JPS5982351A - 無触媒ケト形合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背−景 他の方法では難しい化合物の合成において、もし合成不
可能でないのならば、「ケト形合成」は非常に有効であ
るということが、先行技術の９１ｊ？で知られている。

「ケト形合成」と呼ｉＪ’　１１．るＴ０ｎ　ｄ」は、
飽和若し２くは不飽和モノケトン（「ケトン」）、又は
、芳香族モノアルデヒド（「アルアルデヒドとハロホル
ムを、相転移触媒である、有機溶剤及び水性若しくは固
体アルカリの存在下で、ｒＬｕイ色」化合物（ここでは
「反応体」化合物と呼ぶ）を用いて、さまざまな反応生
成物を得るように反応させるからであり、この反応は「
塩基誘発型」である。この反応生成物の構造は、この反
応体イし合！１勿の構造の特定部分に関する、反応の部
位」シＮ択ｔ’ｌＥ　＆こよるものである。通常のケト
形合成は、相転移８１」ミ媒の存在下で実施されるので
、その合成をここでは、「触媒ケト型合成」と呼ぶ。

実質的に等モル量のケトン又はアルデヒドと、ハロホル
ムを伴う相転移触媒の存在は、この堪基誘導の反応にお
いて、特に、所望しないイソニトリル、ホルムアルデヒ
ド及びα−クロロ酸のような副生物を形成するかもしれ
ない副反応を幾分か防止するものであるという仮定が、
この先行技術の反応においてなされていた。今や、その
ような所望しない副生物の形成は、もし、ケトン／アル
アルデヒドがこの反応体化合物に対する溶剤であるなら
ば、相転移触媒及び大過剰のケトン又はアルアルデヒド
の不在下でも避けられることが見い出された。

この触媒ケト型台或は、紫外線感受性の有機拐料に対す
る安定剤（紫外線安定剤と記す）、及び枦能液において
特別に用いられる減摩性添加剤を製造する、米国特許第
４，１６７．５１２号。

第４．２９７．４９７号、及び４，２９８，７３７号に
開示されている。簡単に言えば、非環式若しくけ環式の
いずｉ］２かのケトン、典型的にはアセトン、又はアル
アル１ヒト、典型的にはベンズアルデヒド（＠合により
置換されていてもよい）、及びクロロホルムは、この合
成において各々８費な反応体である。更に、これらの少
くとも１つ、すなわち、ケトン／アルアルデヒド又はハ
ロホルムのいずれか一方は、反応体化合物に対する溶剤
であるので、ケトン／アルアルデヒド、ハロホルム及び
反応体化合物の溶液は、すべて非水相に存在する。水相
、及び溶液中のアルカリ、典型的には水酸化ナトリウム
も存在する。

例えば、米国特許第４，１６７．５１２号において、多
置換された２−ケ）−１，４−ジアザシクロアルカンは
、触媒ケト形合成を用いて、たやす〈利用できる出発物
質から容易に合成される。特に、１．２−ジアミン又は
１，３−ジアミンは、オニウム塩相転移触媒の存在下で
、室温及び大気圧において、前述の多置換環状化合物に
変換される。

米国特許第４，２９７，４９７号は、ＢＴＡＣ又はホス
ホニウム塩のいずれかを伴い、反応体化合物としてＮ　
、　Ｎ’−ジメチルーエチレンソアミンを用いた触媒ケ
ト形合成によるＮ、Ｎ−ツメチル−３゜３−ジメチル−
２−ピペラジノンの調製を教示し。

ている。

米国特許第４，２９８，７３７号は、反応体化合物が４
−（３−アミノ−１，３−ジメチルーズテルアミノ）−
２，２，６，６−テトラメチルビ硬リジンのよう７ｊＮ
−ピペリジニル置換ジアミ／である触媒ケト形合成によ
るピペリジニル１６換１，４−ノアシー２−シクロアル
カンの調製を教示している。

地基訪発型の触謀ケト形合成の更に詳細な検討は、Ｊ、
　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　＋　４５　＋　３６７１〜３
（１９８０）のジョン・テ４−　・レイ（Ｌａｌ　　。

Ｊ　ｏ　ｈ　ｒｒ　Ｔ　、）による「ヒンダードアミン
　ヒンダード非環式アミノアセトアミド」に見い出され
るであろう。ケト形合成における相転移触媒の有効性に
もかかわらず、この合成は、この高価な相転移触媒の分
離及び回収のだめの費用を伴う。反応混合物から簡単に
触媒を分離することは、経済的にかなりの問題である以
上の問題をしけしば与え、別の方法で高度に有用で所望
の化合物は市境への道を決しで見い出せないという結果
を伴う。更に、この触媒ケトｙ＝合成は、環化反応生成
物の形成において有用であることのみが知られているが
、今や、この合成、は、非環式反応生成物のル成にも同
様に用いられてもよい。

この問題を解決するだめの論理的アプローチは、反応混
合物から触媒の分離を試みるいくつかの方法を考案する
こと、及び／又は、この触媒の分離及び回収をより処理
しやすい問題にするように、反応域に触媒を限定する方
法を考察することであった。いずれのアプローチも、触
媒を分離、回収しなければならない経済的負担を少しも
軽くしなかった。

全く偶然に、触媒の分離、１ｑ収の問題に対する最も経
済的方法は、初めは触媒の使用を避りることであるとい
うことがわかった。従って、本発明の指向するところは
、この触媒を用いない（今後「無触媒」と呼ぶ）ケ目に
合成である。

