DE2043975A1 - Neue bicychsche hydroaromatische Ver bindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue bicychsche hydroaromatische Ver bindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2043975A1 DE19702043975 DE2043975A DE2043975A1 DE 2043975 A1 DE2043975 A1 DE 2043975A1 DE 19702043975 DE19702043975 DE 19702043975 DE 2043975 A DE2043975 A DE 2043975A DE 2043975 A1 DE2043975 A1 DE 2043975A1
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Description

Or. F. Zumsteln sen. » Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgaberger - Dlpl.-Phys. R. Hoizbauer - Dr, F. Zumeteln Jun.
PATENTANWÄLTE 2Ö43975
TELEFON: SAMMEL-NR. »8341 » ΜΡΝΟΗβΜ 2, TELEX 039070 . BBÄUHAUSSTRASSE 4/W TELEGRAMME: ZÜMPAT , · ■ POSTSCHECKKONTO; MÜNCHEN β«3β BANKKONTO: ..'■■·-- BANKHAUS H. AUFHÄUSER
Hn/hn
Oase 1359 D
-BOÜSSEL UGLAF
Paris/Prankreich
Neue bicyclische hydroaroaatische Verbindungen und Verfahren ·
zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue bicyclische hydroaroaatisohe Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung» .
"■ ■ ■ ■ . ■ ' ν -
Sie Erfindung betrifft inebesondere Spirc-bensücyclaneBsigsäuren der allgemeinen Formel I -
worin bedeuten*
1 098t t/2270
INSP6CTED
-2- 2043915
R ein Wasserstoffatom oder einen unverzweigten oder
verzweigten Alkylrest mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen,
R, ein Wasserstoffatom, ein Ohloratom, einen Hiedrigalkoxy- oder Trifluormethylrest,
Y den Methylenrest (OHp), ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und
η die Zahl 2, 3 oder 4,
sowie ihre Ester und ihre Salze mit einer mineralischen oder organischen, therapeutisch verträglichen Base.
Es ist klar, daß die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I, die mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, in der racemiechen oder optisch aktiven Form vorliegen können.
Unter "Estern" sind die mit substituierten oder unsubstituierten Alkanolen oder Polyolen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebildeten Ester zu verstehen.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. ψ Sie besitzen insbesondere antiinflammatorische und anaigetieche Eigenschaften·
Unter den »euen Verbindungeji der allgemeinen Formal I sind die nachfolgend aufgezählten Verbindungen besonders interessants
^ ( syc lohexaa-i 1 1 V-IHdAn)*!?' -eseiealur β, V ^«-Dibyto
essigsäure,
1in]-6*-essigsäure,
2,3»5»6-Tetr»hydro-epiro(pyrin-4,11-indan)-5f-eaeigaäure,
109811/2270
ORIQlNAU INSPECTED
dl-a-Methyl-2,3,5,6-tetrahydro-spiro (pyran-4,1' -indan)-5' essigsäure,
2,3,5,6-Tetrahydro-spiro(thiapyran-4,1 '-indan)-5'-essigsaure, dl-a-Methyl~2,3,5,6-t etrahydro-spiro (thiapyran-4,1' -indan) 5'-essigsäure,
Spiro(eyelohexan-1,1'-indan)-?1-chlor-51-essigsäure, Spiro(eyelohexan-1,1 *-indan)-?'-trifluormethyl-5'-essigsäure, Spiro(cyclohexan-1,1 · -indan)-7' -metlioxy-5' -essigsäure, Spiro(cyclohexan-1,11-indan)-?1-äthoxy-51-essigsäure, Spiro ( cyclohexan-1,1 · -indan)-5' - ( 2,3-dihydroxypropyl)-acetat, dl-a-Methyl-spiro (cyclohexan-1,1' -indan) - 5' -( 2,3-dihydroxypropyl)-acetat,
SpiroCcyclohexan-i ,1 l-indan)-5'-iC/l-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan)]-methylj-acetat und .
dl-ä-Methyl-spiro( cyclohexan-1,1 ■-indan)-5l-{C4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan)3methylj-acetat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als in Meta- und in Para-Stellung der Essigsäurekette substituierte Derivate der Phenylessigsäure angesehen werden.
Aus der französischen Patentschrift 1 481 687 und dem BSM-Patent 6632 M sind bereits Verbindungen bekannt, die einer Definition dieses $yps entsprechen, in diesem speziellen Falle ist jedoch der Substituent in lieta-Stellung ein mrenig Platz einnehmender oder die Struktur des Moleküls nicht modifizierender Substituent, wie ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine Hydroxygruppe. .
Im Gegensatz dazu ist kein Derivat der Phenylessigsäure bekannt, die gleichzeitig in Meta- und Para-Stellung durch einen voluminösen Alkylensubstituenten substituiert ist und aus keiner Angabe der bisher bekannten Literatur war zu entnehmen, daß dieses pharmakologische Eigenschaften aufweisen würde. Es war lediglich eine mehr oder minder große Abnahme der antiinflammatorischen Eigenschaften des Grundmoleküls oder seiner analgetischen Eigenschaften zu erwarten·
Ee wurde nun überraschend festgestellt, daß, obwohl die anti-
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inflammatorischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sich von denjenigen der aus der Literatur bekannten Produkte nicht wesentlich unterscheiden, die analgetischen Eigenschaften beträchtlich besser sind.
Die antiinflammatorischen Eigenschaften sind mindestens gleich denjenigen der wirksamsten bekannten antiinflammatorischen Mittel, wie z. B. Ibuprofen oder (^'-Cyclohexyl-chlor-phenyl)-a-methyl-essigsäure· Die anaigetischen Eigenschaften sind denjenigen der Produkte der gleichen Familie deutlich überlegen.
Aus diesem Grunde können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Therapie als antiinflammatorische und als analge- w tische Mittel verwendet werden. Sie können zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, von Arthritiden, Arthrosen, Lumbagos, traumatischen ' fAlgien, Neuralgien, Zahnschmerzen und postoperativen Schmerzen dienen.
Sie können entweder allein oder in Mischung oder in Assoziation mit Verbindungen mit ähnlicher oder analoger Wirkung oder auch Busammen mit Produkten verwendet werden, welche das Eindringen in die Intestinalschleimhaut erleichtern, wie z. B. mucolytischen oder oberflächenaktiven Mitteln. Bei äußerer Anwendung können sie mit einem Vernarbungs- oder antibakteriellen Mittel assoziiert sein.
Sie können in einer zur oralen, parenteralen, rectalen, permucösen oder topischen Verabreichung geeigneten Form vorliegen· Sie können auch in Form von Lösungen oder injizierbaren Suspensionen in Ampullen oder in Flaschchen zur mehrfachen Einnahme, in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Lotionen, Cremes, Pommaden oder Präparaten für Aerosole vorliegen.
Die geeignete Dosierung hängt von der Verabreichungsart, der therapeutischen Indikation und dem Alter des Patienten ab. Bei dem Erwachsenen variiert die Dosierung zwischen 5 und 50 mg pro Einnahme und 10 bis 200 mg pro Tag. Die pharmazeutischen
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Formen, die als aktiven Bestandteil eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, werden nach in der Pharmatechnik üblichen Verfahren hergestellt.
Der Einfachheit halber können die Verbindungen der allgemeinen Formel I je nach der Natur der Substituenten Y in zwei Kategorien eingeteilt werden. Nachfolgend werden einerseits die Verbindungen der allgemeinen Formel !selbst und andererseits die Verbindungen der allgemeinen Formel I* erörtertί
H
HO2C-CH
(I1)
in der R, R^ und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y1 die Methylengruppe (CH2) oder ein Sauerstoffatom bedeutet·
Nachfolgend werden verschiedene Herstellungsverfahren für diese sauren Verbindungen angegeben und erläutert»
Die überführung dieser Säuren in die entsprechenden Salze und Ester erfolgt nach üblichen Verfahrenf wenn es sich darum handelt, durch Umsetzung mit einer mineralischen Base, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder mit einer organischen Base* wie friäthylamin, ein Salz oder beispielsweise einen Niedrigalkylester herzustellen. Zur Herstellung des Methylesters einer dieser Säuren ist es daher zweckmäßig, ale Veresterungs-"Mittel Diazomethan oder Methanol in Gegenwart eines sauren Mittels oder eines Dehydratieierungaraittela au verwenden.
Zur Herstellung de» a-Glycerineetere einer dieser Säuren können die folgenden Vtrfahren Angewendet werdenj
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ORIGINAL iNSPECTED
2043375
a) Man überführt eine Säure der allgemeinen Formel I auf bekannte Art und Weise in eines ihrer funktionellen Derivate, beispielsweise das Ghlorid, unterwirft dann dieses funktionelle Derivat der Einwirkung eines Glycerinketonids und isoliert durch saure Hydrolyse des dabei erhaltenen Ketonids des a-Glycerinesters den gewünschten a-Glycerinesterj
b) Man überführt einen Niedrigalkylester einer Säure der allgemeinen Formel I durch Umesterung mit Hilfe eines Glycerinketonids in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie Natrium, Natriumamid oder Natriurahydrid, in das entsprechende Ketonid des a-Glycerinesters und unterwirft letzteren einer sauren Hydrolyse·
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I1 kann das nachfolgend angegebene Verfahren, das ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, verwendet werden.
Dieses Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man ein o-R^-p-Tolylmagnesiumhalogenid auf ein Niedrigalkylcyanacetat der allgemeinen Formel II einwirken läßt
unter Bildung eines Hiedrigalkyl-a-cyanoacetate der allgemeinen Formel III
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(in) original {nspected
das man zu einem Essigsäurederivat der allgemeinen Formel IV hydrolysiert
(IV)
durch Einwirkung einer alkalischen Base j dann ein Halogenierungs· mittel einwirken läßt unter Bildung eines Essigsäurederivats der allgemeinen Forme IT
(V)
in der Hai .(hier und nachfolgend) ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, letzteres in das entsprechende Gyanomethylderivat der allgemeinen Formel VIa
(VIa)
durch Einwirkung eines Alkalimetallcyanids überführt, dann gewünscht enf alle die Essigsäurekette mit Hilfe eines Homologieierungsraittels verlängert, die dab»!, erhaltene. Verbindung, der allgemeinen Formel VIb
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(VIb)
mit einem sauren Oyclisierungsmittel behandelt unter Bildung eines Acetamide der allgemeinen Formel VII
(VII)
daß man durch Einwirkung einer Base oder einer starken Säure in ein Essigsäurederivat der allgemeinen Formel VIII umwandelt
HO2CH2C
(VIII)
dann letzteres durch Einwirkung eines geeigneten Reduktionsmittels reduziert unter Bildung der gesuchten Spiro-benzocyclanessigsäure der allgemeinen Formel Ia
HO2CH2C
(CH0)
2'n
(Ia)
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die man gegebenenfalls nach vorheriger Veresterung mit Hilfe eines geeigneten Mittels in α-Stellung alkylieren kann zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
dann auf letztere ein alkalisches Mittel aus der Gruppe eines Alkalimetallhydrids, eines Älkalimetallamids und eines Alkalimetalldialkylamids und anschließend ein Alkylierungsmittel R1X, H11SO5E!, ArSO5R1 oder SO2(OH')2» worin X ein Chjor-, Brom- oder Jodatom, E'f hier und im folgenden^ einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, E" einen Hiedrigalkylrest und Ar einen aromatischen Kern bedeuten,
einwirken läßt unter Bildung eines Alkylesters der Saure der allgemeinen Formel Ib
den man nach üblichen Verfahren verseift ·
Bei einer besondere bevorzugten Ausführungafors der Erfindung ▼trwendet pot zur Hydrolyse dee Niedrigaikyl-a-cyanoacetats der «lleeaeinea Formel III zu eines Keeigaäurtderivat der illge»einen J^ofttel IV als alkalisehe Best Kaliuehydroxyd in eine« Polyol, wie B9 B, ithylenglykol, oder einen Xther von
100811/2270 "—
ORIGINAL tNSPECTED
tischem Polyol."
Als Halogenierungsmittel können insbesondere N-Brom- oder N-Chlor-succinimid oder auch Chlor oder Broi» verwendet werden.
Bei dem zur Umwandlung der Halogenmethylverbindung der allgemeinen Formel V in eine Gyanomethy!verbindung der allgemeinen Formel YIa verwendeten Alkalimetallcyanid handelt es sich vorzugsweise um das Kalium- oder Natriuacyanid.
Zur eventuellen Verlängerung der Essigsäurekette wendet man in der Praxis das Verfahren nach Arndt-Eistert an, das im wesentlichen darin besteht, daß man das Gyanomethylderivat der Formel VIa mit Thionylchlorid behandelt, dann auf das erhaltene Säurechlorid Diazomethan einwirken läßt unter Bildung eines Diazoketons, das man durch Silberoxyd zersetzt und auf diese Weise das höhere Homologe des Cyanomethylderivats der Formel Via erhält. Zur Herstellung eines Derivats9 das ein Kohlenstoff mehr an der Propionsäurekette aufweist, kann man die oben beschriebene Homologisierungsreaktion ein zweites Mal auf das höhere Homologe des Cyanomethylderivats der Formel VIa anwenden· Als saures Cyclisierungsmittel kann man Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure verwenden. Als "Reduktionsmittel verwendet man vorzugsweise Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie z, B. Palladiumkohle, und die Hydrierungsreaktion wird in Gegenwart von Perchlorsäure durchgeführt· Man kann auch das Verfahren von Wolff-Kishner oder das Verfahren zur Reduktion mit Hilfe von Zink und Ghlorwassers^offsäure anwenden.
Sine besondere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung zur Herateilung des a-Alkylderivats besteht darin, daß man den Methylester der Säure der Formel Ia mit eines Lithiumdialkylaaid, a. B, Lithiumdiäthylamid, behandelt, wobei die Umsetzung in einem Lösungsmittelgemiech mit einer hohen Dielektrizitätakonstante, bestrebend aus Hexamethylphoaphortriamid und Tetrahydrofuran, durchgeführt wird, anschließend «it des Alkyljodid JH' behandelt· Al· alkalisches Mittel können auch Natriuohydrid
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und Natriumamid und organische Medien, wie Dimethylformamid oder eine Äther/Benzol-Mischung verwendet werden.
