DE2735432A1 - Verfahren zur herstellung von aristolochiasaeureestern - Google Patents

Verfahren zur herstellung von aristolochiasaeureestern

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DE2735432A1 DE19772735432 DE2735432A DE2735432A1 DE 2735432 A1 DE2735432 A1 DE 2735432A1 DE 19772735432 DE19772735432 DE 19772735432 DE 2735432 A DE2735432 A DE 2735432A DE 2735432 A1 DE2735432 A1 DE 2735432A1
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Description

  • Verfahren zur llerstellung von Aristolochiasäureestern
  • Beschreibung Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung eines Aristolochiasäureesters, insbesondere auf ein Verfahren zur Herstellung eines Aristolochiasäureesters mit der allgemeinen Formel I: wobei R eine niedere Alkylgruppe ist und R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe sind. Bei dem Verfahren bestrahlt man einen 0S-Nitro-2'-jod-cisstilben-2-carbonsäureester mit der allgemeinen Formel II: wobei fl, R1 und R2 wie vorstehend beschrieben definiert sind, in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel mit dem Licht einer Quecksilber-Niederdrucklampe.
  • Aristolochiasäuren sind als in der Natur vorkommende, organische Verbindungen gut bekannt, man weiß, daß sie in den Aristolochiaceen . zu finden sind (M. Pailer, Fortsh.
  • Chem. Org. Nat. , 18, 55 (1960)) . Man ist auf die Aristolochiasäuren wegen ihrer spezifischen, Nitrogruppen enthaltenden Strukturen und wegen ihrer verschiedenen, bemerkenswerten physiologischen Wirkungen aufmerksam geworden. Folgende Verbindungen sind bisher aus den Aristolochiaceen isoliert und bezüglich ihrer Strukturen bestätigt worden: die Aristolochiasäuren (la), (lb), (lc) und (ld), das Aristololactam (2a), das Aristolochiasäure-D-methylätherlactam (2b), das Aristololactam-p -D-Glucosid (2c) und ihre Derivate (3) (S.M. Kupchan und J.J.Merianos, J. Org.Chem., 33, 3735(1968) und R. Crohare, H.A. Priestap, M. Farina, M. Cedola und E.A.
  • Ruveda, Phytochemistry, 13, 1957(1974)). Im folgenden sind die Strukturformeln der beschriebenen Verbindungen gezeigt: (1) 2) R1=H, R2=OMe (2) a) R=R1=H,R2=OMe b) R1=R2=H b) R=H,R1=R2=OMe c) R1=R2=OMe c) R=ß-D-glucosid d) R1=OH,R2=OMe R1=H,R2=OMe (3) a) R=R1=H b) R=H,R1=OMe c) R=Me,R1=H d) R=Me,R1=OMe Wie in den vorstehend beschriebenen Formeln, so wird auch in der ganzen Beschreibung die Methylgruppe durch Me dargestellt.
  • Auch die durch Trennverfahren aus den Monimiaceen gewonnenen Lactame Taliscanin (4), Aristorot (5) und Doryflavin (6) gehören zu den Verbindungen der vorstehend beschriebenen Reihe: Bezüglich der physiologischen Wirksamkeit von Ai?stolochiasäuren wurde berichtet, daß sie eine neutralisierende Wirkung auf Insekten- und Schlangengifte haben, daß sie bei der Heilung von Kindbettfieber wirksam sind und daß sie auf Adenokarzinom 755(ein Mammakarzinom) inhibitorisch wirken (S.M. Kupchan und R.W. Doskotch,J. Med. Pharm. Chem,, 5, 657(1962), Weiter wurde berichtet, daß die Aristolochiasäuren durch Stimulation von Leukozyten die Phagozytose von Leukozyten verstärken (F. Aichinger, G. Giss und G. Vogel, Arzneim. Forsch. 14, 892(1964); D. Baetgen, Med. Mschr., 20 474(1966); H. Brasche, Med. Mschr., 22, 368(1968); G. Giss, Zschr. Haut'-Geschl.-Krkh., 39, 313(1965); G. Giss und W.
  • Rothenburg, Zschr. Haut-Geschl.-Krkh., 43, 645(1968); etc.) usw.
  • Aristolochiasäuren aktivieren die Phagozytose von Leukozyten proportional zur Dosis bis herab zu Dosen von einem Tausendstel ihrer toxischen Dosis (bei Experimenten mit Meerschweinchen) und intensivieren die bakterizide Serumwirkung sowie aktivieren die Phagozytose von Leukozyten (bei Experimenten mit Kaninchen). Weiter wurde gefunden, daß sie die Wirkung der Stimulierung des retikuloendothelialen Systems beim Menschen um 18+5,02% verstärken (J.R. Möse, Planta Med., 11, 72(1963) Diese Aristolochiasäure-Verbindungen haben eine den Aporphinalkaloiden verwandte Struktur. Wie in den folgenden Figuren erläutert, wurde ihre Biosynthese durch Tracer-Experimente unter Verwendung von 14C demonstriert. Ihre Biosynthese erfolgt danach über die Bildung . von Proaporphinen aus ihren Vorläufern, den Benzylisochinolinen, durch oxidative Phenolkupplung und über den allgemeinen Verlauf der Biosynthese von Aporphinen durch Dienon-Phenol-Umlagerung oder Dienol-Benzol-Umlagerung und oxidative Ringspältung der Tetrahydroisochinolinringe unter Bildung von verschiedenen Aristolochiasäuren (F. Comer, H.P. Tiwari und I.D. Spenser, Canad. J. Chem., 47, 481(1969)).
  • R = OH oder H Die Total synthese von Aristolochiasäuren wird berichtet von S.M. Kupchan (S.M.Kupchan und H.C. Wormser, J. Org. Chem., 30,3792(1965$und M. Pailer (M. Pailer, H. Berner und S. Makleit, Monat. für Chem., 98, 102(1967)). Beide Synthesen verlaufen über photochemische Prozesse, bei denen Aristolochiasäuremethylester (la'), (lb') und (1c') in Ausbeuten von 54%, 26% bzw. 27% durch Bestrahlung einer verdünnten Lösung eines OG -Nitro-2 -jod-cis-stilben-2-carbonsäuremethyleste (II') in cyclohexan (100 mg/475 ml Cyclohexan bei der Synthese des Aristolochiasäuremethylesters (la') und 63 mg/450 ml Cyclohexan bei der Synthese des Aristolochiasäuremethylesters (1b')mit einer Quecksilber-Niederdrucklampe hergestellt werden, wobei man die Verbindung (II') durch Kondensation von 2-Nitromethyl-4,5-methylendioxybenzoOsäuremethylester (III') und einem N-(2-Jodbenzyliden)-n-propylaminderivat (IV") erhält..
