HU184331B

HU184331B - Process for preparing n down b-quaternary derivatives of 10-br omo-sandwicine and 10-bromo-isosandwicine

Info

Publication number: HU184331B
Application number: HU802472A
Authority: HU
Inventors: Wclfgang Kehrbach; Joachim Wegener; Ulrich Kuehl; Renke Budden; Gerd Buschmann
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1979-10-13
Filing date: 1980-10-10
Publication date: 1984-08-28
Also published as: NO803042L; FI803087A; SU1012796A3; US4552877A; FI68625B; NO154496C; ATE9228T1; JPS5681583A; JPS6241596B2; AU538797B2; EP0029116B1; ES8106525A1; NZ195217A; DK430680A; FI68625C; AU6320680A; NO154496B; IL61265A; PT71895A; SU1074876A1

Description

(57) KIVONAT

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új

Nb-kvaterner-10-bróm-szandvicin-származékok és Nb-kvaterner-10-bróm-izoszandvi cin-származék ok előállítására (mely képletben

R jelentése 1-10 szénatomos alkil-, allil-, az alkilcsoporton adott esetben hidroxilcsoporttal és/vagy a benzol-gyűrűn adott esetben halogénatommal helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkil-, az alkilcsoporton adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített pirrolidino-alkil-, az alkilcsoporton adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített piperidino-alkil-, az alkilcsoporton adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített morfolino-alkil-, az alkilcsoporton adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített dialkilamino-alkil- vagy w-hidroxil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport; és a szubsztituensek legfeljebb 10 szénatomot tartalmazhatnak;

A jelentése valamely gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves anion) oly módon, hogy a (ΠΙ-n) képletű 10-bróm-szandvicint vagy a (Ill-i) képletű 10-bróm-izoszandvicint az R csoport bevitelére alkalmas alkilezőszerrel reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott kvaterner sót valamely alkáliéval történő kezeléssel egy (IV) általános képletű nyitott-gyűrűs aldehid-bázissá alakítjuk (ahol R jelentése a fent megadott), és a kapott terméket egy HA általános képletű savval (ahol A jelentése a fent megadott) történő reagáltatással egy (I) általános képletű kvaterner származékká (ahol R és A jelentése a fent megadott) alakítjuk.

Az (I) általános képletű új vegyületek antiaritmiás hatásuk révén a gyógyászatban a szív ritmuszavarainak kezelésére alkalmas készítmények hatóanyagaiként használhatók fel.

-1184 331

Találmányunk új Nb-kvaterner-10-bróm-szandvicin- és Nb-kvaterner-IO-bróm-ízoszandvicin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

Ismeretes, hogy az ajma'in ésizoajmalin N’b-kvaterner származékai értékes farmakológiai tulajdonságokkal — elsősorban antiaritmiáshatással -rendelkeznek (1 154 120,

196 207 és 1 620 559 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyiivánosságrahozatali iratok). A Neo-Gilurytmal© védjegy néven kereskedelmi forgalomban levő készítmény e vegyületcsoport egyik ismert képviselőjét

- a Nb-propil-ajmalinium-hidrogéntartarátot — tartalmazza.

Találmányunk célkitűzése az ismert Nb-kvaterner ajmalin- és -izoajmalin-származékoknál jobb hatással rendelkező új vegyületek előállítása.

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új Nb-kvaterner-10-bróm-szandvicin-származékok és Nb-kvaterner-10-bróm-izoszandvicin-származékok előállítására (mely képletben

R jelentése 1—10 szénatomos alkil-, allil-, az alkil· csoporton adott esetben hidroxilcsoporttal és/vagy a benzol-gyűrűn adott esetben halogénatommal helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkil-, az alkilcsoporton adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített pirrolidino-alkil-, az alkiicsoporton adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített piperidino-alkil-, az alkiicsoporton adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített morfolino-alkil-, az alkilcsoporton adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített dialkilamino-alkil- vagy w-hidroxil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport; és a szubsztituensek legfeljebb 10 szénatomot tartalmazhatnak;

A jelentése valamely gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves anion).

R jelentése tehát valamely (II) általános képletű csoport (mely képletben n és m jelentése 0 vagy 1;

X jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, egyenesvagy elágazóláncú alkilcsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport, dialkilamino-, pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoport és

Y jelentése hidrogénatom, hidroxil-vagy metilcsoport; vagy X és Y együtt kémiai kötést képeznek azzal a feltétellel, hogy amennyiben Y hidroxilcsoportot képvisel, úgy n jelentése 1 és amennyiben X és Y együtt ké2 miai kötést képeznek, úgy n és m jelentése 1; és a (II) általános képletű csoport legfeljebb 10 szénatomot tartalmaz).