Die Verseifung des Esters der Säure Ib wird nach bekannten
Verfahren, beispielsweise durch Einwirkung von Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd in einem hydroalkoholisehen Milieu ver-νοίIständigt» Bestimmte Stufen des vorstehend beschriebenen Verfahrens können modifiziert werden.
Auf diese Weise kann Formel VIb
das Zwischenprodukt der allgemeinen
(VIb)
hydrolysieren unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Poritel X
(X)
die man. gur Herstellung des Essigsäurederivats der folgenden Formel VIII mit einem sauren Cyclisierungsmittel behandelt.
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(VIII)
Darüber hinaus ist es möglich, durch ein gemischtes Hydrid das Essigsäurederivat der allgemeinen Formel VIII zu reduzieren unter Bildung einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel XI
HO2OH2C
(XI)
die man der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels unterwirft unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
HO2OHgC
(XU)
die durch Einwirkung eines Hydrierungsmittels in Gegenwart eines Katalysators zu einer Spiro-benzocyclanessigsäure der allgemeinen Formel Ia führt
HO2CH2O
(Ia)
Es ist gleichfalls möglich, gewünschtenfalls nach dem Verfahren von Arndt-Eistert die Essigsäurekette des Essigsäurederivats der allgemeinen Formel IV zu homologisieren
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(IV)
dann behandelt man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IVa
(IVa)
mit einem sauren Cyclisierungsmittel unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel
auf die man ein Ralogenierungsmittel einwirken läßt unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel■ tfft ί
j HaI-H2O
a'n-i
109811 /■& a η
die roan durch Einwirkung eines Alkalimetallcyanids in ein Cyanomethy!derivat der allgemeinen Formel XV überführt
NCH2O
(XV)
dann hydrolysiert man letztere zisa Essigsäurederivat der allgemeinen Formel
HO2GH2
(VIII)
Darüber hinaus ist ta Möglich.». «i& Bsjsigaäur »derivat der allgemeinen Formel IVa
der Einwirkung eine* Bildung einer Vei'
BU
formel V*
unter
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ORIGINAL INSPECTED
HaI-H2
(V )
diese Verbindung mit einem sauren öyclisierungsmittel reagieren läßt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV
HaI-H2
Oriv)
und die Synthese wie oben angegeben fortführt.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man das nachfolgend angegebene Verfahren, das ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, verwenden.
Dieses Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man ein Niedrigalkylcyanacetat der allgemeinen Formel XVI
Alkyl-02C-C-C!i
(XVI)
in der Y die Methylengruppe (CH2), ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom bedeutet, mit einem Ketal von 2-R,-4-Acetylphenylmagaesiumbromid der allgemeinen Formel XVII reagieren läßt
109811/2270
BrMg -
(XVII)
in der R, die oben angegebene Bedeutung besitzt, unter Bildung des Ketals der allgemeinen Formel XVIII
C02-Alkyl
H-CN
(XVIII)
letzteres durch Einwirkung eines basischen Mittels hydrolysiert, dann die Ketalfunktion hydrolysiert und durch Einwirkung eines sauren Mittels decarboxyliert unter Bildung eines Essigsäurederivats der allgemeinen Formel XIX
(XIX)
die Essigsäurekette dieser Verbindung gewünschtenfalls mit Hilfe eines Homologisierungsmittels verlängert, die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XX
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(XX)
nach dem Verfahren von Willgerodt und Kindler in wasserfreiem Milieu in Gegenwart eines sekundären Amins
HNtT , worin R4 und Rc Wiedrigalkylreste oder zusammen mit
dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bedeuten, der Einwirkung von Schwefel unterwirft, das dabei erhaltene !Phiocarbonylderivat der allgemeinen Formel XXI
(XXI)
mit einem basischen Mittel behandelt unter Bildung .eines Essigsäur ederivats der allgemeinen Formel XXII
HO2C-H2C
(XXII)
diese Verbindung der Einwirkung eines sauren Cyclisierurtgsiiitteis unterwirft unter Bildung des Essigßäurederivats der allgemeinen Formel XXIII
HOgO-H2C
(XXIII)
10911172270.
OBlQtNAL iNSPECTEO
letzteres durch Einwirkung eines geeigneten Reduktionsmittels reduziert unter Bildung der gewünschten Spiro-benzocyclanessigsäure der allgemeinen Formel I1a
(I'a)
die man gegebenenfalls nach der vorherigen Veresterung mit Hilfe eines geeigneten Mittels in α-Stellung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIV
AIkSrI-O2O-H2C 2 d
(XXIV)
dann durch Einwirkung ©ines alkalischem Mittels aus der Gruppe eines Alkalimetallhy&ri&st AlkeXimetallsisiäs imä Alkalimetalldialkylamids auf die ssuletr.t genannte Verbindung υηά anschlieseende Einwirkung eines Aikylienmgenlttele H1X, β{ι80χΒ*, ΑγΒΟ,Η· oder SOg(OR')^* worin X ein Chlor-»,. Brom· oder Jodato», I1 einen unversweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatojssa, Hf einen Hiedrigal^yXreet und Ar einen aromatischen King bedeuten» f-Ikyliort tmtsr Bildung eines Alkylesters der allgemeinen Formel Ι·ο
(Ifb)
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den man nach bekannten Verfahren verseift·
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung verfährt man folgendermaßen:
Das Ketal ist vorzugsweise das Diäthylenketal, das erhalten wird* indem man 2-(m~H,-p-Bromphönyl)-2-methyl-1^3-dioxolan in !tetrahydrofuran mit Magnesium reagieren läßt; das basisch© Mittel» das man mit dom Ketal der Formel XVIII reagieren läßt« ist vorzugsweise ein Alkalihydroxyd, wie z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, und man arbeitet in einem wäßrigen Milieu, vorzugsweise in Gegenwart von Biäthylengly&öl bei ©iner temperatur, die ausreichend hoch ist, um das dureh Hydrolyse des Mitrils zu der entsprechenden Säure und Ammoniak erhaltene Ammoniumsalz su zersetzen» das saure Mittel, das man auf das Hydrolyseprodukt in basischem Milieu der Verbindung XVIII einwirken Jäßt, ist eine starke Saure, wie z* B* Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure»
zur eventuellen Verlängerung der Esßigsaurekette verwendet man vorzugsweise die Arndt-Eistert-Methode, die darin besteht, daß Man das Essigs&urederivat der Formel XIX mit Thionylchlorid behandelt, dann auf das erhaltene Säureehlorid Diazomethan einwirken läßt unter Bildung eines Diazoketons, das man mit Hilfe von Silberoxyd zersetzt, wobei man auf diese Weise das höhere Homologe des Essigsäurederivats der Formel XIX erhält. Zur Herstellung eines Derivats, das ein Kohlenstoffatom mehr an der Propionsäurekette enthält, kann man die oben beschriebene Homologisierungsreaktion auf das höhere Homologe des Essigsäurederivats der Formel XIX ein zweites Mal anwenden; das in der Eeaktion von Willgerodt und Kindler verwendete sekundäre AmIn ist insbesondere Dimethylamin, Diäthylamin oder Morpholin. Die Verwendung von Morpholin erlaubt es, bei Atmosphärendruck zu arbeiten. Dem Reaktionsmilieu wird ein saurer Katalysator, z. B. p-Toluolsulfonsäure zugegeben; das zur Umwandlung der Verbindung der Formel XXI in eine Verbindung der Formel XXII verwendete basische Mittel ist vorzugsweise tein Alkalimetallhydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd oder
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Kaliumhydroxyd, und man arbeitet in einem organischen Lösungsmittelmilieu, ζ. B. in Methanol oder Äthanol. Nach der Einwirkung des basischen Agens wird das dabei erhaltene Essigsäur ederivat der Formel XXII durch Einwirkung einer starken Säure aus seinem Salz freigesetzt;
die Cyclisierung wird vorzugsweise durch Einwirkung von PoIyphosphorsäure oder Schwefelsäure durchgeführt; das Reduktionsmittel ist vorzugsweise dasjenige der Wolff-Kishner-Methode. Man kann aber auch die Methode mit Zink und Chlorwasserstoffsäure anwenden. Für den Fall, daß der Substituent Y die Methylengruppe (CH2) oder ein Sauerstoffatom bedeutet, kann das Reduktionsmittel außerdem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Palladiumkohle sein und man kann in Gegenwart von Perchlorsäure arbeiten; die Alkylierung in α-Stellung der Säurefunktion der Verbindung der Formel Ifa wird vorzugsweise, wie oben angegeben, durch Alkylierung der Verbindung der Formel Ia durchgeführt.
Die ^--Tetrahydro-thia-pyranyliden-niedrigalkylcyanacetate können nach einem Verfahren erhalten werden, das zu dem von L. M. Rice, in J. Med. Chem., 6, 388 (1963)»zur Herstellung des 4— Tetrahydro-zpyranyliden-athylcyanacetats angewendeten Verfahren analog ist.
Die 4-Tetrahydro-pyranyliden-niedrigalkylcyanacetate können nach einem Verfahren erhalten werden, das zu dem weiter unten in dem experimentellen Teil zur Herstellung von M-Tetrahydropyranyliden-äthylcyanacetat beschriebenen Verfahren analog ist.
Es ist interessant, daß auch bestimmte Zwischenprodukte, die im Verlaufe der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten werden, wie die Spiro-benzocyclan-essigsäuren der Formel I eine antiinflammatorische und analgetische Wirkung aufweisen. Beispiele für solche Zwischenprodukte sind: die Indanderivate mit einer Doppelbindung in 2',3', die Indanderivate mit einem Ketonsauerstoffatom in 31, die Indanderivate mit einer Hydroxygruppe in 31 und die Naphthalinderivate mit einem Ketonsauerstoffatom in 41.
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Beispiel 1: Spiro(eyelohexan-1,1. '-indan)-5*-essigsäure
Stufe A: S
Zu 200 ecm einer 0,72 η ätherisch en Lösung von p-Toly 1-magnesiumbromid gibt man allmählich 29 g des in J. Org. 2£ (1962), Seite 5507, beschriebenen Cyclohexylidenäthylcyanacetats, ge-; löst in 50 ecm Benzol, dann 50 ecm Benzol, entfernt den Äther durch Destillation, bringt zum Rückfluß und rührt unter Rückfluß 15 Stunden lang. Man kühlt ab, gießt die Reaktionsmischung auf Eis, säuert mit einer wäßrigen 2 η Chlorwasserstoffsäurelösung an, trennt die organische Phase durch Dekantieren ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein, rektifiziert den Rückstand und erhält 20 g a-Cyano-1-(p-tolyl)eyelohexanäthylacetat. Eine Fraktion dieses Produktes mrd erneut rektifiziert, Kp./0,2 mm Hg » 145°.
Analyse für C18H25NO3 (285,37)
ber.s C 75,75 H 8,12 N ,4,91 gef. 75,7 8,1 5,2 % Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B:_ j
Man suspendiert 14 g a-Cyano-1-"(p-tolyl)eyclohexanäthylacetat in einem Gemisch aus 40 ecm Äthylenglykol mit 0,2 ecm Wasser und 8,8 g Kaliumhydroxyd, bringt die Reaktionsmischung auf 200°C und rührt 16 Stunden lang bei dieser Temperatur. Man kühlt ab, gießt die Reaktionsmischung in Wasser, entfernt die neutrale Fraktion durch Extraktion mit Methylenchlorid, säuert die wäßrige Phase mit einer wäßrigen konzentrierten Chlorwasserstoff säurelösung an, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die iiethyleachloridphase mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne durch Destillation unter vermindertem Druck ein, kristallisiert den Rückstand in Isopropyläther und erhält 9»25 6 i-Cp-iolyDoyclohexanessigBäure, F. 1180O. Eine Fraktion dieses Produktes wird durch Sublimation gereinigt,
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F. 1180C.
Analyse für C15H20O (232,31)
ber.: C 77,55 H 8,68
gef.: 77,4 8,8 %.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C: 1«-(p-Brommethylphenyl)cyclohexanessip;säure
Man mischt 24 g 1-(p-Tolyl)cyclohexanessigsäure, 240 ecm Tetrachlorkohlenstoff, 20,4 g N-Bromsuccinimid und 0,3 g 2,2'-Azo-bis~(2-methylpropionitril), bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie 45 Minuten lang unter Rückfluß, kühlt ab, entfernt durch Filtrieren den unlöslichen Rückstand, engt das Filtrat zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand in Isopropyläther und erhält 27 g 1-(p-Brommethy!phenyl)cyclohexanessigsäure, F. 125 bis 1300C.
Eine Probe dieses Produktes wird durch Kristallisation in Isopropyläther gereinigt, F. 1300C.
Analyse für C15H19BrO2 (3^1,2)
ber.,: C 57,89 H 6,15 Br 25,68 gef.i 57,9 6,0 25,5 % Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stuf β, Ds l
Man löst 12,80 g Natriumcyanid in einem Gemisch aus 70 ecm Dioxan und 20 ecm Wasser, bringt die Reaktionsmischung auf 1050C, gibt innerhalb von 35 Minuten 27 g 1-(d-Brommethylphenyl)eyclohexanessigsäure, gelöst in 80 ecm Dioxan, zu, setzt das Erwärmen noch 5 Minuten lang fort, kühlt ab, gibt Wasser zu, entfernt die neutrale Fraktion durch Extraktion mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser, vereinigt die Waschwasser mit der wäßrigen Hauptphase, säuert die vereinigten wäßrigen Phasen durch Zugabe einer wäßrigen konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung an, extrahiert die wäßrigen Phasen mit Methylenchlorid, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne durch Destillation
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t--
unter vermindertem Druck ein, kristallisiert den Rückstand in Isopropyläther und erhält 13,5 S i-(p-Cyanomethylphenyl) eyelohexanessigsaure, P. 132 Ci
Eine Probe dieses Produktes wird durch Kristallisation in Äthyläther gereinigt, P. 134-0C.