ずっと以前に、ホフマン反応による芳香族イソニｌ−Ｉ
Ｊルの形成に対する、ベンゼン核における１６″。

換基の影響が、クロレトン（クロロ牢ルムとアセトンの
反応によって形成される）、アニリン及び水酸化カリウ
ム（Ｇａｚｚ、　Ｃｈｌｍ、　Ｉｔａｌ、＋５９　、８
１９〜２４．１９２９のノー・パンチ（Ｂａｎｔｉ　、
　Ｇ、）による「第−芳香族塩基下でのクロレトンと水
酸化カリウムどの反応」を参照のこと）の反応によっテ
調査された。芯剤としてのエタノールの存在下では、反
応生成物は、フェニルアミノイソ醋酸アニリドであった
。しかしながら、アルコール溶剤の存在は、ケト形合成
の指向性を妨げ、本発明の方法において所望でない副生
物を生成する傾向にあることが見い出されたが、これは
多分、遊離のクロロホルム及び大過剰のケトンの存在の
ためであろう。本発明のケト形合成において、もしも第
一アルコールが存在したら、そのアルコールは必然的に
反応体である。

副生物の指向性及び形成に伴う問題もまた、トリクロロ
メチトイメンの形成を妨害するかもしれないクロレトン
の予備形成に由来すると考えられる。このトリクロロメ
チトイメンは、ケト形合成におけるエポキシド中間体の
形成に必須と考えらノ］、る（上記のジェイ・ティー・
レイ（Ｌａｌ　、　、１．　Ｔ、）の文献を参照のこと
）。エポキシド中間体の形成は、エッチ拳グルーターら
（Ｇｒｅｕｔｅｒ　、　）１．　ｅｔａｌ　）によるＨ
ｅ１ｖｅｔｌｃａ　Ｃｈｌｍｌｃａ　Ａｃｔａ　、　Ｖ
ｏ　１．６２　ｐｇ１２７５〜８１Ｆｅｓｃ、４（１９
７９）−Ｎｒ、１３１′　の「相転移条件下でのケトン
からのジクロロオキシランの形成」とタイトルされた論
文中で示される方法と類似の方法で起こるものと考えら
れる。

このように、本発明の無触媒ケト形合成は、クロレトン
の予備形成なしに、アルコールの不在下で実施例 発明の要旨 今や、公知の塩基誘発型の触媒ケト形自成は、先行技術
の方法の指向性を犠牲にせず、無触妊的に、すなわち、
もしケトン／アルアルデヒドが、反応生成物を得るため
に必要なモル量の理論値の約２倍から約２５倍の大過剰
で存在するなら、従来必要とさハる相転換触媒の不存下
で実施され得る。

従って、本発明の主要な目的ｄ１．先行技術の方法で用
いられる相転移触媒の分離、回収の問題を除去する、無
触媒ケト形合成を折供することである。

この無触媒ケト形合成は、下記の反応体化合物の変成に
よるシクロアルカノン類の製造に特に有効である。これ
らの反応体化合物の変成は、（ａ）環式又は非環式の１
．２−ｕアミン、又は１．３−ジアミンの多置換された
２−ケト−１゜４−ジアザシクロアルカンへの変成、 （ｂ）　　Ｎ−ビ波すジニルＷｉ挾のジアミンのピペリ
ソニル置換された１、４−ジアザ−２−シクロアルカノ
ンへの変成、及び （ｃ）Ｎ−（２−ブチル）　−、Ｎ’−（２−アミノ−
２−メチルプロピノｔ−）−１ｔ　２−エタンジアミン
のよ、うなＮ−置換−Ｎ′−置捗−Ｎ−アルカンジアミ
ンの１−（２−（２−ブチルアミノ）エチル〕−３゜３
．５．５−テトラメチル−２−ピペラジノンのような多
置換されたピペラジノンへの変成である。

この無触媒ケト形合成は、シクロアルカノンへの環化の
ない、下記の反応体化合物の変成におけるような、所定
の反応生成物の製造にもたいへん有効である。これらの
反応体化合物の変成は、（８）第−又は第二アミンのα
−アミノアセトアミドへの変成、 （ｂ）２−メチル−２−アミノ−１−プロパノールのよ
うな２　＋　２′−ｉｔ＠換−２−アミノ−アルカノー
ルの、ナトリウムテトラメチル−ヒドロキシエチルアミ
ノアセテートのような多置換されたアルカリ金属ヒドロ
キシ−エチルアミンアセテートへの変成、及び、 （ｃ）アミノ−２，２，６，６−テトラ［ｉｔ換−ピペ
リノンの、アミン窒素原子、若しくはアミド窒素原子の
いずねか一方における１ｆｊｆ換基の１つ、又はその双
方の窒素原子におけるｌ、％７換基の１つが、テトラ置
換−ピペリゾニルである多１１り換されたα−アミノア
セトアミドへの変成である。

好ましい態様の詳細な説明 この無触媒の堪基誘発型ケト形合成において、この反応
体化合物は、アミン求核試薬（第一アミンでも第二アミ
ンでもよく、所望ならば各々１種でも〜よく）であシ、
置換された反応生成物を得るように、飽和若しくは不飽
和のモノケトン又は芳香族モノアルデヒド及びハロホル
ムと反応させうれる。工、＋５キシド中間体が形成され
るものと考えらオ」、アミンによって攻撃されるこの中
間体の一部がこの反応が実施されるような特別な条件下
にお＆）るこの反応の部位選択性に依存するであろう。

この反応の正確な機構は、十分には理解されていないが
、相転移触媒反応の機構ｄ、上記の文献「ヒンダードア
ミン等」において仮説が設けられており、本り的に同一
であると推測さｔする。

ジアザシクロアルカノンは、２つの第一アミン部分又は
１つの第一アミン部分及び１つの第ニアミン部分又は２
つの第ニアミン部分を含んでいてもよい環式又は非環式
の１，２−ジアミン又は１゜３−ジアミンから調製され
る。このアミンジ１、反応体化合物における予め選択さ
れた部位に所望の置換基を供給するように、及び環化に
関して、環の一辺の（窒素原子間の）橋に所望の数の炭
素原子を供給するように、及びこの橋の予めＢＦされる
。従って、モノシクロ−１，４−ジアザシクロアルカン
を合成するＶこ当たっては、直鎖又は非環式ジアミンが
適幽であり、ビシクロ（縮合環、又ハスヒロー）１１．
４−ジアザシクロアルカ／を合成するに当たっては、環
式アミンが用いられることは明白である。

