WO2008093881A1 - ニトロキシルラジカルの合成法 - Google Patents

ニトロキシルラジカルの合成法 Download PDF

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WO2008093881A1
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piperidone
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Hideo Utsumi
Kiyoshi Sakai
Kenichi Yamada
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Kyushu University, National University Corporation
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a nitroxyl radical derivative, particularly a nitroxyl radical derivative having a substituent at the 2,6-position of a TEMPO compound.
  • Nitroxyl radical is a substance with unpaired electrons.
  • nitroxyl radicals are highly sensitive to free radicals such as active oxygen, and their distribution in vivo differs depending on their basic structure and the type of substituents. It can also be used as a contrast agent to track free radical reactions.
  • the present inventors have focused on this point and have already shown that new in vivo image analysis is performed by using a simultaneous separation imaging method using 14 N and 15 N labeled compounds ( H. Utsumi, K. Yamada, K. Ichikawa, K. Sakai, Y. Kinoshita, S. Matsumoto and M. Nagai, PNAS, 103, 1463 (2006)).
  • nitroxyl radicals are generally synthesized from acetone and ammonia (or ammonium chloride).
  • Typical nitroxyl radicals obtained by this method include 2, 2, 6, 6-tetramethylbiperidine mono-N-oxyl (TEMPO) derivatives or 2, 2, 5, 5-tetramethylpyrrolidine mono-N-oxyl. (PROXYL) derivatives.
  • the present invention relates to a method for producing a 2,6-substituted-4-piperidone derivative shown below, a method for producing a nitroxyl radical derivative using a compound obtained by the method, and a compound obtained by these methods. Etc. are provided.
  • R 1 R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, ⁇ Ji ⁇ alkyl group, C 2 C 2 .
  • An alkyl group provided that the group may be interrupted by an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom, and any one of RR 2 , R 3, and R 4 is a group other than a hydrogen atom, and R 1 and R 2, ⁇ beauty / or, R 3 ⁇ Pi R 4 are each crosslinked to each other, but it may also have a substituent group C 4 C 4.
  • a monocyclic or polycyclic saturated ring may be formed, and the saturated ring may be interrupted by an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom.
  • R is a hydrogen atom or a Ci Ce alkyl group
  • R ′ is independently a C 1 C 6 alkyl group.
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, Ci Cs. Alkyl group, C 2 ⁇ C 2. Alkenyl group, C 2 ⁇ C 2. Alkynyl group, C 4 ⁇ C 2. Alkyl Jefferies two Le group, C 6 -C 18 Ariru group, C 6 ⁇ C 2. Alkyl ⁇ aryl group, C 6 ⁇ C 2. Arylalkyl groups, C 4 -C 2 . Chick mouth alkyl group, C 4 -C 2 . A cycloalkenyl group, (Cg Ci. Cycloalkyl) Ci Ci.
  • An alkyl group provided that the group may be interrupted by an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom, and either one of R 5 and R 6 is a group other than a hydrogen atom, and 15 and 16 May crosslink with each other and may have a substituent.
  • C 4 to C 4 The monocyclic or polycyclic saturated ring may be formed, and the saturated ring may be interrupted by an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom.
  • R 1, R 2 ′, R 3 ′ and R 4 ′ are each independently a hydrogen atom, Ci to C 2 .
  • an alkyl group may be interrupted by an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom, and any one of R 1, R 2 ′, R 3 ′, and R 4 ′ is a group other than a hydrogen atom, and R 1 ′ and R 2 ′ and / or R 3 ′ and R 4 ′ may be bridged with each other and may have a substituent, and are interrupted by an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom. May form a C 4 to C 40 monocyclic or polycyclic saturated ring (provided that R 1 ′ and R 2 ′, R 3 ′ and R 4 ′ Except when forming). 2,6-substituted 1-4-piperidone derivatives represented by
  • C and C may each independently have a substituent, and may be interrupted by an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom.
  • C 4 to c 2 A cycloalkylene group, a carbonyl group, a acetoamide group, a sulfonyl group, a sulfonyl group, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 1 R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, An alkyl group, C 2 -C 2 ; Alkenyl group, C 2 ⁇ C 2. Alkynyl group, C 4 -C 20 alkyl gel group, C 6 -C 18 aryl group, C 6 -C 2 . Alkyl ⁇ aryl group, C 6 ⁇ C 2. Arylalkyl group, C 4 -C 2 . Cycloalkyl group, C 4 ⁇ C 2. A cycloalkenyl group, (Cg C. Cycloalkyl) C Ci.
  • An alkyl group provided that the group may be interrupted by an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom, and any one of RR 2 , R 3, and R 4 is a group other than a hydrogen atom; R 1, R 2 , and Z or R 3 and R 4 may be mutually cross-linked and may have a substituent.
  • C 4 to C 4 A monocyclic or polycyclic saturated ring may be formed, and the saturated ring may be interrupted by an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom.
  • I 1 , R 2 ′, R 3 ′ and R 4 ′ are each independently a hydrogen atom.
  • An alkyl group provided that the group may be interrupted by an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom, and any one of R, R 2 ′, R 3 ′ and R 4 ′ is other than a hydrogen atom R 1 ′ and R 2 ′, and R or R 3 ′ and R 4 ′ may be mutually bridged and may have a substituent, an oxygen atom, a nitrogen atom, Forms a C 4 to C 40 monocyclic or polycyclic saturated ring optionally interrupted by a sulfur atom (where R 1 ′ and R 2 ′, R 3 ′ and R 4 ′ are substituted, respectively) Except for the case of forming a cyclohexane ring having no group. ]
  • X 1 and X 2 may each independently have a substituent, and may be interrupted by an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom. C 4 to c 2 .
  • the nitroxyl radical derivative according to [1 2] represented by: [14] The following formula:
  • a 2,6-substituted 1-4-piperidone derivative can be obtained by a simple method.
  • a nitroxyl radical derivative having a substituent at the 2,6-position of a TEMPO compound is obtained by oxidizing the amino group of the obtained 2,6-substituted 4-1 piperidone derivative. It can be obtained in high yield.
  • an ammonium salt having a nitrogen nucleus labeled with 15 N is used as a raw material compound.
  • the target labeling compound can be easily obtained.
  • the obtained nitroxyl radical derivative and its labeled compound are particularly useful as, for example, a contrast medium for tracking free radical reaction in vivo.
  • Figure 1 is a graph comparing the reactivity of hydroxyl radicals with three TEMPO-based nitroxyl radical derivatives with different substituents at the 2 and 6 positions.
  • Fig. 2 is a graph comparing the reactivity of ascorbic acid with three TEMPO-based nitroxyl radical derivatives with different substituents at the 2,6-positions.
  • the method for producing the 2,6-substituted 1-4-piperidone derivative of the present invention has the following formula:
  • RR 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom,.
  • An alkyl group, and the group may be interrupted by an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom, and any one of I 1 , R 2 , R 3, and R 4 is other than a hydrogen atom Group, and 2 , and Binomatawa, R 3 and R 4 are each crosslinked to each other, but it may also have a substituent group C 4 -C 4.
  • a monocyclic or polycyclic saturated ring may be formed, and the saturated ring may be interrupted by an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom.
  • a 2,6-substituted 4-piperidone derivative represented by the formula:
  • R is a hydrogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group
  • R ′ is independently a C Ce alkyl group.
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, C 1 -C 2 .
  • step ⁇ as shown in the following reaction scheme, a triacetonamine derivative (compound represented by formula (1)) is converted to a formula (compound represented by formula (i))
  • a 2,6-substituted 14-piperidone derivative represented by the formula (I) can be obtained.
  • Y represents a halogen atom, an acetyloxy group, a trifluoroacetyloxy group, Formate (HC0 2 ) or hydrogen sulfate (HS0 4 ).
  • the triacetonamine derivative is reacted with the ketone or aldehyde derivative represented by the formula (2) in the presence of ammonium salt by the simple method.
  • substituents be introduced at both or at least one of the 6 positions, but the nitrogen nuclei of the substrate can be labeled with 15 N if desired.
  • the obtained 2,6-substituted 1-4-piperidone derivative can be easily obtained the target nitroxyl radical derivative or its labeled compound by oxidation according to a conventional method. It is useful as an intermediate compound for labeling compounds. (Raw compound)
  • step A The raw material compound used in step A will be described.
  • the triacetoneamine derivative used in the present invention has the following formula:
  • R is a hydrogen atom or a Ci Ce alkyl group
  • R ′ is independently an alkyl group.
  • “Completely identical” means not only the type of substituent and bonding position, but also the same, including the three-dimensional structure and the presence or absence of isotopes.
  • examples of the Ci to C 6 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropylinole group, an n-butinole group, an s-butinole group, a t-butinole group, a pentinole group, and a hexyl group. It is done.
  • R is preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • R ′ is preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • triacetoneamine (a compound in which R is a hydrogen atom and R ′ is all a methyl group) or N_methyl monotriacetonamine (R is methyl) And a compound in which R and are all methyl groups) is preferably used in that a commercially available product can be easily obtained.
  • R is preferably a methyl group, and N-methyl-triacetoneamine is preferred. Used for These compounds are commercially available from, for example, Aldrich.
  • R 5 and R 6 in the formula are each independently a hydrogen atom.
  • ⁇ . 2 Alkyl group, C 2 ⁇ C 2.
  • Cycloalkyl) C JL C alkyl group provided that the group may be interrupted by an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom, and either R 5 or R 6 is a group other than a hydrogen atom.
  • R 5 and R 6 may be cross-linked with each other and may have a substituent.
  • C 4 to C 4 The monocyclic or polycyclic saturated ring may be formed, and the saturated ring may be interrupted by an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom.
  • R 5 and R 6 are preferably crosslinked to form a 5- to 8-membered ring.
  • the ketone or aldehyde derivative represented by the formula (2) may be used singly or in combination of two or more.
  • Alkyl group C 1 ⁇ C 1. It is preferably an alkyl group.
  • alkyl group include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, pentyl group, hexyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, Examples include undecyl and dodecyl groups.
  • Alkenyl group C 2 ⁇ C 1.
  • An alkenyl group is preferred.
  • Examples of the alkenyl group include a bur group, a allyl group, a propylene group, an isopropyl group, a 2-methyl-1-propenyl group, a 2-methylaryl group, and a 2-butenyl group.
  • C 2 -C 20 alkynyl group is preferably a C 2 -C 10 alkynyl group.
  • alkynyl group include an ethur group, a propynyl group, and a propyl group.
  • Alkyl Jenni Le group C 4 ⁇ Ci. It is preferably an alkyl gel group. Examples of the alkylgenyl group include a 1,3-butagel group.
  • the C 6 -C 8 aryl group is Ce Ci.
  • An aryl group is preferred. Examples of aryl groups include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, indenyl, biphenyl, anthryl, and phenanthryl groups.
  • the alkylaryl group is preferably a C 6 -C 10 alkylaryl group.
  • alkylaryl groups include: -Tolyl group, m-tolyl group, Examples include p-tolyl group, 2,3-xylyl group, 2,5-xylyl group, o-tamenyl group, m-tamenyl group, P-tamenyl group, mesityl group and the like.
  • the aryl group is Ce Ci.
  • An aryl group is preferred.
  • Examples of arylalkyl groups include benzyl, phenethyl, 1-naphthinoremethinole, 2-naphthylmethinole, 1-phenyl / retinore, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylpentyl, and phenyl.
  • -Ruhexyl group methylbenzyl group, dimethylenobenzinole group, trimethinolevenzinole group, ethinolevenzyl group, methylphenethyl group, dimethylphenethyl group, and jetylbenzyl group.
  • the cycloalkyl group is preferably a C 4 to C 10 cycloalkyl group.
  • Examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and the like.
  • Cycloalkenyl groups C 4 -C.
  • a cycloalkenyl group is preferred.
  • Examples of the cycloalkenyl group include a cyclopropenyl group, a cyclobutenino group, a cyclopentenino group, a cyclopentagenino group, and a cyclohexenino group.
  • alkyl group (C 3 ⁇ C King 0 consequent opening alkyl) C ⁇ . 1.
  • the alkyl group include a group composed of a combination of the above-described cycloalkyl group and alkyl group.
  • These groups may be interrupted by an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom.
  • these groups When these groups are interrupted by a nitrogen atom, it is preferably a group represented by 1 N (Z) 1 (wherein Z is a hydrogen atom or a hydrocarbon group).
  • Z is a hydrogen atom or a hydrocarbon group.
  • preferred examples of the hydrocarbon group include an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group.
  • these groups are interrupted by a sulfur atom, it is preferably a group represented by 1 S ( ⁇ ) n — (wherein n is 0, 1 or 2).
  • examples of the ketone or aldehyde derivative represented by the formula (2) include the following compounds, which are easily available as commercial products.
  • R 5 and R 6 are cross-linked to each other, which may have a substituent C 4 -C 4.
  • the monocyclic or polycyclic saturated ring may be formed, and the saturated ring may be interrupted by an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom.
  • the monocyclic or polycyclic saturated ring is preferably a C 4 to c 20 monocyclic or polycyclic saturated ring.
  • the scales 5 and 16 are preferably crosslinked to form a 5- to 8-membered ring.
  • R 1 and R 2 and / or R 3 and R 4 in formula (I) are the same as R 5 and R 6. , and the respective crosslinked to each other, which may have a substituent C 4 -C 4.
  • the saturated ring may be interrupted by an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom, but the monocyclic or polycyclic saturated ring is , C 4 ⁇ C 2. It is preferably a monocyclic or polycyclic saturated ring, and more preferably a 5- to 8-membered ring by crosslinking.
  • cycloalkyl C 4 ⁇ C 1.
  • a cycloalkenyl group (Cg Ci. Cycloalkyl) C 1 -C 1 . Examples thereof include an alkyl group, a carbonyl group, an amino group, and a halogen atom.
  • ketone derivatives include the following formula:
  • X represents an alkylene group, a carbonyl group, an acetoamide group, a sulfonyl group, a sulfier group, an oxygen atom or a sulfur atom which may have a substituent.