Analyse für C16H19NO2 (257,32)
ber,: C 74,68 H 7,44 N 5,44 gef.: 7^,6 7,3 5,4- % Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe E:
Man suspendiert 1 g .(p-Cyanomethylphenyl)cyclohexan-essigsäure in 10 g Polyphosphorsäure und rührt-1 1/2 Stunden lang bei 1400C unter Stickstoff. Man kühlt ab, gibt 200 ecm Wasser und einen Überschuß an Natriumbiearbonat zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert unter Vakuum zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand in 5 ecm Äthylacetat und erhält 750 mg^'-Oxo-spiroCcyclohexan-i,1'-indan)-5Iacetamid in einer Ausbeute von 75 %, das bei 175°C schmilzt.
Pur die Analyse kristallisiert man die Verbindung aus Äthylacetat in der Wärme und in der Kälte um. Analyse für C16H19NO2 (257,34·)
ber.: C 74,68 H 7,44 N 5,44 gef.: 74,6 7Λ 5,5 % Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe P:_ Il
Man suspendiert 75O mg 3'-0xo-spiro(cyclohexan-1,1'-indan)-5'-acetamid und 1,5 g Kaliumhydroxyd in 7,5 ecm Äthylenglykol und 0,15 ecm Wasser und rührt 15 Minuten lang bei 1800C. Man kühlt ab, nimmt mit 100 ecm Wasser auf, gibt 3 ecm Chlorwasserstoff säure zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Man
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trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert unter Vakuum zur Trockne ein. Durch Sublimation des Rückstandes erhält man 550 g 3'-0xo-spiro(cyclohexan-1,1'-indan)-5*-essigsäure in1einer Ausbeute von 75 %» die bei 60 C, dann bei 1240C schmilzt.
Für die Analyse kristallisiert man die Verbindung aus Isopropylather um, F. 124°C.
Analyse: für C16H18O5 (258,3)
ber.: C 74,59 H 7,02
gef.: 74,1 6,8 %.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stuf ei G: Spiiro(£y£loh(exan-1JL1j_-indan)-5l-lsisißsäure__
0,500 g 5f-0xo-spiro(cyclchexan-1,1'-indan)-5'-essigsäure löst man in einer Mischung aus 5 ecm Essigsäure und 0,1 ecm einer wäßrigen Perchlorsäurelösung (Dichte 1,67)» gibt 0,500 g Palladium auf Aktivkohle (Typ E 10/0 Degussa) zu, rührt unter einer Wasserstoffatmosphäre bis zum Ende der Absorption. Auf diese Weise absorbiert man 117 ecm Wasserstoff innerhalb von 30 Minuten, trennt den Katalysator durch Filtrieren ab, engt durch Destillation unter vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, entfernt die neutrale Fraktion durch Extraktion mit Methylenchlorid, säuert die wäßrige alkalische Phase mit einer wäßrigen konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung an, extrahiert die wäßrige saure Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, trocknet sie, engt sie durch Destillation unter.vermin— derbem Druck zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand in n-Heptan und erhält 0,400 g Spiro(eyelohexan-1,1'-indan)-5'-essigsäure, F. 75°C.
Eine Probe dieses Produkts wird durch Kristallisation in n-Pentan gereinigt, F. 750C.
Analyse für O16H20O3 (244,52)
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ber.: C 78,65 H 8,25
gef.: 78,5 8,3 %
UV-Spektrum (Äthanol):
Inflexion bei etwa 214 mji E^)J~ = 383
Infl. bei etwa 224 mu E1cm " 259
Max. bei 263 mu . B^J^ = 37
Max. bei 268 bis 269 mu *®\ct = 53,8
Max. bei 270 bis 271 mp E^ = 54,3
Max. bei 277 mji Έ^ζ = 69
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben«
Beispiel 2: Erste Variante des Verfahrens des Beispiels 1
Die in der Stufe F des Beispiels 1 erhaltene (cyclohexan-1,1'-indan)-5l-essigsäure kann auch auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Stufe? A: 2
Man suspendiert 2,5 g der in Stufe D des Beispiels 1 erhaltenen 1<-(p-Cyanomethylphenyl)cyclohexan'»essigsäure in einer Lösung von 5 g Kaliurahydroxyd in 25 ecm Üthylenglykol und 0,5 ecm Wasser, bringt die Beaktionsroischungf auf 2000Cr rührt 1 Stunde lang bei dieser Temperatur, kühlt ab, gibt Wasser zu, säuert durch Zugabe einer wäßrigen konzentrierten Chlorwasserstoffeäurelösungan, extrahiert die wäßrige Phaae mit Methylen-Chlorid, trocknet die Methylenchloridphaaen, engt sie durch Deetillatioö unter vermindertem Druck zur Trockne ein» kristallieiert den Rücketand in Isopropyläfchea? und erhält 2,4 g 1-(p-Oerboxymethylpheayl^cyclohexan-tseigeäure, f* 1480O. Ein· Probe dieses Produkte wird durch Kristallisation in wäßrigem
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Methanol (1/1), dann durch Kristallisation in Isopropyläther gereinigt, F. 1480C.
Analyse für C16H20O4 (276,32)
ber.: C 69,54 H 7,30
gef.! 69,5 7,5 %.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B:
Man suspendiert in einer Stickstoffatmosphäre 12,5 g 1-(p-Carboxymethylphenyl)cyclohexan-essigsäure in 125 6 Polyphosphorsäure, bringt die Reaktionsmischung auf 1400C, rührt 1 Stunde lang bei dieser Temperatur, kühlt ab, gibt Wasser und Natriumbicarbonat zu bis die Lösung alkalisch ist, entfernt die neutrale Fraktion durch Extraktion mit Methylenchlorid, säuert die wäßrige Phase durch Zugabe einer wäßrigen konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung an, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Methylenchloridphasen mit Wasser, trocknet sie, engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand in Isopropyläther und erhält 7,8 g 3'-0xo-spiro-(cyclohexan~1,1'-indan)-5t-essigsäure, die mit der in der Stufe P des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung identisch ist.
Beispiel 3: Zweite Variante des Verfahrens gemäß Beispiel 1
Die Spiro(eyelohexan-1,1'-indan)-5f-essigsäure kann auch auf folgende Art, und Weise erhalten werden:
X~Syär£xZ~ilPir£(c^
# —·"""" —. ·- ·»·· ««· — -· «m — — — — — — — — —
Man löet 7,7 g der in Stuf© F des Beispiels 1 erhaltenen 31-0xo-spiro(cyclohexan-1,1'-indan)-5'-essigsäure in 70 ecm Äthanol und 7 ecm Wasser und gibt unter Rühren 7,7 g Kaliumborhydrid zu, wobei man die Innentemperatur auf 30 bis 320C hält. Man rührt 2 1/2 Stunden lang bei 220C, gibt dann 500 ecm Waeβer, dann 25 ecm Chlorwasserstoffsäure bu und extrahiert mit
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Methylenchlorid. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert unter Vakuum zur Trockne ein, man kristallisiert den Rückstand in 50 ecm Isopropyläther, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Isopropyläther und trocknet. Man erhält 7*2 g 3'-J -HydroxyspiroCeyelohexan-dji'-indan)-^1 ^essigsäure in einer Ausbeute .
von 93 %, F. 120°C.
Pur die Analyse kristallisiert man das Produkt in Äther in der Wärme und in der Kälte um, der Schmelzpunkt bleibt Jedoch unverändert. . -
Analyse für G16H20O5 (260,32)
ber.: 0 73,82 H 7,7*
gef.: 73,9 ' . 7,7 %
IR-Spektrum: Anwesenheit von alkoholischem OH bei 3581 cdi Anwesenheit von Säure. -
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben·
Stufe B: Sj)dlro(cjyOloh£xan-1jLi2.--iiiden)—5i.""e.s£ißsäu£e_
Man löst 3 g 3f -Hydroxy-spiroCcyclohexan-i^1'-indan)-5*-essigsäure in 90 ecm Benzol, destilliert 10 ecm des Lösungsmittels ab, .gibt 600 mg p-Soluolsulfonsäure zu und destilliert 50 ecm Lösungsmittel ab. Man kühlt auf 20°C ab, gibt 50 ecm Wasser zu, extrahiert mit Äther, wäscht die ätherischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert unter Vakuum zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand in 10 ecm n-Pentan, saugt ab und wäscht mit n-Pentan. Man erhält 2,52 g Spiro(eyclohexan-iji'-inden)-^'-essigsäure in einer Ausbeute von 90 %, 1. 1000C.
EHir die Analyse kristallisiert man das Produkt in Isopropyläther in der Wärme und in der Kälte um, der Schmelzpunkt bleibt unverändert.
Analyse für C16H18O2 (242,30)
i>er. ί 0 79,31 H 7,Λ9
gef.: 79,4 7,3 %. .
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UV-Spektrum (Äthanol):
Infl. bei etwa 217 mu E^J^ - 1095
Max. bei 220 bis 221 mu. Eicm = 1160
Infl. bei etwa 227 mu E^jJ^ = 950
Max. bei 259 bis 260 m|i E^J Q£ = $27
Infl. bei etwa 268 bis 269 mu E^jc£ = 223
Max. bei 285 mp E1cm = 58
Max. bei 296 mp E^jc£ - 27
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
C:
Man löst 4,75 g Spiro(eyclohexan-1,1'-inden)-5'-essigsäure in 100 ecm Äthanol und gibt 2,4 g Tierkohle mit 10 % Palladium zu. Man leitet 20 Minuten lang einen Wasserstoffstrom ein, filtriert und destilliert unter Vakuum zur Trockne. Man kristallisiert den Rückstand in 10 ecm n-Pentan bei -100C und erhält 4,10 g Spiro(eyelohexan-1,1'-indan)-5'-essigsäure in einer Ausbeute von 87 %, P. 75°C.
Diese Verbindung ist mit der in der letzten Stufe des Beispiels beschriebenen Verbindung identisch.
Beispiel 4: Dritte Variante des Verfahrens gemäß Beispiel 1
Die in Stufe F des Beispiel 1 erhaltene 3'-0xo-spiro(cyclohexan-1,1'~indan)-5'-essigsäure kann auch auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
A: V
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Man erwärmt 3 Stunden lang eine Mischung aus 1,6 g der in Stufe B des Beispiels 1 erhaltenen 1-(p-Tolyl)cyclohexanessigsäure und 16 g Polyphosphorsaure auf 130°C, bringt sie auf Umgebungstemperatur, gibt 250 ecm einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand durch Sublimation bei 60°0 unter einem Druck von 0,05 nun Quecksilber und erhält 1,35 g 3'-Oxo-5lmethyl-spiro(cyclohjexan-1,1'-indan) in einer Ausbeute von 92 %, F. 54°0.
Analyse für C15H18O (214,31)
ber.: C 84,0? H 8,4-7
gef.: 84,3 8,5 %
—Ί IR-Spektrum i Anwesenheit von C=O bei 1?03 cm .
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stuf£ B:
,Man erwärmt eine Mischung aus 650 mg 3'-Oxo-5lHiaethyl-spiro-(cyclohexan-1,1'-indan), 13 ecm Tetrachlorkohlenstoff, 600 mg N-Bromsuccinimid und 7 mg 2,2'-Azo-bis-isobutyronitril 1 Stunde lang unter Rückfluß, filtriert, wäscht das Filtrat mit 10 ecm Tetrachlorkohlenstoff, wäscht die vereinigten Filtrate mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert zur Trockne. Man erhält 900 mg 3'-Oxo-5'-brom-methylßpiro-(cyclohexan-1,1'-indan), das man so wie es ist in der folgenden Stufe verwendet.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Man erwärmt eine Mischung aus 25O mg Natriumeyartid, 1,5 ecm, Dioxan und 0,5 ecm Wasser zum Rückfluß, gibt 900 mg des in der vorausgehenden Stufe erhaltenen 3·-Öxo-5' «-brommethyl-spiro-(cyclohexaö-1,1f-ittdan) «ü und hält 11 Stunden lang unter Rück-
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fluß. Man stellt in Eis, gibt 10 ecm Wasser zu, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert zur Trockne. Man erhält 800 mg 3'-Oxo-5l-cyano methyl-spiro(cyclohexan-1,1* -indan), das man so wie es ist in der folgenden Stufe verwendet.
IR-Spektrum: Anwesenheit von C=N bei 2252 cm Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
P:
Man erwärmt eine Mischung aus 800 mg des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen 3l-Oxo-5l-cyanomethyl-spiro(cyclohexan-1,1'-indan) in 6 ecm Äthylenglykol, 0,2 ecm Wasser und 1,2 g Kaliumhydroxyd 30 Minuten lang unter Rückfluß, kühlt ab, gießt in Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die ätherische Phase mit Wasser, dekantiert, säuert die vereinigten wäßrigen Phasen auf pH » 1 an durch Zugabe von 25 ecm einer 10 %igen Chlorwasserstoff säurelösung, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, wäscht die ätherische Phase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert zur Trockne. Man sublimiert den Rückstand bei 1800C unter einem Druck von 0,3 mm Quecksilber, dann unter 0,15 mm Quecksilber. Man löst den Rückstand in 5 ecm Äther, destilliert zur Trockne, nimmt den Rück-
" stand in 5 ecm Isopropyläther auf, stellt in Eis, saugt ab, wäscht mit Isopropyläther und trocknet bei 850C. Man erhält 50 mg 3'-0xo-spiro(cyclohexan-1,1'-indan)-5l-essigsäure,
P. 1140C.
Analyse für C16H18O3 (258,32)
ber.: C 74,39 H 7,02
gef.i 74,4 6,9 %
IR-Spektrumt Das Spektrum ist mit demjenigen des in der Stufe F des Beispiels 1 erhaltenen Produkts identisch»
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Beispiel 5: 3' ^'-Mhydro-spiroCeyclohexan-i ,,1'-(2'H)-naph thalinI-6 '-»essigsäure
Stufe A: 2
Man löst 5 g 1-(p-Cyanomethylph.enyl)cyGlohexanessigsäure in . 50 ecm Thionylchlorid und rührt 1 Stunde lang unter Rückfluß. Man kühlt leicht ab, destilliert unter Vakuum zur Trockne, gibt 50 ecm Benzol zu dem Rückstand zu und destilliert erneut unter Vakuum. Man löst den Rückstand in 50 ecm Methylenchlorid und gibt 170 ecm einer Lösung von 24 g Diazomethan pro Liter Methylenchlorid zu. Man rührt 30 Minuten lang bei + 5 C, destilliert unter Vakuum zur Trockne und kristallisiert den Rückstand in 6 ecm Isopropylather und erhält 5,4-6 des Diazoketons, das bei etwa 90°C schmilzt.