  • Aristolochiasäuremethyl-(12') (R1=H,R2=OMe) ester " (1b') (R1=R2=H) " (1c') (R1=R2=OMe) Eine Quecksilber-Niederdrucklampe besteht aus einem Enladungsrohr mit Elektroden an den beiden inneren wunden, in das Spuren von Quecksilber und Argongas mit einem Druck von einigen mm Hg eingefüllt worden sind.
  • Die Lampe sendet kein sehr helles Licht aus, doch ist sie dazu bestimmt, UV-Strahlen mit einer Wellenlänge von 253,7 nm mit starker Intensität zu emittieren.
  • Die nach dem Stand der Technik bekannten Verfahren sind jedoch insofern unvorteilhaft, als sie viel Lösungsmittel benötigen. Nach den vorstehend beschriebenen, bekannten Verfahren verwendet man nämlich als Lösungsmittel für den Methyltister mit der allgemeinen Formel II (einen oc'-Nitro-2'-jod-cis-stilben-2-carbonsäureester) Cyclohexan in einer Menge, die das 4750-fache oder mehr der Estermenge beträgt (Vol./ Cew.) Dies bedeutet nach einem einfachen Dreisatz, daß man zur Cyclisierung von 100 g eines X-Nitro-2'-jod-cisstilben-2-carbonsäureesters mit der allgemeinen Formel II durch Belichtung der Reaktionsmischung des Esters fast 500 Liter oder in einigen Fällen noch mehr des Lösungsmittels einsetzen muß. Auf diese Weise ist es bei Durchführung der nach dem Stand der Technik bekannten Verfahren notwendig, eine lteaktionsausrüstung, wie ein Reaktionsgefäß und eine Quecksilber-Niederdrucklampe, mit im Vergleich zur Größenordnung der Reaktion unangemessener Größe zu verwenden.
  • Außerdem erfordern die nach dem Stand der Technik bekannten Verfahren nach Beendigung der Reaktion noch Konzentrierungs-und Abkühlungsschritte, haben daher wenig praktischen Wert und können im industriellen Maßstab nicht angewandt werden.
  • Man fand nun überraschenderweise, daß man bei Bestrahlung unter im wesentlichen den gleichen Bedingungen wie bei den schon bekannten Verfahren, jedoch unter Verwendung einer extrem kleinen Lösungsmittelmenge, für einen oC-Nitro-2'-jod-cis-stilben-2-carbonsäureester beim 5ca];tionsschritt der photochemischen Cyclisierung eine hohe Ausbeute an einem Aristolochiasäureester mit der allgemeinen Formel I erhalten kann, wenn man ein niederes Alkanol als Lösungsmittel einsetzt. Dies ist deshalb überraschend, weil nach dem Stand der Technik nahezuliegen schien, daß die Verwendung eines Alkohols als Lösungsmittel beim Reaktionsschritt der C'yclisierung nur eine Dehalogenierung verursacht, aber nicht zur Cyclisierung führt.
  • Erfindungsgemäß braucht bei Verwendung von ethanol als Lösungsmittel beim Çyclisierungsschritt dessen Volumen nicht mehr als ein Zwanzigstel des Volumens zu betragen, mit dem man Cyclohexan bei den bekannten Verfahren für den gleichen Zweck einsetzt. Auf diese Weise kann man eine Reaktionsausrüstung, wie ein Reaktionsgefäß und eine Quecksilber-Niederdrucklampe, mit deutlich kleineren Ausmaßen im Vergleich zu der Ausrüstung, die man bei den bekannten Verfahren verwendet, einsetzen. Außerdem fällt ein Aristolochiasäureester mit der allgemeinen Formel I im Verlauf der Reaktion in kristalliner Form aus.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren hat demnach folgende Vorteile, durch die es vom Standpunkt der industriellen Verwendung sehr nützlich ist: 1. reagiert das Reaktionsprodukt' der Aristolochiasäureester, nicht weiter, bis die Reaktion beendet ist, nach der dieser Ester hergestellt wird und 2. ist anders als bei den bekannten Verfahren, nach dem Ende der Reaktion kein Konzentrierungs- und Abkühlungsschritt nötig, um das Reaktionsprodukt, den Aristolochiasäureester, in kristalliner Form auszufällen.
  • Als Lösungsmittel beim erfindungsgemäßen Reaktionsschritt der Arylkupplung sind unter anderem folgende niederen Alkanole geeignet: Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Pentanol oder andere niedere Alkanole, besonders geeignet ist Äthanol.
  • Zur Durchführung der Reaktion ist Licht mit Wellenlängen im Bereich von 250 nm bis 280 nm, insbesondere Wellenlängen um 253,7 nm herum, geeignet. Es ist z.B. möglich, unter Verwendung eines Zweischichtenfilters, der aus einer wässrigen Lösung von NiS04 6H20 und CoS04 7H20 und einer Lösung von 1,4-Diphenylbutadien in Äther oder Cyclohexan bestehttaus dem von einer Quecksilber-Niederürucklampe ausgehenden Licht praktisch alle Strahlen auszuschließen,die eine andere Wellenlänge als 253,7 rm haben.
  • Die Anwendung von Licht mit längeren Wellenlängen, z.B. mit 290 nm, fördert nur die Dehalogenierung oder die Trans-Isomerisierung und führt zu keiner Cyclisierung. Man kann z.B.
  • die von der Firma Eikö Co., Ltd. (Japan) hergestellte Quecksilber-Niederdrucklampe (Modell PIL) verwenden.
  • Im allgemeinen läuft die Reaktion bei normaler Temperatur ab. Es wurde berichtet, wie nachstehend dargestellt ist, daß die photochemische Arylkupplungsreaktion mit halogensubstituierten Verbindungen, die kein Jod enthalten, durch Belichtung in einer wässrigen Natriumhydroxidlösung und mit Reaktionspartnern, die keine halogensubstituierten Verbindungen sind, in der Gegenwart von Kupfer (II)-chlorid, Jod und Sauerstoff abläuft (P.J.
  • Spanyler und D.C. Boop, Tetrahedron Lett., 4851(1971); D.J.
