<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen, in 10-Stellung substituierten Dibenz[b, f] [1, 4] oxazepin-ll (10 H)-onen sowie von ihren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in 10-Stellung substituierten Dibenz- [b, f][1, 4]oxazepin-11 (IOH) -onen, der allgemeinen Formel :
EMI1.1
sowie von ihren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren. In der obigen Formel bedeuten die Reste R1-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-oder Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Acyl-, Trifluormethyl-oder Nitrogruppen.
Rg und R, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoffatome, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-oder Alkenylgruppen ; einer der Reste Rs und Rss kann auch eine freie Amino-, Carbamoyl-oder Dialkylaminoalkylgruppe sein, wobei in der letztgenannten Gruppe die beiden Alkylreste am Stickstoffatom zusammen mit diesem auch einen heterocyclischen Rest bilden können, der gegebenenfalls noch durch ein weiteres Heteroatom unterbrochen und/oder durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann ;
die Reste R5 und R6 können auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff atom unterbrochen und/oder durch einen niederen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Acetoxyalkyl-, Acyl-oder Aralkylrest substituiert sein kann, bilden.
A bedeutet einen bivalenten geradkettigen oder verzweigten aliphatischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch Phenylreste substituiert sein kann.
Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäss hergestellt werden durch Umsetzung eines in 10Stellung durch einen Carbalkoxyalkylrest bzw. Halogencarbonylalkylrest substituierten Dibenz [b, f]- [1, 4] oxazepin-ll (10H)-ons der allgemeinen Formel :
EMI1.2
worin die Reste R. i-R und A die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, Alk einen Alkylrest und Hal ein Halogenatom bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel :
EMI1.3
<Desc/Clms Page number 2>
in der die Reste Rs und R6 die angegebenen Bedeutungen aufweisen, bei erhöhten Temperaturen.
Die Umsetzung der Verbindung II erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines grösseren Überschusses des Amins der Formel III, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und vorzugsweise bei
Temperaturen über 150 C. Bei Verwendung eines niedrig siedenden Amins bzw. eines niedrig siedenden
Lösungsmittels wird zweckmässig im geschlossenen Gefäss gearbeitet.
Die Überführung der Carbonsäure in ein Säurehalogenid der Formel II a wird nach üblichen Methoden vorgenommen und erfolgt vorzugsweise mittels eines Thionylhalogenids oder eines Phosphorhalogenids.
Das erhaltene Halogenid wird zweckmässig ohne weitere Reinigung nach Abdestillieren des Überschusses des Halogenierungsmittels mit dem Amin der Formel III in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, bei erhöhten Temperaturen, zweckmässig bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, umgesetzt. Als säurebindendes Mittel können anorganische oder tertiäre organische Basen dienen, es kann jedoch auch ein entsprechender Überschuss des Amins der Formel III eingesetzt werden. Ein weiterer Überschuss dieses Amins kann auch gegebenenfalls als Lösungsmittel dienen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können, sofern die Reste Rs oder R6 einen basischen Substituenten enthalten, gewünschtenfalls nach bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure od. dgl. in Frage.
Die Ausgangsstoffe der Formel II bzw. II a lassen sich aus den entsprechenden Dibenz (b, f][1, 4]oxaze- pin-ll (10honen über ihre Alkalimetallverbindungen durch Umsetzung mit Halogencarbonsäuren oder Halogencarbonsäureestem erhalten. Die weiter unten folgenden Beispiele A-E erläutern die Herstellung der für das erfindungsgemässe Verfahren erforderlichen Ausgangsstoffe.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere weisen sie eine sedative, antikonvulsive, analgetische, antipyretische, antiphlogistische, spasmolytische und blutdrucksenkende Wirksamkeit sowie eine Antistrychninwirkung bei geringer Toxizität auf. Blutdrucksenkend sind insbesondere diejenigen Verbindungen wirksam, in denen A einen aliphatischen Rest mit zwei Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der Ausgangsstoffe näher erläutern :
Beispiel A : Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-essigsäureäthylester.
