KR850000610B1 - 아자테트라사이클릭 카보니트릴의 제조방법 - Google Patents

아자테트라사이클릭 카보니트릴의 제조방법 Download PDF

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블라트너 한스
스토르니 안겔로
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시바-가이기 에이지
아놀드 자일러, 에른스트 알테르
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Abstract

내용 없음.

Description

아자테트라사이클릭 카보니트릴의 제조방법
본 발명은 중추신경계용 약제로 유용한 다음 일반식(I)의 신규 아자테트라사이클릭 카보니트릴 및 그의 산부가염, 특히 약학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 수소, 저급알킬 또는 탄소수 10까지의 사이클로알킬-저급알킬을 나타낸다.
일반식(I)의 정의 및 이하에서 "저급래디칼"이란 탄소수 8까지, 바람직하게는 탄소수 4까지의 래디칼을 의미한다.
저급알킬인 경우, 바람직한 R은 탄소수 1내지 6의 측쇄 또는 직쇄 알킬이며, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는3급-부틸이다.
사이클로알킬-저급알킬로써 바람직한 R은 탄소원자 4내지 8개를 함유하는 래디칼이며, 이러한 사이클로알킬-저급알킬의 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸 및, 특히 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 및 또한 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸에틸 또는 사이클로헥실에틸이있다.
일반식(I)화합물의 염은 특히 산부가염, 더욱 특히는 약학적으로 허용되는 산부가염이 바람직하며, 예를들면 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산 같은 무기산, 또는 유기 카복실산 또는 설폰산(예 : 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 아세트산, 말산, 타타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산 또는 엠본산)과 같은 유기산과의 염이 있다.
일반식(I)의 신규한 아자테트라사이클릭카보니트릴 및 그의 산부가염은 중추신경계에 대한 작용과 같은 유용한 약물학적 특성을 나타낸다. 특히 이들 화합물은 약물학적 실험에 의해 입증될 수 있는 중추신경계 억제작용, 즉 동요(agitation)-억제작용(암페타민-길항작용)을 나타낸다. 본 발명 화합물을 랫트에 0.01내지 1mg/kg의 용량으로 복강내 또는 경구 투여하여 암페타민-길항시험[Niemegeers and Janssen, Arzneimittelforsch., Vol. 24, page 45(1974)]을 행하면, 본 발명 화합물은 동요-억제작용을 나타낸다. 암페타민-길항 작용에 비해 걍직성(cataleptic)작용은 비교적 약하다. 따라서 일반식(I)의 신규 아자테트라사이클릭 카보니트릴 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염은 신경안정제, 정신병치료제, 여러가지 원인에 의한 동요 상태를 치료하는 동요-억제제로 사용될 수 있다.
본 발명은 특히 R이 수소 ; 메틸 또는 에틸과 같은 저급알킬 ; 또는 사이클로펜틸 메틸 및 사이클로헥실 메틸과 같은 탄소수 4내지 8의 사이클로알킬-저급 알킬을 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 그의 염, 특히 산부가염, 더욱 특히는 약학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 특히 R이 저급알킬(예 : 메틸 또는 에틸)또는 사이클로펜틸메틸을 나타내는 일반식(I)의 화합물, 예를들면 7-시아노-3메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3 : 6,7]옥세피노[4,5-d]아제핀, 또는 3-(사이클로펜틸-메틸)-7-시아노-2,3, 4, 5-테트라하이드로-1H-디벤즈-[2,3 : 6,7]옥세피노[4,5-d]아제핀, 및 이들의 염, 특히 산부가염, 더욱 특히는 약학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다.
본 발명의 일반식(I)화합물은 다음 구조식(Ⅱ)의 디에탄올의 반응성 디에스테르를 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
구조식(Ⅱ)의 디에탄올의 반응성 디에스테르로는 비스-염산, 비스-요오드화 수소산 또는 특히 비스-브롬화수소산 에스테르 또는 브롬화수소산/염산 에스테르와 같은 강무기산의 에스테르를 사용할 수 있으며 또한 강유기산, 예를들면 메탄설폰산, 벤젠설폰산, P-클로로벤젠설폰산, P-브로모벤젠설폰산 또는 P-톨루엔설폰산과 같은 설폰산의 상응하는 디에스테르도 사용할 수 있다. 구조식(Ⅱ)화합물의 디에스테르는 적절한 불활성용매중, 20내지 130℃에서 반응시키는 것이 바람직하다. 적합한 불활성 용매로는 예를들어 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소, 클로로포름과 같은 할로탄화수소, 에탄올 및 특히 메탄올과 같은 저급알콜, 에테르 또는 디옥산 같은 에테르형 액체, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 디에틸케톤과 같은 저급알카논, 또는 이들 용매의 혼합물(예 : 벤젠/메탄올)이 있다.