  • X represents an alkylene group, a carbonyl group, an acetoamide group, a sulfonyl group, a sulfier group, an oxygen atom or a sulfur atom which may have a substituent.
  • alkylene group As a substituent of the alkylene group, ⁇ . . Alkyl group, c 2 to c 10 alkenyl group,. 2. . Alkynyl group, C 4 -C. Alkyl Jenny Le group, C 6 -C 10 ⁇ aryl group, C 6 ⁇ C 1. Alkylaryl group, C 6 -C 1 . Arylalkyl group, C 4 -C. Cycloalkyl group, C 4 ⁇ C i. Cycloalkenyl group, (C 3 ⁇ C 1. Consequent opening alkyl). Examples include an alkyl group.
  • the alkylene group is preferably a Ci Cgo alkylene group, CC. More preferred is an alkylene group. Specifically, a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a propylene group and the like are preferable, and among them, a methylene group is preferable.
  • X is an alkylene group which may have a substituent, it has two substituents, and these substituents cross-link each other and have a substituent.
  • C 4 to C 2 A monocyclic or polycyclic saturated ring may be formed, and the saturated ring may be interrupted by an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom.
  • the substituent include the same substituents as R 5 and R 6 .
  • the saturated ring is interrupted by a nitrogen atom, it is preferably a group represented by _N (Z) — (wherein Z is a hydrogen atom or Ci Cs. A hydrocarbon group).
  • hydrocarbon group examples include an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group.
  • these groups are interrupted by a sulfur atom, it is preferably a group represented by 1 S (O) n— (wherein n is 0, 1 or 2).
  • Examples of the compound represented by the formula (ii) include the following compounds, and these are easily available as commercial products.
  • the amount of the ketone or aldehyde derivative represented by the formula (2) is preferably 1.0 to 10.0 equivalent, more preferably 2.0 to 5 with respect to 1 equivalent of the triacetonamine derivative. 0 equivalent, particularly preferably 2.0 to 3.0 equivalent.
  • the ammonium salt used in the present invention is not particularly limited, but those capable of allowing the reaction to proceed under relatively mild conditions are preferably used. For example, the following formula:
  • Y is a halogen atom, an acetyloxy group, a trifluoroacetyloxy group, a formate (HC0 2 ) or a hydrogen sulfate (HS0 4 ).
  • the compound represented by this can be used.
  • examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine, and silicon, and chlorine or bromine is particularly preferable. More specifically, ammonium chloride salt, ammonium bromide salt, ammonium acetate salt, ammonium trifluoroacetate salt, ammonium formate salt, ammonium hydrogen sulfate salt, etc. are preferably used.
  • an ammonium salt with a nitrogen nucleus labeled with 15 N is used.
  • a 15 N labeled compound of ammonium salt the resulting 2,6-substituted 14-piperidone derivative can be easily labeled.
  • the amount of ammonium salt used is preferably 2.0 to 10.0 equivalents, more preferably 3.0 to 8.0 equivalents, and particularly preferably 5.0 to 7 equivalents per equivalent of the triacetonamine derivative. 0 equivalents.
  • step A the reaction is carried out by mixing a raw material compound such as a triacetonamine derivative, a ketone or aldehyde derivative represented by the formula (2), or an ammonium salt in a solvent.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is inert to these compounds.
  • organic solvents such as DMSO, DMF, THF, dioxane, methanol, ethanol and propanol are preferably used.
  • the reaction in step A can be performed under relatively mild conditions, and the reaction temperature is preferably room temperature to 90 ° C, more preferably 50 to 80 ° C, and particularly preferably 6 Perform at 0 to 70 ° C.
  • the reaction time may be appropriately determined while confirming the progress of the reaction, but is usually about 3 to 20 hours, preferably 5 to 15 hours, more preferably 6 to 10 hours.
  • Step A can be performed under pressure, reduced pressure, or atmospheric pressure, but it is desirable to perform it in an atmospheric pressure atmosphere for ease of operation.
  • the product can be separated and extracted from the reaction solution by a conventional method and purified to obtain the desired 2,6-substituted -4-piperidone derivative.
  • step A substituents can be introduced at the 2- and 6-positions of 4-piperidone by a simple method as described above. For this reason, it is possible to easily obtain 2,6-substituted mono-4-piperidone derivatives having various properties. Moreover, by using the Anmoniumu salt nitrogen nuclei were labeled with 1 5 N, can also be obtained 2, 6 1 5 N-labeled compounds of the monosubstituted 4-Piperi Don derivatives in high yields, prior art methods This has the advantage that the manufacturing process can be simplified.
  • R, R 2 ', R 3 ' and R 4 ' are each independently a hydrogen atom.
  • C 2 Alkyl group, C 2 ⁇ C 2. Alkenyl group, C 2 ⁇ C 2. Alkynyl group, C 4 -C 20 alkyl Genis Le group, C 6 -C 18 Ariru group, C 6 ⁇ C 2. Alkyl ⁇ aryl group, C 6 ⁇ C 2. Arylalkyl group, C 4 -C 2 . Chick mouth alkyl group, C 4 -C 2 . Sik Roarukeniru group, (C 3 ⁇ C. Cycloalkyl) C i ⁇ C.
  • An alkyl group provided that the group may be interrupted by an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom, and any one of R 1, R 2 ′, R 3 ′, and R 4 ′ is other than a hydrogen atom.
  • R 1 ′ and R 2 ′, and Z or R 3 ′ and R 4 ′ may be mutually bridged and may have a substituent, oxygen atom, nitrogen atom, sulfur atom in which it may be interrupted c 4 ⁇
  • X 1 and X 2 may each independently have a substituent, and may be interrupted by an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom. C 4 to C 2 .
  • X 1 and And X 2 is a limitation of X, and since the substituents and preferred examples are the same as those of X, description thereof will not be repeated here.
  • Preferable examples of the 2,6-substituted-4-piperidone derivative obtained by the method of the present invention include the following compounds.
  • R 1 R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, Alkyl group, c 2 ⁇ c 2. Anorekeniru group, C 2 ⁇ C 2. Alkynyl group, C 4 ⁇ C 2. ⁇ Rukirujeniru group, C 6 -C 18 Ariru group, C 6 ⁇ C 2. Alkylaryl group, C
  • a monocyclic or polycyclic saturated ring may be formed, and the saturated ring may be interrupted by an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom.
  • the process comprises the step of oxidizing the amino group of a 2,6-substituted 1-4-piperidone derivative represented by the following formula to generate a ditroxyl radical (hereinafter also referred to as “Step B”).
  • Step B as shown in the following reaction scheme, the 2,6-substituted 4-piperidone derivative amino acid obtained in Step A of “Method for Producing 2,6-Substituted 1-4-Piperidone Derivative” above is used.
  • Nitroxyl radicals can be obtained by oxidizing the group.
  • Step B a substituent can be introduced at the 2nd and 6th positions of the TEMPO compound by a simple method.
  • the labeled compound of the target nitroxyl radical derivative can be obtained in high yield.
  • Examples of the oxidizing agent used in Step B include hydrogen peroxide, perbenzoic acids such as m-cloperbenzoic acid, peracetic acid, periodic acid, and oxonic acid. Among them, it is preferable to use hydrogen peroxide, and it is particularly preferable to use 30% hydrogen peroxide.
  • the amount of the oxidizing agent used is preferably 3 to 50 equivalents, more preferably 5 to 15 equivalents, and particularly preferably 7 to 10 equivalents per equivalent of 2,6-substituted mono-4-piperidone.
  • an oxidation catalyst may be used in combination. Examples of oxidation catalysts that can be used include sodium tungstate and methyltrioctylammonium hydrogensulfate. The reaction is preferably performed in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to 2,6-substituted 1-4-piperidone derivatives.
  • alcohols such as alcohol and methanol
  • organic solvents such as chloroform and dichloromethane are preferably used.
  • step B Next, the reaction conditions in step B will be described.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 30 ° C, more preferably 15 to 30 ° C, and particularly preferably 20 to 25 ° C.
  • the reaction time may be appropriately determined while confirming the progress of the reaction, but is usually about 10 to 40 hours, preferably 15 to 30 hours, more preferably 20 to 25 hours. It is.
  • Step B can be performed under pressure, reduced pressure, or atmospheric pressure, but it is desirable to perform it in an atmospheric pressure atmosphere for ease of operation.
  • the product After completion of the reaction, the product can be separated and extracted from the reaction solution by a conventional method and purified to obtain the desired ditoxyl radical derivative.
  • a simple method of oxidizing an amino group of a 2,6-substituted mono-4-piperidone derivative has the following formula:
  • RR 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above.
  • the ditoxyl radical derivative represented by the formula can be obtained in high yield. Further, the 15 N-labeled compound of the nitroxyl radical derivative can be easily obtained in a high yield by using the 15 N-labeled compound of a 2,6-substituted 14-piperidone derivative.
  • the present invention also includes the compound thus obtained.
  • R 1 , R 2 , R 3 ′ and R 4 ′ are each independently a hydrogen atom, Ci to C 2 .
  • a monocyclic or polycyclic saturated ring (where R 1 ′ and R 2 ′, R 3 ′ and R 4 ′ each form a hexane ring having no substituent) except for. ) .
  • the nitroxyl radical derivative represented by these is preferable. These compounds may exhibit different properties from conventional compounds and are expected to be applied in various applications.
  • X 1 and X 2 may each independently have a substituent, and may be interrupted by an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom. C 4 to c 2 . Cycloalkylene group, carbonyl group, acetoamide group, sulfonyl group, sulfinyl group, oxygen atom Or it is a sulfur atom.
  • the nitroxyl radical derivative represented by these is mentioned.
  • 1 and 2 limit X, and since the substituents and preferred examples are the same as those of X above, description thereof will not be repeated here.
  • nitroxy radical derivative obtained by the method of the present invention include the following compounds.
  • nitroxyl radical derivative 1 5 New labeling compounds nitrogen nuclei are labeled with 1 5 New are preferably exemplified.
  • This nitroxyl radical derivative can be widely used as an antioxidant, a chemical battery, a polymerization agent and the like. In particular, it is useful as a contrast agent for tracking free radical reactions in vivo by utilizing its high sensitivity to free radicals such as active oxygen.
  • Nitroxyl radical derivatives administered in vivo differ in distribution in vivo depending on the basic structure and type of substituents.
  • Example 1
  • Triacetamine 1.55 g (1 eq), NH 4 C 1 3.2 1 g (6 eq) and cyclohexanone 2.94 g (3 eq) in DMSO solvent (20 ml), 6
  • the mixture was heated and stirred at 0 ° C for 15 to 20 hours.
  • the solution was diluted with water (40 ml), acidified with 7% hydrochloric acid (10 ml), and the neutral part was extracted and removed with ether.
  • the mother liquor was adjusted to pH 9-10 using 10% aqueous potassium carbonate solution and extracted three times with ethyl acetate.
  • N-methyl-triacetonamine 1.69 g (1 equivalent), NH 4 C 13.21 g (6 equivalents) and cyclohexanone 2.94 g (3 equivalents) in DMSO solvent (20 ml) The mixture was stirred at 60 ° C for 5 hours.
  • the reaction solution was diluted with water (40 ml), acidified with 7% hydrochloric acid (10 ml), and the neutral part was extracted and removed with ether.
  • the mother liquor was adjusted to pH 9 to 10 using 10% aqueous potassium carbonate solution, and extracted three times with ethyl acetate. The extracted ethyl acetate layers were combined, washed twice with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • the obtained oily substance was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: acetic acid ester), and the obtained crystals were recrystallized from ethyl hexane acetate. As a result, 788 mg of 2,6-spirocyclohexylpiperidin-4-one was obtained (yield 34%).
  • Triacetonamine 1.55 g (1 equivalent), NH 4 C 13.21 g (6 equivalents) and 4-oxotetrahydropyran 3.00 g (3 equivalents) in DMSO solvent (10 ml) at 60 ° Stir at C for 15-20 hours.
  • the reaction solution was diluted with water (40 ml), acidified with 7% hydrochloric acid (10 ml), and the neutral part was extracted and removed with ether.
  • the mother liquor was adjusted to pH 9-10 with 10% aqueous potassium carbonate solution and extracted three times with chloroform.
  • the extracted black mouth form layers were combined, washed twice with a saline solution, dried with sodium sulfate, and the solvent was removed.
  • the obtained oily substance was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: acetate: methanol), and the obtained crystal was recrystallized from hexane monoacetate. As a result,
  • Example 2 in place of the NH 4 C 1, the nitrogen nucleus except for using labeled 15 NH 4 C 1 at 15 N, a reaction was conducted in the same manner as in Example 2. As a result, in Step A, 780 mg of a 15 N-labeled compound of 2,6-spirosic hexylbiperidin-4-one was obtained (yield 34%). Melting point 100. 4 ° C.
  • Step B 2,6-spirocyclohexylbiperidine mono-4-one 1-oxyl 43 Omg was obtained (yield 80%). Melting point 1 1 7. 4 ° C.
  • Example 3 N-methyl-triacetonamine 1.69 gg (1 equivalent) was used instead of triacetonamine, and NH 4 C 1 was replaced with a nitrogen nucleus labeled with 15 N 15 NH 4 The reaction was performed in the same manner as in Example 3 except that C 1 was used. As a result, in Step A, 760 mg of bis (tetrahydropyran-1,4,1 spiro) -1,6-piperidin-4_one was obtained (yield 32%). Melting point 1 67 ° C.
  • step B bis (Tetorahi Doropiran one 4 one spiro) one 2, 6-pin Perijin - 4 one on 1 Okishiru 15 to give the N-labeled compound 1 05 mg (yield: 7 5%).
  • step B bis (Tetorahi Doropiran one 4 one spiro) one 2, 6-pin Perijin - 4 one on 1 Okishiru 15 to give the N-labeled compound 1 05 mg (yield: 7 5%).
  • Step A of Example 2 Step A of Example 2 was used except that 3.48 g (3 equivalents) of tetrahydrothiopyran-4-one was used instead of cyclohexanone.