Aus Dibenzjb, f] [1, 4] oxazepin-ll (10H)-on, Kaliummethylat und Chloressigsäureäthylester in absolutem Dioxan erhält man den gewünschten Ausgangsstoff in folgender Weise :
106 g (0, 5 Mol) Dibenz f][I, 4]oxazepin-1l (lOH) -on und 42 g (0,6 Mol) Kaliummethylat werden in 11 warmem absolutem Dioxan gelöst. Hiezu wird eine Lösung von 61g (0, 5 Mol) Chloressigsäureäthylester in 100 ml absolutem Dioxan getropft, anschliessend erhitzt man 3 hunter Rückfluss. Das ausgefallene Kaliumchlorid wird abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 11 Chloroform gelöst, mit Bicarbonatlösung ausgeschüttelt und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird im Vakuum eingedampft und destilliert.
KPo, 3 180-1820 C ; F. = 126-127 C (aus Isopropanol).
Ausbeute : 80% d. Th.
Analyse von CHigNO. (297, 3) :
EMI2.1
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 68% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 09% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 71%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 90% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 08% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 90%
<tb>
Beispiel B : Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)on-10-essigsäure.
71,9 g Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-essigsäureäthylester werden in eine Lösung von 14 g Kaliumhydroxyd in 200 ml Wasser und 200 ml Methanol bei Zimmertemperatur eingetragen. Man erhitzt l hunter Rückfluss, verdünnt mit etwa 200 ml Wasser, filtriert über Aktivkohle, fügt zu der heissen Lösung weitere 400 ml Wasser zu, säuert mit verdünnter Salzsäure an und lässt langsam erkalten. Die auskristallisierte Substanz wird aus Isoporopanol oder Xylol umkristallisiert.
F. = 201 C ; Ausbeute 82% d. Th.
Analyse von 5HllN04 (269, 3) :
EMI2.2
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 91% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 12% <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 20%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 90% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 21% <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 14%
<tb>
Beispiel C : Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-propionsäure. a) Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on und Acrylsäuremethylester werden unter Rühren bei 40-50 C umgesetzt, wobei eine Reaktionszeit von 2 bis 3 h ausreichend ist. Die erhaltene Lösung wird durch Abdestillieren von überschüssigem Acrylsäuremethylester, Aufnehmen des Rückstandes in verdünnter Essigsäure und Extraktion mit Chloroform aufgearbeitet.
Nach dem Abdestillieren des Chloroforms erhält man den Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-propionsäuremethylester als hochviskoses Öl, das ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet werden kann. b) Der nach Beispiel C a) beschriebene rohe Ester wird in der im Beispiel B beschriebenen Weise zur Dibenz [b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-propionsäure verseift, die nach dem Umkristallisieren aus Essigester oder Benzol bei 140-142 C schmilzt.
Die Ausbeute beträgt 85% d. Th.
<Desc/Clms Page number 3>
Analyse von CisHigNO (283, 3) :
EMI3.1
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 84% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 63% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 94%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 70% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 88% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 89% <SEP>
<tb>
Beispiel D : Dibenz [b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10(α-methyl)-essigsäure.
EMI3.2
ausgefallene Kaliumbromid ab, engt im Vakuum ein und löst den öligen Rückstand in 300 ml Chloroform. Nach zweimaligem Waschen der Chloroformlösung mit Wasser wird mit Aktivkohle filtriert und im Vakuum eingedampft.
Der ölige Rückstand {Dibenz [b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-(α-methyl)-essigsäureäthyl- ester} wird in einer Lösung von 33 g Natriumhydroxyd in 350 ml Wasser bis zur Lösung gekocht, dann wird über Aktivkohle filtriert und mit 20% Salzsäure angesäuert. Die ausgefallene Substanz wird in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Aktivkohle filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert.
F. = 180-183 C. Ausbeute : 72% d. Th.
EMI3.3
Aus Dibenz [b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on, Kaliummethylat und α-Brombuttersäureäthylester und nachfolgender Verseifung des Esters, wie im Beispiel D beschrieben.