Rjelentése előnyösen metil-, etil-, allil-, propil-, butil-,

3- metU-butil-, hexil-, decil-, benzil-, 4-fluor-benzil-,

4- metoxi-benzil-, 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-2-fenil-etil-, 2-dietilamino-etil-, 3-dietilamino-propil-, 2-(1 -pirrolidinil)-etil-, 2-(l-piperidinil)-etil-, 2-(4-morfohnil)-etil- vagy 2-hidroxi-3-(l-piperidinil)-propil-csoport.

A jelentése előnyösen valamely gyógyászatilag alkalmas sav — különösen eló'nyösen borkó'sav, oxálsav, citromsav, sósav vagy foszforsav, célszerűen borkősav — anionja.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a (III-η) képletű 10-bróm-szandvicint (ahol a 21helyzetű hidroxilcsoport α-állású és a 20-helyzetű etilcsoport /hallású) vagy a (IIÍ-i) képletű 10-bróm-izoszandvicint (ahol a 21-helyzetű hidroxilcsoport /3-állású és a 20-helyzetű etilcsoport α-állású) az R-csoport bevitelére alkalmas alkiiezőszerrel reagáltatunk.

Alkilezőszerként valamely (V) általános képletű vegyületet alkalmazhatunk (mely képletben n, m, X és Y jelentése a fent megadott és Z jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom vagy tozilcsoport; vagy n jelentése 1, Z és Y együtt oxigénatomot képeznek és m és X jelentése a fent megadott; és az (V) általános képletű vegyület a Z csoportban adott esetben jelenlevő szénatomokat nem számítva legfeljebb 10 szénatomot tartalmaz).

Alkilezőszerként tehát nem csupán szűk értelemben vett alkil-halogenideket alkalmazhatunk, hanem — mint az a példákból is kitűnik — helyettesített alkil- és fenilalkil-halogenideket, -tozilátokat és -epoxidokat is.

A kiindulási anyagokat ekvimoláris mennyiségben alkalmazhatjuk, azonban az alkilezőszert előnyösen feleslegben is vehetjük. A reakciót előnyösen iners oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként például acetonitrilt, kloroformot, dimetil-formamidot, szulfolánt, dioxánt vagy alkoholokat (pl. metanolt vagy' etanolt) alkalmazhatunk. Amennyiben az alkilezőszer az alkalmazott reakciókörülmények között önmagával nem reagál, az oldószer szerepét is betöltheti. A reakciót előnyösen az oldószer forráspontján végezhetjük el, azonban különösen magas forráspontú oldószerek alkalmazása esetén a forrási hőmérséklet alatt is dolgozhatunk.

A fenti reakcióban keletkező 10-bróm-szandvicin-kvaterner sók és 10-bróm-izoszandvicin-kva terner sók a gyógyászatban közvetlenül felhasználhatók, például amennyiben a kvaterner só gyógyászati készítmények előállítására alkalmas vagy A jelentése gyógyászatilag elviselhető anion.

Amennyiben a kapott kvaterner só gyógyászati készítmények előállítására nem alkalmas (pl. a só higroszkópos vagy A jelentése gyógyászatilag nem-alkalmas anion), a kapott kvaterner sót valamely alkáliéval történő kezeléssel egy (IV) általános képletű nyitottgyűrűs aldehid-bázissá alakítjuk (mely képletben Rjelentése a fent megadott), majd a kapott vegyületet egy HA általános képletű savval (ahol A jelentése a fent megadott) történő kezeléssel egy (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.

A kvaterner sóknak a (IV) általános képletű aldehid-bázisokká történő átalakítását vizes lúgokkal — például 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal vagy vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal vagy' nátrium-karbonát-oldatíal — végezhetjük el. Célszerűen megfelelő extra-21

184 331 háló szer jelenlétében dolgozhatunk. E célra bármely olyan iners, vízzel nem-elegyedő oldószert (pl. kloroformot, metilén-kloridot, etilacetátot vagy dietilétert) alkalmazhatunk, melyben a bázisok megfelelő mértékben oldódnak. Az extrahálószer ledesztillálása — előnyösen vákuumdesztillációja — után a bázis amorf alakban marad vissza. A kvaterner származékok előállításához nincs feltétlenül szükség a (IV) általános képletű aldehid-bázisok izolálására; a szárított és derített extraktumot is továbbalakíthatjuk.

Amennyiben 10-bróm-szandvicint vagy 10-bróm-izoszandvicint valamely epoxiddal reagáltatunk, közvetlenül a (IV) általános képletű aldehid-bázis keletkezik, melyet egy HA általános képletű savval (ahol A jelentése a fent megadott) történő reagáltatással egy (I) általános képletű kvaterner sóvá alakítunk.

