EP0029115B1 - N(b)-quartäre Derivate von 10-Bromajmalin und 10-Bromisoajmalin, Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung der Derivate und die Derivate enthaltende Arzneimittel - Google Patents

N(b)-quartäre Derivate von 10-Bromajmalin und 10-Bromisoajmalin, Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung der Derivate und die Derivate enthaltende Arzneimittel Download PDF

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EP0029115B1
EP0029115B1 EP80106150A EP80106150A EP0029115B1 EP 0029115 B1 EP0029115 B1 EP 0029115B1 EP 80106150 A EP80106150 A EP 80106150A EP 80106150 A EP80106150 A EP 80106150A EP 0029115 B1 EP0029115 B1 EP 0029115B1
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EP
European Patent Office
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formula
ethyl
meaning indicated
derivatives
bromo
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EP80106150A
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English (en)
French (fr)
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EP0029115A1 (de
Inventor
Wolfgang Dipl.-Chem. Dr.Rer.Nat. Kehrbach
Joachim Dipl.-Chem. Dr.Rer.Nat. Wegener
Ulrich Dr.med.vet. Kühl
Renke Dr. Med.Vet. Budden
Gerd Dr.Med.Vet. Buschmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Products GmbH
Original Assignee
Kali Chemie Pharma GmbH
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Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma GmbH filed Critical Kali Chemie Pharma GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Definitions

  • the invention relates to N b quaternary derivatives of 10-bromoajmaline and 10-bromoisoajmaline, processes and intermediates for the preparation of the derivatives and medicaments containing the derivatives.
  • N b - quaternary derivatives of ajmaline and isoajmaline are valuable distinguish pharmacological, especially antiarrhythmic effects.
  • a preparation commercially available under the trademark Neo-Gilurytmal contains, as active substance, a representative of these known derivatives, the N b -propyl-ajmalinium hydrogen tartrate.
  • Another representative of these derivatives, the N b- (2-hydroxy-3-diethylamino) propyl-ajmalinium hydrogen tartrate has become known under the trademark Tachmalcor.
  • 10-bromoajmaline (Anet et al., J. Chem. Soc. 1954, Part I, 1242) is also known. Contradicting statements can be found in the literature about its antiarrhythmic effects. According to Ahmad et al., Pakistan J. Sci. lnd. Res., Vol. 15, No. 4-5 (1972), pp. 246-251, 10-bromoajmaline may be superior to ajmaline, while A. Petter et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Exp. Path. and pharmac. 243 (1962), 519, who attribute 10-bromoajmaline to a lower effect than ajmaline at the same dosage, and E. Voelkner et al., Z. Ges. Exp. Med., 135 (1962), 350, report that 19-bromoajmaline leads to AV blocking faster than Ajmalin.
  • the object of the invention is to provide better active substances than the known N b quaternary ajmaline and isoajmaline derivatives.
  • the radical R is in particular a methyl, ethyl, allyl, propyl, butyl, 3-methyl-butyl, hexyl, decyl, 2-hydroxyethyl, 2-diethylamino-ethyl, 3- Diethylamino-propyl-, 2- (1-pyrrolidinyl) -ethyl-, 2- (1-piperidinyl) -ethyl-, 2- (4-morpholinyl) -ethyl- or 2-hydroxy-3- (1-piperidinyl) - propyl residue.
  • A is the anion of a pharmacologically acceptable acid, preferably the anion of tartaric acid, oxalic acid, citric acid, hydrochloric acid or phosphoric acid, especially the anion of tartaric acid.
  • the new derivatives can be manufactured in different ways.
  • 10-bromoajmaline of formula III-n in which the 21-hydroxy group is a-permanent and the 20-ethyl group is ⁇ -permanent or 10-bromoisoajmaline of the formula III-i in which the 21-hydroxy group is in the ⁇ -position and the 20-ethyl group in the A-position, either with a compound of the formulas Va or Vb containing up to 10 carbon atoms in which, n, X and Y have the meaning given above and Z is chlorine, bromine, iodine or the tosyl group, or with
  • the starting materials can be used in equimolar amounts.
  • An excess of the "alkylating agent” is advantageously used.
  • the implementation is preferably carried out in a solvent that is inert to the reactants. Suitable solvents are, for example, acetonitrile, chloroform, dimethylformamide, sulfolane, dioxane or alcohols, such as. B. methanol or ethanol. If the "alkylating agent” does not react with itself under the reaction conditions, the “alkylating agent” can also serve as a solvent.
  • the reaction is advantageously carried out at the boiling point of the solvent, but the reaction can also be carried out below the boiling point, in particular in the case of the higher-boiling solvents.
  • the quaternary salts of 10-bromoajmaline or 10-bromoisoajmaline resulting from the aforementioned reaction can already be end products in the sense of the formula I, for example if the quaternary salt is suitable for the intended galenical preparation or the anion of the quaternary salt is a pharmacologically acceptable anion.
  • the quaternary salts obtained are converted into the ring-open aldehyde bases of the formula IV by treatment with alkalis in which R has the meaning given above, and converted this into the quaternary derivative of the formula I by reaction with an acid HA in which A has the meaning given above.
  • Suitable alkalis for converting the quaternary salts into the ring-open aldehyde base are aqueous alkalis, such as e.g. 10% sodium hydroxide solution or aqueous sodium hydrogen carbonate or sodium carbonate solutions. It is expedient to work in the presence of a suitable extracting agent. All inert water-immiscible solvents, such as chloroform, methylene chloride, ethyl acetate or diethyl ether, in which the bases have sufficient solubility are suitable. After the extractant has been distilled off, advantageously vacuum distillation, the bases are in amorphous form. For further processing into the quaternary derivative, it is not absolutely necessary to isolate the ring-open aldehyde base; the dried and clarified extract can also be used.
  • aqueous alkalis such as e.g. 10% sodium hydroxide solution or aqueous sodium hydrogen carbonate or sodium carbonate solutions. It is expedient to work in the presence of a suitable extracting
  • 10-bromoajmaline or 10-bromoisoajmaline is mixed with an epoxide of the formula Vb ' in which X has the meaning given above or reacted with epoxystyrene.
  • the degree of isomerization depends on the space requirement of the radical R and the type of its substitution.
  • the isomer ratio can also vary from experiment to experiment if the reaction conditions do not match exactly. The isomerization only occurs in a few cases. When converting the ring-open aldehyde bases into the quaternary derivatives, the ratio of the isomers can change further.
  • the ring-open aldehyde bases can therefore be characterized most advantageously by the position of the resonance of the aldehyde proton in the 'H nuclear magnetic resonance spectrum and by the occurrence of a carbonyl band in the IR spectrum.
  • the resonance of the aldehydic proton occurs at 9.0-9.6 8, while the carbonyl band appears at 1700-1720 cm -1 .
