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Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten In der deutschen
Patentschrift 824 944 und ihren Zusätzen sind Phenthiazinderivate der allgemeinen
Formel
beschrieben. In dieser Formel bedeuten R, und R2 Wasserstoffatome oder Alkylreste,
R3 und R4 Alkylreste, oder R3 und R4 können miteinander eine zweiwertige aliphatische
Kette bilden, welche gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochen ist, n bedeutet
eine ganze Zahl größer als i, und die Benzolkerne können durch Alkyl- oder Alkoxyreste
substituiert sein.
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Die in der deutschen Patentschrift 824 944 und ihren Zusätzen beschriebenen
Verbindungen besitzen; wie dort angegeben ist, ausgeprägte antihistaminische und
ganglienblockierende Eigenschaften.
Es wurde nun gefunden, daß die
Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel
wobei R, eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Methyl-
oder Methoxygruppe in i- oder 3-Stellung des Phenthiazinrestes (Numerierung nach
Beilstein), und R, eineDimethylaminopropyl- oder Pyrrolidinopropylgruppe, vorzugsweise
mit einem n-Propylrest, bedeutet, in hohem Maße die Eigenschaft besitzen, die Wirkung
von Anästhetika und Lokalanästhetika sowie von Analgetika zu steigern. Durch diese
Eigenschaft finden sie Anwendung in der Human- und Veterinärmedizin. Die anderen
Verbindungen dieser Reihe, unter anderem die, welche in der deutschen Patentschrift
824944 und ihren Zusätzen beschrieben sind, besitzen diese Eigenschaft ebenfalls,
jedoch in einem geringeren Ausmaß. Besonders diejenigen, deren Phenthiazinkern unter
sonst gleichen Bedingungen keinerlei Substituenten trägt, besitzen diese steigernde
Wirkung in viel geringerem Maße.
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Der Einfluß des Substituenten des Phenthiazinringes auf die Wirkungssteigerung
kann im Falle von Anästhetika auf folgende Weise ersichtlich gemacht werden Man
injiziert Mäusen intravenös 50 mg/kg i, 5-Dimethyl-5 d i-cyclohexenylbarbitursäure
(= Hexobarbital) in Form des Natriumsalzes. Bei Mäusen, welche keinerlei weitere
Behandlung erfahren haben, ruft diese Injektion eine Narkose mit einer mittleren
Dauer von 5 bis io Minuten hervor. Bei Mäusen, welche außerdem noch subcutan 2o
mg/kg io-[3'-Dimethylaminopropyl-(i')]-phenthiazin injiziert bekamen, war die mittlere
Dauer der Narkose 6o Minuten. Wenn man an Stelle des io-[3'-Dimethylaminopropyl-(i')]-phenthiazins
die gleiche Dosis i- oder g- Methyl- io- [3'- dimethylaminopropyl- (i')]-phenthiazin
injizierte, so betrüg die mittlere Dauer der Narkose 132 Minuten. Ein ähnliches
Ergebnis wird mit dem i- oder 3-Methoxyderivat erzielt.
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Der Einfluß der Stellung des Substituenten im Phenthiazinring wird
auf dieselbe Art und Weise durch Vergleich eines bereits beschriebenen Produktes,
nämlich des 2-Methoxy-io-[2'-dimethylaminopropyl-(i')]-phenthiazins mit seinem Isomeren,
in dem sich die Methoxygruppe in i- oder 3-Stellung befindet, ersichtlich gemacht.
Die mittlere Dauer der Narkose beträgt bei dem erstgenannten Produkt 38 Minuten
und bei dem neuen Produkt 63 Minuten.
