JPH06506920A

JPH06506920A - １，３，４−トリ置換ピペリジン誘導体、その製造及び使用

Info

Publication number: JPH06506920A
Application number: JP4507140A
Authority: JP
Inventors: シュタイナー，　ゲルト; ウンガー，　リリアーネ; ホフマン，　ハンス　ペーター; テシェンドルフ，　ハンス−ユルゲン; ベール，　ベルトホルト; ビンダー，　ルードルフ
Original assignee: ビーエーエスエフ　アクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1991-04-16
Filing date: 1992-04-04
Publication date: 1994-08-04
Also published as: DE4112353A1; ES2073919T3; EP0580644A1; WO1992018480A1; DK0580644T3; CA2107665A1; ATE124398T1; EP0580644B1; DE59202744D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】工（甲　、ハ　、　ｔ５，５ζ　Ｕ　Ｕ　ｔよ　ユ六、　五　（）ｌ　−＼　ｌこ　思　ウ覧　１で　１１９９、の３，４−ジ置換ピペリジン誘導体と反応させ、適当な場合には、得られた化合物を生理的に認容性の酸との酸付加塩に変換させることを特徴とする、１．３．４−トリ置換ピペリジン誘導体、その製造及び使用Ｒ１は水素、フッ素、塩素又は臭素であり、Ｒ２は水素、ヒドロキシル、又は未置換の又はフッ素、塩素もしくは臭素で置換されたフェニルであり、Ｒ３は水素であり、又はＲ２とＲ３は一緒になって酸素であり、ｎは１，２又は３であり、Ｒ４はＣ１〜３のアルキルであり、又はフッ素、塩素で置換されていてもよいフェニル又はチェニルであり、Ｒ５は水素又はヒドロキシルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はヒドロキシルであり、又はＲ６とＲ７は一緒になって酸素であり、かつｎは１．２又は３である。

式ＩにおいてＲ１ないしＲ７及びｎは、好適には以下の意味を有する：Ｒ１：水素、フッ素、塩素Ｒ２、ヒドロキシル、ｐ−フルオロフェニルＲ８、水素又はＲ２とともに酸素Ｒ４、メチル、エチル、フェニル、ｐ−フルオロフェニル、２−チェニルＲ５、水素、ヒドロキシルＲ６、水素Ｒ７、ヒドロキシル又はＲ６とともに酸素ｎ　：２及び３゜以下の化合物は、特に好適である：１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−ヒドロキシ−トランス−３−フェニル−（ヒドロキシ）メチル−４−フェニル−１−ピペリジニル］−１−ブタノン、１−　（４−フルオロフェニル）−４−［トランス−（３−フェニル−ヒドロキシメチル−４−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−ブタンー１−オール、１−フェニル−３−［トランス＝（３−フェニル−ヒドロキシメチル−４−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−プロパンー１−オン、１−（４−フルオロフェニル）　−４−（３−ベンゾイル−４−フェニル−Δ４−デヒドローピペリジンー１−イル）−ブタン−１−オン、１−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ベンゾイル−４−）二ニルーΔ８−デヒドローピペリジン−１−イル）〜ブタンー１−オン、１−（ビス−４−フルオロフェニル）−４−［１−ランス−（３−フェニル−ヒドロキシメチル−４−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−ブタン、１−（，４−フルオロフェニル）−４−［トランス−（３−ｐ−フルオロフェニル−ヒドロキシメチル−４−ｐ−フルオロフェニル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−ブタンー１−オン、１−（４−フルオロフェニル）−４−［トランス−（３−ｐ−フルオロフェニル−ヒドロキシメチル−４−ｐ−フルオロフェニル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−ブタンー１−オール、１−　（４−フルオロフェニル）−４−［）ランス−（３−アセチル−４−メチル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１チル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−ブタンー１−オール、１−　（４−フルオロフェニル）−４−（３−アセチル−４−メチル−Δ ３−デヒドロピペリジンー１−イル）−ブタン−１−オン、１−（４−フルオロフェニル）−４−（３−アセチル−４−メチル−Δ３−デヒドローピペリジンー１−イル）−ブタン−１−オール、１−（ビス−４−フルオロフェニル）−４− （３−アセチル−４−メチル−Δ８−デヒドローピペリジンー１−イル）−ブタン。