  • the IR spectrum of the ring-open aldehyde base of N b -propyl-10-bromo-isoajmaline in FIG. 1 is representative of the ring-open aldehyde bases in FIG. 1 and a section of the 90 MHz H-FT-NMR spectrum of the same compound in FIG. 2 shown.
  • the C O valence vibration at 1710 cm- 'can be seen in the IR spectrum.
  • the resonance of the O CH aldehyde proton at C-21, which occurs in a low field, is characteristic, which is split at a frequency of 4 Hz by coupling with the only neighboring proton at C-20.
  • the appearance of 2 signals is due to the presence of a mixture of isomers from the n-form (signal at 9.52) and the iso-form (signal at 9.45).
  • the isomer ratio can be concluded from the height of the respective peaks.
  • the present ring open Aldehydbasen shown in substance or dissolved in the extracting agent are then converted with a pharmacologically or physiologically acceptable inorganic or organic acid - sets, preferably with tartaric acid, oxalic acid, citric acid, hydrochloric acid or phosphoric acid and thereby converted into the quaternary derivatives.
  • n- or iso-form refers exclusively to the configuration on the C-20.
  • the 21-OH group is usually trans-permanent, but can also be cis-permanent.
  • the N b- quaternary derivatives of 10-bromoajmaline or 10-bromoisoajmaline according to the invention show adrenolytic and cardiac rhythmic effects when used for medicinal purposes. Surprisingly, however, the new compounds are much more effective and physiologically tolerated than the known ajmaline derivatives. In comparison to the known ajmaline derivatives, the new derivatives show a comparable effect even at a much lower dose. In addition, the undesirable negative inotropy, as observed with the ajamlin derivatives, is weaker, and at the same time with a greater therapeutic range.
  • the active substances produced according to the invention are stable and stable both in aqueous solution and in solid form and can be used therapeutically with the customary excipients or auxiliaries in dosage forms suitable for medicinal purposes.
  • the superiority of the active compounds according to the invention results from the comparison of the pharmacological data given in the table below for representative representatives with the corresponding data of the known N b -propyl-ajmalinium hydrogen tartrate (Neo-Giluritmal ").
  • the minimum symptom dose is defined as the dose in gmoi / kg at which 2 out of 3 mice after i. p. Administration resulted in behavior changes.
  • the minimum symptom dose is a measure of the undesirable side effects.
  • the quaternary salt (approx. 10 g) is dissolved in 200-300 ml of water, made alkaline with ice cooling and extracted about five times with ethyl acetate (see variant A, B, D below) or diethyl ether (see variant C below).
  • the dried ethyl acetate solution is evaporated to about 100 ml, filtered through cotton wool and dropped into a solution of the calculated amount of L (+) - tartaric acid in 100 ml of acetone.
  • the precipitated hydrogen tartrate is filtered off.
  • the dried ethyl acetate solution is evaporated to about 100 ml, filtered through cotton wool and added dropwise to a solution of the calculated amount of L (+) - tartaric acid, which had been prepared by diluting a hot saturated tartaric acid solution in acetone with 1 liter of ethyl acetate.
  • the precipitated hydrogen tartrate is filtered off.
  • the aldehyde base is released again and the hydrogen tartrate is precipitated again, as described.
  • the quaternary salts were prepared analogously to Example 1, by reacting 10-bromoajmaline with 1-iodopropane (Example 2) or 1-iodohexane (Example 3) or allyl bromide (Example 4) or 1-iodo-3-methyl butane (Example 5) or 1-bromodecane (Example 6).
  • the bishrogen tartrate was produced according to variant C.
  • the quaternary salts were prepared analogously to Example 7 by reacting 10-bromoajmaline with 1-chloro-2- (1-pyrrolidinyl) -ethane (Example 8) or 1-chloro-2- (1-piperidinyl) -ethane (Example 9) or 1-chloro-2- (4-morpholinyl) -ethane (Example 10).
  • the hydrogen tartrate was prepared as in Example 7 according to variant C.
  • the quaternary salts were prepared analogously to Example 1 by reacting 10-bromo-isoajmaline with iodomethane (Example 11) or 1-iodoethane (Example 12) or 1-iodopropane (Example 13) or 1-iodobutane (Example 14) or 1-bromodecane (Example 15).
  • the hydrogen tartrate was produced according to variant D.
  • the preparation was carried out analogously to Example 7 from 10-bromoisoajmaline and with diethylaminopropyl chloride as the alkylating agent.
  • the still dioxane-moist precipitate of the chloride was taken up in a little water and extracted with 100 ml of ether to remove excess alkylating agent. After the aldehyde base had been released, the bishydrogen tartrate was prepared in accordance with variant D.
  • the active ingredient is mixed with lactose and corn starch.
  • the resulting mixture is moistened with a 15% aqueous solution of the gelatin and granulated.
  • the moist mass is passed through a 1.6 mm sieve, dried on trays at 35 ° C. and then passed through a 1.0 mm sieve.
  • Aerosil 200® and powdered hydrogenated castor oil 105 mg tablets are pressed so that each tablet contains 15 mg of active ingredient.
  • the active ingredient is mixed with lactose and corn starch.
  • the resulting mixture is moistened with a 15% aqueous solution of the soluble starch and granulated.
  • the moist mass is passed through a 1.6 mm sieve, dried on trays at 35 ° C. and then passed through a 1.0 mm sieve.
  • Aerosil 200 "and powdered hydrogenated castor oil 127 mg of the mixture are automatically filled into size 4 hard gelatin capsules, so that each capsule contains 15 mg of active ingredient.
  • the active ingredient is first mixed with lactose, methyl cellulose and corn starch and then mixed with the powders Aerosil 200 "and magnesium stearate, which are passed through a 0.2 mm sieve. After thorough mixing of all components, the mixture is turned into tablets of 101 mg weight on the rotary machine pressed so that each tablet contains 15 mg of the active ingredient.
  • the active ingredient is thoroughly mixed with lactose, microcrystalline cellulose and magnesium stearate. This powder mixture is automatically filled into size 4 hard gelatin capsules so that each capsule contains 15 mg of active ingredient.
  • the display is made according to variant B.

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Description

  • Die Erfindung betrifft Nb-quartäre Derivate von 10-Bromajmalin und 10-Bromisoajmalin, Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung der Derivate und die Derivate enthaltende Arzneimittel.
  • Es ist bekannt (DE-C-1 154 120, DE-C-1 196 207, DE-C-1 620 559, DE-A-2 025 286), dass sich Nb- quartäre Derivate von Ajmalin und Isoajmalin durch wertvolle pharmakologische, insbesondere antiarrhythmische Wirkungen auszeichnen. Ein unter dem Warenzeichen Neo-Gilurytmal im Handel befindliches Präparat enthält als Wirksubstanz einen Vertreter dieser bekannten Derivate, das Nb-Propyl-Ajmalinium-Hydrogentartrat. Unter dem Warenzeichen Tachmalcor ist ein weiterer Vertreter dieser Derivate, das Nb-(2-Hydroxy-3-diäthylamino-)propyl-ajmalinium Hydrogentartrat bekannt geworden.
