FI68624B - Foerfarande foer framstaellning av nb-kvaternaera derivat av 10-brom-ajmalin och 10-brom-isoajmalin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nb-kvaternaera derivat av 10-brom-ajmalin och 10-brom-isoajmalin Download PDFInfo
- Publication number
- FI68624B FI68624B FI803086A FI803086A FI68624B FI 68624 B FI68624 B FI 68624B FI 803086 A FI803086 A FI 803086A FI 803086 A FI803086 A FI 803086A FI 68624 B FI68624 B FI 68624B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- residue
- formula
- bromo
- och
- quaternary
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Ι·-*§^·Ί roi «« KUULUTUSjULKAISU /f O/C Ο Δ «ÖIN? ^ 11 UTLÄGGN,NGSSKR,,:T θοθ^4 c (45) Pato--ιΐti cySr.r.eUy 30 10 1905 Patent t>;-d-JeIat (51) Ky.lk.>t.CI.‘ C 07 D 471/18 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentaniöknlng 803086 (22) Hakemlspilvä — Ansöknlngsdag 30.09*80 (F*) (23) Alkupälvi — Giltighetsdag 3 0.09.80 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offentllg l4.04.8l
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nihtävikjipanon ja kuul.julkaisun pvm.— 2fi 06 85
Patent· och register Styrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad ‘ * 7 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus— Begird prioritet 13-10.79
Saksan L i i ttotasava1ta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 29^1529.0 (71) Kali-Chemie Pharma GmbH, Hans-Böckler-Allee 20, D-3000 Hannover,
Saksan Liittotasava1ta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Wolfgang Kehrbach, Hannover, Joachim Wegener, Algermissen,
Ulrich Kiihl , Hannover, Renke Budden, Hannover,
Gerd Buschmann, Hannover, Saksan Liittotasava1ta-Förbunds republ i ken Tyskland(DE) (7^) Oy Borenius δ Co Ab (5*0 Menetelmä 10-bromi-aimaliinin ja 10-bromi-isoaimaliinin Njj-kvaternää-risten johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av N^-kvaternära derivat av 10-brom-ajmalin och 10-brom-isoajmalin
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien rytmihäiriöitä vastaan vaikuttavien seuraavan yleisen kaavan (I) mukaisten N^-kvaternääristen 10-bromiaimaliini- ja 10-bromi-isoaimaliinijohdannaisten valmistamiseksi
Br OH ~ jossa kaavassa R on yleisen kaavan (II) mukainen tähde 2 68624 - (CH2)n - CH - <CH2)m - X (II)
Y
jossa kaavassa n ja m voivat olla 0 tai 1, ja X tarkoittaa vety** atomia, hydroksiryhmää, suoraketjuista tai haaraketjuista alkyyli-tähdettä, syklopropyylitähdettä, mahdollisesti substituoitua fenyy-litähdettä, dialkyyliamino-, pyrrolidino-, piperidino- tai morfoli-notähdettä, ja Y on vetyatomi, hydroksiryhmä tai metyylitähde, tai X ja Y yhdessä muodostavat sidoksen, sillä edellytyksellä, että n - 1, kun Y on hydroksiryhmä, ja n ja m kumpikin ovat = 1, kun X ja Y yhdessä muodostavat sidoksen, ja Λ on farmakologisesti hyväksyttävän epäorgaanisen tai orgaanisen hapon anioni.
DE-patenttijulkaisuista 11 54 120, 11 96 207 ja 16 20 559 on ennestään tunnettua, että aimaliinin ja isoaimaliinin N^-kvaternäärisillä johdannaisilla on arvokkaita farmakologisia, varsinkin rytmihäiriöitä vastaan vaikuttavia ominaisuuksia. Tavaramerkillä "Neo-Gilurytmal" kaupan saatava valmiste sisältää tehollisena komponenttina näiden tunnettujen johdannaisten erästä edustajaa, nimittäin N^-propyyliaimaliniumin hapanta tartraattia.
Keksinnön tehtävänä on aikaansaada lääkeaineita, jotka ovat tehokkaampia kuin nämä tunnetut N^-kvaternääriset aimaliini- ja ieoaima-liinijohdannaiset.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä R on varsinkin metyyli-, etyyli-, allyyli-, propyyli-, butyyli-, 3-metyyli-butyyli-, heksyyli-, desyyli-, bentsyyli-, 4-fluoribentsyyli-, 4-metoksibentsyyli-, 2-hydroksi-etyyli-, 2-hydroksi-2-fenyyli-etyyli-, 2-dietyy1i ami noet yyli-, 3-dietyyli-amino-propyyli-, 2-(l-pyrrolidinyyli)-etyyli-, 2-(1-piperidinyyli)-etyyli-, 2-(4-morfolinyyli)-etyyli- tai 2-hydroks i-3-(1-piper idi nyyli)-propyy1i tähde.
A on farmakologisesti hyväksyttävän hapon anioni, edullisesti viini-hapon, oksaalihapon, sitruunahapon, suolahapon tai fosforihapon anioni, varsinkin viinihapon anioni.
3 68624 Näitä uusia johdannaisia valmistetaan siten, että seuraavan kaavan (Ill-n) mukainen 1O-bromiaimaliini
OH
I I ί (III-n)
N \ OH
OH, \ jossa kaavassa 21-hydroksiryhmä on α-asemassa ja 20-etyyliryhmä on β-asemassa, tai seuraavan kaavan (Ill-i) 1O-bromi-isoaimaliini
OH
OH
CH3 ^\^^C2H5 jossa kaavasa 21-hydroksiryhmä on β-asemassa ja 20-etyyliryhmä on α-asemassa, saatetaan reagoimaan alkyloimisaineen kanssa, joka kykenee muodostamaan tähteen R, jolla on edellä mainittu merkitys.
Alkyloimisaineella tarkoitetaan tällöin seuraavan yleisen kaavan CV) mukaista yhdistettä Z-(CH0) -CH- (CH0) -X (V) i n , 2 m
Y
jossa kaavassa n, m, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, ja Z tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia tai tosyyli-ryhmää, tai non1 jaZjaY yhdessä tarkoittavat happea ja m ja X tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty. Alkyloimisaineilla tarkoitetaan näin ollen ei ainoastaa ahtaissa rajoissa alkyylihalogeni-deja, vaan myös substituoituja alkyyli- ja fenyylialkyyli-halogenideja, 4 68624 -tosylaatteja ja -epoksideja, kuten esimerkeistä selviää.
Lähtöyhdisteitä voidaan tällöin käyttää ekvimoolisin määrin. Edullisesti käytetään kuitenkin alkyloimisainetta ylimäärin. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa, joka on inertti reaktiokomponentteihin nähden.