본 발명에 따라 구조식(Ⅱ)의 디에탄올의 디에스테르 1몰 당량을 일반식(Ⅲ)의 유리염기 1몰 당량과 반응시킴에 있어서, 2몰 당량의 산을 바람직하게는 산결합제에 결합시켜 제거한다. 적합한 산결합제로는 예를들어 알칼리 금속 탄산염(예 : 탄산칼륨), 알칼리금속 수산화물(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 과량의 일반식(Ⅲ)의 염기 또는 3급 유기염기(예 : 피리딘 및, 특히 트리에틸아민 또는 N-에틸 디이소프로필아민)가 있다.
직접 출발물질인 구조식(Ⅱ)화합물의 반응성 디에스테르는 상응하는 디에탄올을 에스테르화하거나 하이드록시 그룹을 통상적인 방법에 따라 할로겐으로 치환하여 제조할 수 있다. 디에탄올은 또한 상응하는 디아세트산 메틸 에스테르를 리튬알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 제조할 수 있다. 또한 디아세트산 메틸 에스테르는 상응하는 디아세토니트릴을 염화수소를 도입시키면서 메탄올 및 2몰당량의 물과 반응시켜 제조할 수 있다. 한편 디아세토니트릴은 상응하는 비스-(브로모메틸)화합물을 시안화나트륨과 반응시켜 수득할 수 있다.
또 다른 방법에 따르면, 본 발명의 일반식(I)화합물은 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물을 시안화화합물과 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00003
상기식에서
Hal은 할로겐을 나타낸다.
일반식(Ⅳ)의 화합물에서 래디칼 Hal로는 염소 또는 요오드가 적합하지만, 브롬이 바람직하다. 시안화화합물로는 특히 알칼리금속 시안화물 또는 중금속 시안화물이 바람직하다. 알칼리금속 시안화물로는 시안화나트륨이 바람직하다. 그러나 더욱 특히 바람직한 시안화 화합물은 대표적인 중금속 시안화물인 시안화구리(I)이다. 이 반응은 80°내지 250℃의 온도에서 용매의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다. 적합한 용매로는 특히 피리딘, 퀴놀린, 디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리디논 및 헥사메틸인산 트리아미드가 있다. 시안화제로 시안화 구리(I)를 사용할 경우에 용매로는 1-메틸-2-피롤리디논 및 헥사메틸인산 트리아미드가 특히 적합하다.
출발물질인 일반식(Ⅳ)의 화합물은 공지의 화합물이나, 첫번째 언급한 방법과 유사한 방법과 같은 공지의 방법으로 제조할 수 있다[참조 : 독일연방공화국 공개특허공보 제2,723,105호].
본 발명에 따른 반응에 이어서, 임의로 일반식(I)의 화합물을 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키는 일련의 전환반응을 수행할 수도 있다.
R이 수소인 일반식(I)의 화합물은 임의로 R이 다른 래디칼을 나타내는 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 공정은 일반식 R1-OH(여기서 R1은 일반식(I)의 R과 동일한 의미를 가지나, 단 수소는 제외)의 상응하는 알콜의 반응성 에스테르를 사용하여 N-치환반응을 수행하거나, 환원조건하에 상응하는 알데히드 또는 케톤과 반응시켜 수행할 수 있다.
R이 수소인 일반식(I)의 화합물과, 일반식 R1-OH의 하이드록시 화합물의 반응성 에스테르와의 반응은 20내지 130℃에서, 특히 용매의 비점에서 용매존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
반응성 에스테르로는 예를들어 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 할라이드, 및 P-톨루엔설폰산 메틸에스테르 또는 P-톨루엔설폰산 에틸 에스테르 또는 메탄설폰산 메틸 에스테르 또는 메탄설폰산 에틸 에스테르와 같은 지방족 또는 방향족 설폰산 에스테르, 또는 사이클로펜틸메틸 에스테르, 또는 디메틸 또는 디에틸설페이트와 같은 황산 에스테르를 사용할 수 있다. 적합한 산결합제로는 탄산 칼슘과 같은 알칼리금속 카보네이트, 수산화나트륨과 같은 알칼리금속 하이드록사이드, 또는 피리딘 또는 N-에틸 디이소프로필아민과 같은 3급 유기 염기가 있다. 적합한 용매는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알칸올, 또는 아세톤 또는 메틸 에틸케톤과 같은 알카논과 같이 반응조건하에서 불활성인 용매이다.
일반식 R1-OH의 알콜에 상응하는 알데히드 및 케톤에는 예를들어, 저급 지방족 알데히드 또는 케톤, 저급 하이드록시옥소알칸, 저급 에스테르화하이드록시옥소알칸, 저급 에테르화 하이드록시-옥소알칸 또는 에스테르화 옥소알칸카복실산이 있다. 이러한 알데히드 또는 케톤과 상술한 일반식(I)화합물과의 반응에서 생성된 반응 생성물은 동일한 공정 사이클이나 후속 공정에서 환원시킬 수 있다.