A (IV) általános képletű aldehid-bázisok amorf nemkristályos vegyületek, melyek nem rendelkeznek jól-definiált olvadásponttal. E vegyületek a forgatóképességgel sem jellemezhetők egyértelműen, minthogy a bróm-szandvicin illetve bróm-izoszandvicin kvaternerezése során a C—20 és C—21 centrumok izomerizálódása léphet fel. Az izomerizálódás a sztereoizomer kvaterner sók illetve aldehid-bázisok keverékéhez vezet, függetlenül attól, hogy tiszta bróm-szandvicinból vagy tiszta bróm-izoszandvicinból ind,ultunk-e ki. A keverék összetétele azonban attól függ, hogy kiindulási anyagként brómszandvicint vagy bróm-izoszandvicint használtunk-e. Az izomerizálódás mértéke az R csoport térkitöltésétől és jellegétől függ. Amennyiben a reakciókörülményeket nem tartjuk szigorúan állandó értéken, az izomerek aránya kísérletről kísérletre is változhat. Az izomerizálódás csak néhány esetben nem lép fel. A nyíltláncú aldehid-bázisoknak kvaterner származékokká történő átalakításánál az izomerek aránya tovább változhat.

Az aldehid-bázisokat legelőnyösebben az ¹ H-magrezonanciaspektrum segítségével az aldehid-proton rezonanciájának helyzetével és az IR-spektrum segítségével a karbonil-sáv fellépésével jellemezhetjük. Az aldehid-proton rezonanciája 9,0-9,6 δ értéknél lép fel, míg a karbonil-sáv körülbelül 1700-1720 cm^-1-nél jelentkezik. Az 1. ábrán az Nb-hexil-10-bróm-izoszandvicinból képezett nyíltláncú aldehid-bázis IR-spketrumát, míg a 2. ábrán a fenti vegyület¹ H-FT-NMR-spektrumából a 90 MHZ tartománynak megfelelő részletet mutatjuk be. Az IRspektrumban a C=O kötés-rezgés 1710 cm^-1 -nél látható. Az NMR-spektrumban az O=CH— aldehid-proton alacsony térben fellépő rezonanciája a C 21-re jellemző, mely a C 20-on levő egyetlen szomszédos protonnal való kapcsolódás útján 4 Hz frekvenciával lehasad. A két jelzés fellépése az n-forma (jelzés 9,50-nél) és az izo-forma (jelzés 9,43-nál) keverékére vezethető vissza. A megfelelő csúcsok magasságából az izomerek arányára lehet következtetni.

Az izolált vagy az extraktumban levő aldehid-bázisokat gyógyászatilag alkalmas szerves vagy szervetlen savval (előnyösen borkősav, oxálsav, citromsav, sósav vagy foszforsav) történő kezeléssel a kívánt (I) általános képletö vegyületekké alakítjuk.

A leírásban használt ,,n-forma” illetve ,,izo-forma” kifejezés kizárólag a 20-helyzetű szénatom konfigurációjára vonatkozik. A 21-helyzetű hidroxilcsoport általában transz-állású, azonban cisz-állású is lehet.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható új 10-bróm-szandvicin- illetve 10-bróm-izoszandvicin-Nb-kvaterner származékok a gyógyászatban adrenolitikus és a szívritmusra kifejtett hatásuk révén alkalmazhatók és meglepő módon lényegesen erősebb aktivitással rendelkeznek és fiziológiai szempontból jobban elviselhetők, mint az ismert ajmalin-származékok. így az (I) általános képletű új vegyületek már lényegesen kisebb dózisban hasonló hatást fejtenek ki, mint az ismert ajmalin-származékok. Ezenkívül az ismert ajmalin-származékoknál megfigyelt nem-kívánatos negatív inotropia gyengébben lép fel, míg ugyanakkor az új vegyületek szélesebb gyógyászati spektrummal rendelkeznek.

Az (I) általános képletű új vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is találmányunk tárgyát képezi.

Az (I) általános képletű hatóanyagok vizes oldat és szilárd készítmény alakjában egyaránt stabilak és tárolhatók.

A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik.

Az (I) általános képletű új vegyületeknek az ismert Nb-propil-ajmalinium-hidrogéntartaráttal (Neo-Giluritmrú®) szemben kifejtett többlethatását az alábbi tesztekkel igazoljuk.

Az akut toxicitást orális (p.o.) és intraperitoneális (i.p.) adagolás mellett 18—22 g súlyú hímnemű NMRIegereken határozzuk meg. LD₅₀ értéknek azt a dózist tekintjük (umól/kg), mely az adagolás utáni 7. napon a kísérleti állatok 50 %-ának pusztulását előidézi. Az LD₅₀ értéket a Probit-analízis módszerrel [L. CavalliSforza, „Grundbegriffe dér Biometrie”, különösen a biológiailag aktív anyagok értékmeghatározására szolgáló statisztikus módszerek; Gustav Fischer Verlag, Stuttgart (1964)] számítjuk ki.