Sopivia liuottimia ovat esim. asetonitriili, kloroformi, dimetyyli-formamidi, sulfolaani, dioksaani tai alkoholit, esim. metanoli tai etanoli. Ellei alkysoimisaine itse reagoi reaktio-olosuhteissa, voi alkyloimisaine myös toimia liuottimena. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen kiehumalämpötilassa, mutta korkeammalla kiehuvia liuottimia käytettäessä, voidaan reaktio myös suorittaa kiehumalämpö-tilan alapuolella.
Edellä mainitun reaktio tuloksena saadut 1O-bromiaimaliinin tai 10-bromi-isoaimaliinin kvaternääriset suolat voivat jo sellaisinaan olla kaavan (I) mukaisia loppuyhdisteitä, varsinkin siinä tapauksessa, että kvaternäärinen suola soveltuu haluttuun lääkevalmistukseen, tai kvaternäärisen suolan anioni on on farmakologisesti hyväksyttävä anioni.
Siinä tapauksessa, että kvaternäärinen suola ei sovellu haluttuun käyttöön, esim. syystä, että suola on hygroskooppinen tai anioni ei ole farmakologisesti hyväksyttävä, muutetaan saadut kvaternääriset suolat emästen avulla käsittelemällä seuraavan kaavan (lv) mukaisiksi avo-renkaisiksi aldehydiemäksiksi
n OH
Br - ^ ^ <IV> rMN c=o
CH- \ I
c2h5 jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ja nämä aldehydiemäkset saatetaan reagoimaan hapon HA kanssa, jossa A tarkoit- ' taa samaa·'kuin edellä on määritelty, ja muutetaan täten kaavan (I) 5 68624 mukaiseksi kvaternääriseksi johdannaiseksi.
Kvaternääristen suolojen muuttamiseksi avorenkaisiksi aldehydiemäksik-si voidaan sopivina emäksinä käyttää alkalien vesiliuoksia, esim. natriumhydroksidin 1O-prosenttista vesiliuosta tai happamen natrium-karbonaatin tai natriumkarbonaatin vesiliuoksia. Reaktio suoritetaan edullisesti siten, että läsnä on sopivaa uuttamisainetta. Tähän tarkoitukseen soveltuvat kaikki sellaiset inertit, veteen sekoittu-mattomat liuottimet, esim. kloroformi, metyleenikloridi, etikkahappo-esteri tai dietyylieetteri, joihin emäkset liukenevat riittävässä määrin. Uutosaineen tultua poistetuksi tislaamalla, edullisesti alipaineessa tislaamalla, saadaan emäkset amorfisina. Jatkokäsittelyä varten ei ole välttämätöntä, että avorenkaiset aldehydiemäkset eristetään kvaternäärisen johdannaisen valmistamiseksi, vaan voidaan myös käyttää kuivattua ja selkeytettyä uutosta.
Siinä tapauksessa, että 1O-bromiaimaliini tai 1O-bromi-isoaimaliini saatetaan reagoimaan epoksidien kanssa, muodostuu heti avorenkaisia aldehydiemäksiä, jotka tämän hapon HA avulla, jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, muutetaan kaavan (I) mukaiseksi kvaternääriseksi johdannaiseksi.
Koska avorenkaiset aldehydiemäkset esiintyvät amorfisina, siis ei kiteisinä, ei niillä ole mitään yksikäsitteistä sulamispistettä. Yksikäsitteiseen tunnistamiseen ei myös voida käyttää niiden kierto-arvoa, koska bromiaimaliinia vast, bromi-isoaimaliinia kvaternoita-essa voi esiintyä isomerisoitumista asemissa C-20 ja C-21 . Tämä iso-merisoituminen johtaa, riippumatta siitä, käytetäänkö reaktioon puhdasta bromiaimaliinia tai puhdasta bromi-isoaimaliinia, siihen, että muodostuu stereoisomeeristen kvaternääristen suolojen, vast, alde-hydiemästen seosta, jolloin seoksen koostumus kuitenkin on erilainen, riippuen siitä, käytetäänkö reaktion lähtöyhdisteenä bromiaimaliinia tai bromi-isoaimaliinia. Isomerisoitumisaste riippuu tähteen R tilantarpeesta ja sen substituution luonteesta. Isomeerisuhde voi myös vaihdella kokeesta kokeeseen, elleivät reaktio-olosuhteet ole tarkasti samanlaiset. Vain harvoissa tapauksissa isomerisoitumista ei tapahdu. Avorenkaisia aldehydiemäksiä kvaternäärisiksi johdannaisiksi muutettaessa voi isomeerisuhde edelleen muuttua.
6 68624
Avorenkaiset aldehydiemäkset voidaan täten parhaiten tunnistaa alde- . . . 1 . .
hydisen protonin resonanssin sijainnista H-sydänresonanssispektristä ja karbonyylivyön esiintymisestä IR-spektrissä. Aldehydisen protonin resonanssi esiintyy kohdassa 9,0-9,6 δ, kun taas karbonyylivyö esiin-tyy suunnilleen alueella 1700-1720 cm . Avorenkaisten aldehydiemäs-ten edustavana esimerkkinä on kuviossa 1 näytetty N^-propyyli-10-bromi-isoaimaliinin avorenkaisen aldehydiemäksen IR-spektri, ja kuviossa 2 osa tämän saman yhdisteen 1H-FT-PMR-spektri (90 MHz). IR-spektrissä nähdään C=0 valenssivärähtely kohdassa 1710 cm . PMR-spektrissä on tunnusomaista syvässä kentässä esiintyvä 0 = CH-alde-hydiprotonin resonanssi asemassa C-21, joka asemassa C-20 esiintyvän ainoan viereisen protonin kanssa tapahtuvan kytkennän vaikutuksesta jakaantuu taajuudella 4 Hz. Kahden signaalin esiintyminen johtuu siitä, että on kysymys isomeeriseoksesta, jossa on n-muotoa (signaali kohdassa 9,52) ja iso-muotoa (signaali kohdassa 9,45). Isomeerisuhde voidaan päätellä kulloinkin esiintyvien piikkien korkeudesta.
Sellaisinaan valmistetut tai uutosväliaineeseen liuottuina esiintyvät avorenkaiset aldehydiemäkset saatetaan tämän jälkeen reagoimaan farmakologisesti eli fysiologisesti hyväksyttävän epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, edullisesti viinihapon, oksaalihapon, sitruunahapon, suolahapon tai fosforihapon kanssa, ja muutetaan täten kvaternääri-seksi johdannaiseksi.
Mikäli edellä tai seuraavassa puhutaan n- tai iso-muodosta, koskee tämä ainoastaan konfiguraatiota asemassa C-20. 21-OH-ryhmä on tavallisesti trans-asemassa, mutta se voi myös esiintyä cis-asemassa.