  • Bekannt ist auch das 10-Bromajmalin (Anet et al., J. Chem. Soc. 1954, Part I, 1242). Über dessen antiarrhythmische Wirkungen finden sich in der Literatur widersprechende Aussagen. So soll laut Ahmad et al., Pakistan J. Sci. lnd. Res., Vol. 15, Nr. 4-5 (1972), S. 246-251, 10-Bromajmalin dem Ajmalin überlegen sein, während A. Petter et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. und Pharmak. 243 (1962), 519, dem 10-Bromajmalin bei gleicher Dosierung eine geringere Wirkung als Ajmalin zuschreiben und E. Völkner et al., Z. Ges. Exp. Med., 135 (1962), 350, berichten, dass 19-Bromajmalin schneller als Ajmalin zu AV-Blockierungen führt.
  • Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, bessere Wirkstoffe als die bekannten Nb-quartären Ajmalin- und Isoajmalin-Derivate bereitzustellen.
  • Die Lösung dieser Aufgabe gelingt durch Bereitstellung von Nb-quartären 19-Bromajmalin-und 10-Bromisoajmalin-Derivaten der allgemeinen Formel 1
    Figure imgb0001
    in der
    • A das Anion einer anorganischen oder organischen Säure und
    • R ein bis zu 10 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls Halogen oder Sauerstoff oder Stickstoff oder Sauerstoff und Stickstoff enthaltender Rest ist, wobei
      • a) R ein Rest der allgemeinen Formel IIa oder
        Figure imgb0002
      • b) R ein Rest der allgemeinen Formel Ilb
        Figure imgb0003
        ist, in denen
        • n den Wert 0 oder 1 annehmen kann
        • X Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxy, Dialkylamino, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino und
        • Y Wasserstoff oder Methyl bedeuten oder
      • c) R ein Methyl-, Allyl-, Cyclopropylmethyl-, Benzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder 2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl-Rest ist.
  • Der Rest R ist insbesondere ein Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Propyl-, Butyl-, 3-Methyl-butyl-, Hexyl-, Decyl-, 2-Hydroxy-äthyl-, 2-Diäthylamino-äthyl-, 3-Diäthylamino-propyl-, 2-(1-Pyrrolidinyl)-äthyl-, 2-(1-Piperidinyl)-äthyl-, 2-(4-Morpholinyl)-äthyl- oder 2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propyl-Rest.
  • Vorteilhafterweise ist A das Anion einer pharmakologisch annehmbaren Säure, vorzugsweise das Anion der Weinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Salzsäure oder Phosphorsäure, insbesondere dasAnion der Weinsäure.
  • Die neuen Derivate können auf verschiedene Weise hergestellt werden. In einem Fall wird 10-Bromajmalin der Formel III-n
    Figure imgb0004
    in der die 21-Hydroxy-Gruppe a-ständig und die 20-Äthyl-Gruppe β-ständig ist, oder 10-Bromisoajmalin der Formel III-i
    Figure imgb0005
    in der die 21-Hydroxy-Gruppe ß-ständig und die 20-Äthyl-Gruppe a-ständig ist, entweder mit einer bis zu 10 Kohlenstoffatome enthaltenden Verbindung der Formeln Va oder Vb
    Figure imgb0006
    in denen, n, X und Y die oben genannte Bedeutung haben und Z Chlor, Brom, Jod oder die Tosylgruppe bedeutet, oder mit
  • Methyl-, Atlyl-, Cyclopropylmethyl-, Benzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 4-Methoxybenzyl-Chlorid, Bromid, Jodid, Oder Tosylat umgesetzt.
  • Die Ausgangsstoffe können dabei in äquimolaren Mengen eingesetzt werden. Vorteilhafterweise wird ein Überschuss des «Alkylierungsmittels» verwendet. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, das gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert ist. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Acetonitril, Chloroform, Dimethylformamid, Sulfolan, Dioxan oder Alkohole, wie z. B. Methanol oder Äthanol. Soweit das «Alkylierungsmittel» unter den Reaktionsbedingungen nicht mit sich selbst reagiert, kann auch das «Alkylierungsmittel» als Lösungsmittel dienen. Vorteilhafterweise führt man die Umsetzung bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels aus, die Umsetzung kann aber insbesondere bei den höher siedenden Lösungsmitteln auch unterhalb der Siedetemperatur ausgeführt werden.
  • Die aus der vorerwähnten Umsetzung resultierenden quartären Salze von 10-Bromajmalin- oder 10-Bromisoajmalin können bereits Endprodukte im Sinne der Formel I sein, beispielsweise wenn das quartäre Salz für die beabsichtigte galenische Zubereitung geeignet oder das Anion des quartären Salzes ein pharmakologisch annehmbares Anion ist.
  • Wenn das quartäre Salz für die beabsichtigte Verwendung nicht geeignet ist, beispielsweise weil das Salz hygroskopisch oder das Anion pharmakologisch nicht annehmbar ist, werden die erhaltenen quartären Salze durch Behandlung mit Alkalien in die ringoffenen Aldehydbasen der Formel IV
    Figure imgb0007
    in der R die vorstehend genannte Bedeutung hat, umgewandelt und diese durch Umsetzung mit einer Säure HA, in der A die vorstehend genannte Bedeutung hat, in das quartäre Derivat der Formel I überführt.
  • Als zur Umwandlung der quartären Salze in die ringoffene Aldehydbase geeignete Alkalien kommen wässrige Laugen, wie z.B. 10%ige Natrolauge oder wässrige Natriumhydrogencarbonat- oder Natriumcarbonat-Lösungen in Betracht. Zweckmässigerweise wird in Gegenwart eines geeigneten Extraktionsmittels gearbeitet. Geeignet sind alle inerten wassernichtmischbaren Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Essigester oder Diäthyläther, in denen die Basen eine ausreichende Löslichkeit besitzen. Nach Abdestillation des Extraktionsmittels, vorteilhafterweise Vakuumdestillation, liegen die Basen in amorpher Form vor. Für die Weiterverarbeitung in das quartäre Derivat ist es nicht unbedingt erforderlich, die ringoffene Aldehydbase zu isolieren; es kann auch der getrocknete und geklärte Extrakt verwendet werden.
  • In einer anderen Verfahrungsvariante wird 10-Bromajmalin oder 10-Bromisoajmalin mit einem Epoxid der Formel Vb'
    Figure imgb0008
    in der X die oben genannte Bedeutung hat oder mit Epoxystyrol umgesetzt.
  • Im Fall der Umsetzung von 10-Bromajmaiin oder 10-Bromisoajmalin mit Epoxiden fällt sofort die ringoffene Aldehydbase an, die man mit der Säure HA, in der A die vorstehend genannte Bedeutung hat, in das quartäre Derivat der Formel überführt.