A minimális tünet-dózist 18-22 g súlyú NMRI hímegereken Campbell és Richter hatásképe alapján [Campbell D.E.S. és Richter W.: Acta Pharmakol. Toxikol. 25, (1967) 345—363. oldal] határozzuk meg. Minimális tünet-dózisként (pmól-kg-ban) azt a dózist tekintjük, melynek i.p. beadása esetén három egérből kettőnél magatartásváltozások lépnek fel. A minimális tünet-dózis a nem-kívánatos mellékhatások mértékeként szolgál.

A funkcionális refraktor szakasz tartamának (fRZ) meghosszabbodását és a kontrakciós erő (erő) csökkenését 300—400 g súlyú nőstény Albino-Pirbright-féle felicr tengerimalacok izolált bal pitvarában Govier kettős ingerlési módszerével [Govier W. C.: J. Pharmakol. Exp. Ther. 148, (1) (1965), 100-105. oldal] határozzuk meg. Azt a pmól/kg-ban kifejezett koncentrációt adjuk meg, melynek hatására 18 perccel a beadagolás után a funkcionális refraktor szakasz tartamának 125 %-os meghoszszabbodása illetve a kontrakciós erő 75 %-os csökkenése (a kiindulási értékre vonatkoztatva) következik be. Ezenkívül a kontrakciós erőcsökkentő és refraktor idő hoszszabbító dózisok arányát is megadjuk. A fenti arányból a teszt-vegyület antiarrhitmiás hatásának „gyógyászati szélességére” lehet következtetni izolált szervben [Greef K.: Verh. Dtsc. Ges. Kreislaufforsch. 35, (1969) 88—97.].

Minthogy a fenti értékeket pmól/kg-ban illetve pmól/l-ben adjuk meg, feltüntetjük az egyes teszt-vegyületek molekulasúlyát is. Az eredményeket az alábbi I. táblázat tartalmazza.

-3184 331

(I) általános képletű hatóanyag	Mól- súly	LD50	Minimális tünet-dózis Rmól/kg	Izolált tengerimalac-pitvar
Példa	R	i.p. jumól/kg	p.o. gmól/kg	erő μηιόΐ/	fRZ pmól/l	erő fRZ
Referens-anyag (Neo-Gilurytmal)	n-propil	519	41	65	12	0,26	1,8	0,15
lb.	metil	569	325	1910	11	20,2	3,2	6,4
2b.	n-propil	598	101	1133	42	4,7	1,4	3,3
4b.	n-hexil	640	112	>2300	39	2,0	4,3	0,5
8.	2-hidroxi-3-(l-	847	169	1190	59	3,4	8,3	0,4
18b.	-piperidino)- -propil n-propil	598	118	566	10	6,5	1,8	3,6

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1O-Bróm-szandvicin előállítása

26,6 g szandvicint 2 liter, 4:1 térfogatarányú tetrahidrofurán-metilén-klorid elegyben oldunk és —5 °C-on keverés közben részletekben 33 g 2,4,4,6-tetrabróm-2,5-ciklohexadién-l-ont adunk hozzá. Az utolsó részlet hozzáadása után további 30 percen át —5 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten keveijük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, további mennyiségű metilén-kloridot adunk hozzá, 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel kétszer-kétszer mossuk, a szerves fázist bepároljuk, a maradékot 500 ml metanolban felvesszük és a metanolos oldathoz a 10-bróm-szandvicin kiválásának teljessé válásáig lassan vizet csepegtetünk. A kiváló terméket szüljük, vízzel, majd hideg acetonnal mossuk és szárítjuk. 30,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 91 %. Op.: 204 °C. A termék tiszta n-forma.

A vizes lúgos extraktum megsavanyításával 2,4,6-tribróm-fenol nyerhető, melyet petroléteres átkristályosítás után a 2,4,4,6-tetrabróm-2,5-ciklohexadién-l-on előállításához használhatunk fel.

1O-Bróm-izoszandvicin előállítása g 10-bróm-szandvicint és 20 g kálium-hidroxidot 700 ml metanolban oldunk és a reakcióelegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, 400 ml vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, szárítjuk, bepároljuk és a terméket metanolból kristályosítjuk. 10,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 70%. Op.: 173—175 °C. A termék tiszta izo-forma.

Az anyalúgban 10-bróm-szandvicint és kevés 10-brómizoszandvicint tartalmazó keverék marad vissza, melyet ismét izomerizálásnak vethetünk alá.

Az alábbi példák szerint 10-bróm-szandvicinbóI illetve 10-bróm-izoszandvicinból előállított kvaterner sókat az aldehid-bázis felszabadítása után L-(+)-borkősavval hidrogéntartaráttá alakítjuk. A nitrogénmentes alkilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű aldehid-bázisokat ekvimoláris mennyiségű borkősavval, míg a nitrogén-tar4

9Q talmú alkilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket két mólnyi borkősavval hozzuk reakcióba.