  • bis (tetrahydrothiopyran-1,4-spiro) _2,6-piperidin-4-one 8 1 3 mg was obtained (yield 30%).
  • Step A of Example 2 Same as Step A of Example 2 except that in Step A of Example 2, 4.68 g (3 equivalents) of 1,4-cyclohexandione monoethylene acetal was used instead of cyclohexanone. In this way, bis (1, monoethylenedioxycyclohexane-1,4,1 spiro) 1,2,6-piperidine-1,4,1-one 1. 1 2 g (yield 32%) was obtained. Melting point 1 90. 6 ° C.
  • the oily substance was separated by silica gel column chromatography (developing solvent hexane: ethyl acetate), and 2,6-dimethyl-2,6-dibenzyloxymethyl-4-piperidone 41 Omg oily substance (yield) And an oily substance (yield 20%) of 2,2,6-trimethyl-benzyloxymethyl -4-piperidone 512 mg.
  • Step A of Example 2 In the same manner as in Step A of Example 2, except that in Step A of Example 2, 2.12 g of N-acetylyl 41-piperidone was used in place of hexanone, 2 ⁇ (N-Acetylbiperidine-1,4,1 spiro)-6,6-Dimethylpiperidine-1,4-one and bis (N-acetylpiperidine-1,4, spiro) —2,6,1 Piperidine I got 4—on.
  • the extraction solvent is black mouth form, and the oily substance is separated by silica gel column chromatography (developing solvent 1-5% methanol: CHC 1 3 ), and 2- (N-acetyl piperidine 1,4-spiro) 1,6-Dimethylpiperidin-4-one 556 mg (crystals obtained by recrystallization from hexane monoacetate, melting point 82-83 ° C), and bis (N-acetylbiperidine-1,4- -Spiro) _2, 6-piperidine 4-1one 328 mg (crystals obtained by recrystallization from hexyl monoacetate, mp 165-166 ° C).
  • Step A of Example 2 instead of cyclohexanone, 1 7, iS-hydroxy 1 17, ⁇ -methyl 1 5, ⁇ -androstan 1 3_one 2. 25 g were used In the same manner as in Step A of Example 2, except that 2— (17, monohydroxy-1-7 ′ ⁇ -methylolene 5, ⁇ -androstane 3-spiro) -6,6 _dimethylbiperidine 4-one and bis (17, / 3-hydroxy-17, ⁇ -methyl-5, ⁇ -androstane-1, 3-spiro) 1,2,6-piperidine and 4-one were obtained.
  • the extraction solvent is black mouth form, and the oily substance is separated by silica gel column chromato (developing solvent: ethyl acetate: hexane), and 2— (17, j3—hydroxy 17, ⁇ -methinole. 1 5, ⁇ -androstane 1 3-spiro 1 6, 6-dimethylbiperidine-4 monoone 1 3 Omg (crystals obtained by recrystallization from toluene, melting point 1 5 6. 7 to 1 5 8.
  • nitroxyl radicals have also been reported to react with reducing substances (Couet, WR, Tetrahedron, 41 (7), 1165-1172 (1985), Finkelstein, E “Biochimica et Biophysica Acta, 802, 90- 98 (1984)) Therefore, after mixing a nitroxyl radical (1 0— 5 ⁇ ⁇ ) with ascorbic acid (1 00 ⁇ -2 mM), a certain amount was collected in a capillary and measurement was started. As a result, we examined the reactivity with ascorbic acid, a typical reducing substance in the living body, by observing the decrease in ESR signal intensity over time. Was found to react little with ascorbic acid, while 2,6-dispiro.
  • nitroxyl radical derivative obtained by the present invention can be widely used as a contrast agent, an antioxidant, a battery, a polymerization agent and the like in the field of chemical industry.
  • nitroxyl radical 15 N-labeled compounds are useful as contrast agents for tracking free radical reactions in vivo.

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Abstract

　本発明は、ＴＥＭＰＯ系化合物の２，６位を簡便に置換することができる汎用性の高いニトロキシルラジカル誘導体の製造方法、更には、窒素核を１５Ｎで標識してなるニトロキシルラジカル誘導体の製造方法を提供することを課題とする。　本発明は、トリアセトンアミン誘導体とケトン又はアルデヒドとを、アンモニウム塩又はその１５Ｎ標識化合物の存在下で反応させて、２，６置換−４−ピペリドン誘導体を得ることにより、上記課題を解決する。

Description

二トロキシノレラジカノレの合成法 技術分野
本発明は、 ニトロキシルラジカル誘導体、 特には TEMPO系化合物の 2， 6 位に置換基を有するニトロキシルラジカル誘導体の製造方法に関する。 明
背景技術
ニトロキシルラジカルは、 不対電子を有する物質であり、 その多様な性質から、 田
これまで抗酸化物質や化学電池、 重合剤などとして広く使用されている。 さらに、 ニトロキシルラジカルは、 活性酸素などのフリーラジカルとの感受性が高く、 そ の基本構造及び置換基の種類により生体内での分布が異なるため、 この性質を利 用して、 生体内でのフリーラジカル反応を追跡するための造影剤として使用する ことも可能である。 本発明者らはこの点に着目し、 既に、 14N及び15 N標識化 合物を用いた同時分離画像化法を用いることにより、 新たな生体内画像解析を行 うことを示している (H. Utsumi, K. Yamada, K. Ichikawa, K. Sakai, Y. Kinoshita, S. Matsumoto and M. Nagai, PNAS, 103, 1463 (2006)参照） 。
従来、 ニトロキシルラジカルは、 アセトン及びアンモニア （若しくは塩化アン モユア） などから合成されることが一般的である。 この手法で得られる代表的な ニトロキシルラジカルとして、 2， 2， 6， 6—テトラメチルビペリジン一 N— ォキシル （TEMPO) 誘導体又は 2， 2， 5， 5—テトラメチルピロリジン一 N—ォキシル （PROXYL) 誘導体が挙げられる。
これら従来の二トロキシルラジカルのフリ一ラジカルとの反応性は、 TEMP O系又は PROXYL系といった骨格の相違により顕著に異なるが、 同じ TEM PO系化合物では、 それほど反応性に違いはない。 これは、 ニトロキシルラジカ ルの不対電子周囲の構造、 すなわち、 2， 6位における置換基が、 他の置換基で 置換されていないためであると考えられる。
TEMPO系化合物において 2， 6位の置換基を変える試みは、 これまでいく つかの研究グループにより行われている。 例えば、 三浦らは、 アンモニアを出発 原料とし、 ァセトニンを中間体として、 2， 6 _ジスピロシクロへキサン一 4一 ピペリ ドンの合成に成功している （Y. Miura, N. Nakamura and I. Taniguchi, Macromolecules, 34， 447 (2001)参照） 。 また、 Wetter らは、 ビスホスホネートを 出発原料として、 2， 2， 6， 6—テトラエチルー 4一ォキソ一T E M P Oの合 成に成功している （C. Wetter, J. Gierlich, C. A. Knoop, C. Muller, T. Schulte and A. Studer, Chem. Eur. J" 10， 1156 (2004)参照） 。
しかしながら、 これらの合成法では、 ァセトニンなど中間体化合物の安定性が 乏しい、 合成に多段階のステップを必要とする、 さらにその他の化合物合成への 応用性に欠けるなどの問題がある。 発明の開示
かかる状況下、 T E M P O系化合物の 2， 6位に簡便な方法で置換基を導入す ることができる汎用性の高い二ト口キシルラジカル誘導体の製造方法、 更には、 窒素核を1 5 Nで標識してなるニトロキシルラジカル誘導体の製造方法の提供が 望まれている。
本発明者らは、 上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、 トリァセ トンアミン誘導体を出発原料として、 アンモニゥム塩の存在下、 ケトン又はアル デヒ ドと反応させることにより、 該トリアセトンァミン誘導体の 2， 6位に置換 基を容易に導入できることを知見した。 そして、 この化合物を過酸化水素などの 酸化剤を用いて酸化することにより、 2， 6位に置換基を有するニトロキシルラ ジカル誘導体が高収率で得られることを見出した。 さらに、 上記反応において、 窒素核が 1 5 Nで標識されたアンモユウム塩を用いることにより、 生成物の窒素 核が標識された化合物が得られることを見出し、 本発明を完成するに至った。 即ち、 本発明は、 以下に示した 2， 6置換—4—ピペリ ドン誘導体の製造方法、 該方法により得られた化合物を用いるニトロキシルラジカル誘導体の製造方法、 及び、 これらの方法により得られる化合物等を提供するものである。
[ 1 ] 下記式：
Figure imgf000004_0001
[式中、 R1 R2、 R3及び R4は、 それぞれ独立して、 水素原子、 。 〜じ^ アルキル基、 C2 C2。アルケニル基、 C2 C2。アルキニル基、 C4 C20ァ ルキルジェニル基、 C6 C18ァリール基、 C6 C2。アルキルァリール基、 C 6 C 2。ァリールアルキル基、 C4 C2。シクロアルキル基、 C4 C2。シクロ アルケニル基、 （C3 C1。シクロアルキル） C 〜 。アルキル基であり、 但 し、 前記基は、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよく、 R R2、 R3及ぴ R4のいずれか は水素原子以外の基であり、 R1及び R2、 及 び/又は、 R3及ぴ R4は、 それぞれ互いに架橋して、 置換基を有していてもよ い C4 C4。の単環式又は多環式飽和環を形成してもよく、 前記飽和環は、 酸素 原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよい。 ] で表される 2 6置換一 4ーピペリ ドン誘導体の製造方法であって、
下記式：
Figure imgf000004_0002
[式中、 Rは、 水素原子又は Ci Ceアルキル基であり、 R' は、 それぞれ独 立して、 C1 C6アルキル基である。 ] で表されるトリアセ トンァミン誘導体 (伹し、 前記式 （1) で表されるトリアセ トンァミン誘導体と、 前記式 （I) で 表される 2 6置換一 4ーピペリ ドン誘導体が完全に同一の場合を除く。 ） と、 下記式：
Figure imgf000005_0001
[式中、 R5及び R6は、 それぞれ独立して、 水素原子、 Ci Cs。アルキル基、 C 2〜C 2。アルケニル基、 C 2〜C 2。アルキニル基、 C4〜C 2。アルキルジェ二 ル基、 C6〜C18ァリール基、 C6〜C2。アルキルァリール基、 C6〜C2。ァリ ールアルキル基、 C4〜C2。シク口アルキル基、 C4〜C 2。シクロアルケニル基、 (Cg Ci。シクロアルキル） Ci Ci。アルキル基であり、 但し、 前記基は、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよく、 R5及び R6のいずれ か一方は水素原子以外の基であり、 1 5及び1 6は、 互いに架橋して、 置換基を 有していてもよい C4〜C4。の単環式又は多環式飽和環を形成してもよく、 前記 飽和環は、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよい。 ] で表され るケトン又はアルデヒド誘導体とを、 アンモニゥム塩の存在下で反応させる工程 を含む 2， 6置換一 4ーピペリ ドン誘導体の製造方法。
[2] 前記式 （1) において、 Rがメチル基である、 [1] 記載の製造方法。
[3] 前記式 （I ) で表される 2， 6置換一 4ーピペリ ドン及び前記アンモニゥ ム塩がいずれも15 Nで標識された化合物である、 [1] 又は [2] 記載の製造 方法。
[4] [1] ~ [3] のいずれかに記載の方法により得られる 2， 6置換一 4一 ピペリ ドン誘導体。
Figure imgf000005_0002
[式中、 R 、 R2'、 R3'及び R4'は、 それぞれ独立して、 水素原子、 Ci〜 C2。アルキル基、 C2〜C2。アルケニル基、 C2〜C2。アルキニル基、 C4〜C 2。アルキルジェニル基、 06 。 8ァリール基、 C6〜C2。アルキルァリール基 C6〜C2。ァリールアルキル基、 C4〜C2。シクロアルキル基、 C4〜C2。シク ロアルケニル基、 （C3〜C1。シクロアルキル） C 〜。丄。アルキル基であり、 但し、 前記基は、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよく、 R 、 R2'、 R3'及び R4'のいずれか一つは水素原子以外の基であり、 R1'及 ぴ R2'、 及び/又は、 R3 '及び R4'は、 それぞれ互いに架橋して、 置換基を有 していてもよく、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよい C4〜 C40の単環式又は多環式飽和環を形成する （但し、 R1'及び R2'、 R3 '及び R 4'力 置換基を有さないシクロへキサン環を形成する場合を除く。 ） 。 ] で表 される 2, 6置換一 4ーピペリ ドン誘導体。
[ 6 ] 下記式：
Figure imgf000006_0001
[式中、 ェ及ぴ ま、 それぞれ独立して、 置換基を有していてもよく、 酸素 原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよい c4〜c2。シクロアルキレン 基、 カルボニル基、 ァセトアミ ド基、 スルホニル基、 スルブイ二ル基、 酸素原子 又は硫黄原子である。 ] で表される、 [5] 記載の 2， 6置換— 4ーピペリ ドン 誘導体。
[7] 下記式：
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
で表される 2, 6置換一 4ーピペリ ドン誘導体。
[8] 窒素核が15 Nで標識されたものである、 [4] 〜 [7] のいずれかに記 載の 2， 6置換— 4ーピペリ ドン誘導体。
[ 9 ] 下記式：
Figure imgf000008_0001
[式中、 R1 R2、 R3及ぴ R4は、 それぞれ独立して、 水素原子、
Figure imgf000008_0002
アルキル基、 C2~C2。アルケニル基、 C2〜C2。アルキニル基、 C4〜C20ァ ルキルジェ-ル基、 C6〜C18ァリール基、 C6〜C2。アルキルァリール基、 C 6〜C2。ァリールアルキル基、 C4〜C2。シクロアルキル基、 C4〜C2。シクロ アルケニル基、 （Cg C 。シクロアルキル） C Ci。アルキル基であり、 但 し、 前記基は、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよく、 R R2、 R3及び R4のいずれか一つは水素原子以外の基であり、 R1及ぴ R2、 及 び Z又は、 R3及ぴ R4は、 それぞれ互いに架橋して、 置換基を有していてもよ い C4〜C4。の単環式又は多環式飽和環を形成してもよく、 前記飽和環は、 酸素 原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよい。 ] で表されるニトロキシル ラジカル誘導体の製造方法であって、
[1] 〜 [3] のいずれかに記載の方法により得られた下記式： .