  • Collins und J.J. Hobbs, Aust. J.Chem., 20, 1905(1967); F.B.
  • Mallory, C.S. Wood und J.T. Grodon, J.Am. Chem. Soc., 86, 3094(1964)).
  • Doch läuft im Fall einer α-Nitro-cis-stilben-2-carbonsäureester-Verbindung, selbst bei Bestrahlung mit Licht von einer Wellenlänge um 253,7 nm, keine Cyclisierungsreaktion ab, wenn man halogensubstituierte Verbindungen , die nicht mit jod substituiert sind, z.P. chiorsubstituierte Verbindungen einsetzt, (S.M. Kupchan und H.C. Wormser, J. Org. Chem., 30, 3792(1965) und S.M. Kupchen und H.C. Wormser, Tetrahedron Lett., 359(1965)).
  • Die Bestrahlung der vorstehend beschriebenen, dehalogenierten Verbindung in der Gegenwart von Jod und Sauerstoff führt nicht zur Bildung eines Phenanthrengerüstes (J.
  • Org. Chem., 30, 3792(1965), mit den schon erwähnten Autoren).
  • Der Erfinder hat auch bestatigt, daß 4,5-Methylendioxy-4',6'-dlmethoxy-OS- nitro-cis-stilben-2-carbonsäuremethylester selbst bei Bestrahlung in der Gegenwart von Jod und Supfer(II)-chlorid nie unter Cyclisierung reagiert.
  • Die vorstehend beschriebenen Tatsachen lassen vermuten, daß sich die Cyclisierung einer cC-Nitro-cis-stilben-2-carbonsäureester-Verbindung nur erreichen läßt, wenn man eine jodsubstituierte Verbindung einsetzt.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf ein neues Verfahren zur herstellung eines 2-Jodbenzaldehyds mit der allgemeinen Formel IV: wobei R1 und R2 wie vorstehend beschrieben definiert sind. Die Verbindungen (IV) sind ein Ausgangsmaterial für die OG-tiitro-2'-jod-cis-stilben-2-carbonsäureester -Nitro-2 jodcisstilben-2-carbonsäureester mit der allgemeinen Formel II, auf die vorstehend eingegangen wurde.
  • Von S.M. Kupchan u.a. (J.Org. Chem., a.a.O., 30, 3792(1965)) ist ein Verfahren, das von 2,6-Dinitrotoluolausgeht, und von M. Pailer u.a. (Monat. für Chem., a.a.O., 981,102(1967)) ist ein Verfahren, dås von 3,5-Dinitro-4-aminoanisol ausgeht, als Synthetisierungsverfahren für 2-Jodbenzaldehydderivate beschrieben worden.
  • Die beiden vorstehend dargestellten Verfahren führen jedoch zu extrem niedrigen Ausbeuten (etwa 5% im zuerst beschriebenen Verfahren und etwa 6% in dem zweiten Verfahren) und sind daher in der industriellen Praxis nicht anwendbar.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wurde entwickelt, um die Nachteile der nach dem Stand der Technik bekannten Verfahren zu vermeiden, es besteht darin, daß man ein 2-Jodbenzoylchlorid mit der allgemeinen Formel IX: wobei R1 und R2 wie vorstehend beschrieben definiert sind, mit 2-Amino-2-methylpropanol umsetzt unter Bildung eines neuen N-(l,l-Dimethyl-2-hydroxyäthyl)-2-jodbenzamids mit der allgemeinen Formel VIII: wobei R1 und R2 wie vorstehend beschrieben definiert sind, daß man dieses Produkt mit Thionylchlorid Cyclisiertunter Meidung eines neuen 2-(2-Jodphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolins mit aer allgemeinen Formel VII: wobei R1 und R2 wie vorstehend beschrieben definiert sind, daß man dieses Produkt mit einem niederen Alkyljodid, das die allgemeine Formel: R3-J hat, wobei R3 eine niedere Alkylgruppe ist,umsetzt unter Bildung eines neuen 2-(2-Jodphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazoliniumjodids mit der allgemeinen Formel VI: wobei R1, R2 und R3 wie vorstehend beschrieben definiert sind, daß man dieses Produkt mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid reduziert unter Bildung eines neuen 2-(2-Joiiphenyl)-4,4-dimethyloxazolidins mit der allgemeinen Formel wobei R1, R2 und R3 wie entsprehcend beschrieben definiert sind, und daß man dieses Produkt mit einer ein- oder zweibasigen, organischen Säure hydrolysiert.
  • Das Produkt mit der vorstehend beschriebenen, allgemeinen Formel IV wird mit einem Alkylamin, das 3bis 6 C-Atome hat, umgesetzt unter Dildung eines N-Benzylidenalkylamins mit der allgemeinen Formel IV': wobei R1 und R2 wie vorstehend beschrieben definiert sind und wobei R4 eine Alkylgruppe mit 3bis6 C-Atomen ist.
  • Das resultierende Produkt wird mit einem 2-Nitromethyl-4,5-methylendioxybenzoesäureester, der die allgemeine Formel III hat: wobei R wie vorstehend beschrieben definiert ist, unter Bildung eines X -Nitro-2'-jod-cis-stilben-2-carbonsaureesters mit der vorstehend beschriebenen Formel II umgesetzt. Die Verbindung mit der allgemeinen Formel III ist in der Beschreibung der japanischen Patentanmeldung 93715/ 1976 der Anmelderin vom 6.8. 76 offenbart.
  • Die Verbindung mit der vorstehend beschriebenen, allgemeinen Formel IX kann leicht hergestellt werden, z.B.
  • unter Anwondung des Verfahrens nach M.Pailer (Monat. für Chem., a.a.O., 98, 102(1967)), indem man, vom preisgünstig erhältlichen 1,3-Dinitrobenzol ausgehend, das bekannte Material XIII als Zwischenprodukt herstellt, wie in den folgenden Figuren erläutert.
  • Zur Herstellung eines N-(1,1-Dimethyl-2-hydroxyäthyl)-2-jodbenzamids mit der allgemeinen Formel VIII durch Umsetzung eines 2-Jodbenzoylchlorids mit der allgemeinen Formel IX mit 2-Amino-2-methylpropanol setzt man vorzugsweise Methylenchlorid als Lösungsmittel ein. Z.. werden das 2-Jodbenzoylchlor id und 2-Amino- 2 -methylpropanol getrennt in Methylenchlorid gelöst, und wird die Lösung des 2-Amino-2-methylpropanols zu der Lösung des 2-Jodbenzoylchlorids tropfenweise hinzugegeben. Die Zugabe erfolgt wünschenswerterweise unter Kühlen, um die resultierende Reaktionsmischung auf 5°C oder in der Nähe dieser Temperatur zu halten.
