De i eksempel 1 og 2 fremstillede forbindelser er de foretrukne forbindelser. Coronarinsufficiens-anvendelsen er den foretrukne anvendelse. Hensigtsmæssigt betegner R1 hydrogen, R2 og R5 betegner hver 5 alkyl, især methyl, R3 og R* betegner hver alkoxy, især ethoxy, Re betegner hydrogen eller halogen, især chlor, især i 4-stilling, dihy-dropyridingruppen er i 4- eller 5-stilling, og X betegner svovl. Alternativt betegner R1 hensigtsmæssigt hydrogen, R2 og R5 betegner hver alkyl, især methyl, R3 og R" betegner hver alkyl eller alkoxy, 10 især methyl, ethyl, tert.butyl, methoxy, ethoxy, eller tert.butyloxy, R6 betegner hydrogen eller halogen, især chlor, eller alkoxy, især methoxy, dihydropyridingruppen er i 4- eller 5-stilling, og R6 sidder i 4-, 5- eller 7-stilling.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderiva- ter med den almene formel I 2 r4oc jf xor3 3 R5^ T R 4 R1 149855 hvor R1 betegner hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, R2 og Rs uafhængigt af hinanden betegner al kyl med 1-6 carbonatomer, R3 og R4 uafhængigt af hinanden betegner alkyl med 1-6 carbonatomer eller alkoxy med 1-6 carbonatomer, R® betegner hydrogen, halogen, 5 alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, og X betegner oxygen eller svovl, kendetegnet ved, at gruppen -HC=Y i en forbindelse med den almene formel II f I ) 11 HC=Y 10 hvor R® og X har den ovenfor angivne betydning, og -HC=Y betegner r) formyl, ir) en gruppe med den almene formel -HC=C-C(=Z)R4, eller COR3 15 iii) en gruppe med den almene formel COR3 h!:-c(=z)r2 -wz^ HC-C(=Z')R5 20 éoR4 hvor Z og Z' betegner oxygen, eller den ene af Z og Z' betegner oxygen, og den anden betegner NR1, og R3-R5 har den ovenfor angivne betydning, ved en reaktion af Hantzsch-typen og ved omsætning med én eller flere forbindelser med den almene formel IV og/eller 25 V og/eller VI og/eller Vil r5co-ch2-co-r4 IV h2nr3 V 149855 Rs-C(NH-R1)=CH-CO-R‘‘ VI R2-C(NH-R1)=CH-CO-R3 VII hvor R1-Rs har den ovenfor angivne betydning, omdannes til en gruppe med den almene formel III R 0C\^s.>/cc>r3 Ri / hvor R^R5 har den ovenfor angivne betydning.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel c R6 10 kA/x EC=0 hvor Re og X har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel IV r5co-ch2-co-r* IV 15 hvor R4 og R5 har den ovenfor angivne betydning, og en forbindelse med den almene formel VII R2-C(NH-R1)=CH-OC-R3 VII hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning.
DK262578A 1977-06-20 1978-06-12 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater DK149855C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH752077 1977-06-20
CH752077 1977-06-20
CH286578 1978-03-16
CH286578 1978-03-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK262578A DK262578A (da) 1978-12-21
DK149855B true DK149855B (da) 1986-10-13
DK149855C DK149855C (da) 1987-04-21