本発明の式■の化合物は、次式■ 式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ８及びｎは上述のとおりであり、そしてＮｕは親核性（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇｉｃ）の脱離基である、の化合物と式■ 式中、Ａ、Ｂ、及びＤは式■で述べたとおりである、で表わされる３、４−ジ置換ピペリジン誘導体を反応させ、必要に応じ得られた化合物を生理的に認容性の酸との塩に変換させることにより製造しうる。

適当かつ好適な親核性のＮｕに対する脱離基はハロゲンであり、特に臭素又は塩素である。

反応は、環状の飽和エーテル、特にテトラヒドロフラン又はジオキサン又は、トルエン又はキシレンのようなアルキルベンゼンのような不活性溶剤中で、酸を捕集するためにトリエチルアミン又は炭酸カリウムのような不活性塩基の存在下で好適に実施される。

反応は通常８０ないし１５０℃において実施され、一般には１〜１０時間以内に完了する。

式■の生成物は、実施例において示されているように、その後の反応により転換させつる。

これらの反応は、ジコーンズ試薬（２５％濃度の硫酸中の酸化クロム（■））による３−ヒドロキシメチのカルボニル誘導体への酸化、ホウ素酸ナトリウムによる２−ブタノン基（Ｒ２＋Ｒ”　＝酸素）の相応の２−ブタノール誘導体への還元、濃硫酸により４−ヒドロキノピペリジン基（Ｒ５＝ＯＨ）を脱水してΔ４− デヒドロピペリジン誘導体を生成させること、及び塩基触媒二重結合のシフトによるΔ３−デヒドロピペリジン化合物の生成を含む。

本発明の式Ｉの化合物は、通常黄色状の形状物又は黄色結晶として得られ、慣用の有機溶剤、好適にはエタノールのような低級アルコールからの再結晶、又はカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。

式Ｉの遊離の１．３．４−トリ置換ピペリジン誘導体は、慣用の方法、好適には相応の酸の１当量を溶液中に添加することにより、生理学的に許容しうる酸との付加塩へ転換させることができる。薬理学的に許容しつる酸の例は、塩酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、スルファミン酸、マレイン酸、フマル酸、修酸、酒石酸及びクエン酸である。

本発明の化合物は、価値ある薬理活性を有する。これらは神経弛緩、抗つツ、帽り催眠薬又は脳保護作用剤として使用できる。本発明の１つの化合物において上記特性の複数を組み合わせることが可能である。

それゆえ、これらは、精神病、好適には精神分裂病及び不安状態の治療のため、器質的理由による脳機能の症害又は発作の治療及び予防、及び催眠症害の治療のために適当である。

従って、本発明はまた、慣用の担体及び希釈剤に加えて、活性物質として式■の化合物又はその生理的に認容性の酸付加塩を含有する治療用組成物及び疾病をコントロールするための新規化合物の使用に関する。

本発明の化合物は、慣用の方法、経口又は非経口、静注又は筋肉内投与により投与しつる。

投与量は年令、状態及び患者の体重及び投与方法に依存する。概して、活性物質の毎日の用量は経口投与の場合、体重ｌｋｑ当たり約１〜１００ｍｇであり、非経口投与の場合、体重ＩＪ１ｇ当たり、０，１〜２ｍ　ｇである。

新規化合物は、慣用の固体又は液体の剤型、例えば、非コーテイング又は（フィルム−）コーティングされた錠剤、カプセル、粉末、顆粒、廃剤、溶液、軟膏、クリーム又はスプレーとして使用できる。これらは慣用の方法で製造される。この目的で活性物質は、錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動性調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤及び／又は噴射剤ガス（Ｈ，スッカーら：　Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、　Ｔｈｉｅｍｅ４ｅｒｌａｇ、シュツットガルト、１９７８を参照）のような慣用の薬剤助剤により処理しつる。こうして得られる製剤は、通常０１ないし９９重量％の量の活性物質を含有する。