F. = 175-176 C (aus Cyclohexan/Essigester). Ausbeute : 68% d. Th.
Analyse von C12H15No4 (297, 3) :
EMI3.4
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 68% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 09% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 71%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> oh <SEP> 5, <SEP> 17%-+N <SEP> 4, <SEP> 69%
<tb>
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken :
Beispiel l : Dibenz [b,f][1,4]exazepin-11(10H)-on-10-essigsäure-di-n-butylamid.
4,0 g Dibenz [b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-essigsäureäthylester (hergestellt nach Beispiel A) und 20 ml Di-n-butylamin werden 7 h bei 240-250 C im Rohr erhitzt. Das überschüssige Amin wird abdestilliert, der Rückstand wird im Vakuum destilliert.
Kp0,2 250-252 C; Ausbeute 58% d. Th.
Analyse von C23C28N2O3 (380, 5) :
EMI3.5
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 61% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 42% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 36%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 80% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 42% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 13%
<tb>
Beispiel2 :Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-essigsäurehydrazid.
10 g Dibenz [b, f] [l, 4] oxazepin-ll (10H)-on-10-essigsäureäthylester und 10 ml 80% iges Hydrazinhydrat werden in 50 ml Äthanol 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Hydrazinhydrates wird der Rückstand aus wässerigem Äthanol umkristallisiert.
F. = 160-162 C ; Ausbeute : 95% d. Th.
Analyse von CigHigN. Og (283, 3)
EMI3.6
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 60% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 63% <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 83%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 90% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 73% <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 57%
<tb>
Beispiel 3 : Dibenz [b,f][1,4]oxazepin-1110H)-on-10-essigsäuremorpholid. a) 6 g (0, 025 Mol) Dibenz [b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-essigsäure (hergestellt nach Beispiel B) werden in 100 ml absolutem Benzol suspendiert und zum Sieden erhitzt. Hiezu tropft man innerhalb von 30 min eine Lösung von 3,1 g (0,026 Mol) Thionylchlorid in 10 ml absolutem Benzol und erhitzt weitere 45 min unter Rückfluss.
Man erhält so eine Lösung des Dibenz [b,f][1,4]oxazepin-11-(10H)-on-10-acetylchlorids in absolutem Benzol, die ohne Isolierung des Säurechlorids für weitere Umsetzungen geeignet ist. b) Zu der nach Beispiel 3 a hergestellten Lösung des Säurechlorids in Benzol tropft man nach dem Abkühlen der Lösung innerhalb von 30 min 10 ml Morpholin zu und erhitzt anschliessend 2 h unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird die benzolische Lösung mit Wasser, mit verdünnter Natronlauge und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Das Dibenz [b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-essigsäuremorpholid schmilzt bei 165-166 C.
Die Ausbeute beträgt 55% d. Th.
Analyse von CHN2O4 (338, 4) :
EMI3.7
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 45% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 36% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 28%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 40% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 37% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 16%
<tb>
Beispiel 4 : Dibenz [b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-propionsäuremethylamid. a) 14, 2 g (0,05 Mol) Dibenz [b, f] [1, 4] oxazepin-ll (10H)-on-10-propionsäure (hergestellt nach Beispiel C) und 6,0 g (0, 05 Mol) Thionylchlorid werden in 200 ml absolutem Benzol bis zur beendeten Gasentwicklung unter Rückfluss erhitzt.
Man erhält so eine Lösung des Dibenz[b, f][I, 4]oxazepin-ll (lOH) -on-1O-propion- säurechlorids in absolutem Benzol, die ohne Isolierung des Säurechlorids für weitere Umsetzungen geeignet ist. b) Zu der nach Beispiel 4 a hergestellten Lösung des Säurechlorids in Benzol tropft man nach dem Abkühlen der Lösung eine Lösung von 12,0 g (0, 38 Mol) Methylamin in 200 ml absolutem Dioxan zu und erhitzt weitere 30 min unter Rückfluss. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abdestilliert, der Rückstand
<Desc/Clms Page number 4>
wird mit verdünnter Essigsäure versetzt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Der Chloroformextrakt wird mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird aus
25% igem wässerigem Dimethylformamid umkristallisiert.