  • Eine Verbindung mit der allgemeinen Formel VIII wird unter Verwendung von Thionylchlorid dadurch cyclisiert,daß man z.B. zu in Eiswasser gekühltem N- (l,l-Dimethyl-2-hydroxyäthyl)-2-jodbenzamid oder zu der Lösung dieser Verbindung in Tetrahydrofuran oder Dioxan tropfenweisc Thionylchlorid hinzugibt und dann die Reaktionsmischung angemessen erwärmt.
  • Um einen zu heftigen Ablauf der Reaktion zu vermeiden, wird das Thionylchlorid geeigneterweise unter gutem Rühren der Reaktionsmischung langsam zugetropft.
  • Die auf diese Gleise erhaltene Oxazolinverbindung (VII) wird mit einem niederen Alkyljodid umgesetzt, indem man die Oxazolinverbindung in dem niederen Alkyljodid, z.B.
  • in Methyl- oder iithyljodid, auflöst und die Lösung über eine angemessene Zeitdauer stehenläßt wobei dann eine Oxazoliniumverbindung mit der allgemeinen Formel VI in kristalliner Form ausfällt. Für diesen Zweck genügt es normalerweise, die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehenzulassen. Als niederes Alkyljodid setzt man vorzugsweise Methyljodid ein.
  • Die Reduktion einer Oxazoliniumverbindung mit der allgemeinen Formel VI wird in dem Fall, daß tlatriumborhydrid als Reduktionsmittel verwendet wird, vorzugsweise unter Verwendung von ethanol oder Tetrahydrofuran als Lösunqsmittel, in dem man die Oxazoliniumverbindung mit der allgemeinen Formel VI auflöst oder suspendiert, durchgeführt, wobei man das Reduktionsmittel Natriumborhydrid portionsweise unter Rühren bei einer Temperatur zwischen OOC und Raumtemperatur zu der Lösung oder zu der Suspension zugibt.
  • Falls man Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel verwendet, werden trockener Äther oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel eingesetzt. Man wendet im wesentlichen das gleiche Verfahren wie fcr den Einsatz von Natriumborhydrid vorstehend beschrieben an.
  • Die Hydrolyse eines Oxazolidins (V) wird mit einer ein- oder zweibasigen,organischen Säure durchgeführt. Man kann z.B. Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure oder ähnliche Säuren, vorzugsweise Oxalsäure einsetzen. Das gewünschte 2-Jodbenzaldehyd mit der allgemeinen Formel IV wird normalerweise durch Auflösen des Oxazolidins in der wässrigen Lösung einer solchen organischen Säure und angemessenes Erwärmen der Lösung hergestellt.
  • Ausgehend von einem 2-Jodbenzaldehyd mit der allgemeinen Formel IV wird ein N-Benzylidenalkylamin mit der allgemeinen Formel IV' nach dem bekannten Verfahren von Robertson synthetisiert (D.N. Robertson, J.Org. Chem., 25, 47(1960)), eine Verbindung mit der allgemeinen Formel IV' wiederum kann mit einem 2-Nitromethyl-4,5-methylendioxybenzoesäureester mit der allgemeinen Formel III nach dem bekannten Verfahren umgesetzt werden, das von S.M. Kupchan und H.C. Wormser in J.Org.
  • Chem., 30, 3792(1965) beschrieben wurde.
  • Diese Reaktionsfolgen haben den Vorteil, daß sie kontinuierlich durchgeführt werden können, ohne daß man nach jedem Reaktionsschritt Produkte abtrennt. Außerdem ist es möglich, nach jedem Sahritt, falls notwendig, ein Reinigungsverfahren durchzuführen, wobei nur umkristallisiert zu werden braucht.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Darstellungen und Beispiele näher erläutert.
  • Die Schmelzpunkte wurden in den Darstellungen ind in den Beispielen unter Verwendung einer Schmelzpunktapparatur für Mikroproben nach Yanagimoto gemessen und sind nicht korrigiert.
  • Die IR-Spektren wurden mit einem Hitachi-Modell 215 gemessen.
  • Die NMR-Spektren wurden mit einem Varian-Modell T-60 gemessen. Die chemische Verschiebung wird durch-Werte ausgedrückt. Der innere Standard war Tetramethylsilan (TMS).
  • Die Dünnschichtchromatographie (DSC) wurde unter Verwendung von Kieselgel G(Merck AG,Westdeutschland) durchgeführt. Das chromatogramm wurde im wesentlichen mit Chloroform entwickelt, dem Chloroform wurde geeigneterweise Methanol hinzugegeben. Nach Besprühen mit einer Lösung von 1% Cer-(IV)-sulfat und 10$ Schwefelsäure wurde die Farbentwicklung des entwickelten Chromatogramms durch Erhitzen beobachtet.
  • Die Aufarbeitung wurde im allgemeinen so durchgeführt, daß man die Extrakte mit Wasser wusch, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat trocknete und das Lösungsmittel in einem Wasserbad abdestillierte.
  • Darstellung 1 2-Jodbenzoylchlorid 6 ml Thionylchlorid, 6 ml Benzol und 0,5 ml Dimethylformamid wurden zu 12,4 g 2-Jodbenzoesäure hinzugegeben.
  • Die Benzoesäure wurde durch Erwärmen auf 500C aufgelöst, wobei sich HCl-Gas entwickelte. Die Lösung wurde 1,5 Stunden lang auf 500C gehalten, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei das Produkt auskristallisierte.
  • Das Produkt wurde aus ather/Petroläther umkristallisiert.
  • Ausbeute: 12 g(85%), weiße, nadelförmige Kristalle, Schmelzpunkt 280C bis 310C.
  • IR (Nujol-Verreibung), cm 1 1790(C=0) Darstellung 2 2- Amino-6-methoxybenzonitril 1,78 g 2-Nitro-6-methoxybenzonitril in 90 ml Äthanol wurden bei Normaltemperatur unter Normaldruck katalytisch hydriert.
  • wobei 150 mg öliges Pd/C als Katalysator verwendet wurden.