新規化合物を合成するための出発物質として必要な式Ｈの物質は既知である。

式■の物質は、従前には記載されていない（しかし、猿回特許第４１１２３５２号を参照）。この物質は、１モル当量の水酸化ナトリウム溶液の存在下、５０℃ でメタノール中、２モル当量の式■のα、β−不飽又は式Ｖのβ−ハロケトンＨａ　１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｏ−Ｒ’、式中、Ｒ４は上記の定義のとおりである、を、アミン　Ｈ２Ｎ−Ｒ８、式中、Ｒ８は未置換の、又は、ハロゲン、メトキシ又はニトロ、又はアリルで置換されたベンジルである、と反応させることにより得られる。この反応は、一般にはノアステレオ選択的であり、Ｒ４に関してジ工りアトリアルトランス配置を有する式■の化合物を生じ、これはＲ８の脱離、及び、必要に応じて、引き続き、水の脱離及び可能な転移及び最終生成物のための上述の還元により式■の化合物Ｉこ変換させることができる。

以下の実施例により、本発明を詳説する：例　１ａ）　出発物質　４−ヒドロキシ−トランス−３−フェニル（ヒドロキシ）メチル−４−フエニルビペＩノジンの製造酢酸エチル１．４１　中のシス−３−ベンゾイル−４−フェニル−４−ヒドロキシ−１−ペンジルピベｉノジン６００ｑ　（１，６２モル）をメタノール１，４１と混合し、パラジウム（１０％）−炭素２０ｇを添加して、７０℃にて１００バールの水素圧下、１２時間接触水素化を行った。混合物を５０℃で濾過し、触媒を除去し、乾燥蒸発させ、アセトン０．６　ｆに抽出して、冷却時撹拌した。

沈澱生成物を吸引濾過し、濾液を濃縮させ、残渣を再び冷却時アセトン３００　ｍ　ｌ中でｔ拌し、第２の生成物分画を吸引濾過した。

収量：純粋なジアステレオマーの生成物が３４５嘔（７５％）、融点１６７〜１６９℃。

ｂ）　最終生成物　１−（４−フルオロフェニル）＝４−［４−ヒドロキシ−トランス−３−フェニル（ヒドロキシ）メチル−４−フェニル−１−ピペリジニノ１コー１−ブタノンの製造キシレン２１０　ｍ　ｌ中の４−ヒドロキシ−トランク−３−フェニル−（ヒドロキシ）メチル−４−フェニルピペリジン２０．０９　（７０，７ミリモル）を ω〜クロロー４−フルオロブチロフェノン２６．７ｍ１Ｃ１６２ミリモル）及びヨウ化カリウム１．０９に添加された微細粉末の炭酸カリウム１８．８９（１３６ミリモル）と混合し、激しく撹拌しながら１６時間還流した。冷却後、トルエン２００ｍ１を添加し、激しく混合物を撹拌すると、青色の固体が沈澱した。粗生成物を吸引濾過し、トルエンで洗い、減圧下５０℃で乾燥した。