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Die neuen Produkte können gemäß dem Verfahren der deutschen Patentschrift
824 944 durch Kondensation eines in i- oder 3-Stellung durch einen niedrigmolekularen
Alkyl- oder Alkoxyrest substituierten Phenthiazins mit einem Dimethylaminohalogenpropan
oder Pyrrolidinhalogenpropan, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel bei
der Siedetemperatur dieses Lösungsmittels und in Gegenwart eines Kondensationsmittels,
das mit dem Phenthiazin ein metallorganisches Derivat zu bilden vermag, erhalten
werden. Diese Kondensationsmittel gehören zur Gruppe der Alkalimetalle oder ihrer
Derivate, wie Hydroxyde, Hydride, Amide, Alkoholate, Metallalkyle oder-aryle. Hierbei
wäre besonders das Natriumamid, metallisches Natrium, Natrium- oder Kaliumhydroxyd,
vorzugsweise in Pulverform, Lithiumhydrid, Natrium-tert.-butylat, Butyllithium und
Phenyllithium zu erwähnen. Die Umsetzung kann auch mit einem Salz des Dimethylamino-
oder Pyrrol--idinohalogenpropans durchgeführt werden. In diesem Fall ist jedoch
offensichtlich eine größere Menge an Kondensationsmittel erforderlich, um die in
dem Salz der tertiären Base enthaltene Säure zu neutralisieren.
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Man kann auch in Abwesepheit von Kondensationsmittel arbeiten, indem
man eine Lösung der tertiären Base in das -geschmolzene Phenthiazin einbringt; in
diesem Fall sind jedoch die Ausbeuten weniger gut.
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Schließlich kann man die neuen Verbindungen durch Einwirkung von Dimethylamin
oder Pyrrolidin auf ein in i- oder 3-Stellung in der angegebenen Weise substituiertes
io-(Halogenpropyl)-phentiazin herstellen.
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Die als Ausgangsverbindungen verwendeten, in i- oder 3-Stellung sub.tituierten
Phenthiazine werden durch Erhitzen eines in 3-Stellung durch einen Alkyl-oder Alkoxyrest
substituierten Diphenylamins mit Schwefel erhalten. Die Cyclisierung erfolgt auf
zwei verschiedene Arten und ergibt gleichzeitig beide isomeren, in i- und 3-Stellung
substituierten Phentiazine, welche durch bekannte Verfahren, z. B. durch fraktionierte
Kristallisation, getrennt werden können. Als Ausgangsmaterial kann man bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren sowohl jedes einzelne dieser beiden Isomeren als auch ihre Mischung in
verschiedenen Mengenverhältnissen verwenden.
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In der kanadischen Patentschrift 472 oog ist zwar die Verwendung von
in 3-Stellung methoxysubstituierten Phenthiazinen als Ausgangsverbindungen zur Herstellung
von Penthiazinderivaten ähnlicher Konstitution wie denjenigen der angegebenen allgemeinen
Formel beschrieben. Aus den Beispielen 4 und dieser Patentschrift, wo nur vom 2-Methoxyphenthiazin
die Rede ist, ist jedoch auf Grund der Bezugnahme auf »Berichte der deutschen chemischen
Gesellschaft«, Bd. 46 (igi3), S. 2325, zu entnehmen, daß in dieser kanadischen Patentschrift
nur 2-Methoxyphenthiazin (Numerierung nach Beilstein) zur Anwendung kommen soll.
Es ist demnach offensichtlich, daß es sich bei den in der kanadischen Patentschrift
beschriebenen Methoxyphenthiazinderivaten um solche handelt, deren Methoxyrest an
einer anderen Stelle des Phenthiazinringes steht als bei den erfindungsgemäßen Phenthiazinderivaten.
Daß die Stellung des Substituenten im Phenthiazinring einen Einfluß auf die Aktivität
der erhaltenen Verbindungen besitzt, wurde bereits weiter oben dargelegt.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Aus
Gründen der Einfachheit wurde die Stellung der Alkyl- oder Alkoxysubstituenten am
Phenthiazinring nicht angegeben. Es soll sich jedoch
immer um die
i- oder 3-Stellung handeln, wie dies weiter oben beschrieben wurde.