クロロホルム又ハプロモホルムのようなハロホルムの存
在は、必１号す試薬としてこの反応に加わるが、触媒と
してのある機能をも有しているかもしれず、ハロホルム
がとの反応に影響を及ばずところの正確な機構又は方法
は理解されていない。

この無触媒ケト形合成において、触媒作用は、ハロホル
ムによるものでけないと考えられる。ハロホルムが必煮
であるという仮説は、別の溶剤がハロホルムのかわりに
用いられた場合に、この反応が進行しないという事実に
基づいている。

ハロがルムが反応体であるので、もし高収句の反応生成
物を得ようとするならば、少なくとも（アミンとして）
等モル量を用いることは必須である。より少鮭のクロロ
ホルムを用いても生成物が得られるであろうけれども、
所望の町で１得られない。好マしいハロホルムは、クロ
ロホルムとブロモホルムである。も（７、未反応のアミ
ンを残したくないようであれば、少なくとも化学′ｊｒ
１′論的量のハロホルムを用いることが必要である。少
量の未反応のアミンは有害ではないが、未反応のアミン
を避りるために、化学開論的計よりわずかに過剰のハロ
ホルムを用いることが７５１望される。化学伝論的格を
約５０チまで超過する袖は、許容される結果を祈供する
が、化学指輪的用の５０％を超える量は、所望しない副
先物の形成を招くため、避けられるべきである。

モノケトンに１、好ｔ　Ｌ、　＜　Ｈ飽和されてお幻、
環式又は非環式てル〉ってもよい。２−ヶ）−１，４−
ジアザシクロアルカンを形成するに当だって、有効なケ
トン類は、ジアザ環のＮ１とＮ４原子の間に固定の２炭
素の橋を形成しながら環化するものである。好ましいモ
ノケトン類は、シクロアルカノン類、ノアルキルケトン
類及びアルアルキルケトン類である。

芳香族モノアルデヒド（「アルアルデヒド」）のみが、
この無触媒ケト形合成において有効であるように思われ
、中でもベンズアルデヒド及び１排されたベンズアルデ
ヒド、特に置換基が１個から約６個の炭素原子ケ有する
低級アルキルである、置換されたベンズアルデヒドが最
も好ま［７い。ベンズアルデヒド上のこのような特定の
置換基は、反応率に影巷を及はし、一般に反応生成物中
に導入さｈるであろうが、他の点では、反応の進行に影
響を与えない。しかしながら、炭化水素置換基が好せし
い。

この反応を誘発するための好寸しい塩基は、水酸化ナト
リウム水溶液、又は水酸化カリウノ・のようなアルカリ
金属の水酸化物水溶液であり、好ましくは、約２０％か
ら約７０％の範囲の水溶液である。もし、このアルカリ
金属水（９）化物を固体状で用いるならば、微細粉末状
、典型的には、大きさが米国標準８０メツシュ未満であ
ることが好ましい。この使用量は制限されるものではな
いが、少なくとも痕跡量は、所望の反応の進行に８侯で
ある表思わ九る。有機溶剤層の存在下で、視覚的に明シ
ような水相を形成するに十分なアルカリ水溶液を用いる
ことが、好ましい。一般には、アルカリ水溶液の使用［
ｍは、アミン１当量に対して約３洛量であることが好ま
しい。３当弼をわずかに超える量は好ましいが、大きな
治剰は避けられるべきである。

アルカリ水溶液が最も好オしいが、水は、反応の進行に
対しての本質的必要物でない。しかしながら、固体のア
ルカリ金属の水酸化物を用いる場合でさえ、七りに結び
ついた痕跡に４の水が存在するかもしｉｚないことと理
角イされるであろう。

典型的には、これらの反応体は有機相中で混合され、そ
の順序は重要でない。次いで、アルカリ水溶液又は固体
アルカリを、攪拌しながらこの系に添加する。そして、
この反応は、一般的に発熱性であるので、冷却によって
熱を除去する。この反応は、減圧及び過圧下で進行し、
この系の女性が圧力条件を指定する時を除いては、圧力
の条件は本発明の実施に対して重要ではない。大気圧下
での実施が最も好ましい。なぜならば、より高圧下での
実施から得られる本質的利益は、何もないように思わ）
するからである。

先行技術の合成のような、この無触媒ケト形合成は、特
に重要である。なぜならば、この合成は、一般に室幅又
はそれ以下の温度において、満足な速さで進行し、すぐ
れた収量を伴うからである。

しかしながら、この合成を、反応混合物の醗同点付近か
ら、ケトン／アルデヒド又は有機溶剤の還流渦度付近捷
で（もし、この還Ｈ’ｆＦＡ度が、形成された反応生成
物に有害な温度より低いならば）の広い範囲内のいずれ
の溝度において実施してもよい。この反応を最も好まし
くは、室温又はそれ以下の温度で実施し、これらの反応
の大部分が発熱性であるので、経済的な反応速度を得る
のに合致するような低温を用いるのが好ましい。とノ゛
Ｌらの反応を、好ましくは約−１０℃から約５０℃寸で
範囲の温度で実施し、最も好ましくは、０℃と約２０℃
の間で実施する。