次いで、固体を５０℃で水ｌｌ中に溶解させ、最後に生成物を吸引濾過した（融点１８２〜１８３℃）、収量：２２．６ｇ（７２％）。

以下の化合物は、同様に製造しうる：２．１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−ヒドロキシ−トランス−３−フェニル−（ヒドロキシ）メチル−４−フェニル−１−ピペリジニルコブ撹　クン３．１−フェニル−４−［４−ヒドロキシ−トランス−−３−フェニル（ヒドロキシ）メチル−４−フェヒ　ニル−１−ピペリジニル］−１−ブタノン、ル　融点　１７３〜１７５℃ ４．１−フェニル−４−［４−ヒドロキシ−トランスス　−３−フェニル（ヒドロキシ）メチル−４−フ工二　ニル−１−ピペリジニルコブタンク５．１−フエニル−３−［４−ヒドロキシ−トランス６　−３−フェニル（ヒドロキシ）メチル−４−フ工辷　ニル−１−ピペリジニル］　−１−プロパノン、アルキル化剤：１−クロロプロピオフェノン会６．１−フェニル−２−［４− ヒドロキシ−トランスト　−３−フェニル（ヒドロキシ）メチル−４−フ工ｌ　ニル−１−ピペリジニル］エタン、融点　１５７〜１５９℃ ７．１−（４−ブロモフェニル）−４−［４−ヒドロに　キシ−トランス−３− フェニル−（ヒドロキシ）メチル−４−フェニル−１−ピペリジニル〕−１−ブタノン、融点　１８６〜１８７℃ ８．１−フェニル−２−［４−ヒドロキシ−トランス′　−３−フェニル（ヒドロキシ）メチル−４−フェニル−１−ピペリジニル］−１−エタノン、融点　１７９〜１８１℃ 例　９ａ）　出発物質の製造４−ヒドロキシ−トランス−３−ｐ−フルオロフェニル（ヒドロキシ）メチル− ４−ｐ−フルオロフェニルピペリジンメタノールｌｌ中の４−ヒドロキシ−１−ベンジル−トランス−３−ｐ−フルオロベンゾイル−４−ｐ−フルオロフェニルピペリジン塩酸３０．Ｏｑ　（６７，６ミリモル）にパラジウム（１０％）−カーボン４．０ｇを添加し、５０℃で８時間接触水添した。濾過後、メタノールで洗い、濾液を蒸発乾固させた。残渣を７０℃で、メタノール１４０ｍ１及び水５００ｒｒＬＩ！の混合物に抽出し、混合物がアルカリ性になるまで濃アンモニアを添加し、沈澱生成物を吸引濾過し、水で完全に洗った。減圧下６０℃で乾燥させると、生成物２０．２ｇ（９４％）が得られた。融点２１５〜２１７℃。

ｂ）　最終生成物の製造１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−ヒドロキシ−トランス−３−ｐ−フルオロフェニル（ヒドロキシ）メチル−４−ｐ−フルオロフェニル−１−ピペリジニル］−１−ブタノントルエン２５０ｍ１及びジメチルホルムアミド２５ＴｒＬｌの混合物中の４−ヒドロキシ−トランス−３−ｐ−フルオロフェニル（ヒドロキシ）メチル−４−Ｄ −フルオロフェニルピペリジン２０．０９　（６３，０ミリモル）をω−クロロ −４−フルオロブチロフェノン２６．７ｍｌ　（１２５ミリモル）と混合し、さらに、ヨウ化カリウム１．Ｏｇ　中に添加された微細粉末の炭酸カリウムと混合し、激しく撹拌しながら８時間還流した。冷却後、混合物を回転蒸発器中で蒸発させ、残渣を少量のジメチルホルムアミド中に抽出し、この溶液を激しく撹拌した氷水中に注いだ。沈澱物を吸引濾過し、水で完全に洗い、エタノールから再結晶させると、融点が１７５〜１７７℃の生成物２３．５９　（７８％）を得た。