Keksinnön mukaisilla 10-bromiaimaliinin vast. 10-bromi-isoaimaliinin N^-kvaternäärisillä johdannaisilla on niitä lääkkeinä käytettäessä adrenolyyttisiä ja sydämen rytmiä parantavia vaikutuksia. Yllätyksellisesti ovat kuitenkin uudet yhdisteet olennaisesti voimakkaammin vaikuttavia ja fysiologisesti siedettäviä kuin tunnetut aimaliini-johdannaiset. Niinpä on näillä uusilla johdannaisilla tunnettuihin aimaliinijohdannaisiin verrattuina jo huomattavasti pienempinä annoksina verrattavissa oleva vaikutus. Lisäksi on haitallinen negatiivinen inotropia, joka on havaittu aimaliinijohannaisten yhteydessä, heikompi ja samalla on lääkinnällinen vaikutuslaajuus suurempi.
, 68624
Keksinnön mukaan valmistetut teholliset aineet ovat stabiileja ja pysyviä sekä vesiliuoksina että kiinteässä muodossa olevina, ja niitä voidaan yhdessä tavanomaisten kännin- tai apuaineiden kanssa käyttää lääkkeinä soveltuvina antomuotoina.
Keksinnön mukaisten tehollisten aineiden ylivoimaisuus selviää seuraa- vasta taulukosta, jossa vertailuna on esitetty keksinnön mukaisten yhdisteiden eräälle edustavalle yhdisteelle ja tunnetun NK-propyyli- (R) aimaliiniumin happamen tartraatin (tuotteen Neo-Giluritmal ) vastaavat ominaisuudet.
Taulukossa on yksityiskohtaisesti esitetty:
Akuuttinen myrkyllisyys suun kautta (p.o.) ja intraperitoniaalisesti (i.p.) annettaessa painoluokkaa 18...22 g oleville koiraspuolisille NMRI-hiirille. DL^Q-annoksena on tällöin määritelty suureena ^umoolia/ kg se annos, jolla kuolleisuus 7. päivän antamisesta on 50% koe-eläi-mistä. DL5q laskettiin probittianalyysin avulla (L. Cavalli-Sforza, Grunbegriffe der Biometrie, insbesondere der statistichen Methoden bei der Wertbemessung biologisch wirksamer Substanzen, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart (1964) ).
Pienin oireannos määritettiin painoluokkaa 18...22 g olevilla koiras-puolisilla NMRI-hiirillä tutkimalla vaikutuskuvaa, jonka ovat esittäneet Cmbell ja Richter (D.E.S. Cambell und W. Richter, Acta Pharmakol. Toxicol. 2_5_ (1 967), 345 ...363). Pienimpänä oireannoksena on määri telty suureena yumoolia/kg se annos, jolla intraperitoniaalisesti annettuna kahdessa hiiressä kolmesta esiintyi käyttäytymismuutoksia. Tämä pienin oireannos on haitallisten sivuvaikutusten mitta.
Funktionaalisen refraktääriajan (fRZ) piteneminen ja kokoonvetäytymis-voiman pieneneminen naaraspuolisten Albino-Pirbright-rotuisten 300... 400 g painavien valkoisten marsujen eristetyssä vasemmassa etukäpä-lässä määritettiin soveltamalla kaksoisärsykemenetelmää, jonka on esittänyt Govier (W.C. Govier, J. Pharmakol. Exp. Ther. 148 (1) (1965), 100...105). Taulukossa on merkitty suureena μ moolia/1 se konsentraatio, jolla 18 minuuttia antamisesta aiheutui funktionaalisen refraktääriajan piteneminen 125 prosenttiin, vast, kokoonvetäyty-misvoiman pienenemiseen 75 prosenttiin alkuarvosta. Taulukkoon on 8 68624 on myös merkitty kokoonvetäytymisvoimaa pienentävän ja refraktääri-aikaa pidentävän annoksen suhde. Tämä suhde kuvaa rytmihäiriöitä vastustavan vaikutuksen "terapeuttista vaikutuslaajuutta" eristetyssä elimessä (K. Greef, Verh. Dtsch. Ges. Kreislaufforsch. .35^ (1969), 88...97).
Tehollisen aineen vaikutus painoluokkaa 280...350 g oleviin koiras-puolisiin Wistar-rottiin, joille annettiin laskimonsisäisesti akonitii-niä, määritettiin soveltamalla menetelmää, jonka on esittänyt Raschak (M. Raschak, Arzneim. Forsch. (Drug Res.) 2_5 (4) (1 975), 639. ..641). Taulukossa on esitetty aikaero suureena Δ% vertailukokeeseen verrattuna, minkä ajan kuluttua alkoi esiintyä rytmihäiriöitä / ylimääräisiä systoleja (ES), ventikulääristä tiheälyöntisyyttä (VT), kammiovärinää (KF) sen jälkeen, kun koehiirille oli annettu laskimonsisäisesti tehollista komponenttia annoksena, joka vastasi 1/20 hiirelle määritellystä intraperitoniaalisesti annetusta DLj. Q-annoksesta, ja tämän jälkeen infudoitiin aikayksikköä kohden vakiomäärä akonitiinia, kun taas vertailuryhmään hiirille annettiin tutkittavan, tehollisen yhdisteen asemesta vain sen kanninta (isotonista NaCl-liuosta, eli liuenta-vaa ainetta).
Koska eräät lukuarvot on esitetty suureena ^umoolia/kg, vast, yumoolia/ 1, on taulukossa lisäksi esitetty tehollisen aineen laskettu molekyyli-paino (Mp) .
9 68624 ο ΗΜ!Μΐ?ί5° ^ Jp !£ ♦ ♦ * ♦ ^ < +
M
P o r>inQcinff«Ne;ooc»r.
w _ r·» in n aa · j· in sp a Λ O' <N
•HF-t<*P ++r-iCr- + +r->*·- d^ + «· ♦ ♦ ♦
•H <3 A
Ή la* » ! ? ! ί I s H 8Π ä .¾ W 00 4· ·*· ♦ 4 4 < <3 +
n. λ y 10 rtff'-rr^^rtr^^mv-CD'T
,¾1 »y n 5— Μ«*ι%«·»*ι«ι«ι·Η« A
•fu > Nh „ r-oiNo-ri'iOtNO'iOO
I ^ 0
0) -H
tÖ S _£P 00 (Min^oee^oMj-r*·®·- u* ή ϋ * r^»-o<^«tO<NOJ-r^cnao £
•H
51 ^ s s 5 “> P h cn o >r in in o o Ό m -*
Uj «ri O _ * * « % ·» ·* ^ a a ·» a jj O öp o tf*^-f-f-c^,w*-cir4sono Λ I 3j ......“.....
g O 8 I ^ 8rti»8j^nn8rt*~ I £ ie _ N _ s ·
Γ—I
ils 885*iRiS3g£8 3
^ A <U
O ^ ^ m -v. 'j ^ *H ^
άο ? n ? S f! Ϊ 9 S S 3 S
Ή § φ " ....... .............. ... . . - (0
•H
P, ? S88SiS?8tlfiiSfSS: c ^ iniTiinsasoSmincoQi'O'O p j£>
- .- ..... - C U
•Ή >1 0) n, O H e « ? 5 15 -g « ^ nO(°) ^ V ^ >, S 3 S *» * R^I-^InOS i " " - g C ίίϊϊ5ΐ?ΐ?ίΗ g -S M1 •H λ {_, O iH iH jj -H *fl ·Η X ιΗ -H g (l) QJ O Q) ^ O »X ZS & Ui
O ΛΪ rX <-| -p Λ II II II
rH <U G ·Η >i _ _ _ _ ,_ _
3 HO) <ϋΙΐ4ΑΑΑΑΑ — -~ ΛΛ JV
(rt d aj o •“l ♦ · · · · Λ -O · · r r~ 5 7 Y -3 r- CV O -T m · · O S' sO 1~ ·> i H *H k <D iH >-·-.--.-.-αβο·«-·-»-ΐΝ™ ,4 ui 03 0) Z *H . <U .