Man suspendiert 1,5 g Silberoxyd, 2,5 ß Natriumcarbonat und 2g Natriumthiosulfat in 50 ecm Wasser, erwärmt auf 60°0 und gibt die oben erhaltenen 5*4- S, gelöst in 4-0 ecm Dioxan, zu und rührt 3Ö Minuten lang bei 63°C, wobei man in 4 oder 5 Portionen 1 g Silberoxyd zugibt. Man filtriert in der Wärme, wäscht das Filtrat mit 100 ecm einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, entfernt die neutrale Fraktion durch Extraktion mit Methyrenchlorid und wäscht diese Extrakte mit 100 ecm 1 η Natriumhydroxyd. Man vereinigt die wäßrigen alkalischen Phasen und die Waschwasser mit der Natronlauge, säuert durch Zugabe von 22 ecm Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert unter Vakuum zur Trockne. Man kristallisiert den Rückstand in 5 ecm Äther und erhält 2,7 g 1-(p-Cyanomethylphenyl)cyclohexanpropionsäure, die bei.120°G schmilzt.
Für die Analyse kristallisiert man das Produkt Inder Wärme und in der Kälte in Isopropylather um, der Schmelzpunkt bleibt unverändert.
Analyse für C17H21NO2 (271,35)
ber.i C 75,24 H 7,80 N 5,16
gef.i 74,6/74,5 7,8/7,9 5,7/5,7%
v 1 C D Ö 1 1/2270
IR-Spektrum: Anwesenheit von Aromaten, nicht-konjugiertem C=N und Säure.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stuf £ B: ^
Man suspendiert 2,4 g 1-(p-Cyanomethylphenyl)cyclohexanpropionsäure und 4,8 g Kaliumhydroxyd in 24 ecm Äthylenglykol und 2,4 ecm Wasser und,rührt 1 Stunde lang bei 175°C. Man kühlt ab, gibt 50 ecm Wasser, dann 15 ecm Chlorwasserstoffsäure zu, extrahiert mit Methylenchlorid mit 10 % Methanol, wäscht mit Wasser, dekantiert, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und destilliert unter Vakuum bis nahezu zur Trockne. Man gibt 200 ecm Äthylacetat zu, erwärmt bis zur Lösung unter Rückfluß, filtriert, engt auf 50 ecm ein, kühlt ab, wäscht mit Äthylacetat, dann mit Äther und trocknet bei 800C. Man erhält 2,3 g 1-(p-Carboxymethylphenyl)cyclohexanpropionsäure, die bei 200°C schmilzt.
Für die Analyse kristallisiert man das Produkt in Methanol in der Wärme und in der Kälte um, der Schmelzpunkt bleibt unverändert .
Analyse für C17H22O4 (290,35)
ber.: C 70,32 H 7,64
gef.: 70,3 7,7 i^-
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C: 4'
i2-6' -e_s sigs&ure
Man suspendiert 1,8 g 1-(p-Carboxymethylphenyl)cyclohexanpropionsäure in 18 g Polyphosphorsäure und rührt 1 Stunde lang unter Stickstoff bei I30 bis 1400C. Man kühlt ab, gibt 300 ecm Wasser und einen Überschuß an Natriumbicarbonat zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit 0,5 η Natronlauge, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, destilliert zur Trockne und erhält eine neutrale Fraktion. Man vereinigt die wäßrigen al-
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kaiischen Phasen und die Natriumhydroxydwaschwasser, säuert mit einem Überschuß an Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtriert, destilliert und erhält eine saure Fraktion. Man nimmt den Rückstand in 100 ecm Äther unter Rückfluß auf, filtriert, destilliert zur Trockne und kristallisiert den Rückstand in 3 ecm Äther. Man erhält 740 mg 4f-0xo-3· ,4*- dihydro-spiroCcyclohexan-1,1'-(2 Ή)naphthalin]-6'-essigsäure, die man durch Sublimation bei 160 bis 170°C/0,2 mm Hg und Kristallisation in Isopropyläther reinigt. Man' erhält die reine Säure, die bei 1420C schmilzt. ·
Für die Analyse kristallisiert man das Produkt in Isopropyläther in der Wärme und in der Kälte um, der Schmelzpunkt bleibt unverändert.
Analyse für C17H20O5 (272,33)
ber.: C 74,97 H 7,40
gef/r 74,8 7,3 %
IR-Spektrum: Anwesenheit von Carbonyl bei I7II cm" Anwesenheit von konjugiertem Keton bei 1688 und I68I cm Anwesenheit von C=C bei 1614 und 1561 cm"
UV-Spektrum:
Max. bei 211 bis 212 mu E-JJJ »930
Max. bei 252 mn εΪ| J »390
Max. bei 298 mu E1Gm " 76
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe
6·-
Man löst 3 $ 4'-0xo-3',4«-dihydro-epiroCcyclohexan-1,1'-naphthalin]-61-essigsäure in 60 ecm Essigsäure und 0,3 ecm Perchlorsäure, gibt 3 g Aktivkohle mit 10 % Palladium zu und leitet unter Rühren einen Wasserstoffstrom ein. Man filtriert, gibt 400 ecm Waaaer, dann 50 ecm einer wäßrigen geaättigten
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Natriumchloridlösung zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, dann mit 0,5 η Natronlauge, Man vereinigt die alkalischen wäßrigen Phasen, säuert mit einem Überschuß an Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert den Niederschlag mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert unter Vakuum zur !Trockne. Man löst den Rückstand in 500 ecm Petroläther, filtriert, engt auf 20 ecm.ein, stellt in Eis, saugt ab, wäscht mit Petroläther und trocknet. Man erhält 2,45 g der bei 1180C schmelzenden Säure in einer Ausbeute von 87 %· Zur Reinigung der Säure kristallisiert man 200 mg der rohen Säure in 40 ecm Petroläther um und erhält 120 mg 3'»4'- Jk Dihydro-spiroCcyclohexan-1,1'-(21H)-naphthalin]-6'-essigsäure, P. 1200C.
Für die Analyse kristallisiert man das Produkt erneut in Petroläther um, der Schmelzpunkt bleibt unverändert. Analyse für C17H32O2 (258,35)
ber.: C 79,03 H 8,58
gef.: 79,1/78,9 8,6/8,7 %
UV-Spektrum;
Infl. bei etwa 261 mji E^j Jj =14,3
Max. bei 267 πιμ E^ =21
Max. bei 276 mu E^jJj = 22,3
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 6: Variante des in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens
Man kann die in der Stufe C des Beispiels 5 beschriebene 4'~ Oxo-3',4*-dihydro-spiroCcyclohexan-1,1'-(2'H)-naphthalin]-6'-essigsäure auch auf die folgende Art und Weise herstellen:
Stufe A: — 4' -0XO-3J.,4_' -d^h^dro^c^clohexan-i,, 1,' -(2 ·H)~napht;halln3 6'»a£etaraid
lian bringt 500 mg der in Stufe A dee Beispiels 5 erhaltenen
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r .' ■ ■ '■■■■■■- " ■' . . · - ■■■■"■ ινί"
- 35 - -
^_(p_Cyanomethylphenyl)cyclohexanpropionsäure in 5 S PoIyphosphorsäure und rührt 2 Stunden lang bei 115°C unter Stickstoff. Man kühlt ab, gibt 100 ecm Eiswasser, dann einen Überschuß an Natriumbicarbonat zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit 0,5 η Natronlauge, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert unter Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 10 ecm Methylenchlorid unter Rückfluß, gibt Isopropyläther zu, engt ein, saugt ab, wäscht die Kristalle mit Isopropyläther und trocknet bei 800C. Man erhält 450 mg des rohen Produkts (Ausbeute 90 %), das man durch Umkristallisation aus Ithylaceta-fc in der Wärme und in der Kälte reinigt. Man erhält das 4'-Oxo-3',4'-dihydroCcyclohexän-1,1'-(21H)-naphthalin]-6'-acetamid mit einer Kristallisationsausbeute von 60 %, P. 2000C.
Für die Analyse kristallisiert man das Produkt in Methanol in der Wärme und in der Kälte um, der Schmelzpunkt bleibt unverändert . ·
^ ^ Analyse für C^nH^NO^ (271 »35} -— ^- ^ .,.-- :,—.-——-._-—-ber.; C 75,24 H 7,80 N 5,16 gef.: 75,3' 7,9 5,5 % I.R.-Spektrum: Anwesenheit von NH bei 3511 und 3399 cm" Anwesenheit von Carbonyl bei 1689 und 1682 cm" Anwesenheit von Aromaten bei 1611, 1588 und 1581 cm UV-Spektrum;
Max. bei 211 mu E^j Jm = 952
Max. bei 251 mu E1cm = 396
Max. bei 298 mu έ\ % = 77.
ι ι cm
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B:__ it'^
nap.hthali.n3-6f-
Man löst 430 mg ^•
■ i ν 3 8 Π / 2 2 7 0
(21H)-naphthalin]-6'-acetamid und 860 mg Kaliumhydroxyd in 4,3 ecm Äthylenglykol und 0,2 ecm Wasser und rührt 1 Stunde lang bei 1500C. Man kühlt ab, gibt 40 ecm Wasser zu und extrahiert mit Methylenchl'orid. Man dekantiert, säuert die alkalischen Phasen durch Zugabe von 2 ecm Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, destilliert zur Trockne und kristallisiert den Rückstand in 3 ecm Isopropyläther, Man erhält 360 mg Rohprodukt (Ausbeute 80 °/o), das man durch Umkristallisation aus Äther in der Wärme und in der Kälte mit einer Kristallisationsausbeute von 80 % reinigt. Die dabei erhaltene 4'-0xo-3',4'-dihydro-spiroCcyclohexan-1,1'-(2lH)-naphthalin]-6l- |' essigsäure ist mit der in der Stufe C des Beispiels 5 erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 7* dl-q-Methyl-spiro(cyclohexan-1,1 '-indan)-5'-essigsäure
1·) Veresterung
Man löst 3,45 g Spiro(cyclohexan-1,1l-indan)-5<-essigsäure in 10 ecm Methylenchlorid, kühlt auf +30C ab und gibt 40 ecm einer pro Liter 20 g Diazomethan enthaltenden Methylenchloridlösung zu, rührt 30 Minuten bei Umgebungstemperatur und destilliert unter Vakuum zur Trockne. Man erhalt 3»80 g Spiro(eyelohexan-1,1l-indan)-5l-methylacetat.
2.) Methylierung
Man mischt 20 ecm einer 5 %igen Lösung von Diäthylamin in Tetrahydrofuran und 20 ecm Hexaphosphojrtriamid, kühlt auf -400C ab und gibt 21,4 ecm einer 0,66 molaren Lösung von Butyllithium in. Hexan zu, bringt die Temperatur auf -400C, gibt eine Lösung von 3»80 g des unter 1.) erhaltenen Esters in 7 ecm Hexaphosphortriamid und 7 ecm Tetrahydrofuran zu, rührt 10 Minuten lang bei -400C, gibt 2,53 ecm Methyl^odid zu, rührt 10 Minuten lang bei -300C und bringt auf Umgebungstemperatur. Man gießt in Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die ätherischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und
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destilliert unter Vakuum zur Trockne. Man erhält 4 g dl-a-Methyl-spiro(cyclohexan-1,1,l-indan)-5'-niethylacetat,
3.) Verseifung
Man löst die 4 g des oben erhaltenen Esters in 40 ecm Äthanol, 4 ecm Wasser und 4 ecm Natronlauge und rührt 1 Stunde lang unter Rückfluß. Man kühlt ab, engt unter Vakuum auf 20 ecm ein, gibt 100 ecm Wasser zu, extrahiert mit Methylenchlorid, säuert die wäßrigen alkalisehen Phasen durch Zugabe von 6 ecm Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft unter Vakuum zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand in 5 ecm n-Pentan und erhält 2,8 g des Rohprodukts, das bei 1080C schmilzt, das man durch UmkristalIisation aus n-Pentan in der Wärme und in der Kälte reinigt. Dabei erhält man 2,4 g dl-a-Methyl-spiro(cyclohexan-1,1'-indan)-5*-essigsäure, F. HO0C.
Für die Analyse kristallisiert man das Produkt in Isopropyläther in der Wärme und in der Kälte um, der Schmelzpunkt bleibt unverändert.
Analyse für C17H22O2 (258,35)
ber.: C 79,03 H 8,58
gef.i 78,9 8,6 %
UV-Spektrum (Äthanol)
Infl. bei etwa 215 mu E1 cm * 5^
Infl. bei etwa 255 mji E1 cm a 20
Max. bei 262'bis 263 mu eI * «* 37
I I CzH
Max. bei 268 mji Max. bei 276 mji
Soweit bfekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
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F1
E1		 %
cm
E1 cm
F1
E1		 %
cm
F1
E1		 %
cm
Analog zu dem in.Beispiel 7 beschriebenen Verfahren stellt man aus Spiro[eyelohexan-1,1'-(2lH)-naphthalin]-6l-essigsäure die dl-a-Methyl-spiroCcyclohexan-i,1'-(2'H)-naphthalin]-6'-essigsäure her.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 8; Spiro(cyclohexan-1,1 t-indan)-7t-chlor>-^t--essip;säure Stufe A:__ Herste .llung von a-
b Herstellung der Grignardverbindung
In einen Zweihalskolben gibt man 0,81 g Magnesiumspäne, die man mit 5 ecm Äther bedeckt. Man gibt 2,i? g 4-Brom-3-chlortoluol zu und leitet/ Zersetzung des Magnesiums durch leichtes Erwärmen und Zugabe von einigen Tropfen Dibromäthan ein. Anschließend gießt man tropfenweise eine Lösung von 4,40 g 4-Brom-3-chlor-toluol in 20 ecm äther zu. Die Reaktion dauert 3 Stunden. Man erhält auf diese Weise eine Grignard-Lösung mit einem Gehalt von 0,9 Mol pro Liter.