  • Da die ringoffenen Aldehydbasen in amorpher, d.h. nichtkristalliner Form vorliegen, besitzen sie keinen eindeutigen Schmelzpunkt. Auch der Drehwert scheidet für eine eindeutige Charakterisierung aus, da bei der Quarternisierung von Bromajmalin bzw. Bromisoajmalin eine Isomerisierung an den Zentren C-20 und C-21 auftreten kann. Diese Isomerisierung führt, gleichgültig ob man von reinem Bromajmalin oder reinem Bromisoajmalin ausgeht, zu einem Gemisch der stereoisomeren quartären Salze bzw. Aldehydbasen, wobei die Zusammensetzung des Gemisches jedoch unterschiedlich ist, je nach dem, ob man von Bromajmalin oder Bromisoajmalin ausgeht. Der Grad der Isomerisierung ist vom Raumanspruch des Restes R und der Art seiner Substitution abhängig. Das Isomerenverhältnis kann auch von Versuch zu Versuch schwanken, wenn die Reaktionsbedingungen nicht exakt übereinstimmen. Die Isomerisierung tritt nur in wenigen Fällen nicht auf. Bei der Überführung der ringoffenen Aldehydbasen in die quartären Derivate kann sich das Verhältnis der Isomeren weiter verändern.
  • Die ringoffenen Aldehydbasen lassen sich daher am vorteilhaftesten durch die Lage der Resonanz des aldehydischen Protons im 'H-Kernresonanzspektrum und durch das Auftreten einer Carbonyl-Bande im IR-Spektrum charakterisieren. Die Resonanz des aldehydischen Protons tritt bei 9,0-9,6 8 auf, wärend die Carbonylbande bei 1700-1720 cm-1 erscheint. Als repräsentativ für die ringoffenen Aldehydbasen ist in Fig. 1 das IR-Spektrum der ringoffenen Aldehydbase von Nb-Propyl-10-brom-isoajmalin und in Fig. 2 ein Ausschnitt aus dem 90 MHz 'H-FT-NMR-Spektrum derselben Verbindung dargestellt. Im IR-Spektrum ist die C=O Valenzsschwingung bei 1710 cm-' zu erkennen. Im NMR-Spektrum ist die bei tiefem Feld auftretende Resonanz des O=CH-Aldehyd- protons am C-21 charakteristisch, die durch Kopplung mit dem einzigen benachbarten Proton am C-20 mit einer Frequenz von 4 Hz aufgespalten ist. Das Auftreten von 2 Signalen ist auf das Vorliegen eines Isomerengemisches aus der n-Form (Signal bei 9,52) und der iso-Form (Signal bei 9,45) zurückzuführen. Aus der Höhe der jeweiligen Peaks kann auf das Isomeren-Verhältnis geschlossen werden.
  • Die in Substanz dargestellten oder im Extraktionsmittel gelöst vorliegenden ringoffenen Aldehydbasen werden anschliessend mit einer pharmakologisch oder physiologisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure umge- setzt, vorzugsweise mit Weinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Salzsäure oder Phosphorsäure und dabei in die quartären Derivate überführt.
  • Soweit vorstehend oder nachfolgend von n-oder iso-Form gesprochen wird, bezieht sich diese Aussage ausschliesslich auf die Konfiguration am C-20. Die 21-OH-Gruppe steht üblicherweise trans-ständig, kann aber auch cis-ständig sein.
  • Die erfindungsgemässen Nb-quartären Derivate von 10-Bromajmalin bzw. 10-Bromisoajmalin zeigen bei arzneilicher Verwendung adrenolytische und herzrhythmisierende Wirkungen. Überraschenderweise sind jedoch die neuen Verbindungen wesentlich stärker wirksam und physiologisch verträglicher als die bekannten Ajmalin-Derivate. So zeigen die neuen Derivate im Vergleich zu den bekannten Ajmalin-Derivaten schon bei einer wesentlich geringeren Dosis eine vergleichbare Wirkung. Darüber hinaus ist die unerwünschte negative Inotropie, wie sie bei den Ajamlin-Derivaten beobachtet wird, schwächer, und zwar bei gleichzeitiger grösserer therapeutischer Breite .
  • Die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe sind sowohl in wässriger Lösung als auch in fester Form stabil und haltbar und können mit den üblichen Träger- oder Hilfsstoffen in arzneilich geeigneten Darreichungsformen therapeutisch angewendet werden.
  • Die Überlegenheit der erfindungsgemässen Wirkstoffe ergibt sich aus dem Vergleich der in der nachstehenden Tabelle für repräsentative Vertreter angegebenen pharmakologischen Daten mit den entsprechenden Daten des bekannten Nb-Propyl-Ajmalinium-Hydrogentartrats (Neo-Giluritmal").
  • In der Tabelle ist im einzelnen aufgeführt:
    • Die akute Toxizität bei oraler (p.o.) und intraperitonealer (i. p.) Applikation an männlichen NMRI-Mäusen der Gewichtsklasse 18 bis 22 g. Als LD50 ist dabei diejenige Dosis in µmol/kg definiert, bei der die Mortalitätsrate am 7. Tag nach Applikation 50% der Versuchstiere beträgt. Die LDsD wurde durch Probitanalyse [L. Cavalli-Sforza, Grundbegriffe der Biometrie, insbesondere der statistischen Methoden bei der Wertbemessung biologisch wirksamer Substanzen, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart (1946)] berechnet.
  • Minimale Symptomdosis bei männlichen NMRI-Mäusen der Gewichtsklasse 18 bis 22 g gemäss dem Wirkungsbild nach Campbell und Richter [D.E.S. Campbell und W. Richter, Acta Pharmakol. Toxicol. 25 (1967), 345-363]: Als minimale Symptomdosis ist diejenige Dosis in gmoi/kg definiert, bei welcher es bei 2 von 3 Mäusen nach i. p. Verabreichung zu Verhaltensänderungen kam. Die minimale Symptomdosis ist ein Mass für die unerwünschten Nebenwirkungen.
  • Verlängerung der funktionellen Refraktärzeit (fRZ.) und die Verminderung der Kontraktionskraft (Kraft) am isolierten linken Vorhof von weiblichen Albino-Pirbright-white-Meerschweinchen (MS) der Gewichtsklasse 300 bis 400 g gemäss der Doppelreizmethode von Govier [W.C. Govier, J. Pharmakol. Exp. Ther. 148 (1) (1965), 100-105]: Angegeben ist diejenige Konzentration in µmol/l, bei der es 18 Minuten nach Applikation zu einer Verlängerung der funktionellen Refraktärzeit auf 125% bzw. zu einer Verminderung der Kontraktionskraft auf 75% des Ausgangswertes kommt. Angegeben ist ausserdem der Quotient aus kontraktionskraftmindernder und refraktärzeitverlängernder Dosis. Dieser Quotient gibt Aufschluss über die «therapeutische Breite» der antiarrhythmischen Wirkung am isolierten Organ [K. Greef, Verh. Dtsch. Ges. Kreislaufforsch. 35 (1969) 88-97].