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Beispiel i Man vermischt 1o,6 g Methylphenthiazin (F. = 187 bis 188°;
erhalten durch Kondensation von Schwefel mit 3-Methyldiphenylamin), 4o g Xylol und
2,53 .g go°/oiges Natriumamid. Dann gibt man nach und nach innerhalb i Stunde und
unter Aufrechterhalten des Siedens 8 g 3-Dimethylamino-i-chlorpropan zu, das mit
der gleichen Gewichtsmenge Xylol verdünnt ist. Man setzt das Erhitzen unter Rückfluß
noch i Stunde fort. Nach dem Abkühlen nimmt man in 150 ccm Wasser auf und säuert
leicht mit Salzsäure an. Man dekantiert das Xylol und macht dann die wäßrige Schicht
mit Ätznatron stark alkalisch, extrahiert die Base mit Äther und rektifiziert dann.
Man erhält 11,6 g l0-[3'-Dimethylaminopropyl-(i')]-methylphenthiazin (Kpo,l = 186
bis 188°), dessen Hydrochlorid bei T94° schmilzt. Beispiel 2 Wenn man in der gleichen
Weise arbeitet, jedoch ausgehend von 11,5 g Methoxyphenthiazin (F. = 179 bis 18o°;
hergestellt durch Kondensation von Schwefel mit 3-Methoxydiphenylamin), 7,3 g 3-Dimethylaminoi-chlorpropan
in xylolischer Lösung und 2,8 g goo/oigem Natriumamid, so erhält man 9 g io-[3'-Dimethylaminopropyl-(i')]-methoxyphenthiazin
(Kpo,ls = 211'), dessen Oxalat bei 178 bis 179° und dessen Jodmethylat bei 7o' schmilzt.
Beispiel 3 Aus 15,9 g Methylphenthiazin, 13,8 g 3-Pyrrolidinoi-chlorpropan in xylolischer
Lösung und 4,2 g 8oo/oigem Natriumamid erhält man 14,9 g io-[3'-Pyrrolidinopropyl-(i')]-methylphenthiazin
(Kpo,15 = 207
bis 212'), dessen Oxalat bei 175° schmilzt. Beispiel 4 Aus io
g Methoxyphenthiazin, 7,9 g 3-Pyrrolidinoi-chlorpropan in xylolischer Lösung und
2,45 g 8oo/oigem Natriumamid erhält man 9 g Zo-[3'-Pyrrolidinopropyl-(i')]-methoxyphenthiazin
(Kpo,l = 205 bis 207'), dessen Hydrochlorid bei 143 bis 145' schmilzt. Beispiel
5 Aus 11,5 g Methoxyphenthiazin, 7,3 g i-Dimethylamino-2-chlorpropan in xylolischer
Lösung und 2,3 g 8oo/oigem Natriumamid erhält man 1o,8 g io-[2'-Dimethylaminopropyl-(i')]-methoyphenthiazin
(Kpo,l = 198 bis 2o2'), dessen i-Iydrochlörid bei 17o bis 195' schmilzt. Beispiel
6 Aus 8,75 g Äthoxyphenthiazin (F. = 131 bis i32°; hergestellt durch Kondensation
von Schwefel mit 3-Äthoxydiphenylamin), 5,1 g 3-Dimethylaminoi-chlorpropan in xylolischer
Lösung und 1,95 g 8oo/oigem Natriumamid erhält man 6,25 g io-[3'-Dimethylaminopropyl-(i')]-äthoxyphenthiazin
(Kpo,ls = 212 bis 216°), dessen Oxalat bei 157 bis 358° schmilzt. Beispiel 7 Aus
9 g Butoxyphenthiazin (F. = iig bis 121°, hergestellt durch Kondensation von Schwefel
mit 3-Butoxydiphenylamin), 4,86 g 3-Dimethylamino-i-chlorpropan in xylolischer Lösung
und 1,75 g goo/oigem Natriumamid erhält man 6,7 g io-[3'-Dimethylaminopropyl-(i')]-butoxyphenthiazin
(Kpo,15 = 2o2bis 2o5°), dessen Oxalat bei 15q.° schmilzt.