Zugabe des Grignards;
Zu der oben hergestellten und auf O0O abgekühlten Grignard-Reagenslösung gibt man eine Lösung von 5 g Cyclohexylidencyan- W äthylacetat, gelöst in 5 ecm Äther, zu.. Man hält die Temperatur des Reaktionsmilieus unterhalb 100C.
Man setzt das Rühren der dickflüssigen Mischung 3 1/2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur fort. Anschließend zersetzt man den Additionskomplex durch eine gesättigte Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Äther. Die vereinigten ätherischen Phasen werden mit Salzwasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält so 9,5 B Rückstand. Der rohe Rückstand wird in 5 ecm Benzin G aufgenommen. Wenn man die Lösung in Eis stellt, setzt die Kristallisation ein. Man trennt die Kristalle durch Filtrieren ab und wäscht sie dreimal mit Benzin G, Auf diese Weise erhält man 2,3 g a-Cyano-1-(o-chlor-p-methyl-
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r\ ; ■ ■
phenyl)eyclohexanäthylacetat, F. 38O°C.
Für die Analyse werden 500 mg dieses Produktes in der Wärme und in der Kälte in Benzin G umkristallisiert. Das Standardprodukt schmilzt bei 85 C.
Analyse für C18H22NO^Cl (319,83)
her.: C. 67,60 H 6,93 N 4,38 Cl 11,08 gef. 67,3 7,0 4,5 11,1 % MR-.Spek trum (Deuterochloroform) :
5 Protonen bei 54 - 61,5 - 68,5 - 228 - 235 - 242 - 249,5 Hz (entsprechend der Gruppe CO2C2Hc)
3 Protonen bei 138 Hz (entsprechend der Gruppe ^>CgH,-CH,) 8 Protonen des gesättigten Ringes (70 bis 130 Hz) .
1 Proton bei 275 Hz (nicht gekuppeltes Methin) 3 aromatische Protonen von 420 bis 445 Hz Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B:_ Herstellung der 1.-Χο
In einen Dreihalskolben gibt man unter einer inerten Atmosphäre 2 g Kaliumhydroxyd, 1 ecm Wasser, dann 20 ecm Äthylenglykol und 2,77 g a-Cyano-i-Co-chlor-p-methylphenyl)cyclohexanäthylacet at. Man bringt die Reaktionsmischung 17 Stunden lang zum Rückfluß.
Nach dem Abkühlen verdünnt man die Reaktionsmischung mit Wasser und zieht sie dreimal mit Äther aus. Die wäßrige Phase wird mit 6 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert bis sie stark sauer ist, dann dreimal mit Methylenchlorid ausgezogen. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit Salzwasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Eindampfen des Lösungsmittels zur Trockne erhält man 2,21 g rohe Säure in einer Ausbeute von 95 %.
Die Säure wird in 20 ecm Benzin B mit einer Reinigungsausbeute von 90 % umkristallisiert. Die 1-(o-Chlor-p-methylphenyl)cyclohexanessigsäure schmilzt bei110°C. Bei einer erneuten Kristal* !isation ändert sich der Schmelzpunkt nicht.
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Analyse für C15H19O2Cl (266,77)
ber.: C 67,53 H 7,18 Cl 15,29 gef.: 67,6 7,0 13,0 % KMR-Spektrum (Deuterochioroform):
8 Protonen des Cyclohexane bei etwa 87 Hz, 3 Protonen bei 135 Hz (p-Tolyl)
2 Protonen bei 178,5 Hz (-CH2 der Kette) aromatische Protonen von 4-12 bis 440 Hz Säureproton bei 635 Hz.
Soweit bekannt, ist. diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stuf«! £:— 2-lo^Chl£r~p-brommethy]j)heny];)£y£lohexanes^i^säure-_
In einen 100 ccm-Kolben gibt man nacheinander 4,5 g 1-(o-Chlorp-methylphenyl)cyclohexanessigsäure, 45 ecm Tetrachlorkohlenstoff, 3,37 g N-Bromsuccinimid und 4-5 mg Azobisisobutyronitril. Man erwärmt die Mischung 2 1/2 Stunden lang unter Rückfluß des Lösungsmittels. Nach dem Abkühlen entfernt man den Succinimidniederschlag und wäscht ihn zweimal mit Tetrachlorkohlenstoff. Die vereinigten organischen Phasen werden bis zur Trockne destilliert. Man erhält eine theoretische Ausbeute an rohem Brommethylderivat.
Dieses wird in der Wärme mit 20 ecm Benzin B angeteigt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle filtriert und abgesaugt. Man erhält so 4,80 g 1-(o-Chlor-p-brommethylphenyl)cyclohexanessigsäure, P. 13? bis 1380C, das entspricht 80 % der Theorie.
Bei erneuter Kristallisation in Isopropyläther erhält man ein bei 140 C schmelzendes Produkt. Eine letzte Kristallisation in einem Gemisch aus gleichen Volumenteilen Isopropyläther und Benzin B erhält man ein analytisch reines Produkt, das bei 1460C schmilzt. Das Produkt liegt in Form von farblosen Kristallen vor, die in Tetrachlorkohlenstoff und Chloroform löslich sind.
Analyse für C15H18O2BrCl (345,67)
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ber.: C 52,12 H 5,25 Br 23,12 Cl 10,26 gef.: 51,9 5,5 23,5 10,0 % Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe Dj
Man suspendiert unter einer Stickstoffatmosphäre 65 g PoIyphosphorsäure (mit .einem Gehalt von 84 % ·Ρρ^5^ "0^ ^»^5 6 1-(o-Chlor-p-brommethy!phenyl)cyclohexanessigsäure. Man bringt durch Erwärmen in einem ölbad 2 1/2 Stunden lang unter starkem Rühren auf 95 bis 1000C. Nach dem Abkühlen gibt man, wobei man den Kolben in einem Eisbad hält, 200 ecm Wasser in kleinen Portionen zu der Reaktionsmischung zu. Man rührt, um die Produkte in Lösung zu bringen, dann zieht man mehrere Male mit Methylenchlorid aus. Man vereinigt die Methylenchioridphasen, wäscht sie mit einer 10 %igen Natriumcarbonatlösung, dann mit Salzwasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und filtriert. Man verjagt anschließend das Lösungsmittel und isoliert 5,7 g rohes 7f-Chlor-5l-brommethyl-3l-oxo-spiro(cyclohexan-1,1'-indan)·
Man reinigt die Verbindung durch Umkristallisation aus 25 ecm Isopropyläther beim Siedepunkt. Man trennt durch Abkühlen eine erste Charge mit einem Gewicht von 2,37 6 ab, F. 1280C. Durch Chromatographie der Mutterlaugen an Silikagel und Elution mit einem Benzol/Äthylacetat (98/2)-Gemisch erhält man eine zweite Fraktion mit einem Gewicht von 1,3 g. Die Gesamtausbeute beträgt 61 %.
Für die Analyse wird das 7'-Chlor-5l-brommethyl-3l-oxo-spiro-(cyclohexan-Ij 1'-indan) in Isopropyläther umkristallisiert. Das reine Produkt schmilzt bei 1320C. Es liegt in Form von sehwach gelb gefärbten Kristallen vor, die in Chloroform löslich, in Isopropyläther wenig löslich sind. Analyse für C15H16BrClO (327,66)
ber,i C 54,98 H 4»92 Br 24,39 Cl 10,82 i 55,3 4,8 24,6 10,5 %.
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I.R.-Spektrum (Chloroform):
Carbonyl bei 1707 cm"1
Aromaten bei 1608 und 1558 cm""
KMR-Spektrum (Deuterochlorofrom):
Methylen in α-Stellung zum Carbonyl bei 160 Hz Benzylmethylen bei 268 Hz
aromatische Protonen bei 449 Hz
Anwesenheit von aliphatischen Protonen.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe E;__ 2'
t acetonitril
In einen Dreihalskolben gibt man nacheinander 600 mg Natriumcyanid und 4 ecm Wasser, dann 16 ecm Dioxan und schließlich 1,966 g 7l-Chlor-5'-brommethyl-3'-oxo-spiro(cyclohexan-1,1'-indan). Man erwärmt anschließend eine Stunde lang unter Rückfluß. Nach der Rückkehr zur Umgebungstemperatur nimmt man die Mischung in 100 ecm Wasser auf, zieht dreimal mit Methylenchlorid aus, trennt die organischen Phasen ab, die man mit Salzwasser wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und zur Trockne eindampft.
Auf diese Weise erhält man 1,72 g rohes Nitril. Dieses wird gereinigt, indem man es in 50 ecm siedendem Methanol löst, ψ Man stellt in einen Kühlschrank, trennt den unlöslichen Rückstand ab, den man zweimal mit 2 ecm eiskaltem Äthanol wäscht. Das Äthanol wird durch Destillation entfernt. Man erhält so 1,52 g des gereinigten Nitrile in einer Ausbeute von 92 %, das bei II9 C schmilzt. Durch Umkristallisation aus Isopropyläther erhält man eine analytisch reine Probe, die bei 129°C schmilzt. Das 7'-Chlor-3l-oxo-spiro(cyclohexan-1,1'-indan)-5*-acetonitril liegt in Form von farblosen Kristallen vor, die in Chloroform und Äthanol löslich, in Isopropyläther wenig löslich sind.
Analyse für C16H16ClNO (273,76)
bar.: Cl 12,95 N 5,12
gef.j 12,8/13,1 4,9 %
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I.R.-Spektrum (ChlorofJtem):
Cyanogruppe bei 2251 cm Carbony!bande bei etwa 1718 cm" Anwesenheit von Aromaten bei 1614-und· 1561 cm~ KMR-Spektrum (Deuterochlorofoicm) :
Benzylmethylen bei 226 Hz.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Man erwärmt 4 Stunden lang eine Mischung auf 11O°C, die besteht aus 3 ecm Wasser, 3 ecm reiner Schwefelsäure, 3 ecm Essigsäure und 755 mg 7l-Chlor-3'-oxo-spiro(cyclohexan-1,1'-indan)-5-1-acetonitril. - . .
Fach dem Abkühlen nimmt man das Reaktionsmilieu mit 50 ecm Wasser auf, fällt die gebildete Säure durch Zugabe von Natriumchlorid aus und zieht die wäßrige Phase dreimal mit Methylenchlorid aus. Man vereinigt die Methylenchloridphasen, wäscht sie mit Salzwasser und trocknet sie·
Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 671 mg Säure, entsprechend einer Ausbeute an Rohprodukt von 83. %· Durch Anteigen des Rohproduktes in Isopropyläther erhält man das reine Produkt mit einem konstanten Schmelzpunkt von F. 156°C. Die 7'-Chlor-3'-oxo-spiro(cyclohexan-1,1'-indan)-5'-essigsäure liegt in Form farbloser, in Chloroform löslicher Kristalle vor. Analyse für C16H17ClO5 (292,76) ber.: Cl 12,11 gef,: 12,0/12,1 % I.R.-Spektrum (Chloroform)% Anwesenheit von Säure Anwesenheit von Carbonyl Anwesenheit von Aromaten KMR-Spektrum (Deuterochlorofrom):
Düblet bei 457 Hz + 2, das auf eine "Meta"-Kopplung der aroma-
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tischen Protonen hindeutet,
Absorption bei 222 Hz (Methylenproton) Absorption bei 59^ Hz (Säureproton)
Absorption bei 160 Hz (Methylen in α-Stellung zum Carbonyl).
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben,
Stufe G:_
In einen kleinen Kolben gibt man 293 mg 7l-Chlor-3'-oxo-spiro-(cyclohexan-1,1'-indan)-5'-essigsäure, 3 ecm Ä'thylenglykol, dann 180 mg Kaliumhydroxyd und 0,135 ecm Hydrazinhydrat. Zunächst rührt man bei Umgebungstemperatur bis eine homogene Lösung erhalten worden ist. Anschließend erwärmt man, indem man die Temperatur langsam auf 195 bis 2000C ansteigen läßt. Man setzt dieses Erwärmen 3 1/2 Stunden lang unter Rühren fort. Nach dem Abkühlen nimmt man das Reaktionsgemisch in 100 ecm Wasser auf, säuert die wäßrige Phase mit 6 η Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert die freigesetzte Säure mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden mit Salzwasser gewaschen und dann getrocknet. Man destilliert das Lösungsmittel ab und erhält 0,239 g 7'-Chlor-spiro(cyclohexan-1,1'-indan)-51-essigsäure, das entspricht einer Ausbeute von 85 %*
Man reinigt das Produkt durch Umkristallisation in 8 ecm siedendem Benzin G, Einengen auf die Hälfte des Volumens und Abkühlen. Man trennt die gebildeten Kristalle ab und wäscht sie zweimal mit 1 ecm eiskaltem Benzin G. Man erhält 150 mg reine 7'-Chlor-spiro(cyclohexan-1,1'-indan)-5'-essigsäure, F. 118°C. I.R.-Spektrum (Chloroform):
■ Λ
Carbonyl bei I7O8 cm
Aromaten bei 1608 und I55O cm
KMR-Spektrum (Deuterochlorofrom):
Hauptlinien: 75 bis 110 Hz, Cyclohexyl 115 Hz, 122 Hz, 129 Hz, Triplet von Methylen in α-Stellung von Cyclohexyl
163 Hz, 170 Hz, 178 Hz, Triplet des anderen Methylens des Cyclopentanringes
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213 Hz, Benzylmethylenproton
421 Hz, zwei aromatische Protonen
571 Hz, Säureprotpn.
Analyse für G16H19ClO2 (278,78)
ber.: C 68,93 H 6,87 Cl 12,72 gef.: 68,6 6,9 12,9 % Diese Verbindung liegt in Form von farblosen, in Chlorofrom löslichen, in Benzin G wenig löslichen Kristallen vor.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. .
Auf die gleiche Art und Weise erhält man, ausgehend von 4-Brom-3-trifluormethyltoluolfdie Spiro(eyelohexan-1,1'-indan)-
7'-trifluormethyl-V-essigsäure. .