W t> ^ O * 1/1 G K I
ίο 6862 4
Keksintö selitetään seuraavassa oheisten piirustusten perusteella, jotka eivät kuitenkaan rajoita keksintöä.
1O-bromiaimaliinista vast. 1O-bromi-isoaimaliinista (Anet, Chakravarti, Robinson und Schlittler, J. Chem. Soc. 1954, Part I, 1242) esimerkkien mukaan valmistetut kvaternääriset suolat muutettiin sen jälkeen, kun aldehydiemäs oli vapautettu, L (+)-viinihapon avulla happamiksi tar-traateiksi. Aldehydiemäkset, joiden alkyylitähteessä ei ollut typpeä, saatettiin reagoimaan ekvimoolisen viinihappomäärän kanssa, kun taas sellaiset aldehydiemäkset, joiden alkyylitähteessä oli typpeä, saatettiin reagoimaan kaksinkertaisen moolimääräisen viinihappomäärän kanssa, (lukuunottamatta esimerkkejä 10 ja 22, joiden reaktiossa käytettiin ekvimoolinen happomäärä).
Yleinen työohje aldehydiemäksen vapauttamiseksi:
Noin 10 g kvaternääristä suolaa liuotetaan 200...300 ml:aan vettä, tehdään emäksiseksi jäällä jäähdyttäen ja uutetaan noin viidesti etikkahappoetyyliesterillä (ks. seuraavia vaihtoehtoja A, B, D) tai edietyylieetterillä (ks seuraavaa vaihtoehtoa C).
Yleiset työohjeet happamen tartraatin valmistamiseksi
Vaihtoehto A:
Kuivattu etikkahappoetyyliesteriliuos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan pieneen määrään metanolia, laskettu määrä L(+)-viinihappoa lisätään tiputtaen noin 1 litraan etikkahappoetyyliesteriä. Saostunut hapan tartraatti erotetaan suodattamalla.
Vaihtoehto B:
Kuivattu etikkahappoetyyliesteriliuos haihdutetaan noin 100 ml tilavuuteen, suodatetaan vanun läpi ja tiputetaan liuokseen, jossa on laskettu L(+)-viinihappomäärä 100 ml:ssa asetonia. Saostunut, hapan tartraatti erotetaan suodattamalla.
Vaihtoehto C:
Dietyylieetterillä uutettua aldehydiemästä sisältävä liuos kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään asetonia ja tiputetaan asetoniliuokseen, jossa on laskettu 11 68624 määrä L(+)-viinihappoa. Saostunut hapan tartraatti erotetaan suodattamalla .
Vaihtoehto D
Kuivattu etikkahappoetyyliesteriliuos haihdutetaan noin 100 ml tilavuuteen, suodatetaan vanun läpi ja tiputetaan liuokseen, jossa on laskettu määrä L(+)-viinihappoa ja joka on valmistettu laimentamalla viinihapon kuumasssa kyllästynyt asetoniliuos 1 litralla etikkahappo-etyyliesteriä. Saostunut hapan tartraatti erotetaan suodattamalla.
Kun hapan tartraatti saostuu amorfisena, vapautetaan aldehydiemäs vielä kerran ja hapan tartraatti saostetaan uudelleen edellä selitetyllä tavalla.
Kaikki mainitut tuotokset on esitetty bromiaimaliinina, vast, bromi-isoaimaliinina.
1O-bromiaimaliinin alkylointi Esimerkki 1 1 a) N^-metyyli-1O-bromi-aimaliniumjodidi 10 g 1O-bromiaimaliinia ja 8 ml metyylijodidia liuotettiin 350 ml:aan asetonitriiliä ja keitettiin 8 h palautustislausta soveltaen. N^-metyyli-1O-bromi-aimaliniumjodidi kiteytyi jäähtyneestä liuoksesta.
Tuotos: 9,5 g (70%), sp. 235...238 °C, puhdas n-muoto.
1 b) N^-metyyli-10-bromi-aimaliniumin hapan tartraatti
Valmistus tapahtui vaihtoehdon A mukaan. Tuotos: 62%, sp. 150...155 °C, puhdas n-muoto.
Esimerkit 2...6
Kvaternääriset suolat valmistettiin esimerkin 1 mukaisella tavalla saattamalla 10-bromi-aimaliini reagoimaan 1 -jodipropaanin kanssa (esimerkki 2), vast. 1-jodiheksaanin kanssa (esimerkki 3), vast, allyylibromidin kanssa (esimerkki 4), vast. 1-jodi-3-metyylibutaanin kanssa (esimerkki 4), vast. 1 -jodi-3-metyylibutaanin kanssa (esimerkki 5), vast. 1-bromidekaanin kanssa (esimerkki 6).
12 68624 2. a) N^-propyyli-lO-bromi-aimaliniumjodidi Tuotos: 93%, sp. 273 °C (hajosi), n: iso= noin 3:1.
b) N^-propyyli-1O-bromi-aimaliniumin hapan tartraatti Valmistus tapahtui vaihtoehdon B mukaan.
Tuotos: 59%, sp. 180...185 °C, n: iso= noin 4:1.
3. a) N^-heksyyli-1O-bromi-isoaimaliniumjodidi Tuotos: 53%, sp. 220...223 °C, n: iso noin 1:4 b) N^-heksyyli-lO-bromi-isoaimaliniumin hapan tartraatti Valmistus tapahtui vaihtoehdon B mukaan.
Tuotos: 45%, sp. 160...165 °C, n: iso = noin 2:3.
4. a) N^-allyyli-1O-bromi-aimaliniumbromidi Tuotos 80%, sp. 245...248 °C, puhdas n-muoto.
b) N^-allyyli-1O-bromi-aimaliniumin hapan tartraatti Valmistus tapahtui vaihtoehdon A mukaan.
Tuotos: 41%, sp. 147...149 °C, puhdas n-muoto.
5. Ν^-(3-metyylibutyyli)-1O-bromi-aimaliniumjodidi Esimerkistä 1 poiketen keitettiin 14 tuntia palautustislausta soveltaen.
Tuotos: 65%, sp. 240...245 °C, n: iso = noin 2:1.