以下のものは、同様にして製造できる：１０．１−（４−フルオロフェニル）− ４−［４−ヒドロキシ−トランス−３−ｐ−フルオロフェニル（ヒドロキシ）メチル−４−ｐ−フルオロフェニル−１−ピペリジニルコブタン、融点１７０〜１７１°Ｃ１１，１−フェニル−４−［４−ヒドロキシ−トランス−３−ｐ−フルオロフェニル−（ヒドロキシ）メチル−４−ｐ−フルオロフェニル−１−ピペリジニル］ −１−ブタノン１２．１−フェニル−４−［４−ヒドロキシ−トランス−３−ｐ−フルオロフェニル−（ヒドロキシ）メチル−４−ｐ−フルオロフェニル−１−ビペリジニル］ −ブタンａ）　出発物質　４−ヒドロキシ−シス−３−アセチル−４−メチルピペリジンの製造メタノール７００ｍＡ’中の４−ヒドロキシ−１−ペンジル−ラス−３−アセチル−４−メチルピペリジン２０．１９　（８１，０ミリモル）にパラジウム（１０％）−カーボン２．５ｇを添加し、室温で８時間接触水添した。濾過後、水で洗い、濾液は蒸発乾燥させた。生成物１１．９９（９４％）が分離し、融点は９１〜９３℃であった。塩酸塩は１１８〜１９９℃で溶解する。

トランス異性体は同様に製造できる＝１３３℃以上で分解（塩酸塩）。

ｂ）　最終生成物の製造１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−ヒドロキシ−メス−３−アセチル− ４−メチル−１−ピペリジニル）−１−ブタノントルエン２５０ｍｆ及びジメチルホルムアミド２５ｍ１の混合物中の４−ヒドロキシ−シス−３−アセチル−４−メチルピペリジン２０．５９　（１３１ミリモル）をω−クロロ−４−フルオロブチロフェノン２１．４ｍｆ（１３１ミリモル）と混合し、さらに、ヨウ化カリウム１．０ｇ　に添加した微細粉末の炭酸カリウム１８９　（１３１ミリモル）と混合し、激しく撹拌しながら３時間還流させた。冷却後、混合物を回転蒸発器中で蒸発させ、残渣を塩化メチレンと水の間で分配した。水相を塩化メチレンで抽出し、次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール　９８／２）で精製した。９．５９（２２％）の生成物が分離し、この分解点は９０℃以上であった（酒石酸塩）。

以下のものは、同様にして製造しうる：１４．１−（４−フルオロフェニル）− ４−［４−ヒドロキシ−トランス−３−アセチル−４−メチル−１−ピペリジニル−１−ブタノン、融点　１７４〜１７５℃（塩酸塩）１５．１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−ヒドロキシ−シス−３−アセチル−４−メチル−１−ピペリジニル］−１−ブタノール、アルキル化剤＝ニーヒドロキン−１−（ｐ−フルオロフェニル）−４−クロロブタンロキシートランス−３−アセチル−４−メチル−１−ピペリジニル］−１−ブタノール、融点　９７〜９９°Ｃ１アルキル化剤：１−ヒドロキシ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−４−クロロブタン１７．１−（４−フルオロフェニル’）−４−［４−ヒドロキシ−シス−３−アセチル−４−メチル−１−ビペリジニル］−１−ブタン、融点８５〜８８℃（塩酸塩）１８．１−（４−フルオロフェニル）−４〜［４−ヒドロキシ−トランス−３− アセチル−４−メチル−１−ビベリジニルコー１−ブタン、融点１０５〜１０７ ℃（塩酸塩）１９．１−（４−フェニル）−４−［４−ヒドロキシ−シス−３−アセチル−４ −メチル−１−ピペリジニル］−１−ブタノン２０．１−（４−フェニル）−４−［４−ヒドロキシ−トランス−３−アセチル −４−メチル−１−ピぺ２１．１−（４−フェニル）　−４−［４−ヒドロキシ −シス−３−アセチル−４−メ、チルー１−ピペリジニル］ブタン２２．１−（４−フェニル）−４−［４−ヒドロキシ−２３，１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−ヒ・ドロキン−トランス−３−プロピオニル−４−エチル−１−ピペリジニルコー１−ブタノン例　２４１．１−ビス（４−フルオロフェニル）−４−１４−ヒドロキシ−トランス−３ −フェニル−（ヒドロキシ）メチル−４−フェニル−１−ピペリンニルコブタンＤ　Ｍ　Ｆ　４０　ｍ　ｌと混合したキシレン４００　ｍ　ｌ中の４−ヒドロキシ−トランス−３−フェニル−（ヒドロキシ）メチル−４−フェニルピペリジン２２．８９（８０，６ミリモル）（例１ａ）を１．１−ビス（４−フルオロフェニル）−４−クロロブタン２２．６９（８０，６ミリモル）と混合し、次いで、ヨウ化カリウム０゜３ｇ中に添加された微細な粉末状の炭酸カリウム１８．６９（１３２ミリモル）と混合し、激しく撹拌しながら、８時間還流した。混合物を冷却し、次いで蒸発乾固させた。残渣をＤＭＦに溶解し、この溶液を激しく撹拌した氷水２．５１中に注いだ。１時間撹拌した後、沈澱を吸引濾過すると、融点が１６０〜１６２℃の生成物４０．１９　（９５％）を得た。