예를들면, 포름알데히드 또는 아세트 알데히드와 같은 알데히드 또는 아세톤과 같은 케톤을 약 30°내지 100℃에서 불활성용매 존재하에 상술한 일반식(I)의 화합물과 함께 가열하고, 동시에 또는 계속해서 반응혼합물을 촉매 존재하에 수소로 수소화시킨다. 적합한 용매는 예를들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 알칸올이며, 적합한 촉매는 탄소상 팔라듐과 같은 귀금속 촉매이다.
그러나 촉매존재하에서 수소를 사용하는 대신에, 환원적 알킬화 반응을 위해 환원제로서 포름산을 사용할 수도 있다. 본 방법에 따르면 전술한 일반식(I)의화합물을, 바람직하게는 용매 부재하에 포름산 및 상술한 알데히드 또는 케톤, 특히는 포름 알데히드와 함께 가열한다.
또한, R이 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물은 임의로 R이 수소를 나타내는 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 반응은, 상기 그룹R, 바람직하게는 메틸 또는 알릴 그룹과 같이 쉽게 제거될 수 있는 그룹을, 특히는 할로포름산 2-아릴알킬에스테르 또는 할로포름산 2-할로알킬 에스테르와의 반응에 의해, 가수소분해 반응을 포함한 환원반응에 의해 제거될 수 있는 래디칼로 치환시키거나 벤질옥시카보닐 래디칼과 같은 2-아릴알콕시카보닐 래디칼로, 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 래디칼과 같은 2-할로알콕시카보닐 래디칼로 치환시킨 후, 이들 래디칼을 통상적인 가수소분해 또는 환원반응에 의해 수소로 치환시킴으로써 유리하게 수행할 수 있다. 2-아릴알콕시카브닐 래디칼은 수소화반응에 의해, 예를들면 메탄올, 에탄올 또는 디옥산과 같은 적절한 유기용매중, 백금, 팔라듐 또는 라니닉켈과 같은 수소화 촉매 존재하에, 임의로 염화수소 존재하에, 실온 및 상압하에서, 또는 고온, 고압하에서 수소를 사용하여 제거할 수 있다. 2-요오도에톡시카보닐 래디칼, 2,2,2-트리-브로모에톡시카보닐래디칼 또는 2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐 래디칼과 같은 2-할로알콕시카보닐 래디칼은 특히 금속성 환원반응(발생기 수소이용)에 의해 쉽게 제거할 수 있다. 발생기수소는 수소를 생성하는 시약(예 : 카복실산, 알콜 또는 물)에 금속 또는 금속합금(예 : 아말감)을 작용시켜 수득할 수 있으며, 특히 아세트산에 아연 또는 아연 합금을 작용시키는 것이 바람직하다. 또한 2-할로-알콕시카보닐 래디칼은 염화크롬(Ⅱ) 또는 크롬(Ⅱ)아세테이트와 같은 크롬(Ⅱ)화합물을 사용하여 환원적으로 제거할 수도 있다.
반응조건 및 출발물질의 종류에 따라 최종생성물은 임의로, 유리형태 또는 염형태로 수득되며 이들은 통상의 방법으로 서로 다른 화합물 또는 서로 다른염으로 전환시킬 수 있다. 즉, 일반식(I)의 유리 화합물은, 생성된 산부가염을 염기 또는 염기성 이온교환 물질로 처리하여 수득하며, 반면에 일반식(I)의 유리염기는 유기 또는 무기산, 특히는 약학적으로 허용되는 염을 형성시키는 데 적합한 산과 반응시켜 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 신규화합물의 염은 정제할 목적으로 사용될 수도 있는데, 예를들어 유리화합물을 그의 염으로 전환시키고 분리한 후 임의로 생성된 염을 정제하여 이를 다시 유리화합물로 전환시킨다. 유리형태의 신규 화합물과 염형태의 화합물 사이에는 밀접한 관련이 있으므로, 본 명세서에서 유리화합물은 그 의미 및 목적에 따라 임의로 상응하는 염을 의미하는 것일 수도 있다.
생성된 라세미체는 그 자체가 공지된 방법에 의해 대장체로 분리할 수 있는데, 예를들어 광학적 활성용매로부터 재결정화시키거나, 적절한 미생물로 처리하거나, 또는 광학적으로 활성이 있는 물질, 특히 라세미 화합물과 염을 형성하는 산과 반응시키고 생성된 염 혼합물을 에를들어 용해도차에 따라 부분입체 이성체 염으로 분리시킨 후, 이들로부터 적절한 시약의 작용에 의해 유리대장체를 유리시키는 등의 방법에 의해 대장체로 분리시킬 수 있다. 특히 통상적으로 사용되는 광학적 활성산으로는 예를들어, D-형 및 L-형의 타타르산, 디-O, O'-P-톨루올릴타타르산, 말산, 만델산, 캄포설폰산, 글루탐산, 아스파르트산 또는 퀸산등이 있다. 유리하게는 두가지 대장체중 더 효과적인 대장체가 분리된다.
