DK144472B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive spiroindanpropionsyrer eller estere eller salte deraf - Google Patents

Description

(19) DANMARK /'TN

* / f jp

V pø J

(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od UW2 B ^

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. ^57^/10 (51) IntCI.3 C 07 C 57/50 (22) Indleveringsdag 7· s ep. 1970 C 07 C 57/62 (24) Løbedag 7· sep. 197O C07C69/616 (41) Aim. tilgængelig 6. mar. 1971 C 07 D 311/96 (44) Fremlagt 15· mar. 1982 C 07 D 335/04 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 5· S ep. 1969, 6930259, FR

(71) Ansøger ROUSSEL-UCLAF S.A., Paris 7e, FR.

(72) Opfinder Genevieve Rousseau, FR: Andre All ais, FR: Andre

Poittevin, FR.

(74) Fuldmægtig Patent agent firmaet Magnus Jensens Eftf.

(54) Analogifremgangsmåde til frera= stilling af racemiske eller op= tisk aktive spiroindanpropion= syrer eller estere eller salte deraf.

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte spiroindanpropionsyrer med den i kravets indledning angivne almene formel I eller estere deraf med alkanoler med 1-6 carbonatorner eller salte deraf med en terapeutisk acceptabel ¢0 uorganisk eller organisk base.

CM Det vil være klart, at sådanne blandt forbindelserne I, __j, som har i det mindste et asymmetrisk carbonatom, kan forefindes -d- i racemisk eller optisk aktiv form.

T- De hidtil ukendte forbindelser med formlen I har interes sante farmakologiske egenskaber, q De har især betændelseshæmmende og smertestillende egen skaber, og de er meget mindre ulcerigene end det i handelen gående kendte beslægtede indomethacin.

2 144472

Farmakologisk undersøgelse.

Betændelseshæmmende virkning. Paphtoylheparaminprøve.

Pe undersøgte produkter indgives ad oral vej på rotter,

En time senere injicerer man under den plantære aponeurose på en bagpote på rotterne naphtoylheparamin. Man vurderer størrelsen af det fremkaldte ødem, idet man måler rumfanget af poten umiddelbart før og to timer efter injektionen af det irriterende stof.

Man udtrykker resultaterne i aktiv dosis 40$, (PA^q), hvilken dosis sikrer en 40$'s beskyttelse i forhold til kontroldyrene. Penne dosis betegnes PA^qNH.

Betændelseshæmmende virkning. Erythem fremkaldt af ultraviolet lys. Man indgiver de undersøgte produkter ad oral vej på afhårede marsvin 24 timer før forsøget. En time efter behandlingen anbringes dyret i 20 cm afstand fra en ultraviolet lampe, og bestrålingen foretages i to minutter på tre steder med 8 mm diameter.

Intensiteten af det fremkaldte erythem noteres vilkårligt i en skala fra 0 til 3 to timer efter bestrålingen. Man udtrykker resultaterne ved hjælp af PA^q, hvilket vil sige den dosis, som giver en.50$’s beskyttelse i forhold til kontroldyrene, og som betegnes pa50it-v.

Smertestillende virkning. Eddikesyreprøve.

Intraperitoneal indsprøjtning af fortyndet eddikesyre fremkalder på mus gentagne strække- og vridningsbevægelser. Smertestillende stoffer mildner disse smertereaktioner.

Pe undersøgte produkter indgives ad oral vej 30 minutter før injektionen af 0,01 ml/g legemsvægt af en opløsning på 0,6$ eddikesyre i vand tilsat 10$ gummi arabicum.

Strække- og vridningsbevægeIserne tælles gennem 15 minutter umiddelbart efter injektionen.

Resultaterne udtrykkes ved hjælp af PA^q, hvilket er den dosis, som gør det muligt at reducere antallet af strække- og vridningsbevægelser med 50$ i forhold til kontroldyrene. Penne dosis betegnes i det følgende PA^qAcOH.

Akut ulcerigen virkning.

Produkterne indgives ad oral vej på hunrotter, som har været fastende i 24 timer, men har fri adgang til vand.

Pyrene aflives 7 timer efter behandlingen, maverne åbnes, vaskes og inspiceres. Omfanget af de ulcerøse læsioner vurderes vil 3 144472 kårligt i en skala fra O til 3. Karakteren 1 svarer til en middel-ulcerationsgrad. Resultaterne udtrykkes ved den gennemsnitlige ulce-rigene dosis (karakter 1). Denne dosis skal betegnes D-TJ-M.

4 144472 id o o < 0 in co ™ 5 in Ρ < Q______ SO t- 5 in o- κλ » Ρ <! m Η _Ρ_____

SS

S

AO vO Ό §0 in in r4 <r

P c bO

Μ Λ \ O O tN o

S bO CM vO -4" H

P 8 H

H _H_____

CD

bO

Ρ ΟΚΛ mos.

cd < O bO <)- o I ift p <: s cm

E-I

•H

b0~ \

0> bO

mb a in m i vo di ·Η

bO

c> m <f id\ tn r-

C s bO

P B o tn tn H

Ή φ

co I I I

H C! O - (1) to <u β i m ti X u ^ , i

β <d i>> >iβ lO

•H 43 ω Λ cg od ,o o o cd ό β cd β h x β β ·η -o O OH -PH ft β

«Η ί>>Ό Q)l CQ-H

ΟΤΙ -ρ- I I

-Ρ ν_> φ I Η Η “ bO I I M3 - >ίΗ S Ο- -<Τ Λ -

co βtn m ι Φ -PH

β τΙ ι -ί ρ οι φ m cd p*> a β β Τ) cod ·> β CQ I Cd Φ Η β t cd SU o ίο H tJ ft^ ι ω >> cg S3 iH -Η β rd CO ,d

43 ·Η >) I ΐ ΟΟΦ -P

μ . Λ Cd Η H ,¾ Φ φ J +3 β Φ .β O H a

g Η ΦΗ I O i>,TJ O

I ^ g ft- I O Ό Ti a η ι co in - '— φ d __» hi i In ι ι I h 5 144472

Blandt de hidtil ukendte forbindelser med formlen I har følgende forbindelser vist sig særlig virksomme: - d,l-a-methyl-spiro-(cyclohexan-1,1?-indan)-5'-eddikesyre, smp. 110°C, - d,l-a-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-spiro-(pyran-4,l’-indan)-5’- -eddikesyre, smp, 161°C, - d,1-a-methyl-2,3,5,6-tetrahyd ro-spiro-(thiapyran-4,1'-indan)--5’-eddikesyre, smp, 135°C,

Forbindelserne med formlen I kan betragtes som derivater af phenyleddikesyre, som er substitueret i m- og p-stillingen i forhold til eddikesyrekæden.

Man kender allerede fra fransk patentskrift nr. 1.481.687 og fransk medicinsk patentskrift 6632 M forbindelser svarende til en definition af denne art, men i dette konkrete tilfælde er m-sub-stituenten en lidet voluminøs substituent eller en sådan, som ikke modificerer molekylets konformation, f.eks. halogen eller en amin-eller hydroxylgruppe.

Man har nu overraskende konstateret, at skønt de betændelseshæmmende egenskaber ikke er væsentligt forskellige fra egenskaberne af de fra litteraturen kendte produkter, er de smertestillende egenskaber betydelig større.

De betændelseshæmmende egenskaber ligger på et niveau, som i det mindste svarer til egenskaberne hos de mest aktive kendte stoffer såsom ibuprofen eller (4’-cyclohexylchlorphenyl)-a-methyl-eddikesyre. De smertestillende egenskaber er imidlertid langt større end egenskaberne af produkterne af samme familie.

Forbindelserne med formlen I finder følgelig anvendelse i terapien som betændelseshæmmende og smertestillende midler. De kan benyttes til behandling af reumatiske lidelser, arthritis, arthrose, lumbago, traumatisk algi, neuralgi, tandpine eller smerter efter operationer.

Forbindelserne kan benyttes i passende form til oral, parenteral, rektal indgift eller til indgift gennem en slimhinde eller i topisk applikation. De kan således benyttes i form af injicer-bare opløsninger eller suspensioner, konditioneret i ampuller eller i flasker til flergangsbrug, tabletter, oversukrede piller, kapsler, stikpiller, lotioner, creme, pomade eller aerosoler.

Den nyttige dosis afhænger af indgiftsmåden, den terapeutiske indikation samt patientens alder. Hos voksne ligger dosen 6 144472 på 5-50 mg pr. indgift og på 10-200 mg pr. dag.

De farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder en eller flere af de ved frenga. gsmåden ffølge opfindelsen fremstillede forbindelser, fremstilles efter den farmaceutiske industris gængse metoder.