1-16. példa

10-Bróm-szandvicin alkilezése la. Nb-metil-10-bróm-szandvicinium-jodid előállítása 12 g 10-bróm-szandvicint és 13 ml metil-jodidot

3Q 500 ml acetonitrilben 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A kiváló csapadékot szüljük és etilacetáttal mossuk. 9,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 59 %. Op.: 240-242 °C. A termék tiszta n-forma.

lb. Nb-metil-10-bróm-szandvicinium-hidrogéntartarát előállítása g Nb-metil-lO-bróm-szandvicinium-jodidot híg nátrium-karbonát-oldatban felveszünk és etilacetáttal extraháljuk. A kapott oldathoz 2,4 g L-(+)-borkősav

4Q acetonos oldatát csepegtetjük, a kiváló csapadékot szűrjük és etilacetáttal mossuk. 8,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 52 %. Op.: 166—170 °C. A termék tiszta n-forma.

2a. példa

Az Nb-n-propil-10-bróm-szandvicinium-jodidot n-propil-jodidos alkilezéssel az Ja. példában ismertetett eljá50 rással analóg módon állítjuk elő. Kitermelés: 67 %. Op.: 270 °C (bomlás). A termék tiszta n-forma.

2b. példa 55

Az 1%-n-propil-10-bróm-szandvicinium-hidrogéntartarátot az lb. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. Kitermelés: 57 %. Op.: 153-155 °C. A termék tiszta n-forma.

3. példa

Nb-allil-lO-bróm-szandvicinium-bromid előállítása g 10-bróm-szandvicint és 1 ml allil-bromidot 30 ml 65 acetonitrilben oldunk és a reakcióelegyet 8 órán át

184 331 visszafolyató hűtő alkalmazása niellett forraljuk. A kiváló terméket szűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk.

1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 100 %. Op.: 263 °C (bomlás). A termék tiszta n-forma.

4a. példa

Az Nb-n-hexil-10-bróm-szandvicinium-jodidot n-hexil-jodidos alkilezéssel az la. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. Kitermelés: 67 %. Op.: 224-227 °C. A termék tiszta n-forma.

4b. példa

Az Nb-n-hexil-10-bróm-szandvicinium-hidrogéntartarátot az lb. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. Kitermelés: 38 %. Op.: 134 °C. A termék tiszta n-forma.

5. példa

Nb-decil-lO-bróm-izoszandvicinium-bromid előállítása g 10-bróm-szandvicint és 1 ml 1-bróm-dekánt 15 ml metanolban oldunk. A reakcióelegyet 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiváló terméket szűrjük, hideg etanollal mossuk és szárítjuk. 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 39 %. Op.: 258 °C. A termék a n- és izo-forma 3:7 arányú keverékéből áll.

6. példa

Nb-(3-metil-bu til )-l O-bróm-szandvicinium-jodid előállítása g 10-bróm-szandvicint és 1 ml l-jód-3-metil-butánt 15 ml etanolban oldunk és a reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd'éterrel elegyítjük. A kiváló terméket szüljük, éterrel mossuk és szárítjuk. 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 34%. Op.: 266 C (bomlás).

7. példa

Nb-benzil-1O-bróm-szandvicinium-bromid előállítása 1 g 10-bróm-szandvicint és 1 ml benzil-bromidot 35 ml acetonitrilben oldunk és 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiváló terméket szüljük, hideg acetonnal mossuk és szárítjuk. 1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 70%. Op.: 242 °C. A termék a n- és izo-forma 6:4 arányú keverékéből áll.

8. példa

Nb-\2-hidroxi-3-( 1 -piperidinil)-propil]-l 0-bróm-szandvicinium-bisz-hidrogéntartarát előállítása g 10-bróm-szandvicint és 3,7 g 3-piperidino-l ,2epoxi-propánt 75 ml etanolban oldunk és 75 °C-on keverjük, majd 8 óra elteltével további 1 g 3-piperidino-l ,2-epoxi-propánt adunk hozzá. A reakcióelegyet további 8 órán át 75 °C-on keverjük, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot körülbelül 100 ml acetonban felveszszük, majd a kapott oldatot jéghűtés közben 3,9 g L-(+)-borkősav 250 ml acetonnal képezett oldatához csepegtetjük. A kiváló bisz-hidrogéntartarátot szűrjük, acetonnal és éterrel mossuk. A kapott bisz-hidrogéntartarátból az ildehid-bázist nátrium-karbonát-oldattal felszabadítjuk, éterrel extraháljuk, majd L-(+)-borkősav hozzáadásával a bisz-hidrogéntartarátot újra lecsapjuk. 9,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 45 %. Op.: 135 °C.