Ausgehend von 4-Brom-3-methoxytoluol erhält man die Spiro(cyclo· hexan-1,1l-indan)-7l-methoxy-5'-essigsäure.
Ausgehend von 4-Brom-3-äthoxytoluol erhält man die Spiro(cyclohexan-1,1'-indan)-7*-äthoxy-5t-essigsäure.
Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 9: 2.?,5%6-Tetrah.ydro-8piro(thiapyran-4,1'-indan)- 3* -essigsäure
Stufe Ai__
a) Herstellung der GriKnard-Verbindunp; In 25 ecm Tetrahydrofuran und 0,5 ecm Dibromäthan gibt man unter einer inerten Atmosphäre 4,86 g Magnesium. Nach der Auflösung des Magnesiums und wenn eine Temperatur von 35°C erreicht ist, gibt man innerhalb von 2 1/4 Stunden bei einer Temperatur von 370C eine Lösung von 48,4 g 2-p-Bromphenyl-2-methyl-1,3-dioxolan[beschrieben von C,L. Fuegas in Bull. Soc. Chim* 2579 (1963)] in 485 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt noch 1 1/2 Stunden lang bei 370C,
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.46- 2043£75
b) Kondensation '
Nach dem Absinken der Temperatur auf 28°C gibt man innerhalb von 3 Minuten eine Lösung von 29 »54- g 4-Tetrahydrothiapyranylidencyanäthylacetat in 80 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zu, ohne daß die Temperatur 38°C übersteigt, rührt die dabei erhaltene Lösung 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur, engt zur Trockne unter vermindertem Druck ein, gibt zu dem Rückstand ein Gemisch aus Eis, einer wäßrigen Chlorwasserstoff säurelösung und Äther, rührt, trennt die organische Phase durch Dekanti.eren ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, wäscht die ätherischen Phasen nacheinander mit einer wäßrigen 2 η Chlorwasserstoffsäurelösung, mit Wasser, mit ty einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser, behandelt mit Tierkohle, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Dpuck und erhält 62,1 g des rohen Rückstandes (A), der so wie er ist in der folgenden Stufe verwendet wird.
c) alkalische Behandlung
Unter einer inerten Atmosphäre löst man 62,1 g des in Stufe b) erhaltenen Rückstandes A in 150 ecm Äthylenglykol, gibt eine Lösung von 60 g Kaliumhydroxyd in 60 ecm Äther und 210 ecm Äthylenglykol zu, bringt die Reaktionsmischung 24 Stunden lang unter Rühren in ein auf 1400C einreguliertes Bad, wobei man k das freigesetzte Ammoniak in einer wäßrigen, 2 η Chlorwasserstoff säurelösung festhält (man verbraucht auf diese Weise 60,7 ecm Lösung für theoretisch 70 ecm), kühlt ab, gießt die Reaktionsmischung auf eine Eis/Wasser-Mischung, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, wäscht die ätherischen Extrakte mit Wasser, vereinigt diese Waschwasser mit der wäßrigen Hauptphase, säuert die wäßrigen Phasen durch Zugabe einer wäßrigen Chlorwasserstoff säur elösung auf pH β 1 an, extrahiert die wäßrige Säure mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridextrakte, wäscht sie mit Wasser, extrahiert daraus die gebildete Säure mit Hilfe einer wäßrigen Natriumbicarbonatlöaung, wäscht die wäßrigen alkalischen Extrakte mit Methylenchlorid, fällt die gebildete Säure durch Zugabe einer wäßrigen Chlorwaaeerstoffeäurelöeung aus, isoliert durch Absaugen den gebildeten Nieder-
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schlag, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und erhält 28,84 g rohe 4-(p—&cety!phenyl)-2,3,5,6-tetrahydrothiapyran-4- essigsäure, die man so. "wie sie ist in der folgenden Stufe verwendet. Eine Probe dieses Produkts wird in Benzol kristallisiert,
F. 167 C. C1 5H18C J5S- (278,35) 11 ,52
Analyse für 64 ,72 H 6,52 S 11 ,8
ber.: C 65 ,0 6,6
gef.:
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B:
Unter einer inerten Atmosphäre mischt man 33»95 g rohe 4-(p-Acetylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydrothiapyran-4-essigsäure, 7,85 g ausgefällten Schwefel, 0,6 g p-Toluolsulfonsäure und 145 ecm wasserfreies Morpholin, bringt· die Reaktionsmischung 16 Stunden lang in einem Bad von 1400C unter Rühren zum Rückfluß, kühlt ab, gießt die Reaktionsmischung auf Eis, säuert durch Zugabe einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH = 1 an, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser, gibt Methanol zu, bringt zum Rückfluß, bringt auf +50C, hält diese Temperatur 1 Stunde lang aufrecht, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn, trocknet ihn und erhält 25,9 g rohe 4-(p-Morpholinothiocarbonyl-methylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydrothiapyran-4-essigsäure, Ϊ1. 1600C, die so wie sie ist in der folgenden Stufe verwendet wird.
Eine Probe dieses Produkts wird in Methanol kristallisiert,
F. 178°C.
C19H15NO3S2 (379,52)
ber.: C 60,13 H 6,64 N 3,69 0 12,65 S 16,89
gef.: 59,5 6,8 4,2 13,1 16,3 %
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
10981 1 /2270
In 500 ecm Äthanol gibt man unter einer inerten Atmosphäre 25,9 6 rohe 4-(p-Morpholinothiocarbonyl-methylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydrothiapyran-4-essigsäure und 25»9 6 Kaliumhydroxyd, bringt die Reaktionsmischung unter Rühren zum Rückfluß und hält, sie 15 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt ab, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck, gibt zu dem Rückstand Wasser zu, filtriert zur Entfernung eines leichten unlöslichen Niederschlages, säuert das Filtrat durch Zugabe einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH = 1 an, extrahiert die wäßrige saure Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser, * trocknet sie, gibt Tierkohle zu, rührt, filtriert, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, kristal lisiert den Rückstand in Benzol unter Durchleiten durch Aktivkohle und erhält 13,06 g 4-(p-Carboxymethylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-4-essigsäure, P. 146 C. Analyse für C15H18O4S (294,35).
ber.: C 61,2 H 6,16 S 10,89 gef.: 61,1 6,3 10,7 %> Soweit btekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stuf je D: ^<
Man mischt 9,41 g 4-(p-Carboxymethylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydrothiapyran-4-essigsäure und 188 g Polyphosphorsäure mit 83 % Phosphorsäureanhydrid, bringt die Temperatur der Reaktions mischung unter Rühren auf 115°C, hält diese Temperatur 1 1/2 Stunden lang aufrecht, kühlt ab, gießt die Reaktionsmischung auf Eis, rührt, extrahiert mit Äthylacetat, vereinigt die organischen Extrakte, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie, gibt Tierkohle zu, rührt, filtriert, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand in Toluol und erhält 5,82 g 3'-0xo-2,3,5,6-tetrahydrospiro(thiapyran-4,1'-indan)-5'-essigsäure, F. 1600C.
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Analyse für C15H16O3S (276,34)'
ber.: C 65,19 H 5,84 S 11,60
gef.i 65,1 5,8 11,5 %
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe E: _ 2,J5,J?,6-Tetrah^dro-spiro^thiap^ran^^i^-i^ndan)-51~
Man mischt unter einer inerten Atmosphäre 4,81 g 3'-0xo-2,3,5,6~ tetrahydro-spiro(thiapyran-4,1'-indan)-5*-essigsäure, 5 ecm Hydrazinhydrat,, 3,4 ecm Wasser, 3,4 g Kaliumhydroxyd und 70 ecm Äthylenglykol, rührt und bringt innerhalb von 35 Minuten auf 1970C, wobei man 25 ecm Flüssigkeit abdestilliert, ersetzt das Destillationssystem durch einen aufsteigenden Kühler, hält 4 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt ab, gibt ein Eis/ Wasser-Gemisch zu, extrahiert die erhaltene Lösung mit Äthyläther, wäscht die ätherischen Extrakte mit Wasser, vereinigt die wäßrigen Waschwasser mit der wäßrigen Hauptphase, säuert die Gesamtmenge der wäßrigen Phasen durch Zugabe einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH = 1 an, rührt, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn, trocknet ihn und erhält 4,265 g 2,3,5»6-Tetrahydro-spiro(thiapyran-4,1'-indan)-5'-essigsäure, P. 1320C.
Nach der Kristallisation in Cyclohexan bleibt der Schmelzpunkt dieses Produktes unverändert.
Analyse für G15H18O2S (262,35)
ber,: C 68,67 H 6,91 S 12,22 gef.s 68,7 7,0 11,9 % KMR-Spektrum (Deuterochloroform):
Es setzt sich zusammen aussPieks bei 105 - I09 - 117 - 127 Hz: Wasserstoffatome von -CH2 in ß-Stellung zu S und -CH2 in ßßtellung des Phenylsj
Pieks bei 142 - 156 - 159,5 - 164 Hz: Wasserstoffatome von -CH2 von C6H5-CH2-COOH -
Piek bei 427 Hz: aromatische Wasserstoffatome} Fiekbei 64? Hzi Waeeeretoffatom von Carboxyl. Soweit bekannt, ist diese Verbindung ia der Literatur nicht be-
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- 50 schrieben.
Beispiel 10; dl-a-Methyl-2,3i5»e-tetrahydro-spiro(thiapyran-4,1 '-indan)-;?' -essigsäure
a) Veresterung
Man lost 4,38 g 2,3,5»6-Tetrahydro-spiro(thiapyran-4,1'-indan)-5'-essigsäure in 50 ecm Methylenchlorid,, gibt 70 ecm einer Methylenchloridlösung mit 11 g pro Liter Diazomethan zu, rührt 30 Minuten lang, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 4,7 g des Methylesters (A).
k) Herstellung des Lithiumdiäthylamids Man kühlt unter einer inerten Atmosphäre eine Mischung aus 1,22 g Diäthylamin, 25 ecm Hexamethylphosphortriamid und 25 ecm Tetrahydrofuran auf -400G ab, gibt auf einmal 20,1 ecm einer 0,83 η Butyllithiurclösung in Hexan zu.
c) Methylierunp
Man rührt 5 Minuten lang, gibt auf einmal bei -4O0G den in der Stufe a) hergestellten Methylester (A), gelöst in einem Gemisch aus 8 ecm Hexamethylphosphortriamid und 8 ecm Tetrahydrofuran, zu, rührt 5 Minuten lang, gibt bei -400C auf einmal 6,99 g Methyljodid zu, rührt 30 Minuten lang bei -35°C, nimmt das Kühlbad weg und rührt weitere 25 Minuten lang, gießt die " Reaktionsmischung auf ein Eis/Wasser-Gemisch, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, wäscht die ätherischen Extrakte mit Wasser, trocknet, gibt Tierkohle zu, rührt, filtriert, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein (Produkt B).
d) Verseifung
Zu dem in der Stufe c) erhaltenen Produkt B gibt man unter einer inerten Atmosphäre eine Mischung aus 5 ecm Wasser, 5 ecm einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung von 400Be und 50 ecm Methanol, bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie 30 Minuten lang unter Rückfluß, gibt Wasser zu, entfernt das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druckt gibt Wasser zu, extrahiert
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die wäßrige Biase mit Ither, wäscht die ätherischen Extrakte mit Wasser, vereinigt diese Waschwasser mit der wäßrigen alkalischen Hauptphase, säuert durch Zugabe einer wäßrigen Chlorwasserstoff säurelösung auf pH = 1 an, kühlt ab, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wascht ihn mit Wasser,-trocknet ihn, kristallisiert ihn in Methanol durch Durchleiten durch Tierkohle und erhält 3,44- g dl-a-Methyl-2.,3f5f6-;Betrahydro-spiro(thiapyran-4,1l-indan)-5l-essigsäure, F. 134°C. Durch Einengen der methanolischen Mutterlaugen erhält man eine zweite Fraktion von 0,28 g, F. 134°C.
Analyse für C15H20O2S (276,38) ' .
ber.: C 69,53 H 7,29 S 11,60 gef.: 69,2 7,3 11,5 % KMR-Spektrum (Deuterdchloroform):
Es setzt sich zusammen aus: Pieks bei 85 bis 92 Hz, Wasserstoffatome von Methyl;
Pieks bei 105 bis 124 Hz, Wasserstoffatome von -CH2 in ß-Stellung zu S und von -CH2 in ß-Stellung von Phenyl; Pieks bei 152 bis 179 Hz, Wasserstoffatome von -CH2 in α-Stellung zu S und von -CH2 in α-Stellung von Phenyl; Pieks bei 211 - 218 - 225 - 232,5 Hz, Wasserstoffatome in α-Stellung zu Carboxyl; " . Piek bei 428,5 Hz, aromatische Wasserstoffatome; Piek bei 640 Hz, Wasserstoffatom von Carboxyl. Soweit bekannt, ist diese "Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 11: ^^^^-Tetrahydro-spiroCpyran^ii^-indan)-5*-essigsäure .
Stuf e A: _ 4-^-Ac et^l^hen^l^-^, £, J5,6-t etrah^drO£yran-4-^s s_ijgs äure_
Auf die gleiche Weise wie in der Stufe A des Beispiels 9 erhält man, ausgehend von 4-Tetrahydropyranyliden-cyanäthylacetat/ durch Kondensation mit dem Diäthylenketal von 4-Acetylphenylmagnesiumbromid und anschließende alkalische Behandlung die 4-(p-Acetylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-4-essigsäure, F. 1340C.