F. = 137-139 C. Die Ausbeute beträgt 80% d. Th.
Analyse von CHi,. N. O, (296, 3) :
EMI4.1
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 91% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 44% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 45%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 80% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 43% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 53%
<tb>
Beispiel 5 : Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-propionsäure-cyclohexylamid.
Aus Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-propionsäurechlorid (hergestellt nach Beispiel 4 a) und Cyclohexylamin in Benzol nach der im Beispiel 4 b beschriebenen Weise.
F. = 190-192 C (umkristallisiert aus wässerigem Isopropanol). Die Ausbeute beträgt 80% d. Th.
Analyse von CHNOg (364, 4) :
EMI4.2
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 51% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 64% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 69% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 60% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 70% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 69%
<tb>
Beispiel 6 : Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-propionsäure-allylamid.
Aus Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-propionsäurechlorid (hergestellt nach Beispiel 4 a) und überschüssigem Allylamin in absolutem Benzol nach der im Beispiel 4 b beschriebenen Weise.
F. -94-96 C (aus Toluol). Ausbeute : 85% d. Th.
Analyse von CiaHi8N203 (322, 4) :
EMI4.3
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 79% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 63% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 69%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 00% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 63% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 58%
<tb>
Beispiel 7 : Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-propionsäuremorpholid,
Aus Dibenz [b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-propionsäurechlorid (hergestellt nach Beispiel 4a) und Morpholin in absolutem Benzol nach der im Beispiel 4 b beschriebenen Weise.
KPo, oa 230-2350 C. Ausbeute : 85% d. Th.
Analyse von C2oH2oN204 C352, 4) :
EMI4.4
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 17% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 72% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 95%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 00% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 77% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 94%
<tb>
Beispiel 8 : Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-propionsäureäthylamid.
Aus Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-propionsäurechlorid (hergestellt nach Beispiel 4 a) und Athylamin in absolutem Benzol nach der im Beispiel 4 b beschriebenen Weise.
KpO, 03 210-2120 C, F. = 119-120 C (aus Essigester/Cyclohexan). Ausbeute : 60% d. Th.
Analyse von C18H16N2O3 (310, 4) :
EMI4.5
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 03%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 88%
<tb>
Beispiel 9 : Dibenz [b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-propionsäuredimethylamid.
Aus Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-propionsäurechlorid (hergestellt nach Beispiel 4a) und Dimethylamin in absolutem Dioxan nach der im Beispiel 4 b beschriebenen Weise.
KPo, pa 205-2080 C. F. =103-104 C (aus Äther). Ausbeute : 75% d. Th.
Analyse von C18H15N2O3 (310, 4) :
EMI4.6
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 66% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 85% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 03%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 70% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 92% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 14%
<tb>
Beispiel 10 : Dibenz [b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-propionsäure-n-propylamid.
Aus Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-propionsäurechlorid (hergestellt nach Beispiel 4 a) und nPropylamin in absolutem Benzol nach der im Beispiel 4 b beschriebenen Weise.
F. = 90-91'C (aus Toluol) l Ausbeute : 85% d. Th.
Analyse von C19H20N2O3 (324, 4) :
EMI4.7
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 35% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 21% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 64%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 60% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 38% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 51%
<tb>
EMI4.8
gem Erhitzen unter Rückfluss wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Sodalösung ausgewaschen und aus n-Butanol umkristallisiert.
F. =207-209 C. Ausbeute : 85% d. Th.
Analyse von ("HigNgO (325,3) :
EMI4.9
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 76% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 65% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 92%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62,65 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 92% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 38%
<tb>
Beispiel 12 : Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-propionsäure-(N'-methyl)-piperazid.
Zu einer Lösung von 20 g (0,2 Mol) N-Methylpiperazin in 100 ml absolutem Benzol wird eine Lösung von 0,05 Mol Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-propionsäurchlorid (hergestellt nach Beispiel 4 a) in 100 ml absolutem Benzol zugetropft und 30 min unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Benzols wird der Rückstand in Chloroform gelöst und mit Sodalösung und Wasser gewaschen. Der von Chloroform befreite Rückstand wird im Vakuum destilliert.