For simpelheds skyld kan forbindelserne med formlen I klassificeres i to kategorier efter karakteren af substituenten Y.

I det følgende betragtes dels forbindelserne med formlen I i sig selv, dels forbindelserne med formlen I, hvor Y betegner en methylengruppe eller et oxygenatom.

Der er angivet forskellige fremgangsmåder til fremstilling af de omhandlede forbindelser i det følgende.

Omdannelsen af de omhandlede syrer -til tilsvarende salte eller estere sker på gængs måde, hvad enten det nu drejer sig om at opnå et salt med en uorganisk base såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid eller med en organisk base såsom triethylamin eller at opnå f.eks. en alkylester. Således er det til fremstilling af methylesteren af en af de omhandlede syrer bekvemt som esterifice-ringsmiddel at benytte diazomethan eller methanol i nærværelse af et surt middel eller et dehydratiséringsmiddel.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anS3^113»

Ved en særlig bekvem arbejdsmåde ifølge fremgangsmåde a) benytter man til hydrolyse af α-cyaneddikesyrealkylesterderivatet med formlen III til eddikesyrederivatet med formlen IV som alkali-metalbase kaliumhydroxid i en polyol såsom ethylenglycol eller en ether af en aliphatisk polyol.

-Som halogeneringsmiddel kan man især benytte li-brom- eller ϋ-chlorsuccinimid eller også chlor eller brom.

Det alkalimetalcyanid, som er nødvendigt til omdannelsen af methylhalogenidet med formlen V til methylcyanid med formlen Via, er fortrinsvis kalium- eller natriumcyanid.

Som surt cykliseringsmiddel kan man benytte polyphosphor-syreeller svovlsyre.

Reduktionsmidlet er fortrinsvis hydrogen i nærværelse af en katalysator såsom palladium på kul, og hydrogeneringsreaktionen udføres i nærværelse af perchlorsyre.

Man kan ligeledes benytte Wolff-Kishner's metode eller reduktionsmetoden ved hjælp af zink og saltsyre.

7 144472

En foretrukket arbejdsmetode til fremstilling af a-methyl-derivatet består i at behandle methylesteren af syren la med et lithiumdialkylamid såsom lithiumdiethylarnid, idet reaktionen udføres i en blanding af opløsningsmidler med stor dielektricitetskonstant bestående af hexamethylphosphortriamid og tetrahydrofuran og dernæst methyliodid. Man kan ligeledes som alkalisk middel benytte natriumhydrid eller natriumamid og et organisk milieu såsom di-methylformamid eller en blanding af ether og benzen.

Hydrolysen af esteren af syren Ib udføres efter kendte metoder, f.eks. ved indvirkning af natrium- eller kaliumhydroxid i vandigt-alkoholisk milieu.

Ved en i øjeblikket foretrukket arbejdsmåde ifølge fremgangsmåde b) går man frem på følgende måde: - Zetalen er fortrinsvis diethylenketal, som fås, idet man omsætter 2-(m-R^-p-bromphe ny1)-2-me thy1-1,3-d i oxolan med magnesium i tetrahydrofuran.

- Det basiske middel, som man lader indvirke på ketalen med formlen XVIII, er fortrinsvis et alkalimetalhydroxid såsom natriumeller kaliumhydroxid, og man arbejder i vandigt milieu, fortrinsvis i nærværelse af diethylenglycol og ved en tilstrækkelig høj temperatur til sønderdeling af det ved hydrolyse af nitrilen opnåede ammoniumsalt til den tilsvarende syre og ammoniak.

- Det sure middel, som man lader indvirke på hydrolyseproduktet af forbindelsen XVIII, er en stærk syre såsom saltsyre, svovlsyre eller perchlorsyre.

- Den sekundære amin, som benyttes i Willgerodt og Kindler's reaktion, er især dimethylamin, diethylamin eller morpholin. Benyttelsen af morpholin gør det muligt at arbejde ved atmosfærisk tryk. En sur katalysator såsom p-toluensulfonsyre sættes til reaktionsmilieuet, - Det basiske middel, som benyttes til omdannelse af forbindelsen XXI til forbindelsen XXII, er fortrinsvis et alkalimetalhydroxid såsom natrium- eller kaliumhydroxid, og man arbejder i et organisk opløsningsmiddel såsom methanol eller ethanol. Efter indvirkning af det basiske middel frigøres den fremkomne eddikesyreforbindelse XXII fra sit salt ved indvirkning af en stærk syre.

- Cykliseringen udføres fortrinsvis ved indvirkning af polyphos-phorsyre eller svovlsyre.

- Reduktionsmidlet er fortrinsvis reduktionsmidlet fra Wolff-Kish- S U4A72 her's metode. Man kan ligeledes benytte metoden med zink og saltsyre. I 'det tilfælde, hvor substituenten Y er en me thy lengruppe eller et oxygenatom, kan reduktionsmidlet desuden være hydrogen i nærværelse af en katalysator såsom palladium på kul, og man arbejder i nærværelse af perchlorsyre.

- Methyleringen i α-stillingen af syregruppen i forbindelse I'a udføres fortrinsvis som angivet ovenfor ved methylering af forbindelsen la.

4-tetrahydro-thiapyranylidencyaneddikesyrealkylestere kan opnås i analogi med I.M. Bice, J. Med. Chem., Sf 388 (1963).

4-tetrahydropyranylidencyaneddikesyrealkylesterne kan opnås i analogi med det nedenfor beskrevne vedrørende 4-tetrahydropyrany-lidencyaneddikesyreethylester.

Udgangsprodukterne, hvor Y = -CH2-, er kendte produkter. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.

Eksempel 1.

Irin A: g-oyan-1-(p-tolyl)-oyolohexaneddikesyreethylester.

lil 200 ml 0,T2 5Γ etheropløsning af p-tolylmagnesiumbromid sætter man gradvis 29 g cyclohexylidencyaneddikesyreethylester, beskrevet i J. Org. 27 (1962) 3507, i opløsning i 50 ml benzen og dernæst yderligere 50 ml benzen, eliminerer etheren ved destillation, tilbagesvaler og omrører under tilbagssvaling i 15 timer.

Man afkøler, hælder reaktionsblandingen på is, syrner med en vandig 2 U saltsyre, skiller den organiske fase fra ved dekantering, ekstraherer den vandige fase med ether, forener de organiske faser, vasker dem'med vand, tørrer dem, inddamper dem til tørhed, rektificerer inddampningsresten og får 20 g α-cyan-l-(p-tolyl)-cyclohexanedd ikesyreethylester.

En fraktion af dette produkt rektificeres atter. Kp. 145°0/ 0,2 mm Hg'.

Analyse: 018Η23^2 = 285,37 beregnet: Gfo 75,75 E?° 8,12 4,91 fundét: 75,7 8,1 5,2

Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.

Irin_B: l-(p-tolyl)-cyclohexaneddikesyre.

Man suspenderer 14 g a-cyan-l-(p-tolyl)-eyclohexaneddike-syreethylester i en blanding af 40 ml ethylenglycol tilsat 0,2 ml 9 14U72 vand og 8,8 g kaliumhydroxid, opvarmer reaktionsblandingen til 200°0 og omrører i 16 timer ved denne temperatur. Man afkøler, hælder reaktionsblandingen i vand, eliminerer den neutrale fraktion ved ekstraktion med methylenchlorid, syrner den vandige fase med koncentreret saltsyre, ekstraherer med methylenchlorid, vasker methylenchloridfaserne med vand, tørrer dem, inddamper dem til tørhed ved destillation under formindsket tryk, krystalliserer inddampningsresten af isopropylether og får 9,25 g l-(p-tolyl)--cyclohexaneddikesyre med smp. 118°0.

En del af dette produkt renses ved sublimation. Smp. 118°C.

Analyse: Gi5H20°2 = 252 beregnet: C$ 77,55 H$ 8,68 fundet: 77,4 8,8

Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.

Trin 0: l-(p-brommeth.vlphenyl)-cyclQhexaneddikesyre.

Man blander 24 g l-(p-tolyl)-cyclohexaneddikesyre, 240 ml carbontetraehlorid, 20,4 g N-bromsuccinimid og 0,3 g 2,2'-azo-bis--(2-methylpropannitril), tilbagesvaler reaktionsblandingen i 45 minutter, afkøler, eliminerer uopløseligt materiale ved filtrering, inddamper filtratet til tørhed, krystalliserer inddampningsresten af isopropylether og får 27 g l-(p-brommethylphenyl)-cyclohexan-eddikesyre med smp. 125-130°C.

En prøve af dette produkt renses ved krystallisation af isopropylether, Smp. 130°0.