9. példa

Nb-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-10-bróm-szandvicmium-hidrogéntartarát előállítása g 10-bróm-szandvicint és 0,4 ml epoxi-sztirolt 15 ml etanolban oldunk és 7 órán át 75 °C-on melegítjük. További 0,3 ml epoxi-sztirol hozzáadása után a reakcióelegyet újabb 8 órán át 75 °C-on melegítjük, majd bepároljuk, a maradékot metanolban felvesszük és 0,32 g L-(+)-borkősav hozzáadása után lassan 80 ml etilacetátba csepegtetjük. A kiváló hidrogéntartarátot szűrjük, etilacetátial mossuk és szárítjuk. 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 90 %. Op.: 139 °C.

10. példa

Nb-(2-hidroxi-etil)-10-bróm-izoszandvicinium-hidrogén-tartarát előállítása g 10-bróm-szandvicint és 7 ml klór-e tanolt 10 ml szulfolánban oldunk és 15 órán át nitrogén-atmoszférában 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyhez 6 n sósavat adunk, majd etilacetáttal egyszer extraháljuk, a vizes fázist nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és etilacetáttal többször extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és 0,7 g L-(+)-borkősav acetonnal képezett oldatával elegyítjük. A kiváló hidrogén-tartarátot szűrjük, etilacetáttal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 1,9 g (64%). Op.: 119 °C. A termék tiszta izo-forma.

lla. példa

Nb~ (4-fluor-benzil) -1 O-bróm-szandvicinium-bromid előállítása

3,5 g 10-bróm-szandvicint és 3,5 ml 4-fluor-benzil-bromidot 35 ml tetrametil-karbamidban oldunk és a reakcióelegyet 15 órán át 60 C-on keverjük. A kiváló cím szerinti vegyületet szűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 2,1 g (41 %). Op.: 246-248 °C. A termék a 20-helyzetű szénatomon egységes konfigurációjú.

llb. példa

Nb-(4-fluor-benzil)-10-bróm-szandvicinium-hidrogén-fumarát előállítása

1,4 g Nj,-(4-fluor-benzil)-10-bróm-szandvicinium-bromidot híg nátrium-karbonát-oldatban szuszpendálunk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk,

184 331 kis térfogatra bepároljuk, etanollal hígítjuk és 240 mg fumársav etanolos oldatával elegyítjük. A reakcióelegy bepárlása után 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 88 %. Op.: 201—202 °C. A termék a 20-helyzetű szénatomon egységes konfigurációjú.

12. példa

Nb-(3-dietilamino-2-hidroxi-propil) -10 -bróm-szandvicinium-hidrogéntartarát előállítása g 10-bróm-szandvicint 16 ml etanolban szuszpendálunk, 0,72 ml 3-dietilamino-propilén-oxiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 8 órán át 75 °C-on keverjük, majd további 0,18 g 3-dietilamino-propilén-oxidot adunk hozzá és újabb 8 órán át 75 °C-on keveijük .Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 20 ml acetonban felvesszük és jéghűtés és keverés közben 820 mg L-(+)-borkősavnak 30 ml acetonnal képezett oldatát adjuk hozzá. A kiváló hidrogéntartarátot szüljük, az aldehidbázist felszabadítjuk és 550 mg L-(+)-borkősav 30 ml acetonnal képezett oldatának hozzáadásával a hidrogéntartarátot ismét lecsapjuk. 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 59 %. Op.: 125 °C.

13. példa

Nf,- [2-hidroxi-3-(Tpirrolidinil)-propil\ - 10-bróm-szandvicinium-dihidrogéntartarát előállítása

2,5 g 10-bróm-szandvicin és 0,8 g 3-pirrolidino-l,2-epoxi-propán 25 ml etanollal képezett elegyét 75 °C-on egy éjjelen át keveijük. Ezután további 0,2 g 3-pirrolidino-1,2-epoxi-propánt adunk hozzá és újabb 8 órán át 75 °C-on keveijük, végül az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 25 ml acetonban felvesszük és jégliűtés közben 1 g L-(+)-borkősavnak 70 ml acetonnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A kiváló dihidrogéntartarátot szűrjük, az aldehid-bázist felszabadítjuk és a dihidrogéntartarátot 1,3 g L-(+)-borkősav hozzáadásával ismét kicsapjuk. 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 60 %. Op.: 125—135 °C.

14. példa

Nb- (2-pirrolidmo-etil) - 10-bróm-izoszandvicinium-klorid előállítása g 10-bróm-szandvicint és 3,7 g N-(2-klór-etil)-pirrolidint 250 ml etanolban oldunk és a reakcióelegyet 46 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiváló terméket szüljük és kevés metilén-kloridot tartalmazó etanolból átkristályosítjuk. 7,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 53 %. Op.: 241 °C. A termék tiszta izo-forma.

15. példa

N/,- (dietilamino-etil) - 10-bróm-izoszandvicinium-dihidrogénfumarát előállítása g 10-bróm-szandvicin, 1,2 g 2-dietilamino-etil-klorid, 150 mg nátrium-hidrogén-karbonát és 40 ml etanol elegyét 47 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot híg nátrium-karbonát-oldatban felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd 1,14 g fumársavnak kevés metanolt tartalmazó acetonnal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot aceton és metanol elegyében oldjuk és étert csepegtetünk hozzá. A kiváló cím szerinti vegyületet szüljük, éterrel mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 2,3 g (63%). Op.: 95—100 °C. A termék az n- és izo-forma kb. 4:6 arányú keverékéből áll.