  • Nachdem die dreifache, molare Menge an Wasserstoff, bezogen auf das Ausgangsmaterial, absorbiert worden war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Chloroform/ Äther umkristallisiert. Ausbeute: 1,40 g (95%), helle, gelblichbraune, nadelförmige Kristalle, Schmelzpunkt 151°C bis 1530C.
  • IR (Nujol-Verreibung), cm i: 3475, 3375 (-NH2) und 2220(-CN).
  • Darstellung 3 2-Jod-6-methoxybenzonitril 296 mg 2-Amino-6-methoxybenzonitril wurden in einer durch Eingießen von o,4 ml konzentrierter Salzsäure in 2 ml Wasser hergestellten Lösung suspendiert. Unter Rühren wurde zu der mit Eiswasser auf 0°C gekühlten Suspension tropfenweise eine Lösung von 150 mg Natriumnitrit in 1 ml Wasser hinzugegeben, darauf wurde schrittweise eine Lösung von 350 mg Kaliumjodid in 1 ml Wasser zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang in einem Wasserbad erwärmt, abgekühlt, dann mit Chloroform etrahiert, mit einer kleinen Menge 10%iger Salzsäure und lO%iger, wässriger Natriumhydroxydlösung gewaschen, wie üblich behandelt und dann aus Chloroform/ Äther umkristallisiert. Ausbeute: 476 mg (93%), gelblichbraune Kristalle, Schmelzpunkt 1220C bis 1240C.
  • IR (Nujol-Verreibung), cm : 2220(-CN).
  • Darstellung 4 2-Jod-6-methoxybenzoesäure 500 mg 2-Jod-6-methoxybenzonitril wurden in einer Lösung suspendiert, die durch Verdünnung von 6 ml konzentrierter Schwefelsäure mit 1 ml Wasser hergestellt worden war. Unter Rühren wurde zu der mit Eiswasser auf 0°C gekühlten Suspension eine Lösung von ig Natriumnitrit in 2 ml Wasser tropfenweise hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur eine Weile gerührt und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit einer wässrigen, gesättigten Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt und die abgetrennte Schicht mit der Natriumbicarbonatlösung wurde nach Ansäuern auf PH 3-4 mit konzentrierter Salzsäure mit Äther extrahiert. DIe Ätherextrakte wurden nach Waschen mit Wasser wie üblich behandelt und die dabei erhaltenen Kristalle wurden aus Nther/n-Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 552 mg(60%), weiße Kristalle, Schmelzpunkt 1240C bis 1270C IR (Nujol-Verreibung), cm 1 1710 (Säure-C=O) NMR (CDC13), g : 7,98 (1H, -C02H), 7,50-6,80 (3H, aromatischer ii) und 3,80 (s, 3H, -OCH3).
  • Darstellung 5 2-Amino-6- methoxybenzamid 30 g 2-Nitro-6-methoxybenzonitril wurden in einer Lösung suspendiert, die durch Auflösen von 360 g Eisen (IIt-Sulfat-heptahydrat in einer Mischung von 1800 ml Wasser und 900 ml Methanol hergestellt worden war. Unter Rühren wurden zu der auf einem kochenden Wasserbad erhitzten Suspension 240 ml einer konzentrierten, wässrigen Amoniaklösung tropfenweise hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung erwärmt und weitere 30 Minuten gerührt und, während sie heiß war, durch Celite filtriert. Die Mutterlauge, aus der unter Verwendung eines Rotationsverdampfers nur das Methanol entfernt worden war, wurde einige Male mit Chloroform extrahiert und wie üblich behandelt. Dann wurde aus Äther umkristallisiert. Ausbeute: 20,9 g (84%), hellbraune Kristalle, Schmelzpunkt 144 0C bis 145 0C.
  • IR (Nujol-Verreibung), cm 1 1640 (Amid-C=O).
  • Darstellung 6 2-Jod-6-methoxybenzamid 332 mg 2-Amino-6-methoxybenzamid wurden in einer Lösung suspendiert, die durch Eingießen von 0,4 ml konzentrierter Salzsäure in 2 ml Wasser hergestellt worden war. Zu der auf 0°C gekühlten Suspension wurde unter Rühren eine Lösung von 150 mg Natriumnitrit in 1 ml Wasser tropfenweise hinzugegeben, dann wurde die Reaktionsmischung nach Zugabe einer Lösung von 350 mg Raliumjodid in 1 ml 10%iger Schwefelsäure eine Stunde lang auf einem Wasserbad erwärmt. Die erwärmte Mischung werde abgekühlt, auf PH 4-5 durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit einer 10%igen, wässrigen Natriumhydroxydlösung gewaschen und wie üblich behandelt. Dann wurde aus Ather/Chloroform umkristallisiert. Ausbeute: 300 mg (54%), hellgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 1880C bis 1900C.
  • IR (Nujol-Verreibung), cm1: 3400, 3175 (Amid-NH2), und 1640 (Amid-C=O).
  • NMR (CDcl3), #: 7,5-6,80 (3H, aromatischer H).
  • 5,74 (2H, -CONH2) und 3,84 (s, 311, -OCH3).
  • Darstellung 7 2-Jod-6-methoxvbenzoesäure In einer durch Verdünnen von 20 ml konzentrierter Schwefelsäure mit 20 ml Wasser hergestellten Lösung wurden 2,4 g 2-Jod-6-methoxybenzamid suspendiert. Zu der mit Eiswasser gekühlten Suspension wurde unter Rühren eine Lösung von 3g Natriumnitrit in 5 ml Wasser tropfenweise hinzugegeben, Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Weile gerührt und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die abgetrennte Schicht mit der Natriumbicarbonatlösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf PH 3-4 angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und wie üblich behandelt.
  • Dann wurde aus Ather/n-Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 1,68 g (70%), weiße Kristalle, Schmelzpunkt 124 0C bis 1270C.
  • Beispiel 1 N- (1, l-Dimethyl-2-hydroxyäthy) -2-jodbenzamid Zu einer Lösung von 2,67 g 2-Jodbenzoylchlorid in 6 ml trockenem Methylenchlorid wurde unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,35 g 2-Amino-2-methylpropanol in 6 ml trockenem Methylenchlorid portionsweise zugetropft, wobei sofort weiße Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden nach 30-minütigem Rühren abfiltriert und aus Äther/n-Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 3,15 g (97%), weiße, säulenförmige Kristalle, Schmelzpunkt 164 0C bis 1660C.