Figure imgf000008_0003
[式中、 I 1、 R2、 R3及び R4は、 前記と同じ意味である。 ] で表される 2， 6置換一 4ーピペリ ドン誘導体のアミノ基を酸化して二トロキシルラジカルを生 成させる工程を含む、 前記二トロキシルラジカル誘導体の製造方法。
[1 0] 前記式 （I I ) で表されるニトロキシルラジカル誘導体、 前記アンモニ ゥム塩及び前記式 （I) で表される 2， 6置換一 4—ピペリ ドン誘導体がいずれ も15 Nで標識された化合物である、 [9] 記載の製造方法。
[1 1] [9] 又は [1 0] 記載の方法により得られるニトロキシルラジカル誘 導体。 W ：
Figure imgf000009_0001
[式中、 I 1 、 R2'、 R3'及び R4'は、 それぞれ独立して、 水素原子、 。 〜 C 2。アルキル基、 C 2〜C 2。アルケニル基、 C 2〜C 2。アルキニル基、 C4〜C 2。アルキルジェニル基、 C6〜C18ァリール基、 C 6〜C 2。アルキルァリール基、 C 6〜C2。ァリールアルキル基、 C4〜C2。シクロアルキル基、 C4〜C20シク ロアルケエル基、 （。3〜。1。シクロアルキル） C1〜C1。アルキル基であり、 但し、 前記基は、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよく、 R 、 R2'、 R3'及ぴ R4'のいずれか一つは水素原子以外の基であり、 R1'及 び R2'、 及びノ又は、 R3'及ぴ R4'は、 それぞれ互いに架橋して、 置換基を有 していてもよく、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよい C4〜 C 40の単環式又は多環式飽和環を形成する （但し、 R1'及び R2'、 R3'及ぴ R 4' がそれぞれ、 置換基を有さないシクロへキサン環を形成する場合を除 く。 ） 。 ] で表されるニトロキシルラジカル誘導体。
[1 3] 下記式：
Figure imgf000009_0002
[式中、 X1及び X2は、 それぞれ独立して、 置換基を有していてもよく、 酸素 原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよい c4〜c2。シクロアルキレン 基、 カルボ二ル基、 ァセトアミ ド基、 スルホニル基、 スルフィエル基、 酸素原子 又は硫黄原子である。 ] で表される、 [1 2] 記載のニトロキシルラジカル誘導 体。 [14] 下記式：
Figure imgf000010_0001
又は
Figure imgf000010_0002
で表される二トロキシルラジカル誘導体。
[1 5] 窒素核が15 Nで標識されたものである、 [1 1] 〜 [14] のいずれ かに記載の二トロキシルラジカル誘導体。
本発明によれば、 簡便な方法で、 2， 6置換一 4ーピペリ ドン誘導体を得るこ とができる。 また、 本発明の好ましい態様によれば、 得られた 2， 6置換一 4一 ピペリ ドン誘導体のアミノ基を酸化することにより TEMPO系化合物の 2， 6 位に置換基を有するニトロキシルラジカル誘導体を高収率で得ることができる。 該方法によれば、 窒素核が15 Nで標識されたアンモニゥム塩を原料化合物とし て用いることにより、 目的の標識化合物を容易に得ることもできる。 得られた二 トロキシルラジカル誘導体及ぴその標識化合物は、 例えば、 生体内でのフリーラ ジ力ル反応を追跡するための造影剤などとして特に有用である.。 図面の簡単な説明
図 1は、 2， 6位の置換基が異なる 3種の TEMP O系ニトロキシルラジカル 誘導体と、 ヒ ドロキシルラジカルとの反応性を比較したグラフである。
図 2は、 2, 6位の置換基が異なる 3種の TEMPO系ニトロキシルラジカル 誘導体と、 ァスコルビン酸との反応性を比較したグラフである。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を詳細に説明する。 まず、 本発明の 2， 6置換 _4—ピペリ ドン 誘導体の製造方法について説明する。 A. 2， 6置換一 4ーピペリ ドン誘導体の製造方法
本発明の 2， 6置換一 4ーピペリ ドン誘導体の製造方法は、 下記式：
Figure imgf000011_0001
[式中、 R R2、 R3及ぴ R4は、 それぞれ独立して、 水素原子、 。ェ〜。^ アルキル基、 C 2〜C 2。アルケニル基、 c2〜c2。アルキニル基、 c4〜c2。ァ ルキルジェニル基、 C6〜C18ァリール基、 C6〜C2。アルキルァリール基、 C 6〜C 2。ァリールアルキル基、 C4〜C2。シクロアルキル基、 c4〜c2。シクロ アルケニル基、 （C3〜C10シクロアルキル） 。 丄〜 。アルキル基であり、 伹 し、 前記基は、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよく、 I 1、 R2、 R 3及ぴ R 4のいずれか一つは水素原子以外の基であり、 及び 2、 及 びノ又は、 R3及び R4は、 それぞれ互いに架橋して、 置換基を有していてもよ い C4〜C4。の単環式又は多環式飽和環を形成してもよく、 前記飽和環は、 酸素 原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよい。 ] で表される 2， 6置換一 4—ピペリ ドン誘導体の製造方法であって、
§己式：
Figure imgf000012_0001
L式中、 Rは、 水素原子又は C1〜C6アルキル基であり、 R' は、 それぞれ独 立して、 C Ceアルキル基である。 ] で表されるトリアセ トンァミン誘導体
(但し、 前記式 （1) で表されるトリアセトンァミン誘導体と、 前記式 （ I) で 表される 2， 6置換一 4ーピペリ ドン誘導体が完全に同一の場合を除く。 ） と、 下記式：
Figure imgf000012_0002
[式中、 R5及び R6は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C1〜C2。アルキル基、 c2〜c2。ァルケ-ル基、 C2〜C2。アルキニル基、 C4〜C2。アルキルジェ二 ル基、 C6〜C18ァリール基、 C 6〜C2。アルキルァリール基、 C6〜C2。ァリ ールアルキル基、 c 4〜c 2。シクロアルキル基、 c4〜c 2。シクロアルケニル基、
(Cg Ci。シクロアルキル） 〜。^アルキル基であり、 但し、 前記基は、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよく、 R5及び R6のいずれ か一方は水素原子以外の基であ'り、 R5及び R6は、 互いに架橋して、 置換基を 有していてもよい C4〜C4。の単環式又は多環式飽和環を形成してもよく、 前記 飽和環は、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよい。 ] で表され るケトン又はアルデヒ ド誘導体とを、 アンモニゥム塩の存在下で反応させる工程 (以下 「ェ ¾A」 ともいう。 ） を含むことを特徴とする。
工程 Αでは、 下記の反応スキームに示したように、 トリアセトンァミン誘導体 (式 （1) で表される化合物） をアンモユウム塩 （式 （ i) で表される化合物） の存在下、 式 （2) で表されるケトン又はアルデヒ ド誘導体と反応させて、 式 ( I) で表される 2， 6置換一 4ーピペリ ドン誘導体を得ることができる。
Figure imgf000013_0001
[式中、 I 1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R及び R' は前記と同じ意味であり、 Yはハロゲン原子、 ァセチルォキシ基、 トリフルォロアセチルォキシ基、 ギ酸塩 (HC02) 又は硫酸水素塩 （HS04) で る。 ]
上記反応の反応機構は明らかではないが、 15 Nで標識されたアンモニゥム塩 を用いて反応を行うと、 基質の窒素原子の交換が起こり、 式 （I) における窒素 核が15 Nで標識された化合物が高収率で得られることから、 次に示したように、 アンモニア化合物の転移と共に、 ケトン又はアルデヒド誘導体との反応が進行す るものと推察される。
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
上述したように、 本発明によれば、 トリアセトンァミン誘導体を、 アンモニゥ ム塩の存在下、 式 （2 ) で表されるケトン又はアルデヒド誘導体と反応させると いった簡便な方法で、 2位及ぴ 6位の両方又は少なくとも一方に置換基を導入で きるだけでなく、 必要に応じて、 基質の窒素核を1 5 Nで標識することができる。 得られた 2， 6置換一 4ーピペリ ドン誘導体は、 常法に従って酸化することによ り容易に目的のニト口キシルラジカル誘導体又はその標識化合物を得ることがで きるため、 ニトロキシルラジカル誘導体又はその標識化合物の中間体化合物とし て有用である。 (原料化合物）
工程 Aで用いられる原料化合物について説明する。
本発明に用いられるトリアセトンァミン誘導体は、 下記式：
Figure imgf000015_0001
[式中、 Rは、 水素原子又は Ci Ceアルキル基であり、 R' は、 それぞれ独 立して、 アルキル基である。 ] で表される化合物である （但し、 該化 合物が、 前記式 （ I ) で表される 2， 6置換 _ 4ーピペリ ドン誘導体と完全に同 一の場合を除く。 ） 。 「完全に同一の場合」 とは、 置換基の種類や結合位置だけ でなく、 立体構造及び同位体元素の有無も含めて同一の場合を意味する。
ここで、 C i〜C 6アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピノレ基、 n -プチノレ基、 s -ブチノレ基、 t -ブチノレ基、 ペンチノレ基、 へ キシル基などが挙げられる。 中でも、 Rとしては、 水素原子、 又は、 メチル基、 ェチル基が好ましく、 メチル基が特に好ましい。 また、 R' としては、 メチル基、 ェチル基が好ましく、 メチル基が特に好ましい。
上記式 （1) で表されるトリアセトンァミン誘導体のうち、 トリアセトンアミ ン （Rが水素原子であり、 R' がすべてメチル基である化合物） 又は N_メチル 一トリアセ トンァミン （Rがメチル基であり、 R， がすべてメチル基である化合 物） は、 市販品を容易に入手できる点で好ましく用いられる。 特に、 より高収率 で式 （ I ) で表される 2， 6置換一 4ーピペリ ドン誘導体が得られることから、 Rはメチル基であることが好ましく、 N—メチルートリアセトンァミンが好適に 用いられる。 これらの化合物は、 例えば、 アルドリッチより市販されている。 上記式 （2) で表されるケトン又はアルデヒ ド誘導体において、 式中の R5及 び R6は、 それぞれ独立して、 水素原子、 。 〜。 2。アルキル基、 C2〜C2。ァ ルケニル基、 C 2〜C 2。アルキニル基、 C4〜C 2。アルキルジェニル基、 C6〜 8ァリール基、 C6〜C2。アルキルァリール基、 C6〜C2。ァリールアルキル 基、 C4〜C 2。シクロアルキル基、 C4〜C2。シクロアルケニル基、 （Cg Ci
。シクロアルキル） C JL C アルキル基であり、 但し、 前記基は、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原芋で中断されていてもよく、 R5及び R6のいずれか一方は水 素原子以外の基であり、 R5及び R6は、 互いに架橋して、 置換基を有していて もよい C4〜C4。の単環式又は多環式飽和環を形成してもよく、 前記飽和環は、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよい。 中でも、 R5及ぴ R6 は、 架橋して 5〜 8員環を形成することが好ましい。
本発明において、 式 （2) で表されるケトン又はアルデヒ ド誘導体は、 1種単 独で用いてもよいし、 2種以上を組み合わせて用いてもよい。
なお、 本明細書において、 。 〜 ^アルキル基は、 C1〜C1。アルキル基で あることが好ましい。 アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピ ル基、 イソプロピル基、 n -ブチル基、 s -ブチル基、 t -ブチル基、 ペンチル 基、 へキシル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基、 ゥンデシル基、 ドデシル基 等が挙げられる。
C2〜C2。アルケニル基は、 C2〜C1。アルケニル基であることが好ましい。 アルケニル基としては、 例えばビュル基、 ァリル基、 プロぺュル基、 イソプロべ ニル基、 2 -メチル - 1 -プロぺニル基、 2 -メチルァリル基、 2 -ブテニル基 等が挙げられる。
C2〜C20アルキニル基は、 C2〜C 10アルキニル基であることが好ましい。 アルキニル基としては、 例えばェチュル基、 プロピニル基、 プチ-ル基等が挙げ られる。
C4〜C 2。アルキルジェニル基は、 C4〜Ci。アルキルジェ-ル基であること が好ましい。 アルキルジェニル基としては、 例えば 1 , 3 -ブタジェ-ル基等が 挙げられる。
C 6〜C 8ァリール基は、 Ce Ci。ァリール基であることが好ましい。 ァリ ール基としては、 例えばフエニル基、 1 -ナフチル基、 2 -ナフチル基、 インデ ニル基、 ビフエ二ル基、 アントリル基、 フエナントリル基等が挙げられる。
C 6〜 C 2。アルキルァリール基は、 C6〜C10アルキルァリール基であること が好ましい。 アルキルァリール基としては、 例えば。 - トリル基、 m - トリル基、 p - トリル基、 2， 3 -キシリル基、 2， 5 -キシリル基、 o -タメ二ル基、 m -タメ二ル基、 P -タメ二ル基、 メシチル基等が挙げられる。
C6〜C2。ァリールアルキル基は、 Ce Ci。ァリールアルキル基であること が好ましい。 ァリールアルキル基としては、 例えばべンジル基、 フエネチル基、 1 -ナフチノレメチノレ基、 2 -ナフチルメチノレ基、 1 -フエ二/レエチノレ基、 フエ二 ルプロピル基、 フエニルブチル基、 フエ二ルペンチル基、 フエ-ルへキシル基、 メチルベンジル基、 ジメチノレべンジノレ基、 トリメチノレべンジノレ基、 ェチノレべンジ ル基、 メチルフヱネチル基、 ジメチルフヱネチル基、 ジェチルベンジル基等が挙 げられる。