Analyse: C-^E^gBrOg = 311,2 beregnet: ΰ% 57,89 E% 6,15 Br# 25,68 fundet: 57,9 6,0 25,5

Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.

Trin D: l-(p-cyanmethylphenyl)-cyclohexaneddikesyre.

Mian opløser 12,80 g natriumcyanid i en blanding af 70 ml dioxan og 20 ml vand, opvarmer reaktionsblandingen til 105°0, indfører i løbet af 35 minutter 27 g l-(p-brommethylphenyl)-cyclo-hexaneddikesyre opløst i 80 ml dioxan, fortsætter opvarmningen i yderligere 5 minutter, afkøler, tilsætter vand, eliminerer den neutrale fraktion ved ekstraktion med methylenchlorid, vasker methylenchloridekstrakterne med vand, forener vaskevandet med den vandige hovedfase, syrner hele den vandige fase ved tilsætning af koncentreret saltsyre, ekstraherer de vandige faser med 10 144472 methylenchlorid, vasker dem med vand, tørrer dem, inddamper dem til tørhed ved destillation under formindsket tryk, krystalliserer inddampningsresten af isopropylether og får 13,5 g l-(p-cyan-methylphenyl)-cyclohexaneddikesyre med smp. 132°G.

En prøve af dette produkt renses ved krystallisation af ethylether. Smpe 134°0.

Analyse: C16H19^02 “ 257»52 "beregnet: C* 74,68 H* 7,44 ΪΓ* 5,44 fundet: 74,6 7,3 5,4

Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.

Trin E: 3,-oxo-spiro-(c.yclohexan-l,ll-indan)-5t-aoetamid.

Man suspenderer 1 g (p-cyanmethylphenyl)-cyclohexaneddike-syre i 10 g polyphosphorsyre og omrører i 1 1/2 time ved 140°0 under nitrogenatmosfære. Man afkøler, tilsætter 200 ml vand og et overskud af natriumbicarbonat, ekstraherer med methylenchlorid, vasker de organiske faser med vand, tørrer over magnesiumsulfat, filtrerer og destillerer til tørhed under vakuum. Man krystalliserer inddampningsresten af 5 ml ethylacetat og får 750 mg 3*-oxo--spiro-(cyclohexan-1,1’-indan)-5*-acetamid med smp. 175°0 (udbytte 75*}.

Til analyse omkrystalliserer man forbindelsen af ethylacetat i varmen og kulden.

Analyse: = 257,34 beregnet: C* 74,68 H* 7,44 W° 5,44 fundet: 74,6 7,4 5,5

Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.

Trin E: 3t-oxo-spiro-(cyclohexan-l,ll-indan)-5t-eddlkesyre.

Man suspenderer 750 mg 3,-oxo-spiΓO-(cyclohexan-l,l,--indan)-5T-acetamid og 1,5 g kaliumhydroxid i 7,5 ml ethylen-glycol og 0,15 ml vand og omrører i 15 minutter ved 180°C. Man afkøler, optager i 100 ml vand, tilsætter 3 ml saltsyre og ekstraherer med methylenchlorid. Man tørrer de organiske faser over magnesiumsulfat, filtrerer og destillerer til tørhed under vakuum. Ved sublimation af resten får man 550 mg 3’-oxo-spiro-(cyclohexan--l,lf-indan)-5'-eddikesyre med smp, 60°C og dernæst 124°0. Udbytte 73*.

Til analyse omkrystalliserer man forbindelsen af isopropyl-etfaer. Smp, 124°C, 11 U4472

Analyse: ^16%8^3 = ^^8,3 beregnet: C$ 74,39 W° 7,02 fundet: 74,1 6,8

Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.

Jrin g.: Spiro-Ccyolohexan-l.l^indan)^ ’-eddikesyre.

Man opløser 0,500 g 3'-oxo-spiro-Ccyclohexan-ljl'-indanJ-S’--eddikesyre i en blanding af 5 ml eddikesyre og 0,1 ml vandig per-chlorsyreopløsning med vægtfylde 1,67, tilsætter 0,500 g palladium på kul, omrører under hydrogenatmosfære til afsluttet absorption.

Der absorberes således 117 ml hydrogen i løbet af 30 minutter, og man skiller katalysatoren fra ved filtrering, inddamper ved destillation under formindsket tryk, opløser inddampningsresten i methylenchlorid, vasker methylenchloridopløsningen med en vandig natrium-bicarbonatopløsning, eliminerer den neutrale fraktion ved ekstraktion med methylenchlorid, symer den vandige alkaliske fase med koncentreret saltsyre, ekstraherer den vandige sure fase med methylenchlorid, vasker methylenchloridfaserne med vand, tørrer dem, inddamper dem til tørhed ved destillation under formindsket tryk, krystalliserer inddampningsresten af n-pentan og får 0,400 g spiro--(cyclohexan-1,1'-indan)-5’-eddikesyre med smp. 75°C.

En prøve af dette produkt renses ved krystallisation af n-pentan. Smp. 75°C,

Analyse: ^6^20^½ = 244»32 beregnet: 0$ 78,65 8,25 fundet: 78,5 8,3 U.V.spektrum (ethanol):

Vendepunkt 214 ^ Εϊο«, = 383

Vendepunkt 7βί 224 mu Elem “ 239 W 263 “·* Elcm “ 37

Vax 7ea 268-269 - 33>8 A. _ ved 270-271 ιημ = 54,3 max lem λ„Β_ ved 277 ιημ = 69 max lem

Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.

144472 12 Første variant af fremgangsmåden ovenfor« 3 *-oxo- spiro- (cyclohexan-1,1f-indan)~5'-eddikesyre i trin F. ovenfor kan ligeledes fremstilles på følgende måde;

TrinA.: 1- (p- car b oxyme thylphenyl) - cy cl oh exane ddike syr e.

Man suspenderer 2,5 g l-(p-cyanmethylphenyl)-cyclohexaneddi-kesyre fra trin D ovenfor i en opløsning af ,5 g. kaliumhydroxid · .

i 25 ml ethylenglycol og 0,5 ml' vand, opvarmer reaktionsblandingen til· 2Q0°C, omrører i en time ved denne temperatur, afkøler, tilsætter vand, syrner ved tilsætning af koncentreret saltsyre, ekstraherer den vandige fase med methylenchlorid, tørrer methylenchloridfaserne, inddamper dem til tørhed ved destillation under formindsket tryk, krystalliserer inddampningsresten af isopropylether og får 2,4 g 1--(p-earboxymethylphenyl)-cyclohexaneddikesyre med smp. 148°C.

En prøve af dette produkt renses ved krystallisation af en blanding af lige dele methanol og vand og dernæst ved krystallisation af isopropylether. Smp. 148°C.

Analyse: = 276,32 beregnet C$ 69,54 7,50 fundet: 69,5 7,5

Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen. grin B1; 3 ^oxo-rsuiro-C cyclohexan-l.l,-indan)-5 ’-eddikesyre«

Man suspenderer under nitrogenatmosfære 12,5 g l-(p-carboxy--methylphenyl)-cyclohexaneddikesyre i 125 g polyphosphorsyre, opvarmer reaktionsblandingen til 140°C, omrører i en time ved denne tem-p.eratur, afkøler, tilsætter vand og natriumbicarbonat til alkalisk reaktion, eliminerer den neutrale fraktion ved ekstraktion med methylenchlorid, syrner den vandige fase ved tilsætning af koncentreret saltsyre, ekstraherer den vandige fase med methylenchlorid, vasker de forenede methylenchloridfaser med vand, tørrer dem, inddamper dem til tørhed ved destillation under formindsket tryk,·krystalliserer inddampningsresten af isopropylether og får 7,8 g 3'-oxo-spiro--(cyclohexan-1,l'-indanJ-S'-eddikesyre, som er identisk med forbindelsen i trin F i eksempel lc

Anden variant af fremgangsmåden ovenfor.

åpiro-(cyclohexan-1,1'-indan)-5f-eddikesyre kan også opnås på følgende måde: grin A: 3 ^-hydroxy-spiro-Ccyclohexan-1,11-indan)-51-eddikesyre.

Man opløser 7,7 g S'-oxo-spiro-Ccyclohexan-ljl^indanJ-S'- 15 144472 -eddikesyre fra trin F ovenfor i 70 ml ethanol og 7 ml vand og tilsætter under omrøring 7»7 g kaliumborhydrid, idet man opretholder den indvendige temperatur på 30-32°C. Man omrører i 2^/2 time ved 22°C, tilsætter 500 ml vand og dernæst 25 ml saltsyre og ekstraherer med methylenchlorid. Man vasker de organiske faser med vand, tørrer over magnesiumsulfat, filtrerer og destillerer til tørhed under vakuum* Man krystalliserer inddampningsresten af 50 ml isopropylether, suger fra, vasker udfældningen med isopropylether og tørrer* Der fås 7,2 g 3'ξ —hydroxy-spiro-(cyclohexan-l,l»-indan)-5'-eddikesyre med smp« 120°C. Udbytte 93$,

Til analyse omkrystalliserer man produktet af ether i varmen og i kulden. Smeltepunktet forbliver uændret.