본 발명은 또한 공정의 어느 단계에서 중간물질로 수득될 수 있는 화합물을 출발물질로 사용하여 나머지 공정 단계를 수행하거나, 공정을 또한 어느 단계에서 중지시키거나, 출발물질이 반응조건하에서 형성되거나, 반응물질이 임의로 염형태로서 존재하는 등의 여러형태의 공정에 관한 것이다.
유리하게는, 본 발명의 공정에 사용되는 출발물질은 명세서 앞부분에서 언급한 최종생성물 및 특히 바람직한 것으로 지적된 최종생성물들을 생성시키는 화합물이다.
본 발명의 신규화합물은 예를들어 임의로 경구에 의한 장내투여 또는 비경구 투여에 적합한 무기 또는 유기, 고체 또는 액체의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 유효량의 활성 화합물은 함유하는 약학적제제의 형태로 사용될 수 있다. 따라서 예를들어 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신과 같은 희석제, 및 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트와 같은 이들의 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 윤활제와 함께 활성성분을 함유하는 정제 또는 젤라틴 캅셀제가 사용될 수 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 옥수수 전분, 밀전분, 쌀전분 또는 칡 전분과 같은 전분류, 젤라틴, 트리가칸타고무, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제와 필요한 경우 전분, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트와 같은 그의 염 및/또는 발포성 혼합물과 같은 붕해제, 또는 흡착제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다. 본 발명의 신규 약물학적 활성 화합물은 또한 정맥내 투여용과 같은 주사용 제제 또는 주입용 용액의 형태로 사용할 수도 있다. 이러한 용액은 등장성 수용액이나 현탁액인 것이 바람직하며, 활성성분만을 함유하거나 활성성분과 만니톨등의 담체를 함께 함유하는 동결건조 제제로 제조하여 사용직전에 조제하여 사용할 수도 있다. 이러한 약학적 제제들은 멸균시킬 수 있으며/있거나 방부제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염류 및/또는 완충제와 같은 보조제를 함유할 수도 있다. 본 발명의 약학적 제제는 또한 필요한 경우, 기타의 약학적으로 유용한 성분들을 함유할 수 있으며, 예를들어 통상적인 혼합, 과립화, 제피, 용해 또는 동결건조 방법에 의해 그 자체가 공지된 방법으로 제조할 수 있고, 활성성분 약 0.1내지 100%, 특히 약 1내지 50%, 동결건조시에는 100%까지를 함유한다. 투여용량은 투여경로 및 투여 대상의 종류, 연령 및 상태에 따라 다르다.
유리염기 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염형태의 본 발명 화합물의 일일투여 용량은 일반적으로 온혈동물에 대해서는 약 0.01mg/kg내지 0.5mg/kg이며, 체중 약 70kg인 온혈동물에 대해서는 약 0.0001g내지 약 0.01g을 투여한다.
다음 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하는 것이며, 여기에서 모든 온도는 섭씨온도(℃)이다.
[실시예 1]
18.5g(0.05몰)의 7-브로모-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3 : 6,7]-옥세피노[4,5-d]아제핀 및 5.35g(0.06몰)의 시안화 구리(I)의 혼합물을 질소대기하에 교반하면서 180°에서 24시간동안 가열한다. 그 후, 혼합물을 30°로 냉각시키고 100ml의 메틸렌 클로라이드로 희석하여, 여기에 50ml의 50%에틸렌디아민 수용액을 가한다. 이어서 유기상을 분리하여 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 증발, 농축시킨다. 아세톤으로 재결정시킨 후에 결정성 잔사로 융점 181내지 183°인 7-시아노-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3 : 6,7]-옥세피노[4,5-d]-아제핀을 수득한다.
메탄설포네이트로 전환시키기위해서는, 상기 생성물 12.1g(0.04몰)을 250ml의 아세톤에 용해시키고, 용액에 교반하면서 3.84g의 메탄설폰산을 가하여 융점 265내지 268°인 7-시아노-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3 : 6,7]-옥세피노[4,5-d]아제핀-메탄설포네이트를 결정으로 석출시킨다.
출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다 :
1940ml의 무수벤젠, 218ml의 무수에탄올 및 32.6ml의 진한 염산중의 560.0g의 2-(4-브로모페녹시)벤조산의 혼합물을 32시간 동안 환류하에 비등시키고, 이때 형성된 물은 수분리기로 제거한다. 반응 혼합물을 10°로 냉각시키고 얼음을 가하면서 1000ml의 물, 500ml의 2N탄산나트륨 수용액으로 세척한 후1000ml의 물로 다시 한번 세척한다. 유기상을 분리하여 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 11mmHg의 압력하 40°에서 증발, 농축시킨다. 잔사를 고진공하에 증류시켜 비점 140내지 150°/0.05mmHg인 2-(4-브로모페녹시)벤조산 에틸 에스테르를 수득한다.