6. a) N^-desyyli-1O-bromi-aimaliniumbromidi
Esimerkistä 1 poiketen keitettiin 12 tuntia palautustislausta soveltaen. Tuotos: 34%, sp. 232 °C, n: iso = noin 7:3.
b) Nb-desyyli-1O-bromi-aimaliniumin hapan tartraatti Valmistus tapahtui vaihtoehdon B mukaan.
Tuotos: 21%, sp. 112...115 °C, n: iso = noin 1:1.
Esimerkki 7 a) Nb-dietyyliaminoetyyli-1O-bromi-isoaimaliniumkloridi 10 g 10-bromi-aimaliinia ja 5,72 g 2-dietyyliamino-etyylikloridia 13 68624 lisättiin 160 ml:aan absoluuttista dioksaania ja keitettiin 9 h palautustislausta soveltaen. Reaktioseoksen jäähdyttyä tuote kiteytyi ja erotettiin imusuodattamalla.
Tuotos: 9,6 g (72%), sp. 211...213 °C.
b) N^-dietyyliaminoetyyli-1O-bromi-isoaimaliniumin bis-hapan tar-traatti
Bis-hapan tartraatti valmistettiin vaihtoehdon C mukaan.
Tuotos: 52%, sp. 115...118 °C, n: iso = noin 1:4.
Esimerkit 8 ... 10
Kvaternääriset suolat valmistettiin esimerkissä 7 selitetyllä tavalla, saattamalla 1O-bromi-aimaliini reagoimaan 1-kloori-2-(1-pyrrolidinyyli)-etaanin kanssa (esimerkki 8), vast. 1-kloori-2-O-piperidinyyli)-etaanin kanssa (esimerkki 9), vast. 1-kloori-2-(4-morfolinyyli)-etaanin kanssa (esimerkki 10). Hapan tartraatti valmistettiin esimerkin 7 vaihtoehdon C mukaisella tavalla.
8. a) N^-/ 2-0-pyrrolidinyyli)-etyyli_7-1O-bromi-isoaimalinium- kloridi
Tuotos: 48%, sp. 233...235 °C.
b) N^-/ 2-0-pyrrolidinyyli)-etyyli_7-1O-bromi-isoaimaliniumin bis-hapan tartraatti
Tuotos: 31%, sp. 121...125 °C, n: iso = 1:6.
9. a) N^-/ 2-0-piperidinyyli)-etyyli_7-1 O-bromi-isoaimalinium-kloridi
Tuotos: 64%, sp. 234...236 °C.
b) N^-/ 2-0-piperidinyyli)-etyyli_7-1O-bromi-isoaimaliniumin' bis-hapan tartraatti
Tuotos: 39%, sp. 124...127 °C, n: iso= noin 1:2.
10. a) N^-/ 2-(4-morfolinyyli)-etyyli_7-1O-bromi-aimaliniumkloridi Esimerkistä 7 poiketen keitettiin 48 tuntia palautustislausta soveltaen. Tuotos: 53%, sp. 225...229 °C.
i U
u 68624 b) Nb-/”2-(4-morfolinyyli)-etyyli_7-1 O-bromi-isoaimalinium-kloridi 5 g 1O-bromi-aimaliinia ja 2,4 g 2-(4-morfolinyylietyyli)-kloridia liuotettiin 120 ml:aan etanolia ja keitettiin 48 tuntia palautustislausta soveltaen. Reaktioseos haihdutettiin noin 40 ml tilavuuteen, ja lisättiin hiukan eetteriä, jolloin tuote kiteytyi ja erotettiin imusuodattamalla.
Tuotos: 5,6 g (82%), sp. 245 °C (hajosi), puhdas iso-muoto.
1Q-bromi-isoaimaliinin alkylointi Esimerkit 11 .. .1 5
Kvaternääriset suolat valmistettiin esimerkissä 1 selitetyllä tavalla saattamalla 1Q-bromi-isoaimaliini reagoimaan jodimetaanin kanssa (esimerkki 11), vast. 1-jodietaanin kanssa (esimerkki 12), vast. 1-jodi-propaanin kanssa (esimerkki 13), vast. 1 -jodibutaanin kanssa (esimerkki 14), vast. 1-bromidekaanin kanssa (esimerkki 15). Hapan tar-traatti valmistettiin vaihtoehdon D mukaan.
11. a) N^-metyyli-1O-bromi-isoaimaliniumjodidi Tuotos: 76%, sp. 242...245 °C, puhdas iso-muoto.
b) N^-metyyli-1O-bromi-isoaimaliniumin hapan tartraatti Tuotos 57%, sp. 128...132 °C, puhdas isomuoto.
12. a) N^-etyyli-1O-bromi-isoaimaliniumjodidi Tuotos: 85%, sp. 277..,280 °C, puhdas iso-muoto.
b) N^-etyyli-1O-bromi-isoaimaliniumin hapan tartraatti Tuotos: 72%, sp. 110...130 °C, puhdas iso-muoto.
13. a) N^-propyyli-1O-bromi-isoaimaliniumjodidi Tuotos: 86%, sp. 275 °C (hajosi), n: iso = noin 1:6.
b) N^-propyyli-1O-bromi-isoaimaliniumin hapan tartraatti Tuotos: 71%, sp. 100...120 °C, n: iso=noin 1:6.
1 5 68624 14. a) N^-butyyli-lO-bromi-isoaimaliniumjodidi Tuotos: 83%, sp. 265 °C (hajosi), n: iso= noin 1:19.
b) N^-butyyli-10-bromi-isoaimaliniumin hapan tartraatti Tuotos: 53%, sp. 125...130 °C, n: iso= noin 1:10.
15. a) N^-desyyli-1O-bromi-isoaimaliniumbromidi Tuotos: 55%, sp. 232 °C, n: iso = noin 1:3.
b) N^-desyyli-1O-bromi-isoaimaliniumin hapan tartraatti Tuotos: 35%, sp. 110...115 °C, n: iso = noin 1:4.
Esimerkki 16 a) N^-bentsyyli-1O-bromi-isoaimaliniumbromidi 10 g 1O-bromi-isoaimaliinia ja 10 ml bentsyylibromidia 40 ml:ssa kloroformia sekoitettiin 24 h huoneenlämmössä. Sen jälkeen, kun hiukan kloroformia oli haihdutettu huoneenlämmössä ja alipaineessa, kiteytettiin syväjäädytyskaapissa asetonia ja eetteriä lisäämällä.
Kiteet kiteytettiin uudelleen metanolin ja eetterin seoksesta.
Tuotos: 6 g (42%), sp. 225...227 °C, puhdas iso-muoto.
b) N^-bentsyyli-lO-bromi-isoaimaliniumin hapan tartraatti
Valmistus tapahtui vaihtoehdon D mukaan.
Tuotos: 25%, sp. 130...132 °C, n: iso= noin 1:5.