C4〜C2。シクロアルキル基は、 C4〜C10シクロアルキル基であることが好 ましい。 シクロアルキル基としては、 例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等 が挙げられる。
C4〜C2。シクロアルケニル基は、 C4〜C 。シクロアルケニル基であること が好ましい。 シクロアルケニル基としては、 例えばシクロプロぺニル基、 シクロ ブテニノレ基、 シクロペンテ二ノレ基、 シクロペンタジェ二ノレ基、 シクロへキセニノレ 基等が挙げられる。
(C 3〜C王 0シク口アルキル) C 〜 。 1。アルキル基は、 C 3〜 C i。シクロア ルキル基を有する C i〜C i。アルキル基であり、 前述したシクロアルキル基及び アルキル基の組み合わせからなる基等が挙げられる。
なお、 これらの基は、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよい。 これらの基が窒素原子で中断されている場合、 一 N (Z) 一で示される基 （式中、 Zは水素原子または。ェ〜。^炭化水素基である。 ） であることが好ましい。 こ こで、 炭化水素基は、 アルキル基、 ァルケ-ル基、 アルキニル基などが好ましく 挙げられる。 また、 これらの基が硫黄原子で中断されている場合、 一 S (◦) n —で示される基 （式中、 nは 0、 1又は 2である。 ） であることが好ましい。 例えば、 式 （2) で表されるケトン又はアルデヒ ド誘導体としては、 次のよう な化合物を挙げることができ、 これらは市販品を容易に入手可能である。
Figure imgf000018_0001
また、 R5及び R6は、 互いに架橋して、 置換基を有していてもよい C4〜C4 。の単環式又は多環式飽和環を形成してもよく、 前記飽和環は、 酸素原子、 窒素 原子、 硫黄原子で中断されていてもよい。 前記単環式又は多環式飽和環は、 C4 〜c20単環式又は多環式飽和環であることが好ましい。 中でも、 尺5及ぴ1 6は、 架橋して 5〜 8員環を形成することが好ましい。
なお、 工程 Aで得られる 2， 6置換一 4ーピペリ ドン誘導体においても、 式 ( I) 中の R1及ぴ R2、 及び/又は、 R3及び R4も R5及ぴ R6と同様であり、 それぞれ互いに架橋して、 置換基を有していてもよい C4〜C4。の単環式又は多 環式飽和環を形成してもよく、 前記飽和環は、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で 中断されていてもよいが、 前記単環式又は多環式飽和環は、 C4〜C2。単環式又 は多環式飽和環であることが好ましく、 架橋して 5〜 8員環を形成することがよ り好ましい。
ここで、 置換基としては、 C C 。アルキル基、 C2〜C 。アルケニル基、 Cs C 。アルキニル基、 C4〜C 。アルキルジェニル基、 C6〜C1。ァリール 基、 C 6〜C 。アルキルァリール基、 C6~C 。ァリールアルキル基、 C Ci
0シクロアルキル基、 C4〜C1。シクロアルケニル基、 （Cg Ci。シクロアル キル） C1〜C1。アルキル基、 カルボニル基、 アミノ基、 ハロゲン原子等が挙げ られる。
例えば、 そのようなケトン誘導体としては、 下記式：
Figure imgf000018_0002
[式中、 Xは、 置換基を有していてもよいアルキレン基、 カルボ二ル基、 ァセト アミ ド基、 スルホニル基、 スルフィエル基、 酸素原子又は硫黄原子である。 ] で 表される化合物が挙げられる。
アルキレン基の置換基としては、 。ュ〜。 。アルキル基、 c2〜c10アルケニ ル基、 。2 。 。アルキニル基、 C4〜C 。アルキルジェニル基、 C6〜C10ァ リール基、 C6〜C1。アルキルァリール基、 C6〜C1。ァリールアルキル基、 C 4〜C 。シクロアルキル基、 C4〜C i。シクロアルケニル基、 （C3〜C1。シク 口アルキル） 。 〜じ^アルキル基等が挙げられる。 また、 アルキレン基として は、 Ci Cgoアルキレン基が好ましく、 C C 。アルキレン基がより好まし レ、。 具体的には、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 プロピレン基など が好ましく、 中でも、 メチレン基が好ましい。
なお、 Xが置換基を有していてもよいアルキレン基である場合、 置換基を 2つ 有していることになるが、 これらの置換基は、 互いに架橋して、 置換基を有して いてもよい C4〜C2。の単環式又は多環式飽和環を形成してもよく、 前記飽和環 は、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよい。 なお、 置換基は、 R5及び R6の置換基と同じものを例示することができる。 また、 前記飽和環が 窒素原子で中断されている場合、 _N (Z) —で示される基 （式中、 Zは水素原 子または Ci Cs。炭化水素基である。 ） であることが好ましい。 ここで、 炭化 水素基は、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基などが好ましく挙げられる。 また、 これらの基が硫黄原子で中断されている場合、 一 S (O) n—で示される 基 （式中、 nは 0、 1又は 2である。 ） であることが好ましい。
式 （ i i) で表される化合物としては、 例えば、 次のような化合物が挙げられ、 これらは市販品を容易に入手可能である。
Figure imgf000020_0001
なお、 式 （2) で表されるケトン又はアルデヒ ド誘導体の使用量は、 トリァセ トンアミン誘導体 1当量に対し、 1. 0〜10. 0当量であることが好ましく、 より好ましくは 2. 0〜5. 0当量、 特に好ましくは 2. 0〜3. 0当量である。 本発明に用いられるアンモニゥム塩は、 特に制限されないが、 比較的穏和な条 件で反応を進行させることができるものが好適に用いられる。 例えば、 下記式：
NH4Y ( j )
[式中、 Yはハロゲン原子、 ァセチルォキシ基、 トリフルォロアセチルォキシ基、 ギ酸塩 （HC02) 又は硫酸水素塩 （HS04) である。 ] で表される化合物を 用いることができる。 ここで、 ハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素が挙げられ、 特に塩素又は臭素が好ましい。 より具体的には、 塩化アンモニ ゥム塩、 臭化アンモニゥム塩、 酢酸アンモニゥム塩、 トリフルォロ酢酸アンモニ ゥム塩、 ギ酸アンモニゥム塩、 硫酸水素アンモニゥム塩などが好適に用いられる。 なお、 標識化合物を得る場合には、 窒素核が15 Nで標識されたアンモニゥム 塩を用いる。 アンモニゥム塩の15 N標識化合物を用いることにより、 得られる 2， 6置換一 4ーピペリ ドン誘導体を容易に標識することができる。
アンモニゥム塩の使用量は、 トリアセ トンァミン誘導体 1当量に対し、 2. 0 〜10. 0当量であることが好ましく、 より好ましくは 3. 0〜8. 0当量、 特 に好ましくは 5. 0〜7. 0当量である。
工程 Aでは、 トリアセ トンァミン誘導体、 式 （2) で表されるケトン又はアル デヒ ド誘導体、 アンモユウム塩等の原料化合物を溶媒中に混合して反応を行う。 反応溶媒は、 これらの化合物に対して不活性なものであれば特に制限されない。 例えば、 D M S O、 DM F、 T H F、 ジォキサン、 メタノール、 エタノール、 プ ロパノールなどの有機溶媒が好適に用いられる。 (反応条件）
次に、 反応条件について説明する。
工程 Aにおける反応は、 比較的穏やかな条件で行うことができ、 反応温度は、 室温〜 9 0 °Cであることが好ましく、 より好ましくは 5 0〜 8 0 °C、 特に好まし くは 6 0〜7 0 °Cで行う。
反応時間は、 反応の進行度を確認しながら適宜決定すればよいが、 通常、 約 3 〜 2 0時間程度であり、 好ましくは 5〜 1 5時間、 より好ましくは 6〜 1 0時間 である。
また、 工程 Aは、 加圧、 減圧または大気圧いずれの圧力下でも行うことができ るが、 操作の簡便性から、 大気圧雰囲気下で行うことが望ましい。
反応終了後は、 常法により反応溶液から生成物を分離抽出し、 精製して、 目的 の 2， 6置換 _ 4ーピペリ ドン誘導体を得ることができる。
工程 Aでは、 上述したような簡便な方法で、 4ーピペリ ドンの 2， 6位に置換 基を導入することができる。 このため、 多様な性質を有する 2， 6置換一 4—ピ ペリ ドン誘導体を容易に得ることが可能である。 また、 窒素核が1 5 Nで標識さ れたアンモニゥム塩を用いることにより、 2， 6置換一 4—ピぺリ ドン誘導体の 1 5 N標識化合物を高収率で得ることもでき、 従来法に比べて製造工程を簡略化 できるといった利点がある。 また、 該 2， 6置換一 4—ピペリ ドン誘導体の1 5 N標識化合物も、 工程 Aで使用する原料化合物の一つを1 5 N標識体に変更する ことにより、 容易に、 しかも高収率で製造することが可能である。 本発明はこの ようにして得られた化合物をも包含するものである。
中でも、 本発明においては、 下記式：
Figure imgf000022_0001
[式中、 R 、 R2'、 R3'及ぴ R4'は、 それぞれ独立して、 水素原子、 。 〜
C 2。アルキル基、 C 2〜C 2。アルケニル基、 C2〜C2。アルキニル基、 C4〜C 20アルキルジェニル基、 C6〜C18ァリール基、 C6〜C2。アルキルァリール基、 C6〜C2。ァリールアルキル基、 C4〜C2。シク口アルキル基、 C4〜C2。シク ロアルケニル基、 （C3〜C 。シクロアルキル） C i〜C 。アルキル基であり、 但し、 前記基は、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよく、 R 、 R2'、 R3'及び R4'のいずれか一つは水素原子以外の基であり、 R1'及 ぴ R2'、 及び Z又は、 R3 '及び R4'は、 それぞれ互いに架橋して、 置換基を有 していてもよく、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよい c4〜
C40の単環式又は多環式飽和環を形成する （但し、 R1 '及び R2'、 R3'及び R 4'力 置換基を有さないシクロへキサン環を形成する場合を除く。 ） 。 ] で表 される 2， 6置換一 4ーピペリ ドン誘導体が好ましい。 これらの化合物は、 従来 の化合物とは異なる性質を示す可能性があり、 種々の用途への応用が期待される。 これらの中でも、 下記式：
Figure imgf000022_0002
[式中、 X1及ぴ X2は、 それぞれ独立して、 置換基を有していてもよく、 酸素 原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよい C4〜C2。シクロアルキレン 基、 カルポニル基、 ァセトアミド基、 スルホニル基、 スルフィニル基、 酸素原子 又は硫黄原子である。 ] で表される化合物が好ましく挙げられる。 なお、 X1及 び X 2は、 前記 Xを限定したものであり、 置換基及び好適例は、 前記 Xと同じで あるので、 ここでは説明を繰り返さない。
本発明の方法で得られる 2， 6置換 _ 4ーピペリ ドン誘導体の好適例として、 より具体的には下記の化合物が挙げられる。
Figure imgf000023_0001
また、 上記 2， 6置換一 4ーピペリ ドン誘導体において、 窒素核が15 Nで標 識された15 N標識化合物が好ましく挙げられる。 B. ニトロキシルラジカル誘導体の製造方法
次に、 本発明のニトロキシルラジカル誘導体の製造方法について説明する。 本発明は、 下記式：
Figure imgf000024_0001
[式中、 R1 R2、 R3及び R4は、 それぞれ独立して、 水素原子、 〜。 アルキル基、 c2〜c2。ァノレケニル基、 C2〜C2。アルキニル基、 C4〜C2。ァ ルキルジェニル基、 C6〜C18ァリール基、 C6〜C2。アルキルァリール基、 C
6〜c 2。ァリールアルキル基、 c4〜c2。シクロアルキル基、 c4〜c2。シク口 アルケニル基、 （C3〜C1。シクロアルキル） C i〜c 。アルキル基であり、 但 し、 前記基は、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよく、 R R2、 R3及ぴ R4のいずれか一つは水素原子以外の基であり、 R1及び R2、 及 び/又は、 R3及び R4は、 それぞれ互いに架橋して、 置換基を有していてもよ い C4〜C4。の単環式又は多環式飽和環を形成してもよく、 前記飽和環は、 酸素 原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよい。 ] で表されるニトロキシル ラジカル誘導体の製造方法であって、
前記工程 Aで得られた下記式：
Figure imgf000024_0002
[式中、 I 1、 R 2、 R 3及び R 4は、 前記と同じ意味である。 ] で表される 2， 6置換一 4ーピペリ ドン誘導体のアミノ基を酸化して二トロキシルラジカルを生 成させる工程 （以下 「工程 B」 ともいう。 ） を含むことを特徴とする。
工程 Bでは、 下記の反応スキームに示したように、 前記 「2， 6置換一 4ーピ ペリ ドン誘導体の製造方法」 の工程 Aで得られた 2， 6置換 _ 4ーピペリ ドン誘 導体のアミノ基を酸化することにより、 二トロキシルラジカルを得ることができ る。
Figure imgf000025_0001
[式中、 1、 R 2、 R 3及び R 4は、 前記と同じ意味である。 ]
工程 Bによれば、 簡便な方法で、 T E M P O系化合物の 2， 6位に置換基を導 入することができる。 また、 2， 6置換 _ 4—ピぺリ ドン誘導体の標識化合物を 用いた場合、 高収率で目的のニトロキシルラジカル誘導体の標識化合物を得るこ とができる。
(原料化合物）