900ml무수 디에틸에테르중의 477.0g의 2-(4-브로모페녹시)-벤조산에틸에스테르의 용액을 500ml디에틸에테르중의 42.3g의 리튬 알루미늄 하이드라이드에, 질소류를 도입시키면서 1시간에 걸쳐 적가한다. 반응혼합물을 6시간동안 환류하에 비등시키고 0내지 5
Figure kpo00004
로 냉각시킨 후, 질소를 도입시키면서 450ml의 아세트산 에틸에스테르를 가하고 350ml의 물을 조심스럽게 가한다. 침전을 여과한 후, 디에틸 에테르로 세척한다. 여액의 수성상을 분리하여 100ml의 디에틸에테르로 세척한 후, 유기상을 합하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고 11mmHg의 압력하에서 증발 농축시켜 건고시킨다. 이렇게 하여 무색 오일상의 2-(4-브로모페녹시)벤질알콜을 수득한다.
413.0g의 2-(4-브로모페녹시)벤질알콜과 1290ml의 48%브롬화수소산의 혼합물을 4시간동안 환류하에 비등시킨 후, 냉각시키고 2000ml의 빙수에 붓는다. 분리된 녹색오일을 2000ml의 디에틸 에테르에 용해시킨다. 유기상을 400ml의 물 및 400ml의 1N중탄산나트륨 수용액으로 2회 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 11mmHg의 압력하, 40°에서 증발농축시켜 오일상 잔사로 2-(4-브로모페녹시)벤질브로마이드를 수득하고, 생성물은 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
457.8g의 조 2-(4-브로모페녹시)벤질브로마이드를, 16ml의 물 및 44ml의에탄올 중의 171.0g의 시안화나트륨의 환류하에서 비등하는 혼합물에 1시간에 걸쳐 가하고 동시에 362ml의 에탄올을 적가한다. 이어서 혼합물을 추가로 3시간동안 환류하에 비등시키고 1500ml의 물로 희석한다. 에탄올성 수성상을 1000ml의 디에틸에테르로 세척하고 에테르상을 분리한후, 200ml의 물로 2회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다음 11mmHg의 압력하에서 농축, 건고시킨다. 잔사를 디에틸에테르와 석유에테르의 혼합물로 결정화시켜 융점 56내지 58°인 2-(4-브로모페녹시)-페닐아세토니트릴을 수득한다.
25.3g의 나트륨을 교반하면서 400ml의 무수 에탄올에 용해시킨 다음, 반응 혼합물로부터 200ml의 무수 에탄올을 다시 증류, 제거한다. 그후 1500ml의 무수 톨루엔을 가하고 비점이 108°에 달할때까지 비그렉스(Vigreux)컬럼하에서 증류를 계속하여 나트륨에틸레이트를 결정화시킨다. 100내지 110°에서, 288g(1몰)의 2-(4-브로모페녹시)-페닐 아세토니트릴과 354g(3몰)의 디에틸카보네이트의 혼합물을 1시간에 걸쳐 적가하며, 이때 형성된 에탄올은 동시에 증류제거한다. 적가가 완결된 후에 반응혼합물을 비점이 다시108 내지 110°에 달할때까지 계속 증류한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 300ml의 무수톨루엔으로 희석한 후 170g(1.2몰)의 메틸 요오다이드를 1시간에 걸쳐 적가한다. 반응혼합물을 추가로 실온에서 1시간 및 80°에서 5시간 동안 교반하여 반응을 완결시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 1ℓ의 물을 가하고 유기상을 분리하여 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공하에서 완전히 증발, 농축시켜 잔사로 조 2-(4-브로모페녹시)-페닐-α-메틸시아노 아세트산 에틸 에스테르를 수득한다.
374g(1몰)의 조 2-(4-브로모페녹시)페닐-α-메틸시아노 아세트산 에틸 에스테르, 830ml의 96%에탄올 및 460ml의 50%가성칼륨수용액을 잘 교반하면서 24시간 동안 환류하에 비등시킨다. 그 후 반응 혼합물을 50°, 11mmHg의 압력하에서 증발, 농축시키고 잔사를 3500ml의 물에 용해시킨다. 등명하도록 여과한 후, 알칼리성 용액을 진한 염산으로 산성화시켜 2-(4-브로모-페녹시)-페닐-α-메틸아세트산을 결정으로 석출시킨다. 여과한 후 생성된 산을 진공중, 50°에서 건조시키고 아세토니트릴로부터 재결정시킨다. 융점 : 99내지 101°
321g(1몰)의 2-(4-브로모페녹시)페닐-α-메틸아세트산과 3210g의 다가 인산을 100내지 105°에서 잘 교반하면서 1시간동안 가열한다. 이어서 반응 혼합물을 교반하면서 3ℓ의 물에 붓고 얼음을 가하여 온도를 10°이하로 유지시킨다. 분리된 오일상 물질을 디에틸에테르로 추출하고 유기상을 물로 세척한 후 탄산칼륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 냉각시킨 후에 융점 85내지 87°인 8-브로모-11-메틸디벤즈[b, f]옥세핀-10(11H)-온이 결정으로 석출된다.