Esimerkki 17
Nb~ ^ luoribentsyyli) -1 O-bromi-isoaimaliniumbromidi 12 g 1O-bromi-isoaimaliinia ja 10 ml 4-klooribentsyylibromidia liuotettiin 100 ml:aan sulfolaania ja sekoitettiin 1 h 80 °C:ssa. Laimennettiin 200 ml:11a asetonia, minkä jälkeen sakka erotettiin suodattamalla, pestiin asetonilla ja kiteytettiin uudelleen metanolin ja eetterin seoksesta.
Tuotos: 12,8 g (73%), sp. 247 °C, puhdas iso-muoto.
16 686 2 4
Esimerkki 18 Ν^-(4-metoksibentsyyli)-1O-bromi-isoaimaliniumkloridi 11 g 1O-bromi-isoaimaliinia ja 12 ml 4-metoksibentsyylikloridia liuotettiin 100 ml:aan sulfolaania ja sekoitettiin 10 h 80 °C:ssa typpeä suojakaasuna käyttäen. Muodostunut sakka pestiin asetonilla ja kiteytettiin uudelleen metanolin ja etikkahappoeetterin seoksesta. Tuotos: 3,4 g (22%), sp. 228...232 °C, puhdas iso-muoto.
Esimerkki 19 a) N^-dietyyliaminopropyyli-1O-bromi-isoaimaliniumkloridi
Valmistus tapahtui esimerkissä 7 selitetyllä tavalla 10-bromi-iso-aimaliinista ja käyttämällä alkyloimisaineena dietyyliaminopropyyli-kloridia.
Sp. 156 °C, n: iso= noin 1:1.
b) N^-dietyyliaminopropyyli-1O-bromi-isoaimaliniumin his-(hapan tartraatti) kloridin vielä dioksaanin kostuttama sakka liuotettiin pieneen määrään vettä ja uutettiin 100 ml:11a eetteriä ylimääräisen alkyloimisaineen poistamiseksi. Aldehydiemäs vapautettiin, minkä jälkeen bis-hapan tartraatti valmistettiin vaihtoehdon D mukaan.
Tuotos: 50%, sp. 118...120 °C, n: iso= noin 1:3.
Esimerkki 20 N^-(2-hydroksietyyli)-1 O-bromi-isoaimaliniumkloridi 15 g 1O-bromi-isoaimaliinia ja 50 ml kloorietanolia liuotettiin 100 ml:aan sulfolaania ja sekoitettiin 16 h 80 °C:ssa typpeä suojakaasuna käyttäen. Reaktioseos laimennettiin 1,5 litralla asetonia, minkä jälkeen muodostunut sakka erotettiin suodattamalla, pestiin asetonilla ja kiteytettiin uudelleen metanolin ja asetonin seoksesta. Tuotos: 5,9 g (33%), sp. 245 °C, puhdas iso-muoto.
Esimerkki 21 N^-.(2-hydroksi-2-fenyyli-etyyli)-1 0-bromi-isoaimalinium hapan tartraatti 17 68624 10 g bromi-isoaimaliinia ja 3,3 ml epoksistyreeniä sekoitettiin 75 ml:ssa etanolia 7 h 75 °C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin uudelleen 1 ml epoksistyreeniä ja sekoitettiin vielä 13 h 75 °Csssa. Reaktio-seos haihdutettiin alipaineessa kuiviin, jäännös liuotettiin meta-noliin, lisättiin liuos, jossa oli 3,7 g L(+)-viinihappoa pienessä määrässä metanolia ja hapan tartraatti saostettiin tiputtamalla liuos 1 litraan etikkahappoesteriä.
Tuotos: 10,1 g (61%), sp. 148...152 °C.
Esimerkki 22
Nb(2-hydroksi-3-(1-piperidinyyli)-propyyli)-10-bromi-isoaimaliniumin hapan tartraatti 10 g bromi-isoaimaliinia ja 3,7 g 3-piperidinopropyleenioksidia sekoitettiin 8 h 75 ml:ssa etanolia 75 °C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin vielä 1 g 3-piperidinopropyleenioksidia, sekoitettiin edelleen 8 h 75 °C:ssa ja poistettiin liuotin alipaineessa tislaamalla. Jäännös liuotettiin asetoniin ja täten saatu liuos tiputettiin liuokseen, jossa oli 3,9 g L(+)-viinihappoa 250 ml:ssa asetonia. Saostunut hapan tartraatti imusuodatettiin, aldehydiemäs vapautettiin ja hapan tartraatti saostettiin uudelleen 2,34 g:11a L(+)-viinihappoa.
Tuotos: 10 g (58%), sp. 130...135 °C, N: iso = noin 2:3.
Esimerkki 23 a) Nb-n-butyyli-10-bromi-aimaliniumjodidi 10 g bromiaimaliinia liuotetaan 250 mlraan asetonitriiliä, lisätään 8 ml 1-jodibutaania ja keitetään 8 h palautustislausta soveltaen. Muodostuva sakka erotetaan suodattamalla ja pestään metyleeniklori-dilla.
Tuotos: 12,5 g (86%), sp. 267...268 ©C, n: iso =9:1.
18 68624 b) N^-n-butyyli-1O-bromiaimaliniumin hapan tartraatti 11,8 g N^-n-butyyli-1O-bromiaimaliniumjodidia lisätään kylmään sooda-liuokseen ja uutetaan perusteellisesti etikkahappoetyyliesterillä. Kuivattu etikkahappoesteriliuos haihdutetaan, jäännös liuotetaan metanoliin, lisätään 3 g L(+)-viinihappoa ja haihdutetaan jonkin verran. Saostunut hapan tartraatti erotetaan suodattamalla.
Tuotos: 9,3 g (76%), sp. 151°C, n: iso = 9:1.
Esimerkki 24 N^-(syklopropyylimetyyli)-bromiaimaliniumkloridi 12 g isoaimaliinia ja 10 g kloorimetyylisyklopropaania keitetään 100 ml:ssa sulfolaania 100 °C:ssa ja 36 h typpeä suojakaasuna käyttäen. Reaktioseoksen jäähdyttyä lisätään siihen 400 ml asetonia, ja muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla. Kiteet voidaan kiteyttää uudelleen metanolista.
Tuotos: 7,5 g (51%), sp. 268...273 °C, n: iso= 1:1.
Esimerkki 25 a) 2-fenyylietyyli)-1O-bromi-isoaimaliniumbromidi 8,5 g 10-bromiaimaliinia lietetään 50 ml:aan etanolia, lisätään 3,2 ml fenyylietyylibromidia ja keitetään 44 h palautustislausta soveltaen. Saostunut Ν^-(2-fenyylietyyli)-10-bromi-isoaimalinium-bromidi erotetaan suodattamalla ja voidaan puhdistaa kiteyttämällä uudelleen etanolista.