工程 Bで用いられる酸化剤としては、 過酸化水素、 m—クロ口過安息香酸など の過安息香酸類、 過酢酸、 過沃度酸、 ォキソン酸等が挙げられる。 中でも、 過酸 化水素を用いることが好ましく、 特に 3 0 %過酸化水素を用いることが好ましい。 酸化剤の使用量は、 2， 6置換一 4—ピペリ ドン 1当量に対し、 好ましくは 3〜 5 0当量、 より好ましくは 5〜1 5当量、 特に好ましくは 7〜1 0当量である。 また、 工程 Bでは、 酸化触媒を併用してもよい。 使用できる酸化触媒としては、 タングステン酸ナトリゥム、 硫酸水素メチルトリオクチルアンモニゥム等が挙げ られる。 反応は溶媒中で行うことが好ましい。 溶媒は、 2， 6置換一 4ーピペリ ドン誘 導体に対して不活性なものであれば特に制限されない。 例えば、 アルコール、 メ タノールなどのアルコール類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどの有機溶媒が 好適に用いられる。
(反応条件）
次に、 工程 Bにおける反応条件について説明する。
工程 Bにおいて、 反応温度は 0〜 3 0 °Cで行うことが好ましく、 より好ましく は 1 5〜 3 0 °C、 特に好ましくは 2 0〜2 5 °Cで行う。
反応時間は、 反応の進行度を確認しながら適宜決定すればよいが、 通常、 約 1 0〜 4 0時間程度であり、 好ましくは 1 5〜 3 0時間、 より好ましくは 2 0〜 2 5時間である。
また、 工程 Bは、 加圧、 減圧または大気圧いずれの圧力下でも行うことができ るが、 操作の簡便性から、 大気圧雰囲気下で行うことが望ましい。
反応終了後は、 常法により反応溶液から生成物を分離抽出し、 精製して、 目的 の二トロキシルラジカル誘導体を得ることができる。
本発明の方法によれば、 2， 6置換一 4—ピペリ ドン誘導体のアミノ基を酸化 するという簡便な方法で、 下記式：
Figure imgf000026_0001
[式中、 R R 2、 R 3及び R 4は、 前記と同じ意味である。 ] で表される二ト 口キシルラジカル誘導体を高収率で得ることができる。 また、 該ニトロキシルラ ジカル誘導体の1 5 N標識化合物も、 2， 6置換一 4ーピペリ ドン誘導体の1 5 N 標識化合物を用いることにより、 容易に、 しかも高収率で得ることができる。 本 発明はこのようにして得られた化合物をも包含するものである。
中でも、 本発明においては、 下記式：
Figure imgf000027_0001
[式中、 R1 、 R2 、 R3'及び R4'は、 それぞれ独立して、 水素原子、 Ci〜 C2。アルキル基、 C 2〜C 2。アルケニル基、 C 2〜C 2。アルキニル基、 C4〜C 20アルキルジェニル基、 C6〜C18ァリール基、 C6〜C2。アルキルァリール基、 C6〜C2。ァリールアルキル基、 C4〜C2。シクロアルキル基、 C4〜C2。シク ロアルケ-ル基、 （c3〜c1 (3シクロアルキル） C i〜C i。アルキル基であり、 但し、 前記基は、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよく、 R 、 R2'、 R3'及び R4'のいずれか一つは水素原子以外の基であり、 R1'及 ぴ R2'、 及び/又は、 R3'及び R4'は、 それぞれ互いに架橋して、 置換基を有 していてもよく、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよい c4〜
C 4。の単環式又は多環式飽和環を形成する （但し、 R1'及ぴ R2'、 R3'及び R 4' がそれぞれ、 置換基を有さないシク口へキサン環を形成する場合を除 く。 ） 。 ] で表されるニトロキシルラジカル誘導体が好ましい。 これらの化合物 は、 従来の化合物とは異なる性質を示す可能性があり、 種々の用途への応用が期 待される。
これらの中でも、 下記式：
Figure imgf000027_0002
[式中、 X1及び X2は、 それぞれ独立して、 置換基を有していてもよく、 酸素 原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよい c4〜c2。シクロアルキレン 基、 カルポニル基、 ァセトアミ ド基、 スルホニル基、 スルフィニル基、 酸素原子 又は硫黄原子である。 ] で表されるニトロキシルラジカル誘導体が挙げられる。 なお、 1及び 2は、 前記 Xを限定したものであり、 置換基及び好適例は、 前 記 Xと同じであるので、 ここでは説明を繰り返さない。
本発明の方法で得られるニトロキシラジカル誘導体の好適例として、 より具体 的には、 下記の化合物が挙げられる。
Figure imgf000028_0001
また、 上記ニトロキシルラジカル誘導体において、 窒素核が1 5 Νで標識され た1 5 Ν標識化合物が好ましく挙げられる。 本^明のニトロキシルラジカル誘導体は、 抗酸化剤、 化学電池、 重合剤などと して広く使用することができる。 特に、 活性酸素などのフリーラジカルとの感受 性が高いことを利用して、 生体内におけるフリ一ラジカル反応を追跡するための 造影剤として有用である。 生体内に投与されたニトロキシルラジカル誘導体は、 基本構造及ぴ置換基の種類によって生体内での分布等が異なる。 この点に着目し、 異なる生体内分布特性を有する-トロキシルラジカル誘導体の窒素核を14 Nあ るいは15 Nで標識し、 14Nで得られる情報と15 Nで得られる情報とを区別して 解析することにより、 生体内画像解析を行うことも可能である。 既に、 本発明者 らは、 二トロキシルラジカル誘導体の14 Nあるいは15 N標識体を用いて同時分 離画像化法 （非特許文献 1 ： H. Utsumi, K. Yamada, K. Ichikawa, K. Sakai, Y. Kinoshita, S. Matsumoto and M. Nagai, PNAS, 103, 1463 (2006)参照） を開発してい る。 本発明によれば、 該生体内画像解析に有用な多様な生体内分布特性を有する ニトロキシルラジカル誘導体を簡便な方法で製造することができる。 実施例
以下、 実施例を用いて本発明をより具体的に説明する。 なお、 本発明は、 これ らの実施例に限定されるものではない。 実施例 1
6ースピロシク口へキシルビペリジン一 4—オン 1一ォキシノレの合成]
Figure imgf000029_0001
トリアセトンァミン 1. 5 5 g (1当量） 、 NH4C 1 3. 2 1 g (6当量） 及ぴシクロへキサノン 2. 94 g (3当量） を DMSO溶媒 （20m l ) 中、 6 0°Cで 1 5〜20時間加熱攪拌した。 反応後、 溶液は、 水 （40ml) で希釈し、 7%塩酸 （10m l ) にて酸性とし、 エーテルを用いて中性部分を抽出除去した。 母液は、 10%炭酸カリウム水溶液を用いて、 p H 9〜 10に調整し、 酢酸ェチ ルで 3回抽出した。 抽出した酢酸ェチル層を合せて、 食塩水を用いて 2回洗浄後、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、 溶媒は減圧下除去した。 得られた油状物質 は、 シリカゲルカラムクロマト （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン） により精製 し、 得られた結晶はへキサン一酢酸ェチルから再結晶することにより 2， 6—ス ピロシクロへキシルビペリジン _ 4一オン、 380mgを得た （収率 16%) 。 融点 103°C。
'HNMR (CD C 13) δ 1. 35〜： L . 60 ( 20 H) ， 2. 30 (4
H， s， 一 CH2COCH2_) .
FAB -MS m/z 236. 3 (+M+ 1 )
(工程 B)
Figure imgf000030_0001
前記工程で得られた 2， 6ースピロシクロへキシルビペリジン— 4—オン 23 5m gをメタノール （10m l ) に溶解し、 30%H2O2 (2m l ) 、 続けて 水 （1 m l ) に溶解した Na 2W04 (5 Omg) を加え、 20時間室温で撹拌 した。 反応後、 10%酸性亜硫酸ソーダ水 （20m l ) を加え、 10分間撹拌し た後、 水 （20m l ) を加え、 クロ口ホルムで 3回抽出した。 芒硝で乾燥後、 溶 媒を減圧下留去して得られた結晶をへキサンから再結晶して、 2， 6—スピロシ クロへキシルビペリジン一 4一オン 1ーォキシル 208mg (収率 83%) を 得た。 融点 1 16. 5 °C。
FAB -MS m/z 251. 3 (+M+ 1) 実施例 2
[2， 6—スピロシクロへキシノレピぺリジン一 4一オン 1一ォキシノレの合成] (工程 A)
Figure imgf000031_0001
(1 eq.)
N—メチルートリアセトンァミン 1. 69 g (1当量） 、 NH4C 1 3. 21 g (6当量） 及びシクロへキサノン 2. 94 g (3当量） を DMSO溶媒 （20 m l ) 中、 60°Cで 5時間攪拌した。 反応溶液は、 水 （40m l ) で希釈し、 7%塩酸 （10m l) にて酸性とし、 エーテルを用いて中性部分を抽出除去した。 母液は、 10%炭酸カリウム水溶液を用いて、 pH9〜l 0に調整した後、 酢酸 ェチルにて 3回抽出した。 抽出した酢酸ェチル層を合せて、 食塩水を用いて 2回 洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、 溶媒は減圧下除去した。 得ら れた油状物質は、 シリカゲルカラムクロマト （展開溶媒；へキサン：酢酸エステ ル） により精製し、 得られた結晶は酢酸ェチルーへキサンから再結晶した。 その 結果、 2， 6—スピロシクロへキシルピペリジン一 4—オン 788 m gを得た (収率 34%) 。
(工程
実施例 1の工程 Bと同様にして、 2, 6—スピロシクロへキシルビペリジン一 4一オン 1ーォキシル 295mg (収率 82%) を得た。
実施例 1及び 2の結果を比較することにより、 出発原料として、 トリアセトン ァミンに代えて、 N—メチルートリアセトンアミンを用いた場合、 工程 Aにおい て 2， 6—スピロシク口へキシルビペリジン一 4一オンの収率が約 2倍に増加し たことが分かった。 実施例 3
[ビス （テトラヒ ドロピラン一 4， 一スピロ） ー2， 6—ピぺリジン一 4一オン 1ーォキシルの合成]
Figure imgf000032_0001
トリアセ トンァミン 1. 55 g (1当量） 、 NH4C 1 3. 21 g (6当量） 及ぴ 4—ォキソテトラヒドロピラン 3. 00 g (3当量） を DMSO溶媒 （10 m l ) 中、 60°Cで 15〜20時間攪拌した。 反応溶液は、 水 （40m l ) で希 釈し、 7%塩酸 （10ml ) にて酸性とし、 エーテルを用いて中性部分を抽出除 去した。 母液は 10%炭酸カリウム水溶液を用いて、 pH9〜10に調整し、 ク ロロホルムにて 3回抽出した。 抽出したクロ口ホルム層を合せて、 食塩水を用い て 2回洗浄し、 芒硝を用いて乾燥し、 溶媒を除去した。 得られた油状物質は、 シ リカゲルカラムクロマト （展開溶媒；へキサン：酢酸エステル：メタノール） に より精製し、 得られた結晶はへキサン一酢エスから再結晶した。 その結果、 ビス
(テトラヒ ドロピラン一 4， ースピロ） 一2， 6—ピペリジン一 4 _オン 340 m gを得た （収率 14 %) 。 融点 167 °C。
aHNMR (CDC 13) δ 1. 60〜1. 68 (8H， b r s， CH2 X
4) ， 2. 40 (4 H, s， — CH2COCH2—） ， 3. 56 (4H， m， -
CH2OCH2-) ， 3. 82 (4 H， m， _CH2OCH2—) .
FAB -MS m/ z 240. 3 (+M+ 1 )
(工程
Figure imgf000033_0001
前記工程で得られたビス （テトラヒ ドロピラン一 4， ースピロ） 一 2， 6—ピ ペリジン一 4—オン 1 30mg、 30 % H 2 O 2 (0. 8m l ) 、 N a 2W04 (3 Omg) をメタノール （5 m 1 ) 溶媒中、 室温で 20時間攪拌した。 10% 酸性亜硫酸ソーダ水 （10m l ) 加え、 10分間撹拌した後、 水 10m l加えて クロ口ホルム抽出 （3回） した後、 芒硝で乾燥する。 減圧下、 溶媒留去して得ら れた結晶を酢酸ェチルから再結晶し、 ビス （テトラヒ ドロピラン一 4， ースピ 口） 一 2， 6—ピペリジン一 4一オン 1ーォキシル 1 1 Omgを得た。 融点 1 45. 9。C。
FAB -MS m/z 255. 3 (+M+ 1 ) 実施例 4
[ 2， 6—スピロシクロへキシルピペリジン一 4 _オン 1—ォキシル 15 N標 識化合物の合成]
実施例 2において、 NH4C 1に代えて、 窒素核を15 Nで標識した15 NH4C 1を用いたことを除いて、 実施例 2と同様にして反応を行った。 その結果、 工程 Aでは 2， 6ースピロシク口へキシルビペリジン一 4—オンの15 N標識化合物 780 m gを得た （収率 34 %) 。 融点 100. 4 °C。
aHNMR (CD C 13) δ 1. 35〜： L . 60 ( 20 H) ， 2. 30 (4 H， s， 一 CH2COCH2—） .
FAB -MS m/z 237. 3 (+M+ 1 )
また、 工程 Bでは、 2， 6—スピロシクロへキシルビペリジン一 4 _オン 1 ーォキシル 43 Omgを得た （収率 80%) 。 融点 1 1 7. 4°C。
FAB -MS m/ z 251. 3 (+M+ 1 ) 実施例 5
[ビス （テトラヒ ドロピランー4， 一スピロ） 一 2， 6—ピペリジン一 4一才ン 1ーォキシル 15 N標識化合物の合成]
実施例 3において、 トリァセトンァミンに代えて N—メチルートリアセトンァ ミン 1. 69 g g (1当量） を用い、 NH4C 1に代えて、 窒素核を15 Nで標識 した15 NH4C 1を用いたことを除いて、 実施例 3と同様にして反応を行った。 その結果、 工程 Aでは、 ビス （テトラヒ ドロピラン一 4， 一スピロ） 一2， 6— ピぺリジン一 4_オン 760mgを得た （収率 32 %) 。 融点 1 67 °C。
'HNMR (CDC 13) δ 1. 60〜： L . 68 (8H， b r s , CH2 X 4) ， 2. 40 (4 H, s， — CH2COCH2_) ， 3. 56 (4H， m, - CH2OCH2—) ， 3. 82 (4H, m， — CH2OCH2—） .