1500ml무수 톨루엔중의 303g(1몰)의 8-브로모-11-메틸디벤즈[b, f]옥세핀-10-(11H)온의 용액을 잘 교반하면서 5시간에 걸쳐, 49g(2몰)의 마그네슘, 450ml의 무수에테르 및 284g의 메틸요오다이드로부터 제조된 그리나드 용액에 적가하며, 이때 반응 온도는 -5°내지 0°로 유지시킨다. 계속해서 반응 혼합물을 55°로 가열하고, 이 온도에서 15시간 교반을 계속한다. 그 후 반응 혼합물을 0°로 냉각시키고, 교반하면서 2000ml빙수중의 680g의 염화암모늄의 용액에 붓는다. 유기상을 분리한 후, 수성상은 톨루엔으로 추출한다. 유기용액을 합하여 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨 후 진공중에서 증발농축시켜, 잔사로 오일상의 8-브로모-10,11-디메틸디하이드로디벤즈[b, f]-옥세핀-10-올을 수득한다.
319g(1몰)의 8-브로모-10,11-디메틸디하이드로디벤즈[b, f]옥세핀-10-올(조생성물)과 1.5g의 p-톨루엔 설폰산을 증류 장치내에서 180°, 11mmHg의 압력하에 1시간 및 외부온도 200°에서 5시간동안 가열하며, 이때 형성되는 물을 제거한다. 증류수기를 교환하고 생성된 2-브로모-10,11-디메틸디벤즈-[b, f]옥세핀을 비점 142내지 148°/0.01토르에서 고진공하에 증류시킨다. 연황색 증류물을 300ml의 아세토니트릴에 용해시키고 용액을 0°로 냉각시켜 융점 117내지 119°인 생성물을 결정화시킨다.
30.1g(0.1몰)의 2-브로모-10,11-디메틸-디벤즈[b, f]옥세핀을 525ml의 사염화탄소에 용해시키고 생성된 용액에 35.6g(0.2몰)의 N-브로모석신이미드를 가한다. 질소대기하에 교반하면서, 혼합물을 UV-램프 조명하에 가열비등 시킨다. 혼합물을 용기의 하부에 있는 N-브로모석신이미드가 모두 용액에 부유할 때까지 계속 비등시킨다(약 10분간). 그 후 반응 혼합물을 20°로 냉각시키고 석신이미드를 여과하여 분리제거한다. 여액을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨후 진공하에 농축시키고 냉각하여 융점 124내지 126°인 2-브로모-10,11-비스(브로모메틸)-디벤즈-[b, f]옥세핀을 결정으로 석출시킨다.
질소대기하에 교반하면서 45.9g(0.1몰)의 2-브로모-10,11-비스(브로모메틸)디벤즈[b, f]-옥세핀을 500ml의 아세토니트릴에 현탁시키고, 생성된 현탁액에 36ml증류수중의 11.8g(0.24몰)의 시안화나트륨의 용액을 10분에 걸쳐 적가한다. 그 후 혼합물을 1.5시간동안 교반하고 약간 냉각시켜 내부온도를 20°로 유지시키면, 모든 출발물질이 반응하여 갈색의 용액이 형성된다. 반응 용액을 물로 세척하고 진공중에서 농축시켜 융점 241내지 243°인 2-브로모디벤즈-[b, f]옥세핀-10,11-디아세토니트릴을 결정으로 석출시킨다.
35.1g(0.1몰)의 2-브로모디벤즈-[b, f]-옥세핀-10,11-디아세토니트릴을 교반하면서 400ml의 메탄올 및 3.6ml의 물에 현탁시키고 빙욕중에서 0내지 5°로 냉각시킨다. 무수염화수소를 포화될때까지 도입시킨다. 반응혼합물을 20°에서 12시간동안 교반한 후, 24시간동안 환류하에 비등시킨다. 계속해서 반응용액을 진공하에 증발, 농축시키고 잔사를 에테르로 추출한다. 유기상을 분리하여 물 및 2N수산화나트륨용액으로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 농축시켜 황색 오일상의 2-브로모디벤즈[b, f]옥세핀-10,11-디아세트산 메틸 에스테르를 수득한다.