もし、反応体化合物及びハロホルムが溶液中に存在する
ように、十分に大過剰のケトン／アルアルデヒドを用い
るならば、追加の溶剤は、心動としないであろう。例え
ば、大過剰のアセトンを用いた場合、添加の５０チの水
酸化す）　ＩＪウム水溶液は、単一の液相を生成し、こ
の反応はこの和尚で進行するであろう。２つの液相が存
在することは、必須のことではないが、この反応は、も
し２つの液相があるならばよりよく進行することが見い
出された。２つの液相が存在しようがし１いかいずれに
せよ、水酸化ナトリウム又は水６・ψ化カリウム又はア
ルツノＩＪ金属の水酸化物を才、同体として又ｔ」溶液
として存在してよい。

一般に、この反応のや件下では本質的に不活性であり、
かつ第２の液相を１Ｍ供するために水に不混和性である
４１機溶剤を用いることは好ましい。

最も好ましいのは、ベンゼン、ｐ−キンレン、トルエン
、ノクロロメタン、クロロベンゼン又はクロロヘキサン
のような普通の芳香族又は・モラフィン溶剤であす、特
に好ましいのは、ヒドロハロメチレン類、中でも特にヒ
ドロクロロメチレン類、スルボラン、ジブチルエーテル
、ジメチルスルホン、・ゾインプロビルエーテル、ジル
ｎ−プロピルエーテル、１゜４−ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ヘキサン、四塩化炭素などのような、この
反応体化合物を溶解する溶剤である。

この無触媒ケト形合成は、アミン求核試薬の環化に帰着
する。以下にいくつかの様態を示す。

亙 本発明の無触媒ケト形合成によって調製される２−ケ）
−１，４−ジアザシクロアルカン類は、下記式（１）及
び（１１）から選ばれる栴造を有する。

（１）　　　　　　　　　　　　　（Ｉｌ）上式中、ｎ
け、０から約６１での１ｌｉｉ’ｘ囲の整数を表わし、
ｎが０である場合は、（１）及び（Ｉｆ）は＠換された
２−ケト−ピペラジンを表わし、そして、ｎが４であり
、かつこの化合物がビシクロ縮合環構造である場合は、
（■）及び（ＩＩ）は２−ケト−デカヒドロキノキサリ
ンを表わし、 ｔ、１及びｔｔ’Ｉま、独立して、水素、アルキル、ヒ
ドロキシアルギル、ハロアルキル、シアノアルキル、ア
ミノアルキル、アルケニル、アルアルキル、及びカルボ
アルコキシを表わし、 Ｒ目、場合により酸素を表わし、 Ｒ及びＲ７ｒよ、独立して、アルキル、ハロアルキル、
シアノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ−シクロ
アルキル、アミノアルキル、及びアルケニルを表わし、
そして、 Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｉｌ”ｌま、独立して、アルキル、
ハロアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アル
ケニル、及びアルアルキルを表わし、そして、Ｒ２−Ｒ
８は、互いに他といっしょになって５個から約１４個の
炭素原子を有し、少くともその４個が環化されており、
かつ場合によジケト基、エステル基、アミド基、エーテ
ル基、チオ基又は水酸基を有するシクロアルキルを表わ
してもよい。

例えば、過剰のケトンを伴い、かつ有効量のクロロホル
ム及び塩基水溶液の存？Ｅ下での第一脂肪族１．２−ジ
アミンは、１．４−ジアザシクロアルカン−２−オンを
生成するであろう。

「アルケニル」という語は、「アルキレン」と同一のも
のを意味する。すなわち、アルカンの２個の異なる炭素
原子から１個ずつ水素原子を除去して得られる二価の基
であるが、例外として、同一の炭素原子から２個の水素
原子を除去することによＶ得られるメチレンをも含む。

短炉のアルキレン置拗基の例１：１：　、メチレン（−
Ｃ１ｌ、−）　、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）　、
１　、２−ノ０ロピレン（ＣＨ３−ＣＨ−ＣＩ２−　）
　、　１　、３−ノロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ
２−）、ブチレンなどである。

上記に類似の方法で、反応体化合物が、１個の第一アミ
ン基及び１個の第二アミン基を有するジアミンである場
合には、１，４−ジアザ／クロアルカン−２−オン類も
形成さハ、そしてクロロホルム及び反応体化合物が、実
質的に等モル量で存在する場合には、少なくとも２倍過
剰のケトン又はアルアルデヒドが必４２とさオＬる。

類似の方法で、３．３−ペンクメテレンー２−ギノキザ
リノンは、塩基誘導型反応において、０−フェニレンジ
アミン、シクロヘキサノン及びクロロホルムから調製さ
れる。

上記の反応においで月１いらノ土るり゛トンを、ベンズ
アルデヒド、又はｐ−メチルベンズアルデヒドで置き換
える場合にも同様の結果がａられる。

ピペリジニル−１ト〒換Ｊ−２４−ジアザシクロアルカ
ン類の粘′４塁°ソ 上記と類（＋：Ｉの方法で、適当にト′換されたピペリ
ジニルは、無触媒ケト形反応で環化されるそのＮ−置狩
り５を・有してもよい。例えば、下記の実施例２におい
て、１つと詳細に説明ざｈるように、３−アミノ−１，
：３−ツメチルブチルアミノ−置換基は、環化されｒ、
］、　、　４−・ジアザシクロへメタン−２−オンにな
る。

多置換されたピペラジノン類の訓ｉノ 本発明の無触媒ケト形合成は、Ｎ−（アルキル）−Ｎ／
−（アミノアルキル／アリール／アルアルキル／シクロ
アルキル）−１，”ｐ”−アルカ／ジアミン（式中、ｐ
”はメチレン炭素原子の数である）（以下、簡単の為ｒ
　２ＡＡＴ）　Ｊと記す）を反応させることにより、多
置換されたピペラジノン類（ｒ　ＰＳＰ　Ｊ　）を調製
するのに用いられてもよい。

アミン置換基を有するＰＳＰ類は、例えば、１９８２年
２月２日に提出された米国特許出願第３５０．５３６号
に開示されている化合物におけると同様に特に、ＰＳＰ
類がトリアジン核に対して末端結合されている化合物の
調製の場合に望捷しい。そのようなＰＳＰ類は、下記の
構造によって表わされてもよい。