FAB -MS m/z 241. 2 (+M+ 1 )
また、 工程 Bでは、 ビス （テトラヒ ドロピラン一 4， 一スピロ） 一 2， 6—ピ ペリジン— 4一オン 1ーォキシル 15N標識化合物 1 05 m gを得た （収率 7 5%) 。 実施例 6
[ビス （テトラヒ ドロチォピラン一 4， ースピロ） 一 2， 6—ピペリジン一 4— オンの合成]
(工程 A)
Figure imgf000034_0001
(1 eq.)
実施例 2の工程 Aにおいて、 シクロへキサノンに代えて、 テトラヒ ドロチォピ ラン一4—オン 3. 48 g (3当量） を用いたことを除いて、 実施例 2の工程 A と同様の方法で、 ビス （テトラヒ ドロチォピラン一 4， ースピロ） _ 2， 6—ピ ペリジン— 4一オン 8 1 3 m gを得た （収率 30 %) 。 融点 1 5 5〜 1 57 °C。 'HNMR (CDC 1 3) δ 1. 76〜： L. 90 (8H， m， CH2X 4) ， 2. 29 (4 H, s， -CH2COCH2-) ， 2. 42〜2. 50 (4H, m — CH2 S CH2—) ， 2. 88〜2. 9 6 (4H， m， —CH2 S CH2— ) . FAB -MS m/z 272. 2 (+M+ 1) 実施例 7
[ビス (テトラヒ ドロスノレフィニ^/ピラン一 4 ' ースピロ） 一 2， 6—ピペリジ ン一 4一オン 1一ォキシル及ぴビス (テトラヒ ドロスノレフォニノレピランー4， ースピロ） _ 2， 6—ピペリジン一 4一オン 1ーォキシルの合成]
Figure imgf000035_0001
実施例 1の工程 Bと同様にして、 ビス （テトラヒ ドロチォピラン一 4， 一スピ 口） 一 2， 6—ピペリジン一 4 _オン 2 50 m g、 30 %H202 ( 2 m l ) 及 ぴ水 （1. 5 m l ) に溶解した N a 2W04 (5 0 m g ) をメタノール （8 m 1 ) 中、 室温で 20時間撹拌した。 反応後、 10%酸性亜硫酸ソーダ水 （20 m 1 ) を加え、 1 0分間撹拌した後、 2 Om lの水を加え、 クロ口ホルムで 3回抽 出した。 芒硝で乾燥後、 溶媒を減圧下留去して水溶性ビス （テトラヒ ドロスルフ ィニノレピラン一 4， 一スピロ） 一 2， 6—ピペリジン一 4 _オン 1一ォキシノレ 及びビス (テトラヒ ドロスルフォ二ルピラン一 4， ースピロ） 一 2， 6—ピペリ ジン一 4—オン 1ーォキシルの混合物を得た。 実施例 8
[ビス （1， 一エチレンジォキシシクロへキサン一 4， ースピロ） 一 2， 6—ピ ペリジン一 4一オンの合成]
Figure imgf000036_0001
実施例 2の工程 Aにおいて、 シクロへキサノンに代えて、 1， 4ーシクロへキ サンジオン モノエチレンァセタール 4. 68 g (3当量） を用いたことを除い て、 実施例 2の工程 Aと同様の方法で、 ビス ( 1， 一エチレンジォキシシクロへ キサン一 4， 一スピロ） 一 2， 6—ピぺリジン一 4一オン 1. 1 2 gを得た （収 率 32%) 。 融点 1 90. 6°C。
HNMR (CDC 13) δ 50 9 1 (1 6 H， b r t , CH2 X
8) ， 2. 3 5 (4 H, s , — CH2COCH2— ) ， 3. 9 0 (8 H, b r s — OCH2 X 4) .
F AB -MS m/z 3 52. 4 (+M+ 1 ) 実施例 9
[ビス ( 1， ーォキソシク口へキサン一 4 スピロ） 一 2， 6—ピペリジン. 4一オンの合成]
Figure imgf000036_0002
ビス （1， 一エチレンジォキシシクロへキサン一 4， ースピロ） 一 2， 6—ピ ペリジン一 4一オン 536 m gを酢酸 （7m l ) 、 水 （2m l ) に溶解し、 濃塩 酸 5滴を加え、 60°Cで 5時間撹拌した。 反応後、 水 （30m l ) を加え、 5% 炭酸カリ液で pH 8に調整し、 クロ口ホルムで 4回抽出した。 芒硝で乾燥した後、 溶媒を減圧下留去する。 得られた油状物質はシリカゲルクロマト （展開溶媒 酢 酸エステル：へキサン） により精製した。 得られた結晶を酢酸ェチルーへキサン から再結晶することにより、 ビス （1， ーォキソシクロへキサン一 4 ' —スピ 口） 一 2， 6—ピペリジン一 4一オン 33 Omgを得た （収率 82%) 。 融点 1 55. 3 °C。
^NMR (CDC 13) δ 1. 82〜： L. 94 (4H， m, CH2 X 2) ， 2. 00〜2. 06 (4H， m， CH2 X 2) ， 2. 26〜2. 36 (4 H, m， — CH2COCH2—） ， 2. 48 (4H， d, 一 CH2COCH2—） ， 2. 5 8〜2. 68 (4H， m, _CH2COCH2—） .
FAB -MS mZz 264. 2 (+M+ 1) 実施例 10
[ビス (1， ーォキソシクロへキサン一 4 ' ースピロ) 一 2， 6—ピペリジン 4一オン 1一ォキシノレの合成]
Figure imgf000037_0001
実施例 1の工程 Bと同様にして、 ビス （1， ーォキソシクロへキサン一 4， 一 スピロ） 一 2， 6—ピペリジン _ 4一オン 215mgを用いて、 ビス （1， ーォ キソシクロへキサン一 4 ' ースピロ） 一 2， 6―ピペリジン一 4一才ン 1ーォ キシル 170 m gを得た （収率 75 %) 。 融点 16 1. 5 °C。
FAB -MS m/z 279. 2 (+M+ 1 ) 実施例 1 1 , 6—ジメチルー 2， 6—べンジルォキシメチルー 4—ピペリ ドン及び 2 6—トリメチルーベンジルォキシメチル一 4一ピペリ ドンの合成]
Figure imgf000038_0001
Η 実施例 2の工程 Αにおいて、 シク口へキサノンに代えて、 ベンジルォキシァセ トン 4. 92 g (3当量） を用いたことを除いて、 実施例 2の工程 Aと同様の方 法で、 2, 6ージメチルー 2， 6—ベンジルォキシメチル一 4ーピペリ ドン、 及 び 2， 2， 6—トリメチルーベンジルォキシメチルー 4—ピペリ ドンを得た。 な お、 油状物質は、 シリカゲルカラムクロマト (展開溶媒 へキサン：酢酸ェチ ル） により分離し、 2， 6一ジメチルー 2， 6一ベンジルォキシメチルー 4ーピ ペリ ドン 41 Omgの油状物質 （収率 12%) と、 2， 2， 6— トリメチルーべ ンジルォキシメチル _ 4ーピペリ ドン 512mgの油状物質 （収率 20%) とを 得た。
2， 6—ジメチルー 2， 6—ベンジルォキシメチノレー 4—ピペリ ドン：
'HNMR (CD C 13) δ 1. 08〜： L. 1 5 (m) 6 H (CH3 X 2) ， 2. 1 0〜2. 50 (4H， m, — CH2COCH2—） ， 3. 05〜3. 50 (4H， m， -OCH2- X 2) ， 4. 20〜4. 60 (4 H, m， CH20 X 2) , 7. 30 ( 10 H, b r s， a r oma t i c— H) .
FAB -MS m/z 368. 3 (+M+ 1 ) 2， 2， 6—トリメチルーベンジルォキシメチル一 4—ピペリ ドン： XHNMR (CD C 1 3) δ 1. 0 5〜： L . 1 3 (9H， m， CH3X 3) ， 2. 08〜2. 30 (4H， m， —CH2COCH2—） ， 2. 60 (1 H， m， N-CH) ， 3. 1 8〜3. 30 ( 2 H, m， 一 CH20— ) ， 4. 40〜4. 60 ( 2 H, m， 一 CH20— ) ， 7. 30 ( 5 H, b r s , a r oma t i c H) .
FAB -MS mZz 262. 3 (+M+ 1 ) 実施例 1 2
[2， 6—ジ一 tーブチルー 4—ピぺリ ドン及ぴ 2， 2_ジメチルー 6_セ一ブ チルー 4ーピペリ ドンの合成]
Figure imgf000039_0001
実施例 2の工程 Aにおいて、 シクロへキサノンに代えて、 トリメチルァセトァ ルデヒ ド 2. 58 g (3当量） を用いたことを除いて、 実施例 2の工程 Aと同様 の方法で、 2， 6—ジ一 t—ブチルー 4—ピペリ ドン及び 2， 2—ジメチノレー 6 一 t一プチルー 4ーピペリ ドンを得た。 なお、 油状物質は、 シリカゲルカラムク 口マト （展開溶媒 へキサン：酢酸ェチル） により分離し、 2， 6—ジ _ t—ブ チル一 4—ピぺリ ドン 26 Omg (へキサンからの再結晶により得られた結晶、 収率 1 0%、 融点 5 5. 4°C) 、 及ぴ 2， 2—ジメチル _ 6— tーブチルー 4一 ピぺリ ドンの油状物質 30 Omg (収率 1 2%) とを得た。
2, 6—ジ一 tーブチルー 4—ピペリ ドン：
^NMR (CD C 1 3) δ 0. 90 ( 1 8 H, s， CH3X 6) ， 2. 0 5 (2H， b r t， J = 3) , 2. 3 5 (2H， b r d, J = 3) , 2. 42 (2 H， b r d, J = 3) . FAB -MS m/z 212. 3 (+M+ 1 )
2， 2—ジメチル _ 6 _ t—ブチル一 4ーピペリ ドン：
aHNMR (CD C 13) δ 0. 90 ( 9 H, s， CH3 X 3) ， 1. 05 (3H， s， CH3) ， 1. 10 (3H， s， CH3) ， 2. 00 ( 1 H, t， J = 3. 0) ， 2. 20 (2H， b r s) ， 2. 35 ( 1 H, d, J = 3. 0) 2. 85 (1H， d, J = 3. 0, — NCH) .
FAB -MS m/z 184. 3 (+M+ 1) 実施例 1 3
[ 2 - (N—ァセチルピペリジン一 4， ースピロ） 一6， 6—ジメチルピペリジ ン一 4—オン及びビス （N—ァセチルビペリジン _ 4， -スピロ） 一 2， 6—ピ ペリジン一 4一オンの合成]
Figure imgf000040_0001
実施例 2の工程 Aにおいて、 シク口へキサノンに代えて、 N—ァセチルー 4一 ピぺリ ドン 2. 12 gを用いたことを除いて、 実施例 2の工程 Aと同様の方法で、 2― (N—ァセチルビペリジン一 4， 一スピロ） - 6， 6ージメチルピペリジン 一 4—オン及ぴビス (N—ァセチルビペリジン一 4， ースピロ） —2， 6一ピぺ リジン一 4—オンを得た。 なお、 抽出溶媒はクロ口ホルムを用い、 油状物質は、 シリカゲルカラムクロマト （展開溶媒 1〜5%メタノール： CHC 13) によ り分離し、 2— （N—ァセチルピペリジン一 4， ースピロ） 一 6， 6—ジメチル ピペリジン一 4—オン 556 m g (へキサン一酢酸ェチルからの再結晶により得 られた結晶、 融点 82〜83°C) 、 及びビス （N—ァセチルビペリジン一 4， - スピロ） _2， 6—ピぺリジン一 4一オン 328mg (へキサン一酢酸ェチルか らの再結晶により得られた結晶、 融点 1 65〜166°C) とを得た。 2 - (N—ァセチルビペリジン一 4， ースピロ） 一 6， 6—ジメチルピペリジン - 4—オン：
1 H-NMR (CD C 13) 1. 18 ( 3 H) , 1. 22 ( 3 H) 、 1. 51 〜1. 69 (4 H) 、 2. 04 ( 3 H) 、 2. 71 (2 H) 、 2. 29 ( 2 H) 、 3. 35〜3. 78 (4H) .