  • IR (Nujol-Verreibung), cm 1 3225, 3050 (-OH, -NH-) und 1630 (Amid-C=O) Beispiel 2 2-(2-Jodphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin 3,21 g des in Beispiel 1 hergestellten Benzamids wurden in Eiswasser gekühlt. Unter Rühren wurden 4 ml Thionylchlorid portionsweise dazugegeben, wobei die Reaktion unter heftiger Blasenentwicklung ablief. Nach Ende der Zugabe wurdc die Mischung gerührt, bis eine gleichmäßige, zählflüssige Lösung entstanden war, dann wurde sie zur Vollendung der Reaktion sachte auf einem Wasserbad erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in Liswasser gegossen, um das überschüssige Thionylchlorid zu zersetzen und dann durch Zugabe von 50%iger, wässriger, aliumhydroxidlösung alkalisch gemacht (PH 9-10), wobei ein öliges Material ausfiel. Das ölige Material wurde in Äther hineinextn.hiert und xie üblich behandelt. Ausbeute: 2,45 g (81%) eines farblosen, öligen Materials.
  • IR (Flüssigkeit), cm : 1660 (=C=N-) NMR (CDC13), # #: 8,00-6,90 (4H, aromatischer H), 4,15 (s, 211, -CH2-) und 1,20 (s, 6H, -CH3).
  • Beispiel 3 2-(2-Jodphenyl)-3,4,4-trimethyl-2-oxazoliniumjodid 3,4 g des in Beispiel 2 hergestellten Oxazolins wurden mit 3 ml Methyljodid vermischt und die Mischung wurde über Nacht in einem dicht verschlossenen Gefäß stehengelassen, wobei weiße Kristalle ausfielen, die sich dann verfestigten.
  • Die Kristalle wurden abfiltriert und aus Äther umkristallisiert.
  • Ausbeute: 3,65 g (73%), weiße Kristalle, Schmelzpunkt 161°C bis 1650C.
  • IR (Nujol-Verreibung), cm-1: 1650 Beispiel 4 2-(2-Jodphenyl)-3,4,4-trimethyloxazolidin 2,0 g des in Beispiel 3 hergestellten Oxazoliniumjodids wurden in 20 ml Äthanol suspendiert. Zu der Suspension wurden 1,2 g Natriumborhydrid portionsweise hinzugegeben, wobei die Oxazoliniumverbindung unter Blasenbildung reagierte.
  • Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt und nach Zugabe von Wasser mit ether extrahiert.
  • Die Ätherschicht wurde mit h'asser gewaschen und wie üblich behandelt. Ausbeute: 1,25 g (93t) einer farblosen Flüssigkeit.
  • Beispiel 5 2-Jodbenzaldehyd Zu 400 mg des in Beispiel 4 hergestellten Oxazolidins wurde eine Lösung von 900 mg Oxalsäure in 2,5 ml Wasser hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 800C 10 Minuten lang gut gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und dann mit ther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann wie üblich behandelt. Bei der Destillation wurde ein hellgelbes, öliges Material erhalten, Siedepunkt l290C/14 mmHg, Ausbeute: 230 mg (74,4%).
  • Beispiel 6 N-(l,l-Dimet}lyl-2-}lydroxydt}lyl)-2-jod-6-methoxybenzamid 2,8 g 2-Jod-6-methoxybenzoesäure wurden in 3 ml trockenem Benzol aufgelöst, dann wurden 1,8 ml Thionylchlorid bei Raumtemperatur zu der Lösung hinzugegeben, die unter heftiger Blasenbildung reagierte. Nachdem die Blasenbildung aufgehört hatte, wurde das überschüssige Thionylchlorid unter Verwendung eines Rotationsverdampfers aus der Reaktionsmischung entfernt und der Rückstand wurde in 8 ml trockenem Methylenchlorid aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde unter Kühlen in Eiswasser bei 50C tropfenweise eine Lösung von 1,8 g 2-Amino-2-methylpropanol in 10 ml trockenem Methylenchlorid hinzugegeben. Anschließend wurde lo min bei Raumtemepratur ge rührt. Dann wurde die Mischung mit Chloroform extrahiert. Die Chlorofontr schicht wurde mit 10%-iger Salzsäure und mit einer wässrigen, gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen und wie üblich behandelt. Nach Umkristallisieren aus Äther ergaben sich weiße, säulenförmige Kristalle, Schmelzpunkt 1430C bis 1450C1 Ausbeute: 2,8 g(72%).
  • I (Nujol-Verreibung), cm : 3225 und 3010 (-OH, -CONH-) NMR (CDCl3),#: 7,40-6,85 (3H, aromatischer U), 5,80 (lH, -NU-), 3,80 (s, 3H, -OCH3), 3,70 (s, 2H, -CH2-) und 1,38 (s, 6H, -CH3) Beispiel 7 2-(2-Jod-6-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin Zu 3,4 g des in Beispiel 6 hergestellten Amids, in Eiswasser gekühlt, wurden unter Rühren 4,5 ml Thionylchlorid zur Auflösung des Amids tropfenweise hinzugegeben. Die Lösung wurde 10 Minuten lang in einem Wasserbad erwärmt, in Eiswasser gegossen und mit einer 1O%wigen, wässrigen Natriumhydroxyidlösung alkalisch gemacht (PH 9-10). Dann wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde nach dem bekannten Verfahren behandelt und der Rückstand wurde aus Äther/n-Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 2,68 g (84%), weiße Kristalle, Schmelzpunkt 118°C bis 1190C.
  • IR (Nujol-Verreibung), cm 1 1670 (=C=N-) Beispiel 8 2-(2-Jod-6-methoxyphenyl)-3,4,4-trimethyl-2-oxazoliniumjodid 2,5 g des in Beispiel 7 hergestellten Oxazolins wurden in 12 ml Methyljodid aufgelöst und die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Äther gewaschen. Man erhielt auf diese Weise 3,56 g (99%) des Oxazoliniumjodids in Form von hellgelben Kristallen, Schmelzpunkt 2130C bis 215°C.
  • IR (Nujol-Verreibung), cm : 1G60 (=C=Il=).
  • Beispiel 9 2-(2-Jod-6-methoxyphenyl)-3,4,4-trimethyloxazolidin 12 ng Natriumborhydrid wurden portionsweise zu einer Suspension von 120 mg des in Beispiel 8 hergestellten Oxazoliniumjodids in 2 ml Äthanol, die auf 0°C gekühlt war unter Rühren hinzugegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Mischung durch Zugabe von Wasser und von 10t-iaer wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht (PH 8-9) und dann mit Äther extrahiert. Die übliche Behandlung der Etherextrakte ergab 84 mg (95%) eines farblosen, öligen Materials.