Analyse: ^i6^2o®3 = ^60,32 beregnet: C$ 73,82 H$ 7,74 fundet: 73,9 7,7 I. E. spektrum:

Tilstedeværelse af alkohol-0H ved 3581 cm“^

Tilstedeværelse af syre,

Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.

Trin 33": Spiro-(cyclohexan-l.l'-indenj-S' -eddikesyre.

Man opløser 3 g 3'k-hydroxy-spiro-(cyclohexan-l,l'-indan)--5'-eddikesyre i 90 ml benzen, afdestillerer 10 ml af opløsningsmidlet, tilsætter 600 mg p-toluensulfonsyre og afdestillerer 50 ml opløsningsmiddel. Man afkøler til 20°0, tilsætter 50 ml vand, ekstra-berer med ether, vasker etherfaserne med vand, tørrer over magnesiumsulfat, filtrerer og destillerer til tørhed under vakuum* Man krystalliserer inddampningsresten af 10 ml n-pentan, suger fra og vasker med n-pentan* Der fås 2,52 g spiro-(cyclohexan-l,l'-inden)-5'-eddikesyre med smp. 100°C. Udbytte 90$.

Til analyse omkrystallisrer man produktet af isopropylether i varmen og kulden. Smeltepunktet forbliver uændret.

Analyse: C^HigOg * 242,30 beregnet: C$ 79,31 H$ 7,49 fundet: 79,4 7,3 U.V. spektrum (ethanol): ^ vendepunkt ved 217 ιημ ®l^cm = 1095 k ved 220- 221 ιημ eJ* = 1160 .

max ^ 1 cm 14 144472

Wepuukt Tei 227 "V Elcm= 53°

Xmax ved 259-260 ημ E^m = 327 ^vendepunkt ved 268-269 ημ E&, - 223

Sax Ted 285 ^ Blon = 38

Sax TC4 296 "·* Bi?m ' 27

Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.

Trin C”: Sniro-(cyclohexan-l,l'-indan)-5»-eddikesyre.

Man opløser 4,75 g spiro-Ccyclohexan-ljl'-indenJ-b'-eddikesy-re i 100ml ethanol og tilsætter 2,4 g kul med 10# palladium« Jan lader en hydrogenstrøm boble igennem i 20 minutter, filtrerer og de~ stillerer til tørhed under vakuum. Man krystalliserer inddampnings-resten af 10 ml n-pentan ved -10°C og får 4,10g spiro-(cyclohexan--l,l'-indan)-5'-eddikesyre med smp. 75°C. Udbytte 87#·

Denne forbindelse er identisk med den, som er beskrevet i sidste trin af eksempel 1«

Tredie variant.af fremgangsmåden ovenfor.

3*-oxo-spiro-(cyclohexan-1,1'-indan)-5'eddikesyre, som fås i trin B ovenfor kan ligeledes fremstilles nå følgende måde:

Trin A'*': 3'-oxo-5'-methyl-spiro-(cyclohexan-1.1'-indan).

Man opvarmer i 3 timer til 130°C en blanding af 1,6 g l-(p--tolyl)-cyclohexaneddikesyre fra trin B ovenfor og 16 g poly-phosphorsyre. Man bringer temperaturen på, stuetemperatur, tilsætter 250mlaf enmættet vandig natriumbicarbonatopløsning, ekstraherer med methylenehlorid, vasker de organiske faser med vand, tørrer over magnesiumsulfat, filtrerer og inddamper til tørhed. Man renser ind-dampningsresten ved sublimation ved 60°C under et tryk på 0,05 mm Hg. Der fås 1,35 g 3'-oxo-5'-methyl-spiro-(cyclohexan-l,l'-indan) med smp, 54°C. Udbytte 92#,

Analyse: ^15¾^ = 214,31 beregnet: C# 84,07 H# 8,47 fundet: 84,3 8,5 I.R.spektrum:

Tilstedeværelse af C=0 ved 1703 cm**^

Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.

Trin B' *': 5' -oxo-5 ' -brom-methyl-spiro-f cyolohexan-1,l'-indan).

Man opvarmer til tilbagesvaling i 1 time en blanding af 650 mg 3'-oxo-5'-methyl-spiro-(cyclohexan-l,l-indan), 13 ml carbon- 15 M4472 tetrachlorid, 600 mg N-bromsuccinimid og 7 mg 2,2'-azo-bis-(2wæthylpro-parniitri]), filt rerer, vasker filtratet med 10 ml carbontetrachlorid, vasker de forenede filtrater med vand, tørrer dem over magnesiumsulfat, filtrerer og destillerer til tørhed. Der fås 90 mg 3*-oxo-5·--brom-methyl-spiro-(cyclohexan -1,1'-indan),som man umiddelbart benytter i det næste trin.

Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.

Ir in Gtn: 3 *-οχο-5 "-cvan-methyl-spiro-C cyclohexan-1,1'-indan).

Man opvarmer til tilbagesvaling en blanding af 250 mg natriumcyanid, 1,5 ml dioxan og 0,5 ml vand, tilsætter de 900 mg 3*--oxo-5'-brom-methyl-spiro-(eyelohexan-1,1*-indan) fra foregående trin og opretholder tilbagesvalingen i 11 timer. Man isafkøler·, tilsætter · 10 ml vand, ekstraherer den vandige fase med methylenchlorid, vasker methylenchloridfaserne med vand, tørrer over magnesiumsulfat, filtrerer og destillerer til tørhed. Der fås 800 mg S'-oxo-S'-cyan-methyl--spiro-(cyclohexan-1,1'-indan), som man umiddelbart benytter i det næste trin.

I.R. spektrum:

Tilstedeværelse af ved 2252 cm~^.

Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.

Trin Du».3'-oxo-spiro-fcvclohexan-l,l>-indan)-5'-eddikesyre.

Man opvarmer til tilbagesvaling i 30 minutter en blanding af 800 mg S'-oxo-S'-cyan-methyl-spiro-Ccyclohexan-ljl'-indan) fra foregående trin i 6 ml ethylenglycol, 0,2 ml vand og 1,2 g kaliumhydroxid. Man afkøler, hælder i vand, ekstraherer med ether, vasker etherfasen med vand, dekanterer, syrner de forenede vandige faser til en pH-værdi på 1 ved tilsætning af 25 ml af en 10$'s saltsyre, ekstraherer den vandige fase med ether, vasker etherfasen med vand, tørrer over magnesiumsulfat, filtrerer og destillerer til tørhed.

Man sublimerer inddampningsresten ved 180°C under et tryk på 0,3 mm Hg og dernæst under 0,15 mm Hg. Man opløser inddampningsresten i 5· ml ether, destillerer til tørhed, optager inddampningsresten i 5 ml iso-propylether, isafkøler, suger fra, vasker med isopropylether og tørrer ved 85°C. Der fås 50 mg 3,-oxo-spiro-(cyclohexan-l,l,-indan)-5,--eddikesyre med smp. 114°C.

Analyse: σχ6Ξΐ8°3 = 258>52 beregnet: C$ 74,39 H$ 7,02 fundet: 74,4 6,9 I.R. spektrum:

Spektret er identisk med spektret for produktet fra trin F i eksempel 1.

16 144472

Trin Η: d, Ι-α-methyl-spiro-(eye lohexan-1, 11 -ind an)-51 -eddikesyre.

1) Esterifieering.

Man opløser 3,45 g spiro-Ccyclohexan-ljl’-indani-^-eddi-kesyre i 10 ml methylenchlorid, afkøler til 3°C og tilsætter 40 ml af en methylenchloridopløsning indeholdende 20 g diazomethan pr. liter, der omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur og destilleres til tørhed under vakuum. Der fås 3,80 g spiro-(cyclohexan-l,1*--ind an)-5 *-edd ikesyremethylest er.

2) Methylering.

Man blander 20 ml. af en 5$’s opløsning af diethylamin i tetrahydrofuran og 20 ml hexaphosphorotriamid, afkøler til -40°0 og tilsætter 21,4 ml af en 0,66 M butyllithiumopløsning i hexan.