上式中、　１１９は、１個から約２４個の炭素原子を有
するアルキル、５個から７個の炭素原子を有するシクロ
アルキル、７個から約２０個の炭素原子を有するアルア
ルキル、又は１個から約２４個の炭素原子を有するアザ
アルキルを表わし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、前記
と同一の意味を有し、そして、 ｐは、２から約１０の範囲の整数を表わす。

類似の結果が、前述の反応で用いられるケトンヲ、ベン
ズアルデヒド又はｐ−メチルベンズアルデヒドで置き換
えた場合に得られる。

この無触媒ケト形合成を、アミン求核試薬の環化への帰
着を伴わない買換基のψ入に用いてもよい。以下にいく
つかの態様を示す。

アミノアセトアミド類の調製 アミン及びアミドの窒素原子上に広範囲の置換基を有す
るアミノアセトアミド類は、置換基を選択することによ
って反応生成物中にそのまま残されてもよい。同様に、
広範囲の置換基を、ケトン又はアルアルデヒドの選択に
よってアルシア炭素原子上に導入してもよい。ここに得
られる反応生成物は下記の構造を有する。

上式中、ＲＨ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｂ１５及びＲ
１６は、水素、アリール、官能基がアルキル基で置換さ
れていてもよい１個から約２４個の炭素原子を有するア
ルキル、１個から約１２個の炭素））’ｒ（、子を有す
るヒドロキシアルキル、１個から約１２個の炭素原子を
有する／・ロアルキル、２個から約１２個の炭素原子を
有するシアノアルキル、１個から約１２個の炭素原子を
有するアミノアルキル又はイミノアルキル、３個から約
１８個の炭素原子を有するエーテル基、４個から約１８
個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルエーテル基又
はシアノアルキルエーテル基、７個から約１４個の炭素
原子を有するアルケニル又はアルアルキル、１４１１か
ら約７個の炭素原子を有するアルキレン、２個から約１
０個の炭素原子を有するアルケニレンを表わし、又は各
置換基は場合によりホスフィツト基、エステル基又はヒ
ンダードフェノール基を有していてもよく、そして、各
置換基Ｒ１３，Ｒ１４は一緒になって、約５個から約９
個の環原子を有する環（この環は、窒素、イオウ又は酸
素のようなペテロ原子を含んでいてもよく、そして場合
によってはケト基、エステル基、アミド基、エーテル基
又はナオ基を含んでいてもよい）を形成してもよい。但
し、各アミン窒素原子及びアミド窒素原子は、少なくと
も１つの置換基を有する。

ヒドロキシエチルアミノアセテートの調製この無触媒ケ
ト形合成は、窒素原子とＶＡ接した炭素原子（その原子
上に全体で少なくとも３つの１ｉ’ｊ換基がある（以下
、「多置換された」とする））分有するアルカリ全屈の
ヒドロキシエチルアミノアセテート（ｒ　ＨＥＡＡＪ　
）の調製に用いられてもよく、この屋素原子と隣接した
各炭素原子上の１対又は２対の置換基は環化さノ１てい
てもよい。このＩＡＡ　ｌ−１、下記の構造によって表
わされる。

以下余白 Ｒ２１Ｒ２５Ｒ２５ 上式中、Ｒ２１，Ｒ２２、Ｒ２，３及びＲ２４は、独立
して、水素、アリール、１個から約２４個の炭素原子を
有するアルキル、５個から約７個の炭素原子を有するシ
クロアルキル、７個から約２０個の炭素原子を有するア
ルアルキル、２個から約１２個の炭素原子を有するシア
ノアルキル、４個から約１８個の炭素原子を有するエー
テル、及び１個から約１８個の炭素原子を有するヒドロ
キシアルキルから成る１群から選Ｕ；れ、 Ｒ２１及びＲ２２は一緒になって、又はＲ２３及びＲ２
４は一緒になって、又は６対とも、約５個から約８個の
炭素原子を有する環を形成しなからＪｌ、ｌ化さカても
よく、 但し、Ｂ２１　、　Ｒ２２、Ｒ２３，又けＲ２４の１つ
より多くが水素であることはなく、Ｒ２１，Ｒ２２、Ｒ
２３及びＲ２４の３つよυ多くが環状であることはなく
、Ｒ２５は、水素、酸素、ヒドロキシル及び１個から約
２４個の炭素原子を崩するアルキルから選ばれ、そして
、 Ｍは、アルカリ金属を表わす。

このプロセスは、下記の（８）から（Ｃ）の内容を含ん
でなり、簡単にそしてたやす〈実施される。ずなわ゛ら
、 （、）　　下記の棺ｆ造 ２１ Ｈ２Ｎ　　−Ｃ−ＣＨ２０Ｈ ２２ 〔上式中、■１２１及ヒＲ２２ハ、＝ｉｌ　ａ［−：　
％ｉ　定と同一）意味を有し７、−ぞしてＲ２＋及びＲ
２２け、−緒になり−Ｃ５約５個から約８個の炭素原子
を有する環を形成しながら環化さオｔてもよい〕によっ
て表わされる２　、　２’　−Ｊｉ７（換−２−アミン
エタノールと、（ｉ）　　クロロホルム及ヒプロモホル
ムカラ成る１イｉｆより選ばｉ′Ｌるハロホルムの少な
くとも１モル当瞳、及び（１１）モノケトン類及び７個
から約９個の炭素原子を有するアルアルデヒドから成る
１群より選ばれる化合物分合むカルボニルの、少なくと
も１モル当量と接触させること、 （ｂ）　　約−１０℃から約３０℃の範囲内の湛度を維
持すること、ぞして、 （ｃ）前記のアルカリ金属のヒドロキシエチルアミノア
セテートを形成するために、少なくとも１モル当弼のア
ルカリ金属の水酸化物を添加することである。