16. példa

Nb - (dietilamino-propil) - 10-bróm-izoszandvicinium₁ _ -klorid előállítása

3,2 g 10-bróm-szandvicint és 1,6 g 3-dietilamino-propil-kloridot 25 ml etanolban oldunk és a reakcióelegyet 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Akiváló terméket szüljük és acetonból átkristályo2^ sítjuk. 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 73%. Op.: 201-202 °C. A termék az n- és izo-forma 40:60 arányú keverékéből áll.

17-20. példa

10-Brőm-izoszandvicin alkilezése

17. példa

Az Nb-metil-lO-bróm-izoszandvicinium-jodidot az la. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő azzal a változtatással, hogy az anyalúgot bepároljuk, a 25 maradékot kevés metilén-kloridban felvesszük, s ily módon további kristályos terméket nyerünk. Kitermelés:

%. Op.: 200 °C. A termék tiszta izo-forma.

₄θ 18a. példa

Az Nb-n-propiI-10-bróni-ízoszandvicinium-jodidot az la. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. Kitermelés: 87 %. Op.: 265 °C (bomlás). A termék ₄g tiszta izo-forma.

18b. példa cq Nb-n-propil-10-bróm-izoszandvicinium-hidrogéntartarát előállítása g Nb-n-propil-10-bróm-izoszandvicinium-jodidot 300 ml híg nátrium-karbonát-oldatban felveszünk, majd metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázist 55 szárítjuk, erősen bepároljuk és 600 ml etilacetátban felvesszük. A kapott oldathoz 3,1 g L-(+)-borkősav tömény acetonos oldatát csepegtetjük. A kiváló hidrogéntartarátot szüljük és etilacetáttal mossuk. Kitermelés: 81 %.

Op.: 149-151°C. A tennék tiszta izo-forma.

18c. példa

Nb-n-propil-10-bróm-izoszandvicmium-dihidrogéncit65 fát előállítása

184 331

1,2 g Nb-n-propil-10-bróm-izoszandvicinium-jodidot 50 ml híg nátrium-karbonát-oldatban felveszünk és kétszer 50 ml etilacetáttal extrahálunk. Az oldathoz 0,44 g citromsav-1-hidrát és 3 ml aceton kevés etilacetáttal hígított oldatát adjuk és szárazra pároljuk. 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 100 %. Op.: 125 °C. A termék a n- és izo-forma körülbelül 1:4 arányú keverékéből áll.

19. példa

Nfj-n-hexil-10-bróm-izoszandvicinium-jodid előállítása

Az la. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el azzal a változtatással, hogy a reakció-oldat teljes mennyiségét bepároljuk és a maradékot kevés metilén-kloridban felvesszük, mikoris a termék kiválik. A cím szerinti vegyületet 90 %-os kitermeléssel kapjuk. Op.: 245—246 °C. A termék a n- és izo-forma körülbelül 1:3 arányú keverékéből áll.

20. példa

Nj, - (2-morfolino-etil) - 10-bróm-izoszandvicinium-klorid előállítása

1,5 g 10-bróm-izoszandvicint és 0,8 g N-(2-klór-etil)-nrorfolint 12 ml etanolban oldunk és a reakcióelegyet 14 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiváló terméket szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és szárítjuk. 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 73 %. Op.: 257 °C. A termék tiszta izo-forma.

21. példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens Mennyiség, rész/tabletta

Nb-propil-10-bróm-szandvicinium-hidrogéntartarát 15

Laktóz-hidrát 105

Kukoricakeményítő 58

Aerosil 200 0,5

Kollidon 25 10

Aerosil 200 0,2

Magnézium-sztearát _L,3_

Összsúly: 190 rész

A tablettákat a következőképpen készítjük el:

A hatóanyagot a laktózzal, a kukoricakeményítővel és az Aerosillel alaposan összekeverjük. A kapott keveréket a Kollidon 25 40 %-os vizes oldatával Diosna-féle keverőberendezésben átnedvesítjük és granuláljuk. A nedves masszát 2 mm-es szitán átvisszük, 40 °C-on tálcán szárítjuk, majd 1,6 mm-es szitán átpréseljük. A granulátumot az aeroszillel és a magnézium-sztearáttal összekeverjük, majd a keverékből 190 mg súlyú, 15 mg hatóanyagtartalmú tablettákat préselünk.