Family

ID=25691589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK262578A DK149855C (da) 1977-06-20 1978-06-12 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0000150B1 (da)
JP (1) JPS54103876A (da)
AT (1) AT376220B (da)
AU (1) AU524000B2 (da)
CA (1) CA1105463A (da)
CY (1) CY1239A (da)
DE (1) DE2860708D1 (da)
DK (1) DK149855C (da)
ES (1) ES470917A1 (da)
FI (1) FI64938C (da)
HK (1) HK65184A (da)
IE (1) IE47212B1 (da)
IL (1) IL54948A (da)
IT (1) IT1105364B (da)
LU (1) LU88342I2 (da)
MY (1) MY8500041A (da)
NL (1) NL930126I2 (da)
NZ (1) NZ187617A (da)
PT (1) PT68191A (da)
SG (1) SG20584G (da)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH639659A5 (de) * 1978-12-18 1983-11-30 Sandoz Ag Neue 1,4-dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.
DK525179A (da) * 1978-12-18 1980-06-19 Sandoz Ag Fremgangsmaade til fremstilling af benzoxadiazoler og benzothiazoler
BE886259A (fr) * 1979-11-23 1981-05-20 Sandoz Sa Nouveaux medicament a base de derives de la 1,4-dihydropyridine, pour le traitement de l'insuffisance cerebrovasculaire ou a action spamolytique
CH655658B (da) * 1980-09-18 1986-05-15
FI813460L (fi) * 1980-11-10 1982-05-11 Sandoz Ag Nya 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-pyridinderivat deras framstaellningsfoerfarande och dessa innehaollande farmaceutiska kompositioner
EP0080220B1 (en) * 1981-11-17 1986-02-19 FISONS plc Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals
DE3207982A1 (de) * 1982-03-05 1983-09-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln
ZA83959B (en) * 1982-03-10 1984-09-26 Sandoz Ltd 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3208628A1 (de) * 1982-03-10 1983-09-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
FR2528431B1 (fr) * 1982-06-15 1986-01-10 Sandoz Sa Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FR2554109A1 (fr) * 1983-11-01 1985-05-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation en therapeutique comme medicaments
IE57810B1 (en) * 1984-03-27 1993-04-21 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use
HU198844B (en) * 1984-06-14 1989-12-28 Sandoz Ag Process for producing new galenic pharmaceutical composition ensuring retarded release of active ingredient
US5260321A (en) * 1984-11-12 1993-11-09 Sandoz Ltd. Use of 1,4-dihydropyridine derivatives and combinations thereof with calcitonins
GB8428552D0 (en) * 1984-11-12 1984-12-19 Sandoz Ltd Organic compounds
GB8616047D0 (en) * 1986-07-01 1986-08-06 Sandoz Ltd A 1 4-dihydropyridine derivatives
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI781867A (fi) 1978-12-21
AU524000B2 (en) 1982-08-26
EP0000150B1 (en) 1981-05-20
JPS6360755B2 (da) 1988-11-25
CY1239A (en) 1984-06-29
LU88342I2 (fr) 1994-05-04
FI64938C (fi) 1984-02-10
NZ187617A (en) 1980-12-19
NL930126I2 (nl) 1995-02-16
PT68191A (fr) 1978-07-01
FI64938B (fi) 1983-10-31
DK149855C (da) 1987-04-21
AT376220B (de) 1984-10-25
AU3725278A (en) 1980-01-03
SG20584G (en) 1985-03-08
IT1105364B (it) 1985-10-28
IL54948A0 (en) 1978-08-31
IE781231L (en) 1978-12-20
HK65184A (en) 1984-08-31
IE47212B1 (en) 1984-01-25
ES470917A1 (es) 1979-10-01
DE2860708D1 (en) 1981-08-27
DK262578A (da) 1978-12-21
ATA443178A (de) 1984-03-15
NL930126I1 (nl) 1993-11-01
CA1105463A (en) 1981-07-21
IT7849939A0 (it) 1978-06-19
EP0000150A1 (en) 1979-01-10
IL54948A (en) 1982-01-31
MY8500041A (en) 1985-12-31
JPS54103876A (en) 1979-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK149855B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater
US3985758A (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives
US4466972A (en) Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4735956A (en) Certain 1,4-dihydro-2,6-di-lower hydrocarbyl-4-heterocyclic-3,5-pyridine dicarboxylates which are useful as calcium channel blockers
KR920005742B1 (ko) 약제학상 유용한 디하이드로피리디닐디카르복실레이트 아마이드 및 에스테르의 제조방법
NL193066C (nl) Methyl,isopropyl-4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro pyridine-3,5-dicarboxylaat en farmaceutisch preparaat dat deze verbinding bevat.
DK142869B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dialkyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-aminoalkylester-forbindelser.
EP0255710A2 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha-1-antagonist activity
HU195653B (en) Process for preparing dihydro-pyridyl-benzothiophene and thienopyridine derivatives
KR960009427B1 (ko) 1,4-디히드로피리딘 유도체, 그의 약학적 조성물 및 그 제조방법
NZ196787A (en) 1-(-morpholinoalkyl)-4-hydrocarbyl-2,6-dialkyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives
HU188851B (en) Process for producing pyridine-carboxylic acid esters and pharmaceutical compositions containing them as active agents
JPH01319479A (ja) ５―アミノメチル―２―フラノメタノールの新規な誘導体、その製造及び使用
CS250681B2 (en) Method of 1-alkylsubstituted 1,4-dihydropyridinlactones production
US4004014A (en) 2-Amino-6-dialkylaminodihydropyridines, their production, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
US4579859A (en) Vasodilating trinitratoalkyl esters of 2-cyano-1,4-dihydropyridines
US4659707A (en) Aminoacyl derivatives of 4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,2-e][1,4]diazepinone and of 4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,4-e][1,4]diazepinone, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SU718011A3 (ru) Способ получени производных 4-фенилтиено-(2,3-с)пиперидина или их солей
IE41409B1 (en) 3-piperazino-isoquinoline derivatives
JPS63225354A (ja) アゼチジノン誘導体
HU186494B (en) Process for producing new 1,4-dihydropyridine derivatives
US4593033A (en) Substituted indeno[2,1-c] pyridines useful as calcium channel blockers
US3998842A (en) Diazepino[1,2-α]indoles
EP0285267A2 (en) Pyridine derivatives for treatment and prevention of liver damage, and their preparation
KAMIKAWAJI et al. Transformation of 1, 4-dihydropyridine ring of calcium antagonist NZ-105 into cyclohexenone ring

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00031, 930624

CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00031, 930624

PUP Patent expired