  • Beispiel 10 2-Jod-6-methoxybenzaldehyd 84 mg des in Beispiel 9 hergestellten Oxazolidins wurden in einer Lösung von 500 mg Oxalsäure in 1,5 ml Wasser aufgelöst und dann in einem Wasserbad erwärmt, wobei das Reaktionsprodukt, der Benzaldehyd, frei wurde. Der ausgeschiedene Benzaldehyd wurde in Äther hineinextrahiert. Die Ätherschicht wurde mit 10%-iger Salsäure und mit einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und nach üblichem Verfahren behandelt. Nach Umkristallisieren aus Äther/n-Hexan ergaben sich weiße Kristalle, Schmelzpunkt 560C bis 570C, Ausbeute: 40 mg (63%).
  • IR (Nujol-Verreibung), cm 1 1690 (-CHO) NMR (CDC13), t: 10,30 (s, 1H, -CHO), 7,62-6,95 (3H, aromatischer H) und 3,90 (s, 3H, -OCH3).
  • Beispiel 11 Aristolochiaäsuremethylester (1b') Eine Lösung von 680 mg (1,5 mmol) 2-Methoxycarbonyl- 4,5-methylendioxy-2'-jod-α-nitro-cis-stilben in 150 ml Äthanol wurde mit Luftblasen durchperlt und 7 Stunden lang mit dem Licht einer Quecksilber-Niederdrucklampe (Eiko Co., Ltd., Modell PIL) mit einer llauptwellenlange von 253,7 nm bestrahlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 145 mg (30%), 3 ,4-Methylendioxy-10-nitro-l-phenanthrencarbonsäuremethylester (lb') in Form von gelben, nadelförmigen kristallen, Schmelzpunkt 2790C bis 2800C.
  • IR (Nujol-Verreibung), cm 1 1710 (Ester-C=O).
  • Beispiel 12 Aristolochiasäuremethylester (la') 100 mg 2-Methoxycarbonyl-4,5-methylendioxy-2'-jod-6'-methoxy-0l-nitro-cis-stilben wurden in 20 ml Äthanol aufgelöst. Die Lösung wurde ähnlich wie in Beispiel 11 mit Luftblasen durchperlt und unter Verwendung der gleichen Quecksilber-Niederdrucklampe, wie in Beispiel 11 verwendet, 8 Stunden lang bestrahlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Äthanol wurde 3,4-Methylendioxy-8-methoxy-10-nitro-phenanthrencarbonsäuremethylester (la') in einer Ausbeute von 40 mg (54%) in Form von gelben, nadelförmigen Kristallen erhalten, Schmelzpunkt 2760C bis 2780C.
  • IR (Nujol-Verreibung) cm 1 1720 (Ester-C=O).
  • Beispiel 13 Aristolochiasäuremethylester (la') Das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, doch wurden 200 mg 2-Methoxycarbonyl-4,5-methylendioxy-2'-jod-6'-methoxy-α-nitro-cis-stilben und 40 ml n-Butanol anstelle des Äthanols eingesetzt und wurde die Bestrahlung 9 Stunden lang durchgeführt. Man erhielt so 15 mg (10%) des Zielprodukts.
  • Vergleichsbeispiel 2-Methoxycarbonyl-4,5-methylendioxy-α-nitro-cis-stilben 100 mg 2-Methoxycarbonyl-4,5-methylendioxy-2'-jod-α-nitro-cis-stilben wurden in 30 ml Ethanol aufgelöst und 2 Stunden lang mit Licht bestrahlt, das eine Wellenlänge von 290 nm hatte. Nach Entfernung des ÄThanols aus der Reaktionsmischung ergaben sich in quantitativer Ausbeute (72 mg) hellgelbe, nadelförmige Kristalle, Schmelzpunkt 146°C bis 148°C.
  • Das Produkt war das dehalogenierte Ausgangsmaterial und kein Cyclisiertes Material.
  • IR (Nujol-Verreibung), cm-1: 1716 (Ester-C=O) NMR (CDCl3), #: 7,96-6,80 (7H, aromatischer H).
  • 6,05 (s, 2H, -OCH20-) und 3,78 (s, 3H, -OCH3)

Claims (6)

  1. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung eines Aristolochiasäureesters mit der allgemeinen Formel I: wobei R eine niedere Alkylgruppe ist und R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe sind, dadurch gekennzeichnet, daß man einen -Nitro-2'-jod-cis-stilben-2-carbonsäureester mit der allgemeinen Formel II: wobei R, R1 und R2 wie vorstehend beschrieben definiert sind, in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel mit dem Licht einer Quecksilber-Niederdrucklampe bestrahlt.