  • Der Einfluss der Wirksubstanz auf mit Aconitin infundierten männlichen Wista-Ratten der Gewichtsklasse 280 bis 350 g gemäss der Methode nach Raschak [M. Raschak, Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 25 (4) (1975), 639-641]: Angegeben ist die Differenz derjenigen Zeit in A%, bei der es im Vergleich zu einem Kontrollversuch, bei dem die Wirksubstanz durch das Vehikel (isotonische NaCI-Lösung oder Lösungsvermittler) ersetzt wurde, nach einer intravenösen Gabe an Wirksubstanz in einer Dosis von 1/20 der an der Maus bestimmten i. p. LD50 und anschliessender Infusion einer pro Zeiteinheit konstanten Aconitin-Dosis zum Auftreten von Rhythmusstörungen [Extrasystolen (ES), ventrikulärer Tachykardie (VT), Kammerflattern (KF)] kam.
  • Da einige der Daten in der Dimension pmol/kg bzw. µmol/l angegeben sind, ist in der Tabelle ausserdem noch das errechnete Molekulargewicht (MG) der Wirksubstanz angegeben.
  • Die folgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher erläutern.
  • Die aus 10-Bromajmalin bzw. 10-Bromisoajmalin (Anet, Chakravarti, Robinson und Schlittler, J. Chem. Soc. 1954, Part I, 1242) gemäss den Beispielen hergestellten quartären Salze wurden nach Freisetzung der Aldehydbase mit L(+)-Weinsäure zu den Hydrogentartraten umgesetzt. Aldehydbasen mit stickstofffreiem Alkylrest wurden mit einer äquimolaren Weinsäuremenge, Aldehydbasen mit stickstoffhaltigem Alkylrest mit einer doppelt molaren Weinsäuremenge umgesetzt (ausgenommen Beispiele 10 und 22, wo mit einer äquimolaren Säuremenge umgesetzt wurde).
    • Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Freisetzung der Aldehydbase
  • Das quartäre Salz (ca. 10 g) wird in 200-300 ml Wasser gelöst, unter Eiskühlung alkalisch gemacht und etwa fünfmal mit Essigsäureäthylester (siehe nachfolgende Variante A, B, D) oder Diäthyl-Äther (siehe nachfolgende Variante C) extrahiert.
    • Allgemeine Arbeitsvorschriften für die Herstellung der Hydrogentartrate Variante A
  • Die getrocknete Essigsäureäthylesterlösung wird eingedampft, der Rückstand in wenig Methanol gelöst, die berechnete Menge L(+)-Weinsäure zugegeben und in ca. 1 Essigsäureäthylester eingetropft. Das ausgefallene Hydrogentartrat wird abfiltriert.
    Figure imgb0009
    • Variante B
  • Die getrocknete Essigsäureäthylesterlösung wird auf ca. 100 ml eingedampft, durch Watte filtriert und in eine Lösung der berechneten L(+)-Weinsäuremenge in 100 ml Aceton eingetropft. Das ausgefallene Hydrogentartrat wird abfiltriert.
    • Variante C
  • Die Lösung der mit Diäthyl-Äther extrahierten Aldehydbase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in möglichst wenig Aceton aufgenommen und in die Lösung der berechneten L(+)-Weinsäuremenge in Aceton eingetropft. Das ausgefallene Hydrogentartrat wird abfiltriert.
    • Variante D
  • Die getrocknete Essigsäureäthylesterlösung wird auf ca. 100 ml eingedampft, durch Watte filtriert und in eine Lösung der berechneten Menge L(+)-Weinsäure eingetropft, die durch Verdünnen einer heiss gesättigten Weinsäurelösung in Aceton mit 1 I Essigsäureäthylester hergestellt worden war. Das ausgefallene Hydrogentartrat wird abfiltriert.
  • Wenn das Hydrogentartrat amorph anfällt, wird die Aldehydbase nochmals freigesetzt und das Hydrogentartrat - wie beschrieben - erneut gefällt.
  • Alle angegebenen Ausbeuten sind auf Bromajmalin bzw. Bromisoajmalin bezogen.
    • Alkylierung von 10-Bromajmalin Beispiel 1 1.a) Nb-Methyl-10-brom-ajamlinium-jodid:
  • 10 g 10-Bromajamalin und 8 ml Methyljodid wurden in 350 ml Acetonitril gelöst und 8 h unter Rückfluss erhitzt. Aus der abgekühlten Lösung kristallisierte Nb-Methyl-10-bromajmaliniumjodid.
  • Ausbeute: 9,5 g (70%); Fp.: 235-238°C; reine n-Form.
    • 1.b) Nb-Methyl-10-brom-ajmalinium-hydrogentartrat:
  • Die Herstellung erfolgte nach Variante A.
  • Ausbeute: 62%; Fp.: 150-155°C; reine n-Form.
    • Beispiele 2-6
  • Die Herstellung der quartären Salze erfolgte analog Beispiel 1, durch Umsetzung von 10-Bromajmalin mit 1-Jodpropan (Beispiel 2) bzw. 1-Jodhexan (Beispiel 3) bzw. Allylbromid (Beispiel 4) bzw. 1-Jod-3-methyl-butan (Beispiel 5) bzw. 1-Bromdecan (Beispiel 6).
    • 2.a) Nb-Propyl-10-brom-ajmalinium-jodid:
  • Ausbeute: 93%; Fp.: 273 °C dec; n: iso ca. 3:1.
    • 2.b) N-bPropyl-10-brom-ajmalinium-hydrogentartrat:
  • Die Herstellung erfolgte nach Variante B.
  • Ausbeute: 59%; Fp.: 180-185 °C; n: iso ca. 4:1.
    • 3.a) Nb-Hexyl-10-brom-isoajmalinium-jodid:
  • Ausbeute: 53%; Fp.: 220-223°C; n:iso ca. 1:4.
    • 3.b) Nb-Hexyl-10-brom-isoajmalinium-hydrogentartrat:
  • Die Herstellung erfolgte nach Variante B.
  • Ausbeute: 45%; Fp.: 160-165 °C; n: iso ca. 2:3.
    • 4.a) Nb-Allyl-10-brom-ajmalinium-bromid:
  • Ausbeute: 80%; Fp.: 245-248 °C; reine n-Form.
    • 4.b) Nb-Allyl-10-brom-ajmalinium-hydrogentartrat:
  • Die Herstellung erfolgte nach Variante A.
  • Ausbeute: 41%; Fp.: 147-149°C; reine n-Form.
    • 5) Nb-(3-Methylbutyl)-10-brom-ajmalinium- jodid:
  • In Abweichung von Beispiel 1 wurde 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
  • Ausbeute: 65%; Fp.: 240-245 °C; n:iso ca. 2:1.