FAB -MS m/ z 239. 2 ( + M+ 1 )
ビス （N—ァセチ /レビペリジン一 4， ースピロ） 一 2， 6—ピペリジン一 4ーォ ン：
1 H-NMR (CD C 13) 1. 59〜： L . 6 1 (8H + H 20) 、 2. 08 (6 H) ， 2. 38〜2. 39 (4 H) 、 3. 37〜3. 41 (8 H) .
F AB-MS m/ z 322. 3 ( + M+ 1 ) 実施例 14
[ビス (N—ァセチルビペリジン一 4， ースピロ） —2， 6ーピペリジン一 4一 オン一 1—ォキシルの合成]
Figure imgf000041_0001
実施例 1の工程 Bと同様にして、 ビス （N—ァセチルビペリジン一 4， ースピ 口） 一 2， 6—ピペリジン一 4—オン 1 1 0 mgを用いて、 ビス （N—ァセチ ルビペリジン一 4， 一スピロ） 一 2， 6—ピペリジン一 4一オン一 1—ォキシル 95 m gを得た。 融点 1 62〜 1 63 °C。
FAB-MS m/ z 337. 3 ( + M) 実施例 15
[2— （1 7， 一ヒ ドロキシ一 1 7， α—メチル一 5， α—アンドロスタン一 3—スピロ） 一 6, 6—ジメチルビペリジン一 4一オン及ぴビス （1 7， β—ヒ ドロキシ一 1 7， α—メチルー 5， α—アンドロスタン一 3， 一スピロ） 一 2， 6—ピペ ジン一 4—オンの合成]
Figure imgf000042_0001
実施例 2の工程 Aにおいて、 シクロへキサノンに代えて、 1 7， iS—ヒ ドロキ シ一 1 7， α—メチル一 5， α—アンドロスタン一 3 _オン 2. 2 5 gを用いた ことを除いて、 実施例 2の工程 Aと同様の方法で、 2— （1 7， 一ヒ ドロキシ - 1 7 ' α—メチノレー 5， α—アンドロスタン一 3—スピロ） - 6， 6 _ジメチ ルビペリジン一 4—オン及ぴビス （ 1 7， /3—ヒ ドロキシー 1 7， α—メチルー 5， α—アンドロスタン一 3， ースピロ） 一 2， 6一ピペリジン一 4一オンを得 た。 なお、 抽出溶媒はクロ口ホルムを用い、 油状物質は、 シリカゲルカラムクロ マト （展開溶媒 酢酸ェチル：へキサン） により分離し、 2— （1 7， j3—ヒ ド 口キシー 1 7， α—メチノレ一 5， α—アンドロスタン一 3—スピロ） 一 6， 6― ジメチルビペリジンー4一オン 1 3 Omg (トルエンからの再結晶により得られ た結晶、 融点 1 5 6. 7〜 1 5 8. 9°C) 、 及ぴビス （1 7 ' j3—ヒドロキシー 1 7， α—メチル _ 5， α—アンドロスタン一 3， ースピロ） 一2， 6—ピペリ ジン _ 4一オン 2 1 Orag (トルエンからの再結晶により得られた結晶、 融点 2 9 2. 7°C) とを得た。
2 - (1 7， ]3—ヒ ドロキシー 1 7， α—メチノレ一 5， α—アンドロスタン一 3 ースピロ） 一 6， 6—ジメチノレピペリジン一 4一オン ：
FAB— MS m/ z 4 0 2. 4 ( + M+ 1)
1 H-NMR (CD C 1 3) 0. 7 7 (Me ) 、 0. 8 4 (Me) 、 1. 2 0 (Me ) 1. 2 0 (Me) . 1. 2 2 (Me) 、 2. 1 9 (2 H) 、 2. 2 6 (2H)
ビス （ 1 7， ーヒ ドロキシー 1 7， "一メチル一 5， ひ一アンドロスタン一 3， 一スピロ） 一 2， 6—ピペリジン一 4 _オン ：
FAB— MS m/ z 648. 0 ( + M+ 1)
1 H-NMR (CD C 13) 0. 8 1 (M e X 2 ) 、 0. 83 (M e X 2 ) 、 1. 2 1 (Me X 2) 、 2. 41 ( 2 H) 試験例
[ヒ ドロキシルラジカルとの反応性及びァスコルビン酸との反応性]
2， 6位の置換基が異なる 3 の TEMPO系二トロキシルラジカル誘導体
Figure imgf000043_0001
化合物 1 化合物 2 化合物 3 のフリーラジカルとの反応性を検討するために、 竹下らの方法 （Biochimica et Biophysica Acta, 1573, 156-164 (2002)) に従い、 二トロキシルラジカル （25 μ Μ) と H202 (1 0 mM) を混合後、 キヤビラリ一に一定量採取し、 UV ( 1 00- 1 2 OmW/cm2) を照射し、 O Hラジカルを発生させ、 該-トロキシ ルラジカルとの反応性を X— b a n d E SRを用いて検討した。 その結果、 3 種の-トロキシルラジカル誘導体は、 同程度の OHラジカルとの反応性を示した (図 1参照） 。 ヒ ドロキシラジカルとの反応性は、 化合物 1〉化合物 3 >化合物 2の順であった。
一方、 ニトロキシルラジカルは、 還元物質とも反応することが報告されている (Couet, W. R.， Tetrahedron, 41(7), 1165-1172(1985), Finkelstein, E" Biochimica et Biophysica Acta, 802, 90-98 (1984)) 。 そこで、 ニト口キシルラジカル （1 0— 5 Ο μΜ) とァスコルビン酸 (1 00 μΜ- 2mM) を混合後、 キヤピラリーに一 定量採取後測定を開始し、 X— b a n d E SRを用いて、 経時的に E SRシグ ナル強度の減少を観察することにより、 生体内の代表的な還元物質であるァスコ ルビン酸との反応性について検討した。 その結果、 テトラエチル体 （化合物 2) は、 ァスコルビン酸と殆ど反応しないことが分かった。 他方、 2， 6—ジスピロ 一 1， ， 1 " ージピランーピペリ ドン一 1—ォキシル （化合物 3 ) とァスコルビ ン酸との反応性を検討したところ、 2， 6—ジスピロ一 1， ， 1 " ージピラン一 ピペリ ドン一 1—ォキシルは、 ァスコルビン酸と非常に速く反応することが分か つた （図 2参照） 。 ァスコルビン酸との反応性は、 化合物 3 >化合物 2〉化合物 1の順であった。 これらの結果は、 T E M P O系化合物において、 2， 6位の置 換基を変更することにより、 O Hラジカル又はァスコルビン酸との反応性が異な ることを示すものである。
以上の結果より、 本発明の新たな合成経路を用いることにより、 容易に T E M P O系化合物の 2， 6位を置換した化合物を合成することができることが示され た。 本発明の製造方法によれば、 フリーラジカル又は抗酸化物質との反応性を制 御できる化合物の創出が可能である。 産業上の利用可能性
本発明により得られるニトロキシルラジカル誘導体は、 造影剤、 抗酸化剤、 さ らに化学工業の分野では電池や重合剤などとして広く用いることができる。 特に、 ニトロキシルラジカル1 5 N標識化合物は、 生体内におけるフリーラジカル反応 を追跡するための造影剤として有用である。

Claims

> 式
Figure imgf000045_0001
、 R1 R2、 R3及ぴ R一-一 n青4は、 それぞれ独立して、 水素原子、 じ 〜。 アルキル基、 C2〜C2。アルケニル基、 C2〜C2。アルキニル基、 C4〜C2。ァ ルキルジェニル基、 C6〜C2。アルキルァリール基、 C 6〜C2。ァリールアルキル基、 C4〜C2。シクロアルキル基、 c4〜c2。シクロ アルケニル基、 （C 3〜C 。シクロアルキル） Cュ〜〇 。アルキル基であり、 但 囲
し、 前記基は、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよく、 R R2、 R3及び R4のいずれか一つは水素原子以外の基であり、 R1及び R2、 及 び/又は、 R3及ぴ R4は、 それぞれ互いに架橋して、 置換基を有していてもよ い C4〜C4。の単環式又は多環式飽和環を形成してもよく、 前記飽和環は、 酸素 原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよい。 ] で表される 2， 6置換一 4ーピペリ ドン誘導体の製造方法であって、
下記式：
Figure imgf000045_0002
[式中、 Rは、 水素原子又は C1〜C6アルキル基であり、 R， は、 それぞれ独 立して、 Cェ〜 6アルキル基である。 ] で表されるトリアセ トンァミン誘導体 (伹し、 前記式 （1) で表されるトリアセトンァミン誘導体と、 前記式 （I ) で 表される 2， 6置換— 4ーピペリ ドン誘導体が完全に同一の場合を除く。 ） と、 下記式：
Figure imgf000046_0001
[式中、 1 5及ぴ1 6は、 それぞれ独立して、 水素原子、 Ci Cs。アルキル基、 c 2〜c 2。ァルケ二ノレ基、 c2〜c2。アルキニル基、 c4〜c 2。アルキルジェ二 ル基、 C6〜C18ァリール基、 C6〜C2。アルキルァリール基、 C6〜C2。ァリ ールアルキル基、 C4〜C2。シクロアルキル基、 C4〜C 2。シクロアルケニル基、
(Cg Ci。シクロアルキル） じ 〜じ^アルキル基であり、 但し、 前記基は、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよく、 R5及び R6のいずれ か一方は水素原子以外の基であり、 1 5及ぴ1 6は、 互いに架橋して、 置換基を 有していてもよい c4〜c4。の単環式又は多環式飽和環を形成してもよく、 前記 飽和環は、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよい。 ] で表され るケトン又はアルデヒ ド誘導体とを、 アンモ-ゥム塩の存在下で反応させる工程 を含む 2， 6置換一 4ーピペリ ドン誘導体の製造方法。
2. 前記式 （1) において、 Rがメチル基である、 請求項 1記載の製造方法。 3. 前記式 （ I ) で表される 2， 6置換一 4ーピペリ ドン及ぴ前記アンモニ ゥム塩がいずれも15 Nで標識された化合物である、 請求項 1又は 2記載の製造 方法。
4. 請求項 1〜 3のいずれかに記載の方法により得られる 2， 6置換一 4一 ピペリ ドン誘導体。
Figure imgf000046_0002
[式中、 R1' R2'、 R3 '及び R4'は、 それぞれ独立して、 水素原子、 じ 〜 C2。アルキル基、 C 2〜C 2。アルケニル基、 C 2〜C 2。アルキニル基、 C4〜C 20アルキルジェニル基、 C6〜C18ァリール基、 C6〜C2。アルキルァリール基、 C6〜C2。ァリールアルキル基、 C4〜C2。シクロアルキル基、 C4〜C2。シク ロアルケニル基、 (C3〜C1。シク口アルキル) C 〜C 10アルキル基であり、 伹し、 前記基は、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよく、 R 、 R2'、 R3'及ぴ R4'のいずれか一つは水素原子以外の基であり、 R1'及 ぴ R2'、 及び/又は、 R3'及び R4'は、 それぞれ互いに架橋して、 置換基を有 していてもよく、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよい C4〜 C4。の単環式又は多環式飽和環を形成する （但し、 R1'及び R2'、 R3'及び R 4'力 置換基を有さないシクロへキサン環を形成する場合を除く。 ） 。 ] で表 される 2， 6置換一 4ーピペリ ドン誘導体。
6. 下目己式：
Figure imgf000047_0001
[式中、 X 1及ぴ X2は、 それぞれ独立して、 置換基を有していてもよく、 酸素 原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよい c4〜c2。シクロアルキレン 基、 カルポニル基、 ァセトアミ ド基、 スルホニル基、 スルフィエル基、 酸素原子 又は硫黄原子である。 ] で表される、 請求項 5記載の 2， 6置換— 4ーピペリ ド ン誘導体。
7. 下記式：
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
で表される 2 ， 6置換一 4ーピペリ ドン誘導体。
8 . 窒素核が1 5 Nで標識されたものである、 請求項 4 〜 7のいずれかに記載 の 2 ， 6置換一 4ーピペリ ドン誘導体。
9 . 下記式：
Figure imgf000049_0001
[式中、 R R2、 R3及び R4は、 それぞれ独立して、 水素原子、
Figure imgf000049_0002
アルキル基、 c2〜C2。アルケニル基、 C2〜C2。アルキニル基、 C4〜C20ァ ルキルジェ-ル基、 C6〜C18ァリール基、 C6〜C2。アルキルァリール基、 C 6〜C 2。ァリールアルキル基、 C4〜C2。シクロアルキル基、 C4〜C2。シク口 アルケニル基、 （C3〜C1。シクロアルキル） C 〜C 。アルキル基であり、 但 し、 前記基は、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよく、 R R2、 R3及び R4のいずれか一つは水素原子以外の基であり、 R1及ぴ R2、 及 び Z又は、 R3及ぴ R4は、 それぞれ互いに架橋して、 置換基を有していてもよ い C4〜C4。の単環式又は多環式飽和環を形成してもよく、 前記飽和環は、 酸素 原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよい。 ] で表されるニトロキシル ラジカル誘導体の製造方法であって、
請求項 1〜 3のいずれかに記載の方法により得られた下記式：
Figure imgf000049_0003
[式中、 R R2、 R3及ぴ R4は、 前記と同じ意味である。 ] で表される 2， 6置換— 4ーピペリ ドン誘導体のアミノ基を酸化して二トロキシルラジカルを生 成させる工程を含む、 前記-トロキシルラジカル誘導体の製造方法。
1 0. 前記式 （ I I ) で表されるニトロキシルラジカル誘導体、 前記アンモニ ゥム塩及び前記式 （I ) で表される 2， 6置換一 4ーピペリ ドン誘導体がいずれ も15 Nで標識された化合物である、 請求項 9記載の製造方法。
1 1. 請求項 9又は 1 0記載の方法により得られるニトロキシルラジカル誘導 体。 ：
Figure imgf000050_0001
[式中、 R 、 R2'、 R3'及び R4'は、 それぞれ独立して、 水素原子、 Ci〜 C2。アルキル基、 C 2〜C 2。アルケニル基、 C 2〜C 2。アルキ-ル基、 C4〜C 2。アルキルジェニル基、 C6〜C18ァリール基、 C6〜C2。アルキルァリール基、 C6〜C20ァリールアルキル基、 C4〜C2。シクロアルキル基、 C4〜C2。シク ロアルケニル基、 （C3〜C1。シクロアルキル） C i〜C 。アルキル基であり、 但し、 前記基は、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよく、 R ^ 、 R2'、 R3'及び R4'のいずれか一つは水素原子以外の基であり、 R1'及 び R2'、 及び/又は、 R3'及び R4'は、 それぞれ互いに架橋して、 置換基を有 していてもよく、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよい C4〜 C 40の単環式又は多環式飽和環を形成する （但し、 R1'及び R2'、 R3 '及び R 4* がそれぞれ、 置換基を有さないシクロへキサン環を形成する場合を除 く。 ） 。 ] で表されるニトロキシルラジカル誘導体。
1 3. 下記式：
Figure imgf000050_0002
L式中、 X1及び X2は、 それぞれ独立して、 置換基を有していてもよく、 酸素 原子、 窒素原子、 硫黄原子で中断されていてもよい C4〜C2。シクロアルキレン 基、 カルポニル基、 ァセトアミド基、 スルホ-ル基、 スルフィニル基、 酸素原子 又は硫黄原子である。 ] で表される、 請求項 1 2記載のニトロキシルラジカル誘 導体。
4. 下記式
又は
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
で表される二トロキシルラジカル誘導体。
15. 窒素核が15 Nで標識されたものである、 1〜 14のいずれか 記載のニトロキシルラジカル誘導体。
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