Tuotos: 8,1 g (65%), sp. 210...212 °C, iso-muoto.
b) N^-(2-fenyylietyyli)-1O-bromi-isoaimaliniumin hapan tartraatti
Valmistus tapahtuu vaihtoehdon B mukaan.
Tuotos 98%, sp. 155...160 °C, iso-muoto.
Claims (6)
19 68624
1. Menetelmä rytmihäiriöitä vastaan vaikuttavien seuraavan yleisen kaavan (I) mukaisten N^-kvaternääristen 10-bromiaimaliini- ja 10-bromi-isoaimaliinijohdannaisten valmistamiseksi Br . OH ^XX; jossa kaavassa R on yleisen kaavan (II) mukainen tähde - (CH2)n - CH - (CH2)m - X (II) Y jossa kaavassa n ja m voivat olla 0 tai 1, ja X tarkoittaa vety-atomia, hydroksiryhmää, suoraketjuista tai haaraketjuista alkyyli-tähdettä, syklopropyylitähdettä, mahdollisesti substituoitua fenyylitähdettä, dialkyyliamino-, pyrrolidino-, piperidino- tai morfolinotähdettä, ja Y on vetyatomi, hydroksiryhmä tai metyyli-tähde, tai X ja Y yhdessä muodostavat sidoksen, sillä edellytyksellä, että n = 1, kun Y on hydroksiryhmä, ja n ja m kumpikin ovat = 1, kun X ja Y yhdessä muodostavat sidoksen, ja A on farmakologisesti hyväksyttävän epäorgaanisen tai orgaanisen hapon anioni, tunnettu siitä, että seuraavan kaavan (Ill-n) mukainen 10-bromiaimali ini OH * Xlnft 68624 20 tai kaavan (III-i) mukainen 10-bromi-isoaimaliini OH “* L\J......C2H5 saatetaan reagoimaan alkyloimisaineen kanssa, joka kykenee muodostamaan tähteen R, jolla on edellä mainittu merkitys, ja mahdollisesti tähän liittyen saatu kvaternäärinen suola alkalien avulla käsittelemällä muutetaan kaavan (IV) mukaiseksi avorenkaiseksi aldehydiemäkseksi D 0H Br ^ CH=0 (IV) CH, \ | C2H5 jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ja tämä emäs saatetaan reagoimaan hapon HA kanssa, jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ja täten muutetaan kaavan (I) mukaiseksi kvaternääriseksi johdannaiseksi, jossa kaavassa R ja A tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan seuraavan yleisen kaavan (V) mukaisella alkyloimisaineella Z - (CH2) n - CH - (CH2)m - X (V) Y jossa kaavassa n ja m voivat olla 0 tai 1 ja X tarkoittaa vety-atomia, hydroksiryhmää, suoraketjuista tai haaraketjuista alkyyli-tähdettä, syklopropyylitähdettä, mahdollisesti substituoitua fenyylitähdettä, dialkyyliamino-, pyrrolidino-, piperidino- tai morfolinotähdettä, ja Y on vetyatomi, hydroksiryhmä tai metyyli- 21 68624 tähde, tai X ja Y yhdessä muodostavat sidoksen, sillä edellytyksellä, että n = 1, kun Y on hydroksiryhmä, ja n ja m kumpikin ovat = 1, kun X ja Y yhdessä muodostavat sidoksen, ja Z tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia tai tosyyliryhmää, tai n = 1, Z ja Y yhdessä tarkoittavat happea, ja m ja X tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että R on metyyli-, etyyli-, allvyli-, propyyli-, butyyli-, 3-metyyli-butyyli-, heksyyli-, desyyli-, syklopropyyli-metyyli-, bentsyyli-, 4-fluoribentsyyli-, 4-metoksibentsyyli-, 2-hydroksi-etyyli-, 2-hydroksi-2-fenyyli-etyyli-, 2-dietyyliamino-etyyli-, 3-dietyyliamino-propyyli-, 2-(1-pyrrolidinyyli)-etyyli-, 2-(l-piperidinyyli)-etyyli-, 2-(4-morfolinyyli)-etyyli- tai 2-hydroksi-3-(1-piper idinyyli)-propyvlitähde.
4. Patenttivaatimusten 1...3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on viinihapon anioni.
1. Förfarande för framställning av antiarrytmiskt verkande N5-kvaternära 10-bromajmalin- och 10-bromisoajmalinderivat med den allmänna formeln (I) Yl" Tt>^* A® °H (I) ^^'C2H5 i vilken formel R är en rest med den allmänna formeln (II) - (CH2)n - CH - (CH2)m - x (11) Y 22 68624 i vilken formel n och ro kan vara 0 eller 1, och X är en vSteatom, en hydroxigrupp, en alkylrest med rak eller förgrenad kedja, en cyklopropylrest, en eventuellt substituerad fenylrest, en dialkyl-amino-, pyrrolidino-, piperidino- eller morfolinorest, och Y Sr en väteatom, en hydroxigrupp eller en metylrest, eller X och Y till-sammans bildar en bindning, under förutsättning att n = 1 da Y Hr en hydroxigrupp, och n och m vardera Sr = 1 da X och Y tillsammans bildar en bindning, och A Sr anjonen av en farmakologiskt godtag-bar oorganisk eller organisk syra, kSnnetecknat av, att man bringar 10-bromajmalin med formeln (Ill-n) ^ J-'v U (Ill-n) ........ CH~ \ I eller 10-bromisoajmalin med formeln (Ill-i) OH CH3 l\j.......C?HS att reagera med ett alkyleringsmedel son förmar bilda resten R med ovan angiven betydelse, och eventuellt i anslutning härtill oravan dlar den erhallna kvaternSra salten general behandling med alkalier till en aldehydbas med öppen ring enligt formeln (IV), , CH=0 ch3 \ L C2H5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2941529 | 1979-10-13 | ||
DE19792941529 DE2941529A1 (de) | 1979-10-13 | 1979-10-13 | N(pfeil abwaerts)b(pfeil abwaerts) -quartaere derivate von ajmalin und isoajmalin, verfahren und zwischenprodukte zur herstellung der derivate, die derivate enthaltende arzneimittel und die verwendung der derivate |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI803086A FI803086A (fi) | 1981-04-14 |
FI68624B true FI68624B (fi) | 1985-06-28 |
FI68624C FI68624C (fi) | 1985-10-10 |
Family
ID=6083411
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI803086A FI68624C (fi) | 1979-10-13 | 1980-09-30 | Foerfarande foer framstaellning av nb-kvaternaera derivat av 10-brom-ajmalin och 10-brom-isoajmalin |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4554274A (fi) |
EP (1) | EP0029115B1 (fi) |
JP (1) | JPS5681585A (fi) |
AT (1) | ATE9349T1 (fi) |
AU (1) | AU538949B2 (fi) |
CA (1) | CA1147329A (fi) |
DD (1) | DD153552A5 (fi) |
DE (2) | DE2941529A1 (fi) |
DK (1) | DK430580A (fi) |
ES (1) | ES8106523A1 (fi) |
FI (1) | FI68624C (fi) |
GR (1) | GR70710B (fi) |
HU (1) | HU184840B (fi) |
IE (1) | IE50203B1 (fi) |
IL (1) | IL61253A (fi) |
NO (1) | NO156325C (fi) |
NZ (1) | NZ195220A (fi) |
PH (1) | PH15938A (fi) |
PT (1) | PT71894B (fi) |
SU (1) | SU963470A3 (fi) |