  2. 2. Verfahren nach nah Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bestrahlung mit einem Licht von einer Wellenlänge um 253,7 nm durchführt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung eines Aristolochiasäureesters der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-(2-Jodphenyl)-4,4-dimethyloxazolidin mit der allgemeinen Formel V: wobei R1 und R2 wie in Anspruch 1 beschrieben definiert sind und wobei R3 eine niedere Alkylgruppe ist, mit einer ein- oder zweibasigen, organischen Säure hydrolysiert unter Bildung eines 2-Jodbenzaldehyds mit der allgemeinen Formel IV: wobei R1 und R2 wie vorstehend beschrieben definiert sind, daß man dieses Produkt mit einem Alkylamin, das >3 bis 6 C-Atome hat, umsetzt unter Bildung eines N-Benzylidenalkyl- amins mit der allgemeinen Formel IV': wobei R1 und R2 wie vorstehend beschrieben definiert sind und R4 eine Alkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomenist, daß man dieses Produkt mit einem 2-Nitromethyl-4,5-methylendioxybenzoesureestcr mit der allgemeinen Formel III: wobei R wie in Anspruch 1 beschrieben definiert ist, umsetzt unter Bildung eines $-Nitro-2'-jod-cis-stilben-2-carbonsäureesters mit der allgemeinen Formel II: wobei R, R1 und R2 wie vorstehend beschrieben definiert sind, und daß man dieses Produkt in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel mit dem Licht einer Quecksilber-Niederdrucklampe bestrahlt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung eines Aristolochia- säureesters der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-(2-Jodphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin mit der allgemeinen Formel VII: wobei R1 und R2 wie in Beispiel 1 beschrieben definiert sind, mit einem niederen Alkyljodid, das die allgemeine Formel R -wobei R3 eine niedere Alkylgruppe ist, hat, umsetzt unter Bildung eines 2- (2-Jodphenyl) -4 ,4-dimethyl-2-oxazoliniumjodids mit der allgemeinen Formel VI: wobei R1, R2 und R3 wie vorstehend beschrieben definiert sind, daß man dieses Produkt mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid reduziert unter Bildung eines 2-(2-Jodphenyl)-4,4-dimethyloxazolidins mit der allgemeinen Formel V: wobei R1, R2 und R3 wie vorstehend beschrieS definiert sind, daß man dieses Produkt mit einer ein- oder zweibasigen, organischen Säure hydrolysiert unter Bildung eines 2-Jodbenzaldehyds mit der allgemeinen Formel IV: wobei R1 und R2 wie vorstehend beschrieben definiert sind, daß man dieses Produkt mit einem Alkylamin, das 3 bis 6 C-Atome hat, umsetzt unter Bildung eines N-Benzylidenalkylamins mit der allgemeinen Formel IV': wobei R1 und R2 wie vorstehend beschrieben definiert sind und R4 eine Alkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen ist, daß man dieses Produkt mit einem 2-Nitromethyl-4,5-methylendioxybenzoesäureester mit der allgemeinen Formel III: wobei R wie in Anspruch 1 beschrieben definiert ist, umsetzt unter Bildung eines α-Nitro-2'-jod-cis-stilben-2-carbon- säureesters mit der allgemeinen Formel II: wobei R, R1 und R2 wie vorstehend beschrieben definiert sind, und daß man dieses Produkt in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel mit dem Licht einer Quecksilber-Niederdrucklampe bestrahlt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung eines Aristolochiasäureesters der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-(l,l-Dimethyl-2-hydroxyäthyl)-2-jodbenzamid mit der allgemeinen Formel VIII: wobei R1 und R2 wie in Anspruch 1 beschrieben definiert sind, mit Thionylchlorid cyclisiert unter Bildung eines 2-(2-Jodphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolins mit der allgemeinen Formel VII: wobei R1 und R2 wie vorstehend beschrieben definiert sind, daß man dieses Produkt mit einem niederen Alkyljodid, das die allgemeine Formel: R3 - J hat, wobei R3 eine niedere Alkylgruppe ist, umsetzt unter Bildung eines 2- (2-Jodphenyl) -4 ,4-dimethyl-2-oxazoliniumjodids mit der allgemeinen Formel VI: wobei R1, R2 und R3 wie vorstehend beschrieben definiert sind, daß man dieses Produkt mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid reduziert unter Bildung eines 2-(2-Jodphenyl)-4,4-dimethyloxazolidins mit der allgemeinen Formel V: wobei R1, R2 und R3 wie vorstehend beschrieben definiert sind, daß man dieses Produkt mit einer ein- oder zweibasigen, organischen Säure hydrolysiert unter Bildung eines 2-Jodbenzaldehyds mit der allgemeinen Formel IV: wobei R1 und R2 wie vorstehend beschrieben definiert sind, daß man dieses Produkt mit einem Alkylamin, das 3 bis 6 C-Atome hat, umsetzt unter Bildung eines N-Benzylidenalkylamins mit der allgemeinen Formel IV': wobei R1 und R2 wie vorstehend beschrieben definiert sind und R4 eine Alkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen ist, daß man dieses Produkt mit einem 2-Nitromethyl-4,5-methylendioxybenzoesäureester mit der allgemeinen Formel III: wobei R wie in Anspruch 1 beschrieben definiert ist, umsetzt unter Bildung eines a-Nitro-2'-jod-cis-stilben-2-carbonsäureesters mit der allgemeinen Formel II: wobei R, R1 und R2 wie vorstehend beschrieben definiert sind, und daß man dieses Produkt in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel mit dem Licht einer Quecksilber-Niederdrucklampe bestrahlt.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung eines Aristolochiasäureesters der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Jodbenzoylchlorid mit der allgemeinen Formel IX: wobei R1 und R2 wie in Anspruch 1 beschrieben definiert sind, mit 2-Amino-2-methylpropanol umsetzt unter Bildung eines N- (l,l-Dimethyl-2-hydroxyäthyl) -2-jodbenzamids mit der allgemeinen Formel VIII: wobei R1 und R2 wie vorstehend beschrieben definiert sind, daß man dieses Produkt mit Thionylchlorid cyclisiert unter Bildung eines 2-(2-Jodphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolins mit der allgemeinen Formel VII: wobei R1 und R2 wie vorstehend beschrieben definiert sind, daß man dieses Produkt mit einem niederen Alkyljodid, das die allgemeine Formel R - J hat, wobei R3 eine niedere Alkylgruppe ist, umsetzt unter Bildung eines 2-(2-Jodphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolinium -jodids mit der allgemeinen Formel VI: wobei R1, R2 und R3 wie vorstehend beschrieben definiert sind, daß man dieses Produkt mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid reduziert unter Bildung eines 2-(2-Jodphenyl)-4,4-dimethyloxazolidins mit der allgemeinen Formel V: wobei R1, R2 und R3 wie vorstehend beschrieben definiert sind, daß man dieses Produkt mit einer ein- oder zweibasigen, organischen Säure hydrolysiert unter Bildung eines 2-Jodbenzaldehyds mit der allgemeinen Formel IV: -- wobei R1 und R2 wie vorstehend beschrieben definiert sind, daß man dieses Produkt mit einem Alkylamin, das 3 bis 6 C-Atome hat, umsetzt unter Bildung eines N-Benzylidenalkylamins mit der allgemeinen Formel IV': wobei R1 und R2 wie vorstehend beschrieben definiert sind und R4 eine Alkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen ist, daß man dieses Produkt mit einem 2-Nitromethyl-4,5-methylendioxybenzoesäureester mit der allgemeinen Formel III: wobei R wie in Anspruch 1 beschrieben definiert ist, umsetzt unter Bildung eines O(r-Nitro-2'-jodcis-stilben-2-carbonsäureesters mit der allgemeinen Formel II: wobei R, R1 und R2 wie vorstehend beschrieben definiert sind, und daß man dieses Produkt in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel mit dem Licht einer Quecksilber-Niederdrucklampe bestrahlt.
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