Man bringer temperaturen på -40°0 igen, tilsætter en opløsning af 3,80 g af den under 1) opnåede ester i 7 ml hexaphosphorotriamid og 7 ml tetrahydrofuran, omrører i 10 minutter-ved. -40°0, tilsætter 2,53 nil methyliodid, omrører i 10 minutter ved -30°0 og bringer atter temperaturen på stuetemperatur« Man hælder i vand, eks-traherer med ether, vasker etherfaserne med vand, tørrer over magnesiumsulfat, filtrerer og destillerer til tørhed under vakuum.

Der fås 4 g d,1-α-methyl-spiro-(cyc1ohexan-1,1*-indan)-5*-eddikesyr emethylest er .

3) Hydrolyse.

Man opløser de ovenfor opnåede 4 g ester i 40 ml ethanol, 4 ml vand og 4 ml natriumhydroxid opløsning og omrører i 1 time under tilbagesvaling. Man afkøler, inddamper til 20 ml under vakuum, tilsætter 100 ml vand, ekstraherer med methylenchlorid, syrn.er den vandige alkaliske fase ved tilsætning af 6 ml saltsyre, ekstraherer med methylenchlorid, tørrer de organiske faser over magnesiumsulfat, filtrerer og inddamper til tørhed under vakuum.

Inddampningsresten krystalliseres af 5 ml n-pentan, og man får 2,8 g råprodukt med smp. 108°0, som renses ved omkrystallisation af n-pentan i varmen og i kulden. Der fås 2,4 g d,1-a-methyl-spiro--(cyclohexan-ljl'-indanJ-S’-eddikesyre med smp« 110°0.

Til analyse omkrystalliseres produktet af isopropylether i varmen og i kulden. Smeltepunktet forbliver uændret.

Analyse; ®i7H22°2 = 258>35 beregnet! 0$ 79,03 H$ 8,58 fundet; 78,9 8,6 17 144472 TJ.T.spektrum (ethanol): ^vendepunkt ved 215 ^em ~ 554 ^Vendepunkt Ted 255 ^ 4om ° 20

Ve Ted 262-263 ·** 4om ' 37 \ax 288 ^2,= 54 \na* ™d 276 ^ 68

Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.

Eksempel'2.

Jrin A: 4-(p-aoetylphenyl)-2,3.5>6-tetrahydrothia.pyran-4-eddikes.vre.

a) Fremstilling af magnesiumderivat.

I 25 ml tetrahydrofuran og 0,5 ml dibromethan indfører man under indifferent atmosfære 4»86 g magnesium. Efter indledt angreb på magnesiumet og opnåelse af en temperatur på 55°C indfører man i løbet af 2 timer og 15 minutter under opretholdelse af en temperatur på 37°0 en opløsning af 48,4 g 2-p-brom-phenyl-2--methyl-l,3-dioxolan (beskrevet af C. 1« Fuegas, Bull. Soc. Chim. 2579 (1963)) i 485 ml vandfrit tetrahydrofuran og omrører yderligere i 1 l/2 time ved 37°C.

b) Kondensation.

Kår temperaturen er faldet til 28°C, tilfører man i løbet af 3 minutter en opløsning af 29,54 g 4-tetrahydrothiapyranyliden-cyaneddikesyreethylester i 80 ml vandfrit tetrahydrofuran uden overskridelse af en temperatur på 38°C, omrører den fremkomne opløsning i 16 timer ved stuetemperatur, inddamper til tørhed under formindsket tryk, tilsætter inddampningsresten en blanding af is, saltsyre og ether, omrører, skiller den organiske fase fra ved dekantering, ekstraherer den vandige fase med ether, vasker ether-f as erne først med 2 BT saltsyre, derefter med vand og med en van 18 U4A72 dig nat riumb ic arb on at op1ø sning og endelig atter med vand, behandler med dyrekul, eliminerer opløsningsmidlet ved destillation under formindsket tryk og får 62,1 g rå inddampningsrest (A), som umiddelbart benyttes i det næste trin.

c) Alkalisk behandling.

Man opløser under indifferent atmosfære 62,1 g af ind-dampningsresten A fra trin b) i 150 ml ethylenglycol, tilsætter en opløsning af 60 g kaliumhydroxid i 60 ml ether og 210 ml ethylenglycol, hensætter til omrøring i 24 timer i et bad, som holdes på 140°C, idet man opfanger den frigjorte ammoniak i 2 5 saltsyre (der forbruges således 60,7 ml 2 S saltsyre mod teoretisk 70 ml), afkøler, hælder reaktionsblandingen i en blanding af is og vand, ekstraherer den vandige fase med ether, vasker etherekstrakterne med vand, forener vaskevæskerne med den vandige hovedfase, syrner de vandige faser til en pH-værdi på 1 ved tilsætning af saltsyre, ekstraherer den vandige sure fase med methylenchlorid, forener methylenchloridekstrakterne, vasker dem med vand, ekstraherer den dannede syre derfra med en vandig natriumbicarbonatopløsning, vasker de vandige alkaliske ekstrakter med methylenchlorid, udfælder den dannede syre ved tilsætning af saltsyre, isolerer den dannede udfældning ved frasugning, vasker den med vand, tørrer den og får 28,84 g 4-(p-acetylphenyl)-2,3,5,6-tetrahyd rothiapyran--4-eddikesyre i rå tilstand, som umiddelbart benyttes i det næste trin.

En prøve af dette produkt krystalliseres af benzen. Smp.

167°0.

Analyse: ci5Hi&03S = 278»55 beregnet: G?° 64,72 H6,52 Sfo 11,52 fundet: 65,0 6,6 11,8

Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.

Trin_B: 4-(p-morpholinothiooarbonylmethylphenyl)-2,5,5.6-tetra-. hydrothiap.yran-4-eddikesyre.

Man blander underir.dirferent atmosfære 53,95 g rå 4-(p--acetylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydrothiapyran-4-eddikesyre, 7,85 g fældet svovl, 0,6 g p-toluensulfonsyre og 145 ml vandfrit morpho-lin, opvarmer reaktionsblandingen i 16 timer under omrøring i et bad på 140°0, afkøler, hælder reaktionsblandingen på is, syrner til en pH-værdi på 1 ved tilsætning af saltsyre, isolerer den dan- ig 144472 nede udfældning ved frasugning, vasker den med vand, tilsætter methanol, tilbagesvaler, bringer temperaturen på 5°C, holder denne temperatur i 1 time, isolerer den dannede udfældning ved frasugning, vasker den, tørrer den og får 25,9 g rå 4-(p-morpholino-thiocarbonylmethylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydrothiapyran-4-eddikesyre med smp. 160°C, som umiddelbart benyttes i det næste trin. En prøve af dette produkt krystalliseres af methanol. Smp<> 178°0. Analyse: cigHl5^°3S2 = ^79,52 beregnet: Q% 60,13 tø 6,64 tø 3,69 tø 12,65 S$ 16,89 fundet: 59,5 6,8 4,2 13,1 16,3

Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.

grin 0: 4-(p-carboxymethylphenyl)-tetrahydro-2.3.5.6-thiapyran--4-eddikesyre.

I 500 ml ethanol indfører man under indifferent atmosfære 25,9 g 4-(p-morpholinothiocarbonylmethylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-thiapyran-4-eddikesyre i rå tilstand og 25,9 g kaliumhydroxid, bringer reaktionsblandingen under tilbagesvaling under omrøring og opretholder denne tilbagesvaling med omrøring i 15 timer, afkøler, eliminerer opløsningsmidlet ved destillation under formindsket tryk, sætter vand til inddampningsresten, filtrerer til eliminering af en lille uopløselig udfældning, syrner filtratet til en pH-værdi på 1 ved tilsætning af saltsyre, ekstra-herer den vandige sure fase med methylenchlorid, vasker methylen-chloridekstrakterne med vand, tørrer dem,· tilsætter dyrekul, rører om, filtrerer, inddamper til tørhed ved destillation under formindsket tryk, krystalliserer inddampningsresten af benzen med passage gennem dyrekul og får 13,06 g 4-(p-carboxymethylphe-nyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-4-eddikesyre med smp.' 146°0.

Analys e: °15H18°4S = 294’35 beregnet: tø 61,2 tø 6,16 S$ 10,89 fundet: 61,1 6,3 10,7

Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.

grin D: 31-oxo-2.3.5.6-tetrahydro-spiro-(thiapyran-4.1*-indan)--5-eddikesyre.