<Desc/Clms Page number 5>
Kapo, 220-225 C. Ausbeute : 75% d. Th.
Analyse von C21H23N3O3 (365,4) :
EMI5.1
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 02% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 34% <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 50%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 75% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 45% <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 58% <SEP>
<tb>
EMI5.2
13Kapo, 220-225 C. Ausbeute : 66% d. Th.
Analyse von C.2H24N2O, (364,4) :
EMI5.3
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 51% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 64% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 69%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 60% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 75% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 44%
<tb>
EMI5.4
der im Beispiel 12 beschriebenen Weise.
Kp.,.ol 220-225 C. Ausbeute : 50% d. Th.
Analyse von C22H27NaOa (381, 5) :
EMI5.5
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 27% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 13% <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 02%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 00% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 09% <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 82%
<tb>
Beispiel 15 : Dibenz [b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-essigsäure-ureid.
Durch Zutropfen einer benzolischenLösung von Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-acetylchlorid (hergestellt nach Beispiel 3 a) zu einer Suspension von Harnstoff in absolutem Benzol und halbstündigem Erhitzen unter Rückfluss. Nach dem Abdestillieren des Benzols wird der Rückstand mit Methylenchlorid und mit Wasser ausgewaschen und aus Dimethyl-formamid/Wasser umkristallisiert.
F. = 249-250'C. Ausbeute : 50% d. Th.
Analyse von C16H13N3O4 (311,3) :
EMI5.6
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 73% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 21% <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 50%
<tb> Gefunaen <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 60% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 37% <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 65% <SEP>
<tb>
Beispiel 16 : Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-essigsäure-γ-pipecolid.
Aus Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-acetylchlorid (hergestellt nach Beispiel 3 a) und * Pipeco- lin nach der im Beispiel 3 b beschriebenen Weise.
F. = 117-118 C (aus Dimethylformamid/asser). Ausbeute : 35% d. Th.
Analyse von C21H22H2Oa (350, 4) :
EMI5.7
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 98% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 33% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 99%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 70% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 82% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 01%
<tb>
Beispiel 17 : Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-essigsäurepiperidid.
Aus Dibenz[b,f][1,4]oxzepin-11(10H)-on-10-acetylchlorid (hergestelt nach Beispiel 3 a) und Piperidin nach der im Beispiel 3 b beschriebenen Weise.
F. = 110-112 C (aus Cyclohexan). Ausbeute : 50% d. Th.
Analyse von C20H20N3O3 (336,4) :
EMI5.8
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 41% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 99% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 33%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 35% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 27% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 75%
<tb>
Beispiel 18 : Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-propionsäure-γ-dimethylaminopropyl-amid.
Aus Dibenz[b,d][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-propionsäurechlorid (hergestellt nach Beispiel 4 a) und y-Dimethylaminopropylamin in Benzol nach der im Beispiel 12 beschriebenen Weise. Kp,, i 230-240 C. Das Destillat wird in der berechneten Menge verdünnter Salzsäure gelöst. Nach Filtration wird wieder alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherrückstand wird bei 1500 C im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute : 52% d. Th.
Analyse von CHNgOg (367, 5) :
EMI5.9
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 64% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 86% <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 44%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 60% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 01% <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 38%
<tb>
Beispiel 19 : Dibenz [b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-propionsäurehydrazid.
Aus Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-propionsäurechlorid (hergestellt nach Beispiel 4 a) und
EMI5.10
Analyse von CHNsO (297,3) :
EMI5.11
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 64% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 09% <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 13%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 40% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 31% <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 97%
<tb>
Hydrochlorid : Aus der Base mit ätherischer Salzsäure, nach Umkristallisation aus Äthanol.
F. = 197 C unter Zersetzung.
Beispiel 20 : Dibenz [b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-essigsäurediäthanolamid.