    • 6.a) Nb-Decyl-10-brom-ajmalinium-bromid:
  • In Abweichung von Beispiel 1 wurde 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
  • Ausbeute: 34%; Fp.: 232°C; n:iso ca. 7:3.
    • 6.b) Nb-Decyl-10-brom-ajmalinium-hydrogentartrat:
  • Die Herstellung erfolgte nach Variante B.
  • Ausbeute: 21%; Fp.: 112-115°C; n:iso ca. 1:1.
    • Beispiel 7 7.a) Nb-Diäthylaminoäthyl-10-brom-isoajmali- nium-chlorid:
  • 10 g 19-Bromajmalin wurden mit 5,72 g 2-Diäthylamino-äthylchlorid in 160 ml absolutem Dioxan versetzt und 9 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisierte das Produkt aus und wurde abgesaugt.
  • Ausbeute: 9,6 g (72%); Fp.: 211-213°C.
    • 7.b) Nb-Diäthylaminoäthyl-10-brom-isoajmali- nium-bishydrogentartrat:
  • Die Herstellung des Bishydrogentartrates erfolgte nach Variante C.
  • Ausbeute: 52%; Fp.: 115-118°C; n:iso ca. 1:4.
    • Beispiele 8-10
  • Die Herstellung der quartären Salze erfolgte analog Beispiel 7 durch Umsetzung von 10-Bromajmalin mit 1-Chlor-2-(1-Pyrrolidinyl)-äthan (Beispiel 8) bzw. 1-Chlor-2-(1-Piperidinyl)-äthan (Beispiel 9) bzw. 1-Chlor-2-(4-Morpholinyl)-äthan (Beispiel 10). Die Herstellung der Hydrogentartrate erfolgte wie im Beispiel 7 nach Variante C.
    • 8.a) Nb-[2-(1-Pyrrolidinyl)-äthyl]-10-brom-isoaj- maliniumchlorid:
  • Ausbeute: 48%; Fp.: 233-235 °C.
    • 8.b) Nb-[2-(1-Pyrrolidinyl)-äthyl]-10-brom-isoaj- malinium-bishydrogentartrat:
  • Ausbeute 31%; Fp.: 121-125°C; n:iso ca. 1:6.
    • 9.a) Nb-[2-(1-Piperidinyl)-äthyl]-10-brom-isoaj- malinium-chlorid:
  • Ausbeute: 64%; Fp.: 234-236°C.
    • 9.b) Nb-[2-(1-Piperidinyl)-äthyl]-10-brom-isoaj- malinium-bishydrogentartrat:
  • Ausbeute: 39%; Fp.: 124-127°C; n:iso ca. 1:2.
    • 10.a) Nb-[2-(4-Morpholinyl)-äthyl]-10-brom- ajmalinium-chlorid:
  • In Abweichung von Beispiel 7 wurde 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
  • Ausbeute: 53%; Fp.: 225-229 °C.
    • 10.b) Nb-[2-(Morpholinyl)-äthyl]-10-brom-isoaj- malinium-chlorid:
  • 5 g 10-Bromajmalin und 2,4 g 2-(4-Morpholinyl- äthyl)-chlorid wurden in 120 ml Äthanol gelöst und 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen auf ca. 40 ml und Versetzen mit etwas Äther kristallisierte das Produkt aus und wurde abgesaugt.
  • Ausbeute: 5,6 g (82%); Fp.: 245°C dec; reine iso-Form.
    • Alkylierung von 10-Bromisoajmalin Beispiele 11-15
  • Die Herstellung der quartären Salze erfolgte analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 10-Brom- isoajmalin mit Jodmethan (Beispiel 11) bzw. 1-Jodäthan (Beispiel 12) bzw. 1-Jodpropan (Beispiel 13) bzw. 1-Jodbutan (Beispiel 14) bzw. 1-Bromdecan (Beispiel 15). Die Herstellung der Hydrogentartrate erfolgte nach Variante D.
    • 11.a) Nb-Methyl-10-brom-isoajmalinium-jodid:
  • Ausbeute: 76%; Fp.: 242-245°C; reine iso-Form.
    • 11.b) Nb-Methyl-10-brom-isoajmalinium-hydrogentartrat:
  • Ausbeute: 57%; Fp.: 128-132°C; reine iso-Form.
    • 12.a) Nb-Äthyl-10-brom-isoajmalinium-jodid:
  • Ausbeute: 85%; Fp.: 277-280°C; reine iso-Form.
    • 12.b) Nb-Äthyl-10-brom-isoajmalinium-hydrogentartrat:
  • Ausbeute: 72%; Fp.: 110-130°C; reine iso-Form.
    • 13.a) Nb-Propyl-10-brom-isoajmalinium-jodid:
  • Ausbeute: 86%; Fp.: 275°C dec; n:iso ca. 1:6.
    • 13.b) Nb-Propyl-10-brom-isoajmalinium-hydrogentartrat:
  • Ausbeute: 71%; Fp.: 100-120°C; n:iso ca. 1:6.
    • 14.a) Nb-Butyl-10-brom-isoajmalinium-jodid:
  • Ausbeute: 83%; Fp.: 265 °C dec; n:iso ca. 1:19.
    • 14.b) Nb-Butyl-10-brom-isoajmalinium-hydrogentartrat:
  • Ausbeute: 53%; Fp.: 125-130°C; n:iso ca. 1:10.
    • 15.a) Nb-Decyl-10-brom-isoajmalinium-bromid:
  • Ausbeute: 55%; Fp.: 232°C; n:iso ca. 1:3.
    • 15.b) Nb-Decyl-10-brom-isoajmalinium-hydrogentartrat:
  • Ausbeute: 35%; Fp.: 110-115°C; n:iso ca. 1:4.
    • Beispiel 16 16.a) Nb-Benzyl-10-brom-isoajmalinium- bromid:
  • 10 g 10-Brom-isoajmalin wurden mit 10 ml Benzylbromid in 40 ml Chloroform 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem bei Raumtemperatur unter Vakuum etwas Chloroform abgezogen wurde, wurde im Tiefkühlfach unter Zusatz von Aceton und Äther kristallisiert. Die Kristalle wurden aus Methanol/Äther umkristallisiert.
  • Ausbeute: 6 g (42%); Fp.: 225-227°C; reine iso-Form.
    • 16.b) Nb-Benzyl-10-brom-isoajmalinium-hydrogentartrat:
  • Die Herstellung erfolgte nach Variante D.
  • Ausbeute: 25%; Fp.: 130-132°C; n:iso ca. 1:5.
    • Beispiel 17 Nb-(4-Fluorbenzyl)-10-brom-isoajmalinium-Bromid:
  • 12 g 10-Brom-isoajmalin und 10 ml 4-Fluorbenzylbromid wurden in 100 ml Sulfolan gelöst und 1 h bei 80°C unter Stickstoff gerührt. Der beim Verdünnen mit 200 ml Aceton ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus Methanol/Äther umkristallisiert.
  • Ausbeute: 12,8 g (73%); Fp.: 247°C; reine iso-Form.