Man blander 9,41 g 4-(p-carboxymethylphenyl)-2,3,5,6--tetrahydrothiapyran-4-eddikesyre og 188 g polyphosphorsyre inde 20 U4472 holdende 83$ phosphorsyreanhydrid, bringer reaktionsblandingens temperatur på 115°C under omrøring, opretholder denne temperatur i. 1 1/2 time, afkøler, hælder reaktionsblandingen på is, rører om, ekstraherer med ethylacetat, forener de organiske ekstrakter, vasker dem med vand, tørrer dem, tilsætter dyrekul, rører om, filtrerer, inddamper til tørhed ved destillation under formindsket tryk, krystalliserer inddampningsresten af toluen og får 5,82 g 3’-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-spiro-(thiapyran-4,l'-indan)--5,-eddikesyre. Smp* 160°C.

Analyse: ci5Hi6°3S s 276,34 beregnet: 0$ 65,19 H$ 5,84 S#-11,60 fundet: 65,1 5,8 11,5

Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.

Jrin E: 2,3.5.6-tetrahydro-spiro-(thiapyran-4.1*-indan)-5'-eddikesyre.

Han blander under indifferent atmosfære 4,81 g 3*-oxo--2,3,5,6-tetrahydro-spiro-(thiapyran-4,1*-indan)-5'-eddikesyre, 5 ml hydrazin-hydrat, 3,4 ml vand, 3,4 g kaliumhydroxid og 70 ml ethylenglycol, rører om og opvarmer til 197°C i 35 minutter under afdestillation af 25 ml væske, erstatter destillationssystemet med et svalerør og tilbagesvaler i 4 timer, afkøler, tilsætter en blanding af is og vand, ekstraherer den fremkomne opløsning med ether, vasker etherekstrakterne med vand, forener disse vandige vaskevæsker med den vandige hovedfase, syrner hele den vandige fase til en pH-værdi på 1 ved tilsætning af saltsyre, rører om, isolerer den dannede udfældning ved frasugning, vasker den, tørrer den og får 4,265 g 2,3,5,6-tetrahydro-spiro-(thiapyran--4,l’-indanJ-S’-eddikesyre med smp. 132°C.

Ved krystallisation af cyclohexan forbliver dette produkts smeltepunkt uændret«

Analyse: ^15^18°2S = 2^2>35 beregnet: C $ 68,67 H$ 6,91 S$ 12,22 fundet: 68,7 7,0 11,9 1Γ.Μ.Ε.spektrum (deuterochloroform) :

Spektret analyseres således: - toppunkter ved 105 - 109 - 117 - 127 Hz: hydrogenatomer i -CH^ i β-stilling til S og -GHg i β-stilling til phenyl 21 1U472

- toppunkter veel 142 - 156 - 159,5 - 164 Hz s hydrogenatomer i -CHg i -GgH^-CHgCOOH

- toppunkt ved 427 Hz: aromatiske hydrogenatomer - toppunkt ved 647 Hz: hydrogen i carboxyl

Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.

Trin 7: d, l-g-meth.vl-2,5.5.6-t etrahydro-spiro-( thiapyran-4.1 * -indan) -5 »-eddikesyre.

a) Est erifio ering.

Man opløser 4,38 g 2,3,5,6-tetrahydro-spiro-(thiapyran-4,1'--indanJ-S’-eddikesyre i 50 ml methylenchlorid, tilsætter 70 ml methylenchloridopløsning af diazomethan med 11 g pr. liter, fortsætter omrøringen i 30 minutter, inddamper til tørhed ved destillation under formindsket tryk og får 4,7 g methylester (B).

b) Fremstilling af lithiumdiethylamid.

Man afkøler under indifferent atmosfære en blanding af 1,22 g diethylamin, 25 ml hexamethylphosphorotriamid og 25 ml tetrahydro-furan til -40°0, tilsætter på én gang 20,1 ml 0,83 H butyllithium-opløsning i hexan.

o) Methylering.

Man omrører i 5 minutter, indfører på én gang ved -40 C methylester en (B.) fra trin a) i opløsning i en blanding af 8 ml hexamethylphosphorotriamid og 8 ml tetrahydrofuran, omrører i 5 minutter, indfører ved -40°0 på én gang 6,99 g methyliodid, omrører i 50 minutter ved -35°C, fjerner kølebadet og omrører i yderligere 25 minutter, hælder reaktionsblandingen i en blanding af is og vand, ekstraherer den vandige fase med ether, vasker etherekstrakterne med vand, tørrer, tilsætter dyrekul, rører om, filtrerer og inddamper til tørhed ved destillation under formindsket tryk (produkt C), d) Hydrolyse.

Til produkt C fra trin c) sættes under indifferent atmosfære en blanding af 5 ml vand, 5 ml vandig 40° Bé natriumhydroxid-opløsning og 50 ml methanol, opvarmer reaktionsblandingen til tilbagesvaling i 30 minutter, tilsætter vand, eliminerer metha-nolet ved destillation under formindsket tryk, tilsætter vand, 22 144472 ekstraherer den vandige fase med ether, vasker etherekstrakterne . med vand, forener disse vaskevæsker med den vandige alkaliske hovedfase, syrner fil en pH-værdi på 1 ved tilsætning af saltsyre, afkøler,.isolerer den dannede udfældning ved frasugning, vasker den med vand, tørrer den, krystalliserer den af methanol med passage gennem dyrekul og får 3,44- g d,l-a-methyl-2,3,5>6--tetrahydro-spiro-(thiapyran-4,l’-indan)-5*~eddikesyre med smp. 134°C.

Ted inddampning af methanolmoderludene får man et yderligere udbytte på 0,28 g. Smp» 134°C·

Analyse: ®ΐ6Η20®2^ = 2^6,38 beregnet: Ofo 69,53 7>29 11,60 fundet: 69,2 7,3 11,5 U.M.R.spektrum (deuterochloroform):

Spektret analyseres således: - toppunkter ved 85 - 92 Hz: hydrogenatomer i methyl - toppunkter ved 105 — 124 Hz: hydrogenatomer i —OH2 i β~stilling til S og i -0¾ i β-stilling til phenyl - toppunkter ved 152 - 179 Hz: hydrogenatomer i -C^i a-stilling til S og i -CHg i a-stilling til phenyl - toppunkter ved 211 — 218 — 225 - 232,5 Hz: hydrogenatomer i α-stilling til carboxyl - toppunkt ved 428,5 Hz: aromatiske hydrogenatomer og - toppunkt ved 64Ο Hz: hydrogen i carboxyl

Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.

Eksempel 3.

Trin A: 4-(Placet.ylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-4-eddikesyre.

På samme måde som i trin A i eksempel 2 kan man ud fra 4-tetrahydropyranylidencyaneddikesyreethylester ved kondensation med ethylenketalen af 4-acetylphenylmagnesiumbromid og alkalisk behandling få 4-(p-acetylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-4-eddike-syre med smp. 134°C.

Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.

Udgangsproduktet, 4-tetrahydropyranylideneyanedd ikesyre-ethylester, fremstilles på følgende måde:

Man blander 50 g tetrahydropyran-4-on, 85 ml ethylcyanace-tat, 7,5 g ammonivmacetat, 22 ml ed dike syre vfULe?5Q ml benzen, tilbagesvaler, idet man på apparatet med reaktionsblandingen anbrin- 23 144472 ger et azeotropdestillationssystem til opsamling af det under reaktionen dannede vand, opretholder tilbagesvalingen og den azeotrope destillation i 3 timer og får 83,5 g 4-tetrahydropyranylidencyan-eddikesyreethylester. Kp. 108-110°C/0,6 mm Hg.

Analyse: beregnet: 0% 61,52 Hø 6,71 NØ 7,18 fundet: 61,4 6,5 7,5

Trin B: 4-( p-morpholinothiocarbonylmethylphenyl) -2,5,5.6-tetra-hydropyran-4-eddikesyre.

Man blander under indifferent atmosfære 2,63 g 4-(p-ace-tylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-4-eddikesyre, 0,64 g fældet svovl, 12 ml vandfrit morpholin og 0,050 g p-toluensulfonsyre, opvarmer reaktionsblandingen til tilbagesvaling i 18 timer, afkøler den fremkomne opløsning, hælder den i en blanding af vand og is, isolerer en ringe udfældning ved filtrering, syrner filtratet til en pH-værdi på 3 ved tilsætning af en vandig opløsning af saltsyre, rører om, isolerer den dannede udfældning ved frasug-ning, vasker den med vand, med methanol, tørrer den og får 2,65 g rå 4-(p-morpholinothiocarbonylmethylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-pyran-4-eddikesyre med et lidet skarpt smp. på ca. 190°0, som umiddelbart benyttes i næste trin.

En prøve af dette produkt krystalliseres af methanol.

Smp. 191°0.

Analyse: “ 363,46 beregnet: CØ 62,78 Hø 6,93 NØ 3,84 Sø 8,62 fundet: 62,7 6,8 4,0 8,7

Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.