22. példa

Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:

Komponens Mennyiség, rész/kapszula

Nb-propil-10-bróm-szandvicÍnium-hidrogén tartarát 15

Laktóz, granulált 69,5

STA-Rx 1500 10

Aerosil 200 0,5

Magnézium-sztearát 1,0

Összsúly: 96 rész

A hatóanyagot az STA-Rx 1500-al megfelelő keverőberendezésben összekeverjük. A granulált laktózt (Tabletlose®) hozzákeverjük. Az Aerosil 200-t és a magnézium-sztearátot megfelelő 0,2 mm-es szitán átvisszük és egymásután bekeverjük. A kapott pormasszát automata kapszula töltő- és -lezárógépen 4-es nagyságú kapszulákba töltjük. A kapszulák összsúlya 96 mg, hatóanyagtartalma 15 mg.

23. példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens Mennyiség, rész/tabletta

N b -me til-10-bróm -szánd víciníum-hiirogéntartarát 15

Laktóz-hidrát 105

Kukoricakeményítő 58

Aerosil 200 0,5

Kollidon 25 10

Aerosil 200 0,2

Magnézium-sztearát 1,3

Összsúly: 190 rész

A hatóanyagot a laktózzal, a kukoricakeményítővel és az aeroszollal összekeverjük. A kapott keveréket 40 %-os vizes Kollidon 25 oldattal Diosna-féle keverőberendezésber átnedvesítjük és granuláljuk. A nedves masszát 2 tnm-es szitán átvisszük,40 °C-on tálcán szárítjuk, majd 1,6 mm-es szitán átvisszük. A granulátumot az aeroszillal és a magnézium-sztearáttal összekeverjük, majd 190 mg összsúlyú, 15 mg hatóanyagtartalmú tablettákká préseljük.

24. példa

Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:

Komponens	Mennyiség, rész/kapszula
Nb-metil-10-bróm-szandvicinium-
-hidrogéntar tarát	15
Granulált laktóz	69,5
STA-Rx 1500	10
Aerosil 200	0,5
Magnézium-sztearát	L0

Összsúly: 96 rész

-Ί1

184 331

A hatóanyagot az STA-Rx 1500-al összekeverjük. A granulált laktózt (Tablettose®) hozzákeverjük, majd az Aerosil 200-t és a magnézium-sztearátot 0,2 mm-es szitán átvisszük és bekeverjük. A kapott pormasszát automata kapszulatöltő- és -lezárógépen 4-es nagyságú keményzselatin-kapszulákba töltjük. A kapszulák összsúlya 96 mg, hatóanyagtartalma 15 mg.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képletű Nb-kvaterner-10-bróm-szandvicin- és Nt,-kvaterner-10-bróm-izoszandvicin-származékok előállítására (mely képletben

R jelentése 1—10 szénatomos alkil-, allil-, az alkilcsoporton adott esetben hídroxilcsoporttal és/vagy a benzol-gyűrűn adott esetben haíogénatommal helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkil-, az alkilcsoporton adott esetben hídroxilcsoporttal helyettesített pirrolidino-alkil-, az alkilcsoporton adott esetben hídroxilcsoporttal helyettesített piperidino-alkil-, az alkilcsoporton adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített morfolino-alkil-, az alkilcsoporton adott esetben hídroxilcsoporttal helyettesített dialkilamino-alkil- vagy co-hidroxil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport; és a szubsztituensek legfeljebb 10 szénatomot tartalmazhatnak;

A jelentése valamely gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves anion) azzal jellemezve, hogy a (IlI-n) képletű 10-bróm-szandvicint vagy a (Ill-i) képletű lO-bróm-izoszandvicint valamely (V) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk (mely képletben n és m jelentése 0 vagy 1; X jelentése ₅ hidrogénatom, hidroxilcsoport, egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport, vagy dialkilamino-, pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoport; Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy metilcsoport vagy X θ és Y együtt kémiai kötést képeznek és Z jelentése klóratom, brómatom, jódatom vagy tozilcsoport, vagy n jelentése 1 és Z és Y együtt oxigénatomot képeznek; azzal a feltétellel, hogy amennyiben Y hidroxilcsoportot képvisel, úgy n jelentése 1 és amennyiben XésY együtt kéig miai kötést képeznek, úgy n és m jelentése 1; és az (V) általános képletű vegyület a Z csoportban adott esetben jelenlevő szénatomokat nem számítva legfeljebb 10 szénatomot tartalmaz), majd kívánt esetben a kapott kvaterner sót alkáíifém-hidroxiddal, alkálifém-hidrogén-kar70 bonáttal vagy alkálifém-karbonáttal kezeljük és a kapott (IV) általános képletű nyitott-gyűrűs aldehid-bázist (mely képletben R jelentése a fent megadott) egy HA általános képletű savval reagáltatjuk (mely képletben A jelentése a fent megadott).

jg

2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R és A jelentése az 1. igénypontban megadott) gyógyászatilag alkalmas inért hordozóanya30 gokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.

f-—-2 db ábra

-8184 331

NSZO₃'-C 07 D471/22