Aus Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-acetylchlorid (hergestellt nach Beispiel 3 a) und Di- äthanolamin nach der im Beispiel 3 b beschriebenen Weise. Die benzolische Reaktionslösung wird mit ver. dünnter Salzsäure extrahiert, die salzsauren Extrakte werden mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit
<Desc/Clms Page number 6>
Metylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids wird der ölige Rückstand mit Methanol über eine mit neutralem Aluminiumoxyd gefüllte Säule gegeben. Der Eindampfrückstand des Eluats wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert.
F. = 105-110 C. Ausbeute : 40% d. Th.
Analyse von C19H20N2O5 (356, 4) :
EMI6.1
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 86%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 60%
<tb>
Beispiel 21 : Dibenz [b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-propionsäurediäthanolamid.
Aus Dibenz [b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-propionsäurechlorid (hergestellt nach Beispiel 4 a in absolutem Dioxan an Stelle von Benzol) mit Diäthanolamin in absolutem Dioxan nach der im Beispiel 4 b angegebenen Weise. Harzähnliche Masse.
Ausbeute : 89% d. Th.'
EMI6.2
EMI6.3
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 56%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 07%
<tb>
Beispiel 22 : Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-essigsäure-(4'-benzylpiperazid).
Aus Dibenz [b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-acetylchlorid (hergestellt nach Beispiel 3 a) und Benzylpiperazin nach der im Beispiel 3 b beschriebenen Weise.
F. = 170-171 C (aus Isopropanol). Ausbeute : 20% d. Th.
Analyse von CHNgOg (427, 5) :
EMI6.4
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 05% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 89% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 83%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 40% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 89% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 64% <SEP>
<tb>
Beispiel 23 : Dibenz [b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-(α-methyl)-acetamid. a) Aus Dibenz [b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-(α-methyl)-essigsäure (hergestellt nach Beispiel D) und Thionylchlorid in absolutem Benzol.
Man erhält das Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10(α-methyl)- essigsäurechlorid nach der im Beispiel 4 a beschriebenen Weise. b) Die nach Beispiel 23 a erhaltene Lösung des Säurechlorids in Benzol tropft man bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung von 2,4 g Ammoniak in 200 ml absolutem Dioxan, rührt 2 h bei Raumtemperatur und erhitzt l h unter Rückfluss. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 4 b beschrieben.
F. = 184, 5-185 C (aus Aceton/Petroläther). Ausbeute : 25% d. Th.
Analyse von CigH4N203 (282, 3) :
EMI6.5
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 06% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 00% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 92%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 80% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 04% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 52%
<tb>
Beispiel 24 : Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-(α-methyl)-essigsäuremethylamid.
Aus Dibenz [b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-(α-methyl)-essigsäurechlorid (hergestellt nach Beispiel 23 a) und Methylamin in Dioxan nach der im Beispiel 23 b beschriebenen Weise.
F. = 138-140 C (aus Cyclohexan). Ausbeute : 40% d. Th.
Analyse von CHigNsOs (296,3) :
EMI6.6
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 91% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 44% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 45%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 00% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 34% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 45%
<tb>
EMI6.7
entsprechende Säurechlorid durch Umsetzung mit Methylamin nach der im Beispiel 24 beschriebenen Weise.
KpO, Ol 172-1730 C, F. =71-76 C. Ausbeute : 50% d. Th.
Analyse von CigHigNOg (310, 4) :
EMI6.8
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 66% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 85% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 03%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 80% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 95% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 19%
<tb>
Die nach den Beispielen 1-25 hergestellten Verbindungen der Formel I können zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate eingearbeitet werden.
Die Einzeldosis für die blutdrucksenkend wirkenden Substanzen, z. B. 2-Nitrodibenz [b,f][1,4]oxazepin- 11 (10H)-on-10-propionamid beträgt 1-50 mg, die bevorzugte Einzeldosis liegt bei 25-40 mg, die Tagesdosis für Erwachsene beträgt 5-100 mg, für Kinder die Hälfte.
Folgende antikonvulsiv wirkende Substanzen =
Dibenz [b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-acetamid
EMI6.9
werden in einer Einzeldosis von 50 bis 200 mg, bevorzugt 100 mg, verabreicht. Die Tagesdosis beträgt 150-600 mg für Erwachsene und für Kinder die Hälfte.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.