질소대기하 및 수부재하에서 750ml무수 디에틸 에테르중의 11.4g(0.3몰)의 리튬알루미늄 하이드라이드의 현탁액을 교반하면서 1ℓ무수디에틸 에테르중의 40g(0.3몰)의 무수 염화알루미늄의 빙냉용액에, 반응온도가 5°를 초과하지 않도록 서서히 가한다. 계속해서-2내지 +3°에서 300ml무수디에틸 에테르중의 41.7g(0.1몰)의 조 2-브로모디벤즈[b, f]옥세핀-10,11-디아세트산 메틸 에스테르의 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 적가가 완결된 후에 반응 혼합물을 추가로 17시간동안 실온에서 교반하고 0°내지 5°로 냉각한 후 과량의 수소화 알루미늄을, 100ml의 물을 적가하여 조심스럽게 분해시킨다.
그후 유기상을 분리하여 매회 300ml씩의 물로 2회 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 증발, 농축시켜 잔사로써 황색 오일상의 조 2-브로모-디벤즈-[b, f]옥세핀-10,11-디에탄올을 수득한다.
36.1g(0.1몰)의 조 2-브로모디벤즈[b, f]-옥세핀-10,11-디에탄올을 실온에서 120ml의 피리딘에 용해시키고, 얼음/염화나트륨 욕중에서 교반하면서 25.2g(0.22몰)의 메탄설포클로라이드를 -5°에서 적가한다. 이어서 반응혼합물을 0°에서 30분간 및 15내지 25°에서 2시간 동안 교반한다. 그후 반응혼합물을 메틸렌 클로라이드와 함께 분액 여두내에서 800ml의 2N 염산 및 800㎖의 물로 연속 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 증발농축시켜 잔사로 연갈색 오일상의 조 2-브로모-10,11-비스-[2-(메틸설포닐옥시)에틸]-디벤즈[b, f]옥세핀을 수득한다.
51.7g(0.1몰)의 조 2-브로모-10,11-비스-[2-(메틸설포닐옥시)에틸]-디벤즈[b, f]옥세핀을 350ml 에탄올중의 60g(1.36몰)의 메틸아민용액과 함께 내부온도 60°에서 3시간동안 교반하면 30분후에 서서히 결정이 석출된다. 계속해서 반응혼합물을 빙욕중에서 냉각시키고 생성된 결정을 흡인여과한 후 에탄올로 세척한다. 흡인여과한 물질을 진공하에 80°에서 건조시켜 융점 189°내지 192°인 7-브로모-3메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3 : 6,7]옥세피노[4,5-d]아제핀을 수득한다.
[실시예 2]
20ml디메틸포름아미드중의 20.6g(0.05몰)의 7-브로모-3-(사이클로펜틸메틸)-2,3,4,5-테트라-하이드로-1H-디벤즈[2,3 : 6,7]옥세피노[4,5-d]-아제핀과 5.35g(0.06몰)의 시안화구리(I)를 출발물질로 하여 실시예 1과 유사한 방법으로 융점 99내지 102°(아세토니트릴로부터)인 7-시아노-3-(사이클로펜틸메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3 : 6,7]옥세피노[4,5-d]아제핀을 수득한다.메탄설포네이트의 융점은 266내지 269°(에탄올로부터)이다.
출발물질인 7-브로모-3-(사이클로펜틸메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3 : 6,7]-옥세피노[4,5-d]아제핀은, 100ml에탄올중의 51.7g(0.01몰)의 조 2-브로모-10,11-비스-[2-(메틸설포닐옥시)에틸]디벤조[b, f]옥세핀과 29.7g(0.3몰)의(아미노에틸)-사이클로펜탄으로 부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조한다. 융점 : 125내지 128°(아세토니트릴로부터)
[실시예 3]
100ml무수벤젠중의 6.0g(0.02몰)의 7-시아노-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3 : 6,7]옥세피노[4,5-d]아제핀의 교반용액에 0.2g의 무수 탄산 칼륨을 가하고, 계속해서 여기에 20내지 25°에서 20ml무수벤젠 중의 5.1g(0.024몰)의 클로로포름산 트리클로로 에틸에스테르 용액을 적가한다. 이어서 반응혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고 여기에 20ml의 5%암모니아를가한다. 유기상을 분리하여 5%수성메탄설폰산으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후에 소량으로 농축시켜 융점 178내지 180°인 7-시아노-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-디벤즈-[2,3 : 6,7]옥세피노 [4,5-d]아제핀-3-카복실산 트리클로로에틸 에스테르를 결정으로 석출시킨다. 4.6g(0.01몰)의 7-시아노-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3 : 6,7]옥세피노-[4,5-d]아제핀-3-카복실산 트리클로로에틸 에스테르를 700ml의 90%아세트산에 용해시키고 35°에서 6.8g의 아연 분말 전량을 한꺼번에 가한다. 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하고 계속해서, 회전증발기 내에서 완전히 증발 농축시킨다. 얼음으로 냉각시키면서, 잔사에 100ml의 진한 암모니아를 가하고 생성된 염기를 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 분리하여 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜 증발농축시킨다. 오일상 잔사를 10ml의 에탄올에 용해시키고 생성된 용액을 메탄설폰산으로 중화하여, 메탄올로 부터 재결정시킨 후의 융점이 219내지 222°인, 7-시아노-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-디벤즈-[2,3 : 6,7]옥세피노-[4,5-d]아제핀-메탄설포네이트를 결정화시킨다.