ZA (1) | ZA806167B (fi) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2941531A1 (de) * | 1979-10-13 | 1981-04-23 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 10-bromsandwicin und 10-bromisosandwicin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
DE3442452A1 (de) * | 1984-11-22 | 1986-05-22 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue n(pfeil abwaerts)b(pfeil abwaerts)-quartaere dibromderivate von ajmalin, isoajmalin, sandwicin und isosandwicin sowie diese derivate enthaltende pharmazeutische zubereitungen und zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1196207B (de) * | 1962-12-17 | 1965-07-08 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen quartaeren Ajmaliniumsalzen |
-
1979
- 1979-10-13 DE DE19792941529 patent/DE2941529A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-09-30 FI FI803086A patent/FI68624C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-02 SU SU802983702A patent/SU963470A3/ru active
- 1980-10-06 ES ES495650A patent/ES8106523A1/es not_active Expired
- 1980-10-06 ZA ZA00806167A patent/ZA806167B/xx unknown
- 1980-10-07 IE IE2077/80A patent/IE50203B1/en unknown
- 1980-10-09 DD DD80224435A patent/DD153552A5/de unknown
- 1980-10-09 PT PT71894A patent/PT71894B/pt unknown
- 1980-10-10 EP EP80106150A patent/EP0029115B1/de not_active Expired
- 1980-10-10 IL IL61253A patent/IL61253A/xx unknown
- 1980-10-10 NO NO803041A patent/NO156325C/no unknown
- 1980-10-10 CA CA000362115A patent/CA1147329A/en not_active Expired
- 1980-10-10 HU HU802471A patent/HU184840B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 NZ NZ195220A patent/NZ195220A/xx unknown
- 1980-10-10 DE DE8080106150T patent/DE3069166D1/de not_active Expired
- 1980-10-10 DK DK430580A patent/DK430580A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-10-10 AT AT80106150T patent/ATE9349T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-11 GR GR63126A patent/GR70710B/el unknown
- 1980-10-13 PH PH24716A patent/PH15938A/en unknown
- 1980-10-13 AU AU63205/80A patent/AU538949B2/en not_active Ceased
- 1980-10-13 JP JP14215780A patent/JPS5681585A/ja active Granted
-
1984
- 1984-05-31 US US06/615,757 patent/US4554274A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0029115A1 (de) | 1981-05-27 |
IL61253A0 (en) | 1980-12-31 |
US4554274A (en) | 1985-11-19 |
ZA806167B (en) | 1981-09-30 |
AU538949B2 (en) | 1984-09-06 |
ATE9349T1 (de) | 1984-09-15 |
FI803086A (fi) | 1981-04-14 |
NO803041L (no) | 1981-04-14 |
PT71894A (en) | 1980-11-01 |
FI68624C (fi) | 1985-10-10 |
AU6320580A (en) | 1981-04-16 |
IE50203B1 (en) | 1986-03-05 |
NO156325C (no) | 1987-09-02 |
DK430580A (da) | 1981-04-14 |
CA1147329A (en) | 1983-05-31 |
NZ195220A (en) | 1983-12-16 |
DD153552A5 (de) | 1982-01-13 |
ES495650A0 (es) | 1981-07-01 |
ES8106523A1 (es) | 1981-07-01 |
DE3069166D1 (en) | 1984-10-18 |
DE2941529A1 (de) | 1981-04-23 |
SU963470A3 (ru) | 1982-09-30 |
PT71894B (en) | 1981-08-31 |
HU184840B (en) | 1984-10-29 |
JPS5681585A (en) | 1981-07-03 |
IL61253A (en) | 1983-10-31 |
PH15938A (en) | 1983-04-29 |
EP0029115B1 (de) | 1984-09-12 |
GR70710B (fi) | 1983-01-07 |
JPS6241598B2 (fi) | 1987-09-03 |
IE802077L (en) | 1980-04-13 |
NO156325B (no) | 1987-05-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ294493B6 (cs) | Deriváty benzimidazolu, způsob jejich přípravy a léčebné prostředky s jejich obsahem | |
US4730042A (en) | Compounds 1 or 3-hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylamino-butoxy)-1,3-dihydro[3,4-C]pyridine and 2-methyl-3-(4-isopropyl-aminobutoxy)-4-(1'-morphilinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzyl pyridine, useful for treating cardiac arrhythmias | |
US20030181464A1 (en) | Phenylsulphonylipiperazinyl derivatives as 5-ht receptor ligands | |
FI68624B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nb-kvaternaera derivat av 10-brom-ajmalin och 10-brom-isoajmalin | |
EP0458387B1 (en) | Isochromane derivatives | |
EA021810B1 (ru) | Комплексы вилдаглиптина с неорганической солью | |
EP0073645B1 (en) | 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
FI68625C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nb-kvaternaera derivat av 10-brom-sandvicin och 10-brom-isosandvicin | |
US3823155A (en) | Imidazoline derivatives with diuretic properties | |
US5393759A (en) | Isochromane derivatives | |
KR20010032420A (ko) | 2-[2-[4-비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 디히드로클로라이드의 유사다형태 | |
FI61484B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av z-3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin med antidepressiv och aongestdaempande verkan | |
US3637853A (en) | O o'-bis(gamma-dimethylamino-propyl)-diisoeugenol and salts thereof | |
US4010268A (en) | Derivatives of hexahydrodibenzofuran-3-one, their preparation and use in pharmaceutical compositions | |
EP0182271B1 (de) | Neue Nb-quartäre Dibromderivate von Ajmalin, Isoajmalin, Sandwicin und Isosandwicin sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
Blicke et al. | Polycyclic Quaternary Ammonium Salts. I | |
RU2026860C1 (ru) | 3-КАРБАЛКОКСИАМИНО-5-( α - АМИНОПРОПИОНИЛ)-5H-ДИБЕНЗ[B, F]АЗЕПИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
US20040157821A1 (en) | Sulfate of cephem compound | |
GB1583554A (en) | Quaternary derivatives of sandwicin and a method of producing them | |
HU194245B (en) | Process for preparing aromatic 1,4-oxazepinone and -thione derivatives | |
US3144455A (en) | Mono and bis nu-phenacyl quaternary ammonium salts of triethylenediamine | |
FI64353C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av e-3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin till anvaendning som laekemedel | |
GB2155923A (en) | Pteridines | |
NO122183B (fi) | ||
US4093630A (en) | Diazabicycloalkane derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: KALI-CHEMIE PHARMA GMBH |