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Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Das Ausgangsprodukt, das 4-Tetrahydropyranyliden-cyanäthylacetat wird folgendermaßen hergestellt:
Man mischt 85 ecm Cyanäthylacetat, 7»5 6 Ammoniumacetat, 22 ecm Essigsäure, 250 ecm Benzol, bringt zum Rückfluß, wobei man auf die die Reaktionsmischung enthaltende Apparatur ein azeotropes Destillationssystem zur Gewinnung des während der Reaktion gebildeten Wassers aufsetzt, hält unter Rückfluß und unter azeotroper Destillation 3 Stunden lang und erhält 83,5 6 4-Tetrahydropyranyliden-cyanäthylacetat, Kp. 108 bis 110oC/0,6 mm Hg. Analyse
ber.i C 61,52 H 6,71 N 7,18 gef.: 61,4 6,5 7,5 %
Stufe B:_
Man mischt unter einer inerten Atmosphäre 2,63 6 4-(p-Acetylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-4-essigsäure, 0,64 g ausgefällten Schwefel, 12 ecm wasserfreies Morpholin und 0,050 g p-Toluolsulfonsäure, bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie 18 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt die dabei erhaltene Lösung ab, gießt sie in ein Eis/Wasser-Gemisch, isoliert durch Filtrieren einen leichten Niederschlag, säuert das Piltrat durch Zugabe einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH = 3 an, rührt, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser, mit Methanol, trocknet ihn und erhält 2,65 g rohe 4-(p-Morpholinothiocarbonylmethylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-4-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von F. = etwa 1900C (unvermischt rein), die man so wie sie ist in der folgenden Stufe verwendet. Eine Probe dieses Produktes wird in Methanol kristallisiert, F. 1910C.
Analyse für C19H25NO4S (363,46)
ber.: C 62,78 H 6,93 N 3,84 S 8,62 gef.: 62,7 6,8 4,0 8,7 %
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Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
In 48 ecm Äthanol löst man 2,4 g Kaliumhydroxyd und 2,4 g rohe 4-(p-Morpholinothiocarboxymethylphenyl)-2,3»5»6-tetrahydropyran-4-essigsäure, bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie 16 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt ab, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, gibt zu dem Rückstand Wasser zu, filtriert zur Entfernung eines leichten Niederschlages, säuert das Filtrat auf pH = 3 durch Zugabe einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung an, extrahiert das gebildete Harz mit Äthylacetat, trocknet die organische Lösung, gibt Tierkohle zu, rührt, entfernt die Tierkohle durch Filtrieren, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 1,8 g rohe 4-(p~ Garboxyraethylphenyl)-2,3,5»6"-te"fc£ahydropyran-4-essigsäure f die man so wie sie ist in der folgenden Stufe verwendet. Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufig D:^ ^l~Oxo-2jU3a5JL6-tje%ahydro-spiro(£yran-4,2t~indan^ j^'-ejisigsäure
Unter einer inerten Atmosphäre bringt man 20 g Polyphosphorsäure mit 84 % Phosphorsäureanhydrid auf 1150C, gibt 2 g jrohe 4-(p-Carboxymethylphenyl)-2,3,5ii6-tetrahydropyran-'4-eesigsäure zu, rührt 1 1/2 Stunden lang bei 1150C, kühlt die erhaltene Lösung ab, gibt eine Mischung aus Wasser und Eis zu, extrahiert das gebildete Harz mit Ithylacetat, wäscht die organische Lösung mit Wasser, trocknet sie, engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, gibt tu dem Rückstand Methylenchlorid zu, behandelt die Methylenchloridlösung mit Tierkohle, engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 1,47 g rohe 3'-0x0-2,3,5,6-tetrahydro-spiro(pyran-4,1·-indan)-?1-essigsäure,
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die so wie sie ist in der folgenden Stufe verwendet wird. Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe E:_ 2v^l^t6--Tetra.h2dro-s£iroj[p2;ran-4JL1j_-indan)-5l-_.
In einer Hydrierapparatur löst man 2,05. g 3'-0xo-2,3,5,6-tetrahydro-spiro(pyran-4,1'-indan)-5' -essigsäure in 40 ecm Essigsäure, gibt 2 g Aktivkohle mit 10 % Palladium, dann 0,4 ecm einer wäßrigen, 67 %igen Perchlorsäurelösung zu, spült die Apparatur und rührt unter einer Wasserstoffatmosphäre, wobei innerhalb von 2 Stunden 400 ecm Wasserstoff (Theorie 355 ecm) absorbiert werden, entfernt den Katalysator durch Filtrieren, engt das Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, gibt zu dem Rückstand Äthyläther und Wasser zu, rührt, trennt durch Dekantieren die ätherische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, dann mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, säuert die alkalische Lösung durch Zugabe einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH = 3 an, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und erhält 1,9 g 2,3»5»6-Tetrahydrospiro(pyran-4,1'-indan)-5'-essigsäure, F. 11O0G. Eine Probe dieses Produktes wird in Cyclohexan kristallisiert, F. 1120C.
Analyse für C15H18O5 (246,29).
ber.: C 73,84 H 7,37
gef.: 72,8 7,5 %- KMR-Spektrum (Deuterochlorofrom);
Es setzt sich zusammen aus:Pieksbei 78 bis 132 Hz, verschiedene Protonen;
Pieksbei 167 - 174 - 181 Hz, Wasserstoffatome von -CH2 in α-Stellung des Phenylrestes;
Pieksvon 204 bis 250 Hz, Wasserstoffatom von -CHp in α-Stellung zum Sauerstoffatom;
Piek bei 216,5 Hz, Wasserstoffatome von i-CHp in α-Stellung von Phenyl und von -COOH;
Piejk bei 628 Hz, Wasserstoff atom von Carboxyl.
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Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel XII: dl-a-Methyl-2,3«5<6-tetrahydro-spiro(pyran-4-,1'-indan)-5'-essigsäure
a) Veresterung . .
Man löst 2,84- g 2,3,^iö-TetrahydrQ-spiroCpyran-^i'-indan)-51-essigsäure in 25 ecm Methylenchlorid, gibt tropfenweise eine Methylenchloridlösung von Diazomethan zu bis eine Gelbfärbung bestehen bleibt, rührt noch 10 Minuten lang, gibt einige Tropfen Essigsäure bis zur Entfärbung zu, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein und löst den gebildeten Methylester in einer Mischung aus 2,5 ecm Tetrahydrofuran und 2,5 ecm Hexamethylphosphortriamid (Lösung A).
b) Herstellung der lithiumorganischen Verbindung
Man mischt unter einer inerten Atmosphäre 26 ecm Tetrahydro- furan, 26 ecm Hexamethylphortriamid und 1,11 ecm Diäthylamin, kühlt die Mischung auf -400C ab, gibt schnell 13,2 ecm einer Lösung von 0,83 Mol Butyllithium pro Liter in Hexan zu und fügt die Lösung A zu. '
c) Methylierung
Zu der in der Stufe b) erhaltenen Reaktionsmischung gibt man bei -35 C 2 ecm Methyljodid zu, bringt die Temperatur auf 20 C, rührt 30 Minuten lang bei 20°G, gießt in Wasser, extrahiert die wäßrige Phase mit Ither, wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne durch Destillation unter vermindertem Druck ein.
d) Verseifung;
Zu dem in der Stufe c) erhaltenen Rückstand gibt man 50 ecm Methanol, 15 ecm Wasser, 10 ecm einer wäßrigen 2 η Natriumhydroxydlösung zu, bringt die Reaktionsmischung auf 800C, hält sie 30 Minuten lang bei dieser Temperatur, entfernt das Methanol durch Destillation unter leichtem Vakuum, gibt Wasser, Tierkohle zu, filtriert, säuert das Filtrat mit einer wäßrigen Chlorwasser-
1 0 υ η 1 1 / 'v ■> 7 π .
stoffsäurelösung auf pH ■ 3 an, kühlt auf + 5° C ab, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser und erhalt 2,12 g dl-a-Methyl-2,3,5,6-tetrahydro-spiro-(pyran-4,1'-indan)-5'-essigsäure, P. 161 C.
Eine Probe dieses Produktes wird in Cyclohexan kristallisiert,
F. 1610C.
Analyse für C15H20O5 (260,32)
ber.: C 73,82 H 7,74
gef.: 73,7 8,0 %.
KMR-Spektrum (Deuterοchlorofrom):
Es setzt sich zusammen aus: Pieks bei 86 bis 93 Hz, Wasserstoff-
atome von CH^-CH; .
Pieks von 100 bis 132 Hz, Wasserstoffatome von -CHp in ß-Stellung zum Sauerstoffatom;
Pieksbei 118,5 - 125,5 - 132,5 Hz und 167 - 174 - 181 Hz, Wasserstoffatome von -CHp des pentagonalen Ringes, dann bei 204 bis 250 Hz, Wasserstoffatome von -CH5 in α-Stellung zum.
Sauerstoffatom und das Proton in α-Stellung von Carbonyl; Piekbei 430 Hz, Wasserstoffatome des aromatischen Kern; Piek bei 630 Hz, Wasserstoffatom von Carboxyl.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 13? 4-(p-Carboxymethylphenyl)tetrahydropyran-4-essigsäure
Stufe At- α-^ε^ο-4-^^^ΐ^1ρΙιβ^ΐ)-2χ3Α5α6ζ*£*£&^^Γ£ΡΖΓβ^Ζ 4-äthyla£etat
In eine Lösung von 19,5 g des in Beispiel 11 beschriebenen 4-Tetrahydropyranylidencyanoäthylacetats in 100 ecm Äther gibt man unter einer inerten Atmosphäre innerhalb von 45 Hinuten 120 ecm einer Lösung von p-Tolylmagnesiumbromid in Äther (0,88 Mol/Liter) und hält 2 Stunden lang unter Rückfluß. Nach der Hydrolyse des Grignard-Zwischenproduktderivate und nach der Isolierung erhält man 28 g <3t-Cyano«.4-.(p-.«ethylphenyl)- ; S^^iß-tetraliydropyran-^-äthylacetat, P, 100°G. Eine Probe dieses Produktes wird durch Kristallisation in Äthanol
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gereinigt, F. 102°C.
Analyse ber.; C 71,05 H 7,37 N 4,8 gef.V 71,1 7,4- 5,1 %
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B:__ 4_-£pzM£thylpheny3.)-2JL3JL5a6-tetrahydrcj)£r£n-4-:::eissigs_äure .
In ein Gemisch aus .25 g Kaliumhydroxyd, 25 ecm Wasser und 150 ecm Glykol gibt man 25,4- a-Cyano-4— (p-carboxymethylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-4—äthylacetat, bringt 24- Stunden lang zum Rückfluß, gewinnt 83/85 der Theorie an Ammoniak, gießt auf ein Eis/_ Wasser-Gemisch, filtriert, säuert das Filtrat mit einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung an, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn, trocknet ihn und erhalt
F. 1300C.
Nach der Kristallisation in Isopropylather bleibt der Schmelzpunkt des Produktes unverändert.
Analyse
ber.: C 71,77 H 7,74-gef.: 71,8 ' 7,7 %
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C; 4—(p-Brommethylphenyl)-2»3»5j.6-tetrahydropyran-4—
Unter einer inerten Atmosphäre mischt man 9,5 g (4-p-Methylphenyl)-tetrahydropyran-4-essigsäuret 95 ecm Tetrachlorkohlenstoff, 8,3 6 N-Bromsuecinimid und 0,250 g 2,2'-Azobis(2-methylpropionitril), erwärmt langsam, dann nach der Einleitung der Reaktion (exotherm) hält man 4-5 Minuten lang unter Rückfluß, kühlt ab, filtriert, engt das Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, gibt Isopropyläther zu, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäeoht ihn, trocknot ihn und erhält 10,65 g 4-(p«-Brommethylphenyl)-
10 9811/2270
2,3,5»6-tetrahydropyran-4~-essigsäure.
Eine Probe dieses Produktes wird durch Kristallisation in Isopropyläther gereinigt, F. 127 C.
Analyse
ber.: C 53*69 H 5,47 Br 25,52 gef.: 53,2 5,3 26r9 % Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D:
Unter einer inerten Atmosphäre erwärmt man eine Mischung aus ■ 4,5 g Kaliumcyanid, 7 ecm Wasser und 25 ecm Dioxan auf 10O0C, gibt innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 9,5 6 4~(p-Brom methylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-4-essigsäure zu, bringt ?O Minuten lang zum Rückfluß, kühlt ab, gibt Wasser zu, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht sie, trocknet sie, engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 7,4-5 g /J--(p-Cyanomethylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-4— essigsäure, die man so..wie sie ist, in der folgenden Stufe verwendet.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe E:; 4
6 g des in der Stufe D erhaltenen rohen Nitrils gibt man unter einer inerten Atmosphäre in eine Mischung aus 60 ecm Äthylenglykol, 3 ecm Wasser und 12 g Kaliumhydroxyd. Man bringt die Reaktionsmischung 1 Stunde lang in ein auf 25O°C einreguliertes Bad und nach der Behandlung erhält man 5,4- g rohe 4—(p-Carboxymethylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-4— essigsäure. Dieses Produkt ist mit dem in der Stufe C des Beispiels 11 erhaltenen Produkt identisch.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Spirö-benzocyclanessigsäuren, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    HO2C-HC
    worin bedeuten:
    R ein Wasserstoff atom oder einen iniverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    R, ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tri- ' fluormethylrest,
    die Methylengruppe Schwefelatom und
    , -ein- Sauerstoff- oder ein
    die Zahl 2t 3 oder 4,
    sowie ihre Ester und ihre Salze mit einer mineralischen oder organischen, therapeutisch verträglichen Base.
    2. Die an der Essigsäurekette α-alkylierten Verbindungen gemäß Anspruch 1 in racemischer oder optisch aktiver Form.
    3* Verbindungen nach den Ansprüchen T und 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der in Anspruch 1 angegebenen Formel R, ein Wasserstoffatom imd Y die Methylengruppe (CHp) bedeuten.
    5. dl-a-Methyl-spiro(eyelohexan-1,1'-indan)-5'-essigsäure.
    6. 3' ^'-Dihydro-spiroCcyclohexan-i ,1 '-(21H)-naphthalin]-6'-essigsäure.
    7. dl-cx-Methyl-3'^'-dihydro-spiroCcyclohexan-i,1'-(2'H)-naphthalin]-6'-essigsäure.
    8. 2,3,5t6-Tetrahydro-spiro(pyran4,1'-indan)-5'-essigsäure.
    9. dl-a-Methyl-2f3»5»6-t;etrahydro-spiro(pyran-4,1'-indan)-5'-essigsäure.