Trin 0: 4-(p-carboxymethylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-4-eddike-syre.

I 48 ml ethanol opløser man 2,4 g kaliumhydroxid og 2,4 g 4-(p-morpholinothiocarboxymethylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran--4-eddikesyre i rå tilstand, opvarmer reaktionsblandingen til tiIbagesvaling i 16 timer, afkøler, inddamper til tørhed ved destillation under formindsket tryk, tilsætter vand til inddamp-ningsresten, filtrerer til eliminering af en ringe udfældning, syrner filtratet til en pH-værdi på 3 ved tilsætning af saltsyre, ekstraherer den dannede gummi med ethylacetat, tørrer den organiske 24 144472 opløsning, tilsætter dyrekul, rører om, eliminerer dyrekullet ved filtrering, inddamper til tørhed ved destillation under formindsket tryk og får 1,8 g rå 4-(p-carboxymethylphenyl)-2,3,5,6-tetra-hydropyran-4-eddikesyre, som man umiddelbart benytter i det næste trin.

Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.

grin D: 5*-oxo-2.3.5.6-tetrahydro-spiro-(pyran-4,l*-indan)-5'--eddikesyre.

Man opvarmer til 115°0 under indifferent atmosfære 20 g polyphosphorsyre indeholdende 84$ phosphorsyreanhydrid, tilsætter 2 g rå 4-(p-carboxymethylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-4-eddike-syré, omrører i 1 l/2 time ved 115°G, afkøler den fremkomne opløsning, tilsætter en blanding af vand og is, ekstraherer den dannede gummi med ethylacetat, vasker den organiske opløsning med vand, tørrer den, inddamper den til tørhed ved destillation under formindsket tryk, sætter methylenchlorid til inddampningsrest en, behandler methylenchlorid-opløsningen med dyrekul, inddamper den til tørhed ved destillation under formindsket tryk og får 1,47 g rå 3’-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-spiro-(pyran-4,l,-indan)-5,-eddikesyre, som umiddelbart benyttes i det næste trin.

Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen. grin Et 2.3.5.6-tetrahydro-spiro-(pyran-4.1'-ind an)-5’-eddike-syre.

X et hydrogeneringsapparat opløser man 2,05 g 3»-oxo--2,3,5,6-tetrahydro-spiro-(pyran-4,1'-indan)-5'-eddikesyre i . 40 ml eddikesyre, tilsætter 2 g kul med 10$ palladium og derpå 0,4 ml vandig 67$'s perohlorsyreopløsning, skyller apparatet igennem og omrører under hydrogenatmosfære, lader i løbet af 2 timer 400 ml hydrogen blive absorberet (teoretisk 355 ml), eliminerer katalysatoren ved filtrering, inddamper filtratet til tørhed ved destillation under formindsket tryk, sætter ether til inddampningsresten tillige med vand, omrører, skiller etherfasen fra ved dekantering, vasker den med vand og med en vandig natrium-bicarbonatopløsning, syrner den alkaliske opløsning til en pH-vasr-di på 3 ved tilsætning af saltsyre, isolerer den dannede udfældning ved frasugning, vasker den med vand, tørrer den og får 1,9 g 2,3,5,6-tetrahydro-spiro-(pyran-4,l,-indan)-5,-eddikesyre med smp. 110°C.

25 144472

En prøve af dette produkt krystalliseres af cyclohexaiu Smp. 112°C.

Analyse: σΐ5Ξχ8°3 = 246>29 beregnet; 00 73,84 Hø 7,37 fundet: 72,8 7,5 N.M.E, spektrum (deuterochloroform):

Spektret analyseres, således: - toppunkter fra 78 til 132 Hz: forskellige protoner - toppunkter ved 167 - 174 - 181 Hz: hydrogenatomer i -0H2 i α-stilling til phenyl - toppunkter fra 204 til 250 Hz: hydrogen i -GHg i a-stilling til oxygen

- toppunkt ved 216,5 Hz hydrogen i -GH2 i a-stilling til phenyl og -GOOH

- toppunkt ved 628 Hz: hydrogen i carboxyl.

Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.

IrinJ?: d. l-g-meth.vl-2.3.5.6-t etrahydr o-spir o-( p.vran-4.1* -ind an) -51 - -eddikesyre.

a) Est er if ic ering.

Man opløser 2,84 g 2,3,5,6-tetrahydro-spiro-(pyran-4,l’--indan)-5’-eddikesyre i 25 ml methylenchlorid, tilsætter dråbevis en methylenchloridopløsning af diazomethan indtil forbliven af en gulfarvning, omrører i yderligere 10 minutter, tilsætter nogle dråber eddikesyre indtil affarvning, inddamper til tørhed ved destillation under formindsket tryk og opløser den dannede methylester i en blanding af 2,5 ml tetrahydrofuran og 2,5 ml hexamethylphosphoro-triamid (opløsning D)e b) Fremstilling af lithiumderivat«

Man blander under indifferent atmosfære 26 ml tetrahydrofuran, 26 ml hexamethylphosphorotriamid og 1,11 ml diethylamin, afkøler blandingen til minus 40°C, tilsætter hurtigt 13,2 ml af en opløsning af butyllithium i hexan med en koncentration på 0,83 mol/liter og tilsætter opløsning D« c) Methylering

Til den i trin b) fremstillede reaktionsblanding sætter 26 144472 man ved -35°C 2 ml methyliodid, bringer temperaturen på 20°C, omrører i 30 minutter ved 20°C, hælder i vand, ekstraherer den vandige fase med ether, vasker etheropløsningen med vand, tørrer den og inddamper den til tørhed ved destillation under formindsket tryko d) Hydrolyse

Til den i trin c) opnåede inddampningsrest sættes 50 ml methanol, 15 ml vand, 10 ml I natriumhydroxidopløsning, man opvarmer reaktionsblandingen til 80°C og holder den dér i 30 minutter, eliminerer methanolet ved destillation under svagt vakuum, tilsætter vand og dyrekul, filtrerer, syrner filtratet til en pH-værdi på 3 ved hjælp af saltsyre, afkøler til 5°0, isolerer og frasuger den dannede udfældning, vasker den med vand og får 2,12 g d,l -a-methyl--2,3,5,6-tetrahydro-spiro~(pyran-4,l*-indan)-5‘-eddikesyre med smp.

16l°Co

En prøve af dette produkt krystalliseres af cyclohexane Smp. 161°C.

Analyses O^H^O^ = 260,32 beregnet: C# 73,82 Hf» 7,74 fundet; 73,7 8,0 N.M.R. spektrum (deuterochloroform) s

Spektret analyseres således: ,

- toppunkter ved 86 - 93 Hz; hydrogenatomer i 0H^-(j5H

- toppunkter ved 100-132 Hz s hydrogenatomer i CHg i β--stilling til oxygen - toppunkter ved 118,5-125,5- 132,5 Hz og 167 - 174- 181 Hz: hydrogenatomer i -CH2 i den femleddede ring og dernæst ved 204 - 250 Hz: hydrogenatomer i -CHg i α-stilling til oxygen og protonen i α-stilling til carbonyl - toppunkt ved 430 Hz: hydrogenatomer i den aromatiske ring - toppunkt ved 630 Hz: hydrogenatomer i carboxyl Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.

Claims (3)

1. 27 144472 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive spiroindanpropionsyrer med den almene formel I f?5 Λ iiOgC—c*!——(gh2)2 hvor R^ betegner et hydrogenatom eller et chloratom, og Y betegner en methylengruppe, et oxygenatom eller et svovlatom eller estere deraf med alkanoler med 1-6 oarbonatomer eller salte deraf med en terapeutisk acceptabel base, kend etegnet ved, a) at man til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor Y betegner methylen eller oxygen, omaætter et o-R --p-tolylmagnesiumhalogenid med formlen tfa/ r X hvor R^ har ovennævnte betydning, og Hal' betegner halogen, med et alkylcyanacetat med den almene formel II alkyl OpC^'f^OS’ O Y (II)