[실시예 4]
0.002g의 7-시아노-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3 : 6,7]옥세피노-[4,5-d]아제핀-메탄설포네이트를 함유하는 정제는 다음과 같은 방법으로 제조한다 :
조성(10000개의 정제당)
7-시아노-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3 : 6,7]옥세피노-[4,5-d]아제핀-메탄설포네이트 20.00g
락토즈 380.80g
감자전분 354.70g
스테아르 산 10.00g
탈조 200.00g
마그네슘 스테아레이트 2.50g
콜로이드성 실리카 32.00g
에탄올 적량
7-시아노-3-메틸-2,3,4, 5-테트하이드로-1H-디벤즈-[2,3 : 6,7]옥세피노[4, 5-d]-아제핀-메탄설포네이트, 락토즈 및 194.70g의 감자전분을 스테아르산의 에탄올성용액으로 수화시킨 후 체를 통과시켜 과립화한다. 건조시킨 후 나머지량의 감자전분, 탈조, 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드성 실리카를 혼합하여 혼합물을 중량 0.1g의 정제로 타정하고, 필요한 경우 투여량의 정확성을 기하기 위해 분할선을 넣을 수도 있다.
[실시예 5]
0.005g의 7-시아노-3-(사이클로펜틸메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3 : 6,7]-옥세피노[4,5-d]아제핀 메탄설폰산염을 함유하는 당의정은 다음과 같은 방법으로 제조한다 :
조성(10000개의 당의정당)
7-시아노-3-(사이클로펜틸메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3 : 6,7]-옥세피노[4,5-d]아제핀의 메탄설폰산염 50.00g
락토즈 175.90g
스테아르산 10.00g
콜로이드성 실리카 56.60g
탈크 165.00g
감자전분 20.00g
마그네슘 스테아레이트 2.50g
사카로즈(결정성) 502.28g
쉘락 6.00g
아라비아고무 10.00g
착색제 0.22g
이산화티탄 1.50g
에탄올 적량
7-시아노-3-(사이클로펜틸메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3 : 6,7]옥세피노-[4,5-d]아제핀-메탄설포네이트, 락토즈 및 스테아르산의 에탄올성 용액으로부터 과립을 제조하고 생성된 과립을 건조시킨 후 콜로이드성 실리카, 탈크, 감자전분 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 당의정의 핵정으로 타정한다. 이어서 핵정을 사카로즈, 쉘락, 아라비아고무, 착색제 및 이산화티탄의 농축시럽으로 제피하여 건조시킨다. 이렇게하여 건조된 당의정의 각 중량은 0.1g이고 각각 활성성분 0.005g을 함유한다
[실시예 6]
0.002g의 7-시아노-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3 : 6,7]옥세피노-[4,5-d]아제핀-메탄설포네이트를 함유하는 캅셀제를 다음과 같은 방법으로 제조한다 :
조성(1000캅셀당)
7-시아노-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3 : 6,7] 옥세피노-[4,5-d]아제핀-메탄설포네이트 2.00g
락토즈 271.00
젤라틴 2.00g
옥수수전분 10.00g
탈크 15.00g
물 적량
7-시아노-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3 : 6,7]옥세피노-[4,5-d]아제핀-메탄설포네이트를 락토즈와 혼합하고 혼합물을 젤라틴 수용액으로 균일하게 수화시켜 적절한체(예를들면 메쉬내부폭이 1.2내지 1.5mm인체)를 통해 과립화 시킨다. 생성된 과립을 건조된 옥수수 전분 및 탈크와 혼합하여 경질젤라틴캅셀(1호 캅셀)에 균일하게 충진시킨다.
[실시예 7]
0.001g/ml의 7-시아노-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3 : 6,7]옥세피노-[4,5-d]아제핀-메탄설포네이트를 함유하는 주사용 수용액은 다음과 같은 방법으로 제조한다 :
조성(1000앰플당)
7-시아노-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3 : 6,7]옥세피노[4,5-d]-아제핀-메탄설포네이트 1.00g
물 적량
1000ml물중의 7-시아노-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3 : 6,7]옥세피노-[4,5-d] 아제핀메탄설포네이트의 용액을 앰플에 충진시키고 멸균시킨다. 1개의 앰플은 0.1%활성성분 용액을 함유한다.

Claims (1)

  1. 구조식(Ⅱ)의 디에탄올의 반응성 디에스테르를 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키거나, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 시안화 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 아자테트라사이클릭 카보니트릴 화합물 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    상기식에서, R은 수소, 저급알킬 또는 탄소수 4내지 8의 사이클로알킬-저급알킬을 나타내며 ; Hal은할로겐 원자를 나타낸다.
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