「高」分子量のアミノアセトアミド類の調製この無触媒
ケト彫金或は、例えは、下記の（１ｑ造〔上式中、Ｒ１
７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０置換基の少なくとも１つ
は、５個から８個の炭素原子を有するアルキレンイミン
であり、その水素原子は、１個から約２４個の炭素原子
を有するアルキル基で置換されていてもよく、そして、
どちらかの窒素原子上の１つの置換基がアルキレンイミ
ンである場合は、その窒素原子上の他の置換基は、水素
又は前記のアルキルを表わし、そして、 Ｒ１５及びＲ１４は、前記規定と同一の意味を有し、そ
して、各置換基、Ｒ１３とＲ＋　４、Ｒｊ　７とＲ１８
、及びＲとＲは、互いに他と一緒になって、約５個から
約９個の環状原子を有する環を形成してもよく、この環
は、窒素、イオウ、又は酸素のようなへテロ原子を含ん
でいてもよく、場合によりケト基、エステル基、アミド
基、エーテル基又はチオ基を含んでいてもよく、 但し、各アミン及びアミドの窒素原子は、少くとも１つ
の置換基を有する〕によって表わされる、比較的高分子
用の置換されたα−アミノアセトアミドの調製において
、シクロアルカノンへの環化の存在しない反応生成物を
も生成する。

以下の実施例は、本発明の説明に役立つ。特に他に断わ
らない限り、部は、重量部であり、導度は、摂氏度であ
る。

以下余白 実施例１ 下記の＋ｈ造を有するＮｌ　、　Ｎ４−、ツメチル−３
，３−・ツメチル−２−ビペラノノンの調製。

？ ハ１１θ ８．８．９のＮ、Ｎ’−ツメナル〜エナレンノアミン、
１２．０！ｊのクロロホルム、及び６０．０．９のア七
トンを、均質な壱機液体相を与えるように、水浴の２５
０ｍ１フラスコ中に加えに０次いで、４０ｍｅの濃水酸
化ナトリウム（５０沖幇係）を、約３０分以上にわたっ
てこのフラスコ中に滴下（７て加λだ。

この反応を約５時曲走り１１行させ、反応生成物を、前
記のように処理した。蒸留に」二り、生成物６君４Ｉた
。

コノ化合物）ＡＩｌ　Ａ　ノ＃ｊ４７ａ　ｉＪ、Ｄｉ　
、　　ＮＭｌｔ　、　にＣ＆び如Ｆ−分４Ｊｉ旧ので一
夕に１り確認さ７Ｌ′／？−、。

実施例 下記の＋ＩＩｇｊ青全有する３、３，５，５．７−ベン
ジメチル−１−（２，２，６，６−チトラメチルー　４
−　ヒヘ＋）　、ｙニル）−１，４−ジアザシクロへゾ
ｉンー２−オンの調製。

ｅ ２５０　ｍｌノ三ツ［］７ラスコ中に、９．８ｇ（０，
０３８モル）の４−（３−アミノ−１，３−ジメチルブ
チルアミノ）−２＋２＋６＋６−チトラメチルピペリジ
ン、９．２．９のクロロホルム及ヒ２５．９のアセトン
を加えた。次いで、このフラスコを水浴につけ、８．０
２の粉状の水ｒ、ｉ化す１・１リウムをこのフラスコの
内容物に加える間、間断なく攪拌し、７３ｍ度を２５℃
以下に保った。この反応を、攪拌を続けながら、−晩進
行させた。そのような添加の５時間後、１５０ｍ１のク
ロロホルム及び２００ｍ１：の水を加えてこの反応を終
了させた。この水相をクロロホルムで２回抽出し、これ
を最初のクロロホルム相と合わせた。双方の相から合わ
せたこのクロロホルムを１　１５９ｍｌの水で３回洗浄
した。次いで、このクロロホルム相を無水仙にマグネシ
ウム上で乾燥させ、ぞして濃縮させ、黄色の液体を残し
た。この黄色い液体を、減圧下で精留した。１３０℃〜
１３５℃（０９５咽Ｈｇにおいて）に沸点をもつ留分が
生成物として得られ、前述の分析によってこの生成物は
前記の構造を有することか確認された。

実施例３ −Ｆ記の構造を有する１−［２−（２−ブチルアミノ）
エチル）−３，３，５，５−テトラメチル−２−ピペラ
ジノンの調製。

３１の三つロフラスコ中に、１３１．１１０．７モル）
のＮ−（２−ブチル）−Ｎ’−（２−アミノ−２−メチ
ルプロピル）−１，２−エタンノアミン、ｌ　ｋｇ（約
１７モル）のアセトン、１００．２＆（０，８４モル）
のクロロホルムｌｔｏ工約−１０℃１で冷却し、次いで
、このフラスコの内容物に除徐に１４０Ｉの固体粉状の
水酸化す）　ＩＪウムを添加した。この反応を約−４℃
で一晩進行させた後、この反応輻度奮徐々に５℃まで上
げ、次の５時間この温度を維持した。通常の処理後、こ
の有機相を分離し、蒸留（沸点１１５〜１２０℃１０．
２５ｗｍＨｇ　）　ｌ、で、少なくとも９８％に純粋で
あることがガスクロマトグラフィーによって示される７
１５ｇの大変范いわら色のンロップを集めた。