    • Beispiel 18 Nb-(4-Methoxybenzyl)-10-brom-isoajmalinium- chlorid:
  • 11 g 10-Brom-isoajmalin und 12 ml 4-Methoxybenzylchlorid wurden in 100 ml Sulfolan gelöst und 10 bei 80°C unter Stickstoff gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde mit Aceton gewaschen und aus Methanol/Essigester umkristallisiert.
  • Ausbeute: 3,4g (22%); Fp.: 228-232°C; reine iso-Form.
    • Beispiel 19 19.a) Nb-Diäthylaminopropyl-10-brom-isoajma- linium-chlorid:
  • Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 7 aus 10-Bromisoajmalin und mit Diäthylaminopropylchlorid als Alkylierungsmittel.
  • Fp.: 156°C; n:iso ca. 1:1.
    • 19.b) Nb-Diäthylaminopropyl-10-brom-isoajma- linium-bishydrogentartrat:
  • Der noch dioxanfeuchte Niederschlag des Chlorids wurde in wenig Wasser aufgenommen und zur Entfernung überschüssigen Alkylierungsmittels mit 100 ml Äther extrahiert. Nach Freisetzung der Aldehydbase wurde das Bishydrogentartrat nach Variante D hergestellt.
  • Ausbeute: 50%; Fp.: 118-120°C; n:iso ca. 1:3.
    • Beispiel 20 Nb-(2-Hydroxyäthyl)-10-brom-isoajmalinium-chlorid:
  • 15 g 10-Brom-isoajmalin und 50 ml Chloräthanol wurden in 100 ml Sulfolan gelöst und 16 h bei 80 °C unter Stickstoff gerührt. Der beim Verdünnen mit 1,5 Aceton ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus Methanol/Aceton umkristallisiert.
  • Ausbeute: 5,9 g (33%); Fp.: 245°C; reine iso-Form.
    • Beispiel 21 Nb-(2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl)-10-brom-isoajmali- nium-hydrogentartrat:
  • 10g Bromisoajmalin und 3,3 ml Epoxystyrol wurden in 75 ml Äthanol 7 bei 75°C gerührt. Dann fügte man erneut 1 ml Epoxystyrol zu und rührte noch 13 h bei 75°C. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt, in Methanol aufgenommen, mit einer Lösung von 3,7 g L(+)-Weinsäure in wenig Methanol versetzt und das Hydrogentartrat durch Eintropfen in 1 I Essigester gefällt.
  • Ausbeute: 10,1 g (61%); Fp.: 148-152°C.
    • Beispiel 22 Nb-[2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propyl]-10-brom- isoajmalinium-hydrogentartrat:
  • 10 g Bromisoajmalin und 3,7 g 3-Piperidinopropylenoxid wurden 8 h in 75 ml Äthanol bei 75°C gerührt. Nachdem man nochmals 1 g 3-Piperidinopropylenoxid zugefügt hatte, rührte man weitere 8 h bei 75°C und destillierte dann das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wurde in Aceton aufgenommen und in eine Lösung von 3,9 g L(+)-Weinsäure in 250 ml Aceton getropft. Das ausgefallene Hydrogentartrat wurde abgesaugt, die Aldehydbase freigesetzt und erneut mit 2,34 g L(+)-Weinsäure das Hydrogentartrat gefällt.
  • Ausbeute: 10 g (58%); Fp.: 130-135°C; n:iso ca. 2:3.
    • Beispiel 23
  • Tabletten, enthaltend Nb-Propyl-10-brom-isoaj- malinium-hydrogentartrat.
    • Zusammensetzung
  • Figure imgb0010
    • Herstellungsvorschrift
  • Der Wirkstoff wird mit Lactose und Maisstärke vermischt. Die entstandene Mischung wird mit einer 15%igen wässrigen Lösung der Gelatine durchfeuchtet und granuliert. Die feuchte Masse wird durch ein 1,6-mm-Sieb passiert, bei 35°C auf Horden getrocknet und anschliessend durch ein 1,0-mm-Sieb passiert. Nach dem Vermischen des Granulates mit Aerosil 200® und gepulvertem hydrierten Rizinusöl werden damit Tabletten von 105 mg gepresst, so dass jede Tablette 15 mg Wirkstoff enthält.
    • Beispiel 24
  • Kapseln, enthaltend Nb-Propyl-10-brom-isoaj- malinium-hydrogentartrat.
    • Zusammensetzung
  • Figure imgb0011
    • Herstellungsvorschrift
  • Der Wirkstoff wird mit Lactose und Maisstärke vermischt. Die entstandene Mischung wird mit einer 15%igen wässrigen Lösung der löslichen Stärke durchfeuchtet und granuliert. Die feuchte Masse wird durch ein 1,6-mm-Sieb passiert, bei 35°C auf Horden getrocknet und anschliessend durch ein 1,0-mm-Sieb passiert. Nach dem Vermischen des Granulates mit Aerosil 200" und gepulvertem hydriertem Rizinusöl werden jeweils 127 mg der Mischung automatisch in Hartgelatinekapseln der Grösse 4 abgefüllt, so dass in jeder Kapsel 15 mg Wirkstoff enthalten sind.
    • Beispiel 25
  • Tabletten, enthaltend Nb-[2-(4-Morpholinyl)-äthyl]-10-brom-isoajmalinium-chlorid.
    • Zusammensetzung
  • Figure imgb0012
    • Herstellungsvorschrift
  • Der Wirkstoff wird zunächst mit Lactose, Methylcellulose und Maisstärke vermischt und dann mit den durch ein 0,2-mm-Sieb passierten Pulvern Aerosil 200" und Magnesiumstearat versetzt. Nach gründlicher Vermischung aller Bestandteile wird die Mischung auf dem Rundläufer zu Tabletten von 101 mg Gewicht verpresst, so dass jede Tablette 15 mg des Wirkstoffes enthält.
    • Beispiel 26
  • Kapseln, enthaltend Nb-[2-(4-Morpholinyl)-äthyl]-10-brom-isoajmalinium-chlorid.
    • Zusammensetzung
  • Figure imgb0013
    • Herstellungsvorschrift
  • Der Wirkstoff wird mit Lactose, mikrokristalliner Cellulose und Magnesiumstearat gründlich vermischt. Diese Pulvermischung wird automatisch so in Hartgelatinekapseln der Grösse 4 abgefüllt, dass jede Kapsel 15 mg Wirkstoff enthält.
    • Beispiel 27 a) Nb-n-Butyl-10-bromajmalinium-jodid:
  • 10 g Bromajmalin werden in 250 ml Acetonitril gelöst, mit 8 ml 1-Jodbutan versetzt und 8 h unter Rückfluss erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen.
  • Ausbeute: 12,5 g (86%); Fp.: 267-268 °C; n:iso = 9:1.