    10. 2,3,5,6-Tetrahydro-spiro(thiapyran-4,1'-indan)-5'-essigsäure.
    11. dl-a-Methyl-2,3i5,e-iietrahydro-spiro(thiapyran-4,1lindan)-5'-essigsäure.
    12. Spiro(eyelohexan-1,1'-indan)-?1-chlor-5'-essigsäure.
    13. Spiro-benzocyclanessigsäuren, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    I ?
    HO2C-CH
    worin bedeuten:
    R ein Wasserstoffatom oder einen unverzweigten oder
    verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    R^ ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Trifluormethylrest,
    1098 11/2270
    Y1 die Methylengruppe (CHp) oder ein Sauerstoffatom
    und .
    η die Zahl 2, 3 oder 4t
    sowie ihre Ester und ihre Salze mit einer therapeutisch ver-. träglichen Base.
    14. Die an der Essigsäurekette a-alkylierten Verbindungen nach Ai spruch 13 in der racemischen oder optisch aktiven Form.
    · a-Cyano-1-(p-tolyl)Gyclohexan-äthylacetat.
    16. 1-(p-Tolyl)cyclohexan-essigsäure.
    1?· 1-(p-Brommethylphenyl)cyclohexan-essigsäure.
    18. 1-(p-Cyanomethylphenyl)cyclohexan-essigsäure.
    19. 3'-Oxo-spiro(cyclohexan-1,1'-indan)-?'-acetamid.
    20. 3l0xö-spiro(cyclohexan-1,1-indan)-5'-essigsäure.
    21. 1-(p-Carboxymethylphenyl)cyclohexan-essigsäure,
    22. 3'| -Hydroxy-spiroCcyclohexan-i,1'-indan)-5'-essigsäure
    23. Spiro(cyclohexan-1,1'-inden)-5'-essigsäure.
    24. 3l-Oxo-5l-methyl-spiro(cyclohexan-1,1'-indan).
    25. 3l-Oxo-.5'-brom-Biethyl-spiro(cyclohexan-1,1 '-indan).
    26. ^V-Oxo-^'-cyanomethyl-spiroCcyclohexan-i,1'-indan). 27· ^-(p-cyano-methylphenyl)cycloh9xan-propionBäure.
    20. 1-(p-Carboxy-methylphenyl)cyclohexan-propionBäure.
    10981 1/2270
    29. V-Qxo-31^'-dihydro-spiroCcyclohexan-i,1'-(21H)-naphthalin]-6'-essigsäure.
    30. 4'-OxO-?1,4'-dihydro[eyelohexan-1,1'-(2'H)-naphthalin]-6'-acetamid. - ..-
    51. a-Cyano-1-(o-chlor-p-tolyl)cyclohexan-äthyl-acetat.
    32. 1-(o-Ghlor-p-tolyl)cyclohexan-essigsäure.
    33· 1-(o-Chlor-p-brommethylphenyl)cyclohexan-essi6säure.
    Ψ 3*ί, 3'-Oxo-5'-brommethyl-7'-chlor-spiro(cyclohexan-1,1'-indan).
    35· 3'-Oxo-5l-cyanomethyl-7l-chlor-spiro(cyclohexan-1,1'-indan)
    36. 3l-Oxo-7'-chlor-spiro(cyclohexan-1l1'-indan)-5l-essigsäure.
    37. 4-(p-Acetylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-thiapyran-4-essigsäure.
    38. 4-(p-Morpholinothiocarbonyl-methyl-phenyl)-2,3»5»6-tetrahydrothiapyran-^-essigsäure.
    39· 4-(p-Carboxymethylphenyl)-2,3»5i6-tö"trahydro-thiapyran-4-essigsäure.
    40. 3'-0xo-2t3,5,6-tetrahydrospiro(thiapyran-4,1'-indan)-^1-essigsäure.
    41. 4-(p-Acetylphenyl)-2,3»5»6-tetrahydropyran-4-essigsäure.
    42. 4-(p-Morpholinöthiocarbonyl-methylphenyl)-2f3,5i6-tetrahydropyran-4-esBigsäure.
    43. 4-(p-Carboxymethylphenyl)-2,315»6-tetrahydropyran-4-eesigsäure.
    109811/22 7 0
    44. 3,f»
    essigsäure.
    45. a~Gyano-4*(p-tolyl)~2,3i516-tetrahydropyran-4-äthylacetat.
    46. 4-(p-Tolyl)-2,3i5»6-tetrahydropyran-4-essigsäure.
    4-
    47. 4~(p-Brommethylphenyl)-2,3,5»6-t etrahydropyran-/essigsäüre.
    48. 4-(p*-Gyanome thylphenyl )-2, 3»51 6-t.etrahydropyran-4-essigsäure.
    49. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyanoniedrigalkylacetat der allgemeinen Formel
    Alkyl-O^C-C-CN
    <- II
    mit einem Ketal von 2-H54-Acetyl-phenylmagnesiumbromid der allgemeinen Formel umsetzt
    BrMg
    unter Bildung des Ketals der allgemeinen Formel
    V/ V > CO?-Alkyl Ketal I I] j 2
    ,CH-CN
    -letzteres durch Einwirkung eines basischen Mittels hydrolysiert,
    10981 1/2270
    und durch Einwirkung eines sauren Mittels decarboxyliert unter Bildung eines Essigsäurederivats der allgemeinen Formel
    gewünschtenfalls die Essigsäurekette dieser Verbindung mit Hilfe eines Homologisierungsmittels verlängert, die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    nach der Willgerodt und Kindler-Reaktion in Gegenwart eines sekundären Amins der Formel
    Rt
    in der R^ und Rc Niedrigalkylreste oder zusammen mit
    dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, in wasserfreiem Milieu der Einwirkung von Schwefel unterwirft, das dabei erhaltene Thiocarbonylderivat der allgemeinen Formel
    109811/2270
    mit einem basischen Mittel behandelt unter Bildung eines Essigsäurederivats der allgemeinen Formel
    diese Verbindung der Einwirkung eines sauren Cyclisierungsmittels unterwirft unter Bildung des Essigsäurederivats der allgemeinen Formel
    HO2C-H2C
    letztere reduziert durch Einwirkung eines Reduktionsmittels unter Bildung der gewünschten Spiro-benzocyclanessigsäure der allgemeinen Formel
    HO2C-H2C
    die man gegebenenfalls nach der vorherigen Veresterung mit Hilfe einen Veresterungsmittels zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    109811/2270
    Alky1-O2C-H2C
    durch Einwirkung eines alkalischen Mittels auf die zuletzt genannte Verbindung und anschließende Einwirkung eines den Rest R', der einen uhverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet, enthaltenden Alkylierungsmittels in α-Stellung alkylieren kann unter Bildung eines Alkylesters der Spiro-benzocyclanessigsäure der allge· meinen Formel
    R1 HO2C-HCJ
    die man gegebenenfalls mit Hilfe einer alkalischen Base verseift und/oder gegebenenfalls die gegebenenfalls in α-Stellung alkylierte Spiro-benzocyclanessigsäure mit einer mineralischen oder organischen, therapeutisch verträglichen Base unter Bildung des entsprechenden Salzes oder mit einem Veresterungsmittel unter Bildung des gewünschten Esters reagieren läßt.
    50. Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven, in α-Stellung an der Essigsäurekette alkylierten Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine racemische Verbindung der Einwirkung einer optisch aktiven organischen Base unterwirft, die dabei erhaltenen Enantiomeren-Salze trennt und die Enantiomeren nach an sich bekannten Verfahren isoliert.
    51. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß man ein o-R^-p-Tolylmagnesiumhalo-
    109811/2 270
    genid auf ein Cyanoniedrigalkylacetat der allgemeinen Formel einwirken läßt
    Alkyl-Cv,C—· C—GN
    unter Bildung eines a-Cyanoniedrigalkylacetats der allgemeinen Formel
    02-Alkyl GN
    das man durch Einwirkung einer alkalischen Base zu einem Essigsäurederivat der allgemeinen Formel hydrolysiert
    O2H
    dann ein Halogenierungsmittel einwirken laßt unter Bildung eines Essigsäurederivats der allgemeinen Formel
    HaI-H2C
    in der Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutett letzteres durch
    109811/2270
    Einwirkung eines Alkalimetallcyanids in das entsprechende Cyanomethylderivat der allgemeinen Formel umwandelt
    NCH2C
    dann gewünschtenfalls die Essigsäurekette mit Hilfe eines Homologisierungsmittels verlängert, die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    NCH2C
    mit einem sauren Cyclisierungsmittel behandelt unter Bildung eines Acetamids der allgemeinen Formel
    H2NCH2C,
    das man durch Einwirkung einer Base oder einer starken Säure in ein Essigsäurederivat der allgemeinen Formel überführt
    109811/2270
    ίΗ2>η-'
    dann letzteres durch Einwirkung eines Reduktionsmittels reduziert unter Bildung der gewünschten Spiro-benzocyclanessigsäure der allgemeinen Formel
    HO2CH2C
    die man gegebenenfalls nach vorheriger Veresterung mit Hilfe eines Veresterungsmittels zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Alkyl-020H2C
    durch Einwirkung eines alkalischen Mittels und anschließende Einwirkung eines den Heat R1, der einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, enthaltenden Alkylierungsmittels in α-Stellung alkylieren kann, unter Bildung eines Alkylesters der Spiro-benzocyclaneesigsäure der allgemeinen Formel
    109811/2270
    R1 HO2C-HC
    den man gegebenenfalls mit Hilfe einer alkalischen Base verseift und/oder gegebenenfalls die gegebenenfalls in ä-Stellung alkylierte Spiro-benzocyclanessigsäure mit einer mineralischen oder organischen, therapeutisch verträglichen Base unter Bildung des entsprechenden Salzes oder mit einem Veresterungsmittel unter Bildung des gewünschten Esters reagieren läßt..
    52. Verfahren nach Anspruch 5I» dadurch gekennzeichnet, daß man die in α-Stellung an der Essigsäurekette alkylierten Spiro-benzocyclanessigsäuren in der racemischen oder optisch aktiven Form erhält.
    53· Verfahren nach Anspruch 51 oder 52, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung erhält, in der R, ein Wasserstoff atom und Y1 die Methylengruppe (CHg) bedeuten.
    54. Verfahren nach Anspruch 51 oder 52, dadurch gekennzeich net, daß man das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
    NCH2C
    hydrolysiert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    10981 1 /2270
    HO2CH2O
    diese mit einem sauren Cyclisierungsmittel behandelt unter Bildung des Essigsäurederivats der allgemeinen Formel
    und die Synthese nach dem Verfahren gemäß Anspruch 51 fortsetzt",
    55. Verfahren nach Anspruch 54-, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung erhält, in der IU ein Wasserstoffatom und Y1 die Methylengruppe (CH2) bedeuten.
    56. Verfahren nach Anspruch 51 oder 52» dadurch gekennzeichnet, daß man das Essigsäurederivat der allgemeinen Formel
    HO2CH2C
    mit einem gemischten Hydrid reduziert unter Bildung einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel
    109811/2270
    HO2CH2C
    letztere der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels unterwirft unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    HO2CH2C
    die unter der Einwirkung eines Hydrierungsmittels in Gegenwart eines Katalysators zu einer Spiro-benzocyclanessigsäure der allgemeinen Formel führt
    HO2CH2C
    und die Synthese nach dem Verfahren gemäß Anspruch 51 fortsetzt.
    57. Verfahren nach Anspruch 56» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung erhält, in der R^ ein Wasserstoffatom und Y1 die Methylengruppe (CH2) bedeuten.
    58. Verfahren nach Anspruch 51 oder 52, dadurch gekennzeichnet, daß man nach dem Verfahren von Arndt-Eistert die Essigsäurekette des Essigsäurederivats der allgemeinen Formel
    10 9 8 11/2270
    homologisiert und anschließend die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    GO2H
    mit einem sauren Cyclisierungsmittel behandelt unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel
    auf die man ein Halogenierungsmittel einwirken läßt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    HaI-H2C
    diese durch Einwirkung eines Alkaliraetallcyanids in ein Cyano· ■ethylderivat der allgemeinen Formel umwandelt
    109811/2270
    NCH2C
    dann diese Verbindung zu einem Essigsäurederivat der allgemeinen Formel hydrolysiert
    HO2CH2C
    und die Synthese nach dem Verfahren gemäß Anspruch 51 fortsetzt,
    59. Verfahren nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung erhält, in der R, ein Wasserstoffatom und Y1 den Methylenrest (CH2) bedeuten.
    60. Verfahren nach Anspruch 51, 52 oder 58, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Essigsäurederivat der allgemeinen Formel
    >H
    der Einwirkung eines Halogenierungsmittels unterwirft unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    10981 1/2270
    20A 3975
    HaI-H2C
    IHA--
    letztere mit einem sauren Cyclisierungsmittel reagieren läßt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    HaI-H2C
    und die Synthese nach dem Verfahren gemäß Anspruch *~A fortsetzt,
    61. Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven, in α-Stellung an der Essigsäurekette alkylierten Verbindungen nach Anspruch 14-, dadurch gekennzeichnet, daß man eine racemische Verbindung der Einwirkung einer optisch aktiven organischen Base unterwirft, die dabei erhaltenen Enantiomeren-Salze abtrennt und die Enantiomeren nach an sich bekannten Verfahren isoliert.
    62. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 sowie einen pharmazeutischen Trägerstoff enthalten.
    63. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach Anspruch 5 sowie eijien pharmazeutischen Trägerstoff enthalten.
    109811/2270
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2199461A2 (en) * 1972-09-21 1974-04-12 Roussel Uclaf Analgesic and antiinflammatory spiro cpds - spiro tetrahydro (thia)pyran tetrahydro naphthalene acetic acid derivs

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Erhard & Ruschig "Arznei- mittel", Bd. 1 (1. Aufl. 1968), S. 391-392 *

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FR2199461A2 (en) * 1972-09-21 1974-04-12 Roussel Uclaf Analgesic and antiinflammatory spiro cpds - spiro tetrahydro (thia)pyran tetrahydro naphthalene acetic acid derivs

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