上１１１の構造を）（ＮＭＩＬ及びＦ１３分光データに
より確認し７だ。

実施例４ 下記の構造を有するα−フェニル、α−）、ｌｒ−５−
ルアミノノエチルアセトアミドの調製。

以下余白 還流冷却器をルリイτ１けた１１の三つロフラスコ中に
、１４．６．Ｐのノエチルアミン及び１００ｍ／！のジ
クロロメタン音訓え、次いで２５Ｊ？のベンズアルデヒ
ド（少なくとも２倍過剰Ｍを必致とする）、及び５９７
ｇのクロロホルムを加えた。この反応を、室温２２℃に
おいて、級分間にわたり４０ｍｇの５０係水酸化ナトリ
ウム水溶液を滴下して加えることにより開始した。反応
開度が還流潟度せで上がった時、還流を開始した。この
反応混合物を、２時間以内に室温オで冷却し、数時間よ
り低い温度で反応を継続させ、その後この反応混合物を
仕上げた。典型的に、この反応混合物をノクロロメタン
で抽出し、水で数回洗浄し、乾燥させて渭’ｔ　ＨＡさ
せた。蒸留して、分析の結果上記の１１′９造を有する
ことが確認された化合物を得た。

類似の方法で、脂肪族の置換基、特に低級アルキル紮、
３倍過剰の（所望の置換基に）対応する１１１■肪族ケ
トンとツメチルアミンとの反応によって導スしてもよい
。環状の置換基を、環状ケトンとの反応によって導入し
てもよく、例えば、シクロヘキシル置換基はシクロヘキ
サノンとの反応により導入することができる。

実施例５ 下記の構造を有する２−（４−２，２，６，６−テトラ
メチルビペリジン）−アミノ−２−被ンタメチレンソエ
チルアセトアミドの８周製。

ｅ 上６１の化合物を、下記の構造 以下余白 を有する４−アミノ−２，２，６，６−テトラメテルピ
被リジン１２５ｇを還流冷却器を取り付けた１！の三つ
ロフラスコ中に取り、２２Ｓのジメチルアミン及び１０
０１ｎｌのジクロロメタンを加え、次いで約３（ｌのシ
クロヘキサノン及び１３ｇのクロロホルムを添加するこ
とによυ調製した。この反応混合物に対して、約４０ｍ
ｇの５０チ水酸化ナトリウムを、約５分間にわたり、滴
下して加えた。この反応を約Ｏ℃から約５℃で開始し、
発熱性の反応であるので、訓整して温度をこの範囲内で
あるようにした。この反応混合物を　ｂ９拌しながら一
晩約１０℃に保った後、この反応を終えた。

典型的に、この反応混合物を、ジクロロメタンで抽出し
、水で数回洗浄し、乾燥さ七て濃縮させることにより処
理した。このｔ６換されたジアセトアミドの構造をガス
クロマトグラフィー（ＧＣ）、赤外（ＩＲ）、及び核磁
気共鳴（ＮＭＲ）分析によって確認した。

実施例６ 下記の構造を有するテトラメチル−ヒドロキシエチルア
ミノ酢酸ナトリウム（ｒ’４Ｍ−ＨＥＡＡ　Ｊ）の調製
。

ｔｋＡ度を約００〜５℃の範囲内に保つように循環水浴
中で冷却された三つロフラスコ中に、２−アミノ−２−
メチル−１−プロパブール（０，６モル）、クロロホル
ム（０，８モル）、及びアセトン（１０モル）を加えた
。攪拌しながら、水酸化ナトリウム水溶液（５０％溶液
）を仁のフラスコの内容物中に滴下して加えた。２−ア
ミノ−２−メチル−１−ゾロパノール１モルに対して少
なくとも４モルの水酸化ナトリウムを加えるのが好まし
く、実質的に４当量以上の過剰類が最も好ましい。同様
に、１当量過剰のクロロホルムを用いる場合には、はぼ
２当量がより好ましい。拐拌を一晩続け、この反応混合
物をろ過した。回収された固体は４Ｍ−ＨＥＡＡ及び塩
化ナトリウムであるが、この各々の一部は、まだろ液中
に存在しＣいるかもしれない。

有機相を、ろ液の水相から分離し、ケトンをこの有機相
から回収した。もし、いくらかでも４Ｍ−）ＩＥＡＡが
翁機相又は水相のいずれかに残存していたら、何らかの
通常の方法でそこから回収することができる。この固体
を塩化メチレンですすぎ、固体上に残留する有機相を溶
かし、次いでこの固体を、４．　Ｍ　−ＨＥＡＡは溶解
するが塩化す）　ＩＪウムは溶解しないメタノール３０
０ｍ１中に加え、ｎ２ｆ’ｌ′した。粗製の４Ｍ−）１
ＥＡＡを、固体としてメタノールから回収した。分析の
結果、ここに得られた固体は、テトラメチルヒドロキシ
エチルアミノ酢酸ナトリウムであることを確認した。

前述の各実施例において、ケトン又はアルデヒドは、ア
ミン求核試薬（反応体化合物）に対する溶剤であるカル
ボニル含有の化合ｉｌ々Ｉであり、もし溶解性が乏しい
のならば、第一アルコールでない相互溶剤を用いてもよ
い。前述して説明［−たよりに、第一アルコール０、反
応体となる場合にのみ用いらり、る。反応体化合物がカ
ルボニル含有の化合物に可溶であることは、必須のこと
ではないが、反応機構を考えると、今や、乏しい溶解性
は、反応速度の遅さという望ましくない結果を生じると
いうことが、たやすく明白になるのであ為。

今や、反応速度が、反応温度によって最もよく調節さｈ
−るということも明白であろう。反応温度がより高温な
場合は、よりよい反応速度を与えるであろうが、反応温
度は、反応生成物又は反応体を分解するであろう温度、
又は反応の指向性をそこなうような望ましくない副産物
を形成するであろう温度より低くなければならない。反
応温度は、塩基の爵加速度を調節することによって、及
びより少ない程度においでは、用いるハロホルム１を調
節することによって調艶されるのが好ましい。