   28 UU72 hvori Y* betyder en methylengruppe eller et oxygenatom og alkyl betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, til opnåelse af et alkyl-a-eyanacetat med den almene formel III C Chalky 1 f I i^cær ffl *5 hvor Yf, R og alkyl har samme betydning som ovenfor, som man hydrolyserer og decarboxylerer til et eddikesyrederivat med den almene formel IV R' k J (IV) hvor R' og Y1 har samme betydning som ovenfor, ved indvirkning af kaliumhydroxid i en polyol eller en aliphatisk polyolether efterfulgt af syrning, hvorpå man behandler forbindelsen IV med et cykliseringsmiddel og får en forbindelse med den almene formel XIII .h3c 0 Vq \γ»χ (XIII) hvor R^ og Y' har samme betydning som ovenfor, på hvilken man lader indvirke et chlorerings- eller bromeringsmiddel og får en forbindelse med den almene formel XIV Hal-H0C 0 tø 2 *' Νγι> (XIV) 29 144472 hvor eg Yr har samme betydning som ovenfor, og Hal betyder Cl eller Br, hvorpå man omdanner denne forbindelse til cyanme-thylderivatet med den almene formel XV f n 'ch2 R5 f J Sr (xv) 3 hvor R og T1 har samme betydning som ovenfor, ved indvirkning af et alkalimetalcyanid, hvorefter man hydrolyserer dette stof til ed dike syred erivate.t med den almene formel VIII HOpCHpC n % (VIII) hvor R og Y· har samme betydning som ovenfor, eller også lader man et chlorerings- eller bromeringsmiddel indvirke på forbin- · delsen IV til opnåelse af et eddikesyrederivat med den almene formel V Hal E2C · "r il C02h Ljl^ 2 H;3 C J (y) hvor R^, Y* og Hal har samme betydning som ovenfor, omdanner denne forbindelse til det tilsvarende cyanmethylderivat med den almene formel VI NCH0C r il G02H ΐ O Nr (VI ) vC \UUU11 rz hvor R og Y' har samme betydning som ovenfor, ved indvirkning af et alkalimetalcyanid, hvorpå man behandler den fremkomne forbindelse med den almene formel VI med et hydrolyseringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med den almene formel X ffCLCHpC C025 a3 Γ I Sr:^ oo hvor R·^ og Y' har samme betydning som ovenfor, hvorpå man behandler denne forbindelse med et surt cykliseringsmiddel til opnåelse af ovennævnte eddikesyrederivat med den almene formel VIII K0~CH9C 0 v-r,—r H (VIII) hvor R3 og Y* har Samme betydning som ovenfor, eller også behandler man forbindelsen VI ved hjælp af et surt cykliseringsmiddel til opnåelse af et acetamid med den almene formel VII ? H-HCH-C 0 -r lj CEL K. yky ά i? rS (VII) •x hvor R og Y* har den ovenfor angivne betydning, som man ved hydrolyse omdanner til ovennævnte eddikesyrederivat med den almene formel VIII 3i 14447? H02CH2C O Ϊ ( j El 3 hvor R og Y' har den angivne betydning, ved indvirkning af en base eller stærk syre, hvorpå man enten ved hjælp af et blandet hydrid reducerer eddikesyrederivatet med den almene formel VIII og får en hydroxyleret forbindelse med den almene formel XI H0.C2LC _ JOH 2 —S ®2 I 3 i • R*5 (XI) 3 hvor Ir og Y* har samme betydning som ovenfor, hvorpå man underkaster denne forbindelse indvirkning af et dehydratiseringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med den almene formel XII ho2ch2c ^3' to) \ Vj../ O. •z hvor R og Y’ har samme betydning som ovenfor, som ved indvirkning af et hydrogeneringsmiddel i nærværelse af en katalysator fører til en spiroindaneddikesyre med den almene formel la 2 2 (CH2)2 υχ ¢( ] : (xa) 32 144472 x hvor R og Yr har samme betydning som ovenfor, eller man reducerer den ovennævnte forbindelse VIII ved indvirkning af et kraftigt reduktionsmiddel til. opnåelse af den ovennævnte spiroindaneddike- v. syre med den almene formel la EOpCHpC ^ r il—(°¾½ . liJLy · • nj ' (la) x hvor Br og Y' har den angivne betydning, som man, efter forudgående esterificering ved hjælp af et esterificeringsmiddel til dannelse af en forbindelse med den almene formel IX alkyl 0oCHoC 'U to) x hvor R , Y* og alkyl har den ovenfor angivne betydning, a-methyle-rer ved indvirkning på forbindelsen af et alkalisk middel, som vælges fra en gruppe bestående af et alkalimetalhydrid, et alkalime-talamid og et alkalimetaidialkylamid, efterfulgt af indvirkning af et methyleringsmiddel, nemlig CHjX,RnSO^CH^,ArSO^CHj eller SOgiOCH^Jg, hvor X betegner et chlor-, brom- eller iodatom, RM betegner en lavmolekylær alkylgruppe og Ar betegner en aromatisk gruppe, til opnåelse af: en alkylester af spiroindanpropionsyre med den almene formel Ib • ch5 alky I'tO- C-EC ^ . . · W* : a'·· .(ro) x hvor R , Y* og alkyl har den ovenfor angivne betydning, som man eventuelt hydrolyserer ved hjælp af en alkalimetalbase og syrner til dannelse af den frie syre, hvorefter man om ønsket omsætter 33 144472 den dannede spiroindanpropionsyre med en terapeutisk acceptabel uorganisk eller organisk base til dannelse af et salt eller med et esterificeringsmiddel til dannelse af en ester af den i kravets indledning angivne art, idet de opnåede spiroindanpropi-onsyrer fås i form af racemiske eller optisk aktive forbindelser, og idet man om ønsket underkaster en på den ovenfor angivne måde fremstillet racemisk spiroindanpropionsyre indvirkning af en optisk aktiv organisk base, hvorpå man skiller de fremkomne enantio-mersalte og isolerer de enantiomere efter kendte fremgangsmåder, eller b) at man omsætter et alkylcyanacetat med den almene formel XVI alkyl o C-C-CN · Λ k J (xvi) Y hvor alkyl og Y har den ovenfor angivne betydning, med en ketal af
2. 2-R -4-acetylphenylmagnesiumbromid med den almene formel XVII ErMg —(/ y— C-CH, W ii '3 · ketal (XVII) hvor Ir har den ovenfor angivne betydning, og ketal betegner en ketaliserende gruppe, til opnåelse af en ketal med den almene formel XVIII ?°2 alkyl ketal ^ | CH-CH Yx I (XVIII) hvor Y, alkyl, ketal og har den ovenfor angivne betydning, hvor efter man hydrolyserer denne forbindelse ved indvirkning af et ba sisk middel og derpå hydrolyserer ketalgruppen og decarboiylerer 34 144472 ved indvirkning af et aurt middel og får et eddikeayrederivat med den almene formel XIX 0 OH,-0 °°2H i U J**· R· (XIX) T hvor og Y har den ovenfor angivne betydning, og at man underkaster den fremkomne forbindelse indvirkning efter Willgerodt og Kindler*s reaktion af svovl i vandfrit milieu i nærværelse af en sekundær amin med formlen M(R^)R^f hvor R^ og R^ betegner alkyl-grupper med 1-4 carbonatomer eller sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, en heterocyklisk ring, hvorpå man underkaster det fremkomne thiocarbonylderivat med den almene formel XXI r4·^ . C09H rP I CH2 • (xxi) hvor R , R , RJ og Y har den ovenfor angivne betydning, indvirkning af et basisk middel og syrner og får et eddikesyrederivat med den almene formel XXII HOpC-ILjC CO H H· I (XXII) .1.
3. 3 hvor R og Y har den ovenfor angivne betydning, hvorpå man underkaster denne forbindelse indvirkning af et surt cykliseringsmid-del til opnåelse af et eddikesyrederivat med den almene formel XXIII 35 144472 h°2c-h2c . I il ch2 r3[ J · (xxiii) hvor R^ og Y har den ovenfor angivne betydning, hvorpå man reducerer denne forbindelse ved indvirkning af et reduktionsmiddel til opnåelse af en spirobenzocycloalkyleddikesyre med den almene formel- I’a ho2°-h2«;>. tjD0H2)2 Y 7 hvor Rv og Y har den ovenfor angivne betydning, som man efter forudgående esterificering ved hjælp af et esterificeringsmiddel til dannelse af en forbindelse med den almene formel XXIV ' alkyl O^C-H-C Y^r(/E2)2 • y>< S3 J (XXIV) \γ/ 7 hvor alkyl, R og Y har den ovenfor angivne betydning, a-methyle-rer ved indvirkning på denne forbindelse af et alkalisk middel, som vælges fra en gruppe bestående af et alkalimetalhydrid, et alkalimetalamid og et alkalimetaldialkylamid, efterfulgt af indvirkning af et methyleringsmiddel - nemlig CH^X,RwSO^CH^,ArSO^CH^ eller SO^OCH^),,, hvor X betegner et chlor-, brom eller iodatom, R" betegner en lavmolekylær alkylgruppe, og Ar betegner en aromatisk gruppe r til opnåelse af en alkylester af spiroindanpropion--syre med den almene formel I’b