    • b) Nb-n-Butyl-10-bromajmalinium-hydrogentartrat:
  • 11,8 g Nb-n-Butyl-10-bromajmalinium-jodid werden mit kalter Sodalösung versetzt und erschöpfend mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die getrocknete Essigesterlösung wird eingedampft, mit Methanol aufgenommen, mit 3 g L(+)-Weinsäure versetzt und etwas eingeengt. Das ausgefallene Hydrogentartrat wird abfiltriert.
  • Ausbeute: 9,3 g (76%); Fp.: 151 °C; n:iso = 9:1.
    • Beispiel 28 Nb-(Cyclopropylmethyl)-10-bromajmalinium- chlorid:
  • 12 g Isoajmalin und 10 g Chlormethylcyclopropan werden in 100 ml Sulfolan unter Stickstoff 36 h auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 300 ml Aceton versetzt und die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Diese können aus Methanol umkristallisiert werden.
  • Ausbeute: 7,5 g (51%); Fp.: 268-273°C; n:iso = 1:1.
    • Beispiel 29 a) Nb-(2-Phenyiäthyl)-10-bromisoajmalinium- bromid:
  • 8,5 g 10-Bromajamlin werden in 50 ml Äthanol aufgeschlämmt und mit 3,2 ml Phenyläthylbromid 44 h unter Rückfluss erhitzt. Das ausgefallene Nb-(2-Phenyläthyl)-10-bromisoajmalinium-bromid wird abfiltriert und kann zur weiteren Reinigung aus Äthanol umkristallisiert werden.
  • Ausbeute: 8,1 g (65%); Fp.: 210-212°C; iso-Form.
    • b) Nb-(2-Phenyläthyl)-10-bromisoajmalinium- hydrogentartrat:
  • Die Darstellung erfolgt nach Variante B.
  • Ausbeute: 98%; Fp.: 155-160°C; iso-Form.

Claims (10)

1. Nb-quartäre 10-Bromajmalin- und 10-Brom- isoajmalin-Derivate der allgemeinen Formel I
Figure imgb0014
in der
A das Anion einer anorganischen oder organischen Säure und
R ein bis zu 10 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls Halogen oder Sauerstoff oder Stickstoff oder Sauerstoff und Stickstoff enthaltender Rest ist, wobei
a) R ein Rest der allgemeinen Formel IIa oder
Figure imgb0015
b) R ein Rest der allgemeinen Formel Ilb
Figure imgb0016
ist, in denen
n den Wert 0 der 1 annehmen kann,
X Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxy, Dialkylamino, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino und
Y Wasserstoff oder Methyl bedeuten oder
c) R ein Methyl-, Allyl-, Cyclopropylmethyl-, Benzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder 2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl-Rest ist.
2. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Äthyl-, Propyl-, Butyl-, 3-Methylbutyl-, Hexyl-, Decyl-, 2-Hydroxy-äthyl-, 2-Diäthylamino-äthyl-, 3-Diäthylamino-propyl-, 2-(1-Pyrrolidinyl)-äthyl-, 2-(1-Piperidinyl)-äthyl, 2-(4-Morpholinyl)-äthyl- oder 2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)-proypl-Rest ist.
3. Derivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass A das Anion einer pharmakologisch annehmbaren Säure ist.
4. Derivate nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass A das Anion der Weinsäure ist.
5. Ring-offene Aldehydbasen der Formel IV
Figure imgb0017
in der R die im Anspruch 1 oder 2 genannte Bedeutung hat.
6. Verfahren zur Herstellung der Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R die in Anspruch 1 für die Alternativen a) und b) genannte Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man 10-Bromajmalin der Formel Illn
Figure imgb0018
oder 10-Bromisoajmalin der Formel IIIi
Figure imgb0019
mit einer bis zu 10 Kohlenstoffatome enthaltenden Verbindung der Formeln Va oder Vb
Figure imgb0020
 in denen, n, X und Y die an Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und Z Chlor, Brom, Jod oder die Tosylgruppe bedeutet, umsetzt und gewünschtenfalls anschliessend die erhaltenen quartären Salze durch Behandeln mit Alkalien in die ring-offenen Aldehydbasen der Formel IV, in der R die vorstehend genannte Bedeutung hat, umwandelt und diese durch Umsetzen mit einer Säure HA, in der A die in einem der Ansprüche 1, 3 oder 4 genannte Bedeutung hat, in das quartäre Derivat der Formel in der R die vorstehend und A die in einem der Ansprüche 1, 3 oder 4 genannte Bedeutung haben, überführt.
7. Verfahren zur Herstellung der Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R die in Anspruch 1 für die Alternative b) genannte Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man 10-Bromajmalin der Formel Illn oder 10-Bromisoajmalin der Formel Illi mit einer bis zu 10 Kohlenstoffatome enthaltenden Verbindung der Formel Vb'
Figure imgb0021
in der X die im Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, umsetzt und anschliessend die erhaltene ring-offene Aldehydbase der Formel IV, in der R die vorstehend genannte Bedeutung hat, durch Umsetzen mit einer Säure HA, in der A die in einem der Ansprüche 1, 3 oder 4 genannte Bedeutung hat, in das quartäre Derivat der Formel I, in der R die vorstehend und A die in einem der Ansprüche 1,3 oder 4 genannte Bedeutung haben, überführt.
8. Verfahren zur Herstellung der Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R die in Anspruch 1 für die Alternative c) genannte Bedeutung, ausgenommen die Bedeutung 2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl, hat, dadurch gekennzeichnet, dass man 10-Bromajmalin der Formel Illn oder 10-Bromisoajmalin der Formel Illi mit Methyl-, Allyl-, Cyclopropylmethyl-, Benzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 4-Methoxybenzyl-Chlorid, Bromid, Jodid oder Tosylat umsetzt und gewünschtenfalls anschliessend die erhaltenen quartären Salze durch Behandeln mit Alkalien in die ringoffenen Aldehydbasen der Formel IV, in der R die vorstehend genannte Bedeutung hat, umwandelt und diese durch Umsetzen mit einer Säure HA, in der A die in einem der Ansprüche 1, 3 oder 4 genannte Bedeutung hat, in das quartäre Derivat der Formel I, in der R die vorstehend und A die in einem der Ansprüche 1, 3 oder 4 genannte Bedeutung haben, überführt.
9. Verfahren zur Herstellung der Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R 2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 10-Bromajmalin der Formel Illn oder 10-Bromisoajmalin der Formel IIIi mit Epoxystyrol umsetzt und anschliessend die erhaltene ring- offene Aldehydbase der Formel IV, in der R 2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl bedeutet, durch Umsetzen mit einer Säure HA, in der A die in einem der Ansprüche 1, 3 oder 4 genannte Bedeutung hat, in das quartäre Derivat der Formel I, in der R 2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl bedeutet und A die in einem der Ansprüche 1, 3 oder 4 genannte Bedeutung hat, überführt.
10. Arzneimittel, enthaltend ein Derivat gemäss Anspruch 3 oder 4.
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