最も好ましくは固体の形状で、及びアミン求核試薬との
反応に対して心安とされるモル尚量の３倍ｌわｆかに多
い量で用いられる塩基の琶は、少しの実験でたやすく見
出すことができ、反応生成物を生成するために８費とさ
れるモル量よりわずかに過剰の量（約１０〜３０チ）で
用いられるノ・ロホルム（最も好ましくはクロロホルム
）の量も同様である。

特許出願人 ザ　ビー、エフ、グツドリッチ　カン、ｆニー特許出願
代理人 弁理士　青　木　　　朗 弁理士西舘和之 弁理士　吉　１）維　夫 弁理士　山　口　昭　之 弁理士　西　山　雅　也 第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　カルボニル含有化合物にアミン又はイミン置換基
   を導入するに当り、 アミン求核試薬である反応体化合物を、相転移触媒及び
   第一アルコール溶剤の不在下でかつ塩基及び反応生成物
   を与えるのに十分なハロホルムの存在下に、カルビニル
   含有化合物と接触させ、上記カルボニル含有化合物が上
   記反応体化合物と反応されるに必要なモル量よりも約２
   〜約２５倍多い情で存在し、 反応の間Ｅ、Ｉｇ、を上記反応体化合物を分解する福１
   度よりも低く保持し、 上記アミン又はイミン置換基を有する上記反応生成物を
   回収する、 ことを含む方法。 ２、上君し１力ルボニル含有化合物が、モノケトン（「
   ケトン」）及び芳香族モノアルデヒド（［アルアルデヒ
   ド」）から成る群よシ選ばれる、特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 ３、上記ケトンが飽和された環式又は非環式ケトンであ
   シ、かつ上記アルアルデヒドが置換されていてもよいベ
   ンズアルデヒドである、特許請求の範囲第２項記載の方
   法。 ４、上記塩基がアルカリ金属の水酸化物である、特許請
   求の範囲第３項記載の方法。 ５、上記アルカリ金属の水醒化物が、上記反応体化合物
   のモル量の約３倍のモル量で存在する、特許請求の範囲
   第４項記載の方法。 ６、上記反応生成物が、各々置換されていてもよいモノ
   アザシクロアルカノン、ジアザシクロアルカノン、アミ
   ノアセトアミド及びアミノアセテートから成る群より選
   ばれる、特許請求の範囲第４項記載の方法。 ７、上記非環式ケトンが２個から約６個の炭素原子を有
   する低級アルキルケトンであり、かつ上記環式ケトンが
   ５個から約８個の炭素原子を有するシクロアルカノンで
   ある、特許請求の範囲第３項記載の方法。 ８．上記反応体化合物が第−又は第二アミンである、特
   許請求の範囲第３項記載の方法。 ９、上記アルカリ金属の水酸化物が固体の微粉状にある
   、特ｉｔ’ｒ　ｙｙｔ求の範囲第５項記載の方法。 １０、非環式又は環式の１．２−、：、’アミン又は１
   ゜３−シアミンから、多置換された２−ケト−１゜４−
   ・ジアザシクロアルカン反応生成物を調製するに当り、 上記１，２−シアミン又は１．３−シアミンを、相転移
   触媒及び第一アルコール溶剤の不在下でかつ塩基及び反
   応生成物を与えるのに十分なノ・ロホルムの存在下に、
   上記ジアミンと反応さノしるに８微なモル量よりも約２
   〜約２５倍多い晴で存在するりトン及びアルアルデヒド
   から成る群よりＪ３　（（１：れるカルボニル含有化合
   物と接触さぜ、反応混合物の凝固点付近から上記反応混
   ｔオ物の還流高度付近までの範囲内に、反応温度を保持
   し、上記の多置換された２−ケ）　−１，、４−ジアザ
   シクロアルカノンを回収する、 ことを含む方法。 １１、上記・シアミンがＮ−ビ被１ノ・ソニルｉ置換ジ
   アミンであり、かつ上記反応生成物がピー２１ノジニル
   ［換１．４−ジアザー２−シクロアルカノンである、特
   許請求の範囲第９項記載の方法０１２、上記ジアミンが
   Ｎ−置換−Ｎ′−曲換−Ｎ−アルカンジアミンであり、
   かつ上記反応ａ＝成酸物５；多置換されたピ硬うジノン
   である、特許ＭＷ求の亀ｉ）、間第９項記載の方法。 １３　　アミノ−ピペリジンから、多置換さｉｔたα−
   アミノアセトアミド反応生成物を調製するに当り、 上記アミノービ°被リジンを、相転移触媒及び飼）−ア
   ルコール溶剤の不在下でかつ塩基及び反ＬＥ、生成物を
   与えるのに十分なノ・ロア＋ｚルムの存在下に、上記ア
   ミノービ被リジンと反応されるに８費なモル低よりも約
   ２〜約２５倍多い酔で存在するケトン及びアルアルデヒ
   １゛から成る群より選はノするカルビニル含有化合物と
   接触させ、 反応混合物の凝固点付近から上記反応混合物の還流輻度
   付近壕での範囲内に、反応温度を保持し。 上記の多置押されたα−アミノアセトアミドを回収する
   、 ことを含む方法。 １４、アミノ−アルカノール反応体から、多１置換され
   たアルカリ金属ヒドロキシアミノアセテートを調製する
   に当り、 」二記アミノーフルカノールを、相転移触媒の不在下で
   かつ塩基及び反応生成物を与えるのに十分なハロホルム
   の存在下に、」二記アミノーアルカノールと反応される
   に８袂なモル髪よりも約２〜約２５倍多い晴で存在する
   り“トン及びアルアルデヒドと接触させ、 反応混合物の凝固点付近から上記反応混合！＋の還流温
   度刺通１での範囲内に、反応温度を保持し、上記の多１
   ｉ！ｊ換されたアルキル金属ヒドロキ／ーアミンアセテ
   ート＆回収する、 ことを含む方法。 以下余白