以下のものが同様にして得られる：２５、　１．　１−ビス（４−フルオロフェニル）−４−［４−ヒドロキシ−トランス−３−ｐ−フルオロフェニル（ヒドロキシ）メチル−４−ｐ−フルオロフェニル−１−ピペリンニルコブタン２６、　１．　１−ビス（４−フルオロフェニル）−４−［シス−３−アセチル −４−ヒドロキシ−１−ピペリンニルコブタン、融点　１１６〜１１９℃（塩酸塩）２７、　１．　１−ビス（４−フルオロフェニル）−４−［トランス−３−アセチル−４〜ヒドロキシ−１−ピペリンニルコブタン、融点　９３〜９６℃（塩酸）例　２８１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−ヒドロキシ−トランス−３−フェニル（ヒドロキシ）−メチル−４−フェニル−１−ピペリジニル］−１−ブタノール１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−ヒドロキシ−トランス−３−フェニル（ヒドロキシ）−メチル−４−フェニル−１−ピペリジニル］−１−ブタノン５．０９　（１１，６ミリモル）（例１ｂ）を、メタノール８０　ｍ　ｌ及びテトラヒドロフラン１００　ｍ　ｌの混合物に溶解し、ソジウムボラナート０．６ｇ（１６ミリモル）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで回転蒸発器中で濃縮した。残渣をｐＨ１０で塩化メチレンと水の間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、融点が９０〜９２℃（分解点）の目的物４．６９（８８％）を得た。

同様にして、以下のものが得られる：２９．１−フェニル−４−［４−ヒドロキシ−トランス−３−フェニル（ヒドロキシ）メチル−４−フェニル−１−ピペリジニル］−１−ブタノール、融点　９０〜９２℃ ３０．１−（４−フルオロフェニル）−４〜［４−ヒドロキシ−トランス−３− ｐ−フルオロフェニル（ヒドロキシ）メチル−４−ｐ−フルオロフェニル−１− ピペリジニル］−１−ブタノール３１．１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−ヒドロキシ−トランス−３−ｐ−フルオロフェニル（ヒドロキシ）メチル− ４−ｐ−フルオロフェニル−１−ピペリジニルコブタン３２．１−フェニル−４−［４−ヒドロキシ−トランス−３−ｐ−フルオロフェニル−（ヒドロキシ）メチル−４−ｐ−フルオロフェニル−１−ピペリジニル］ −１−ブタノール３３．１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−ヒドロキシ−シス−３−α− ヒドロキシエチル−４−メチル−１−ピペリジニル］−１−ブタノール３４．１ −（４−フルオロフェニル）−４−［４−ヒドロキシ−トランス−３−α−ヒドロキシエチル−４−メチル−１−ピペリジニル］−１−ブタノール３５．１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−ヒドロキシ−トランス−３− α−ヒドロキシエチル−４−メチル−１−ピペリジニルコブタン３６．１−フェニル−３−［４−ヒドロキシ−トランス−３−フェニル（ヒドロキシ）メチル− ４−フェニルー１−ピペリジニル］−１−プロパツール、融点　１１１〜１１３ ℃ ３７．１−フェニル−２−［４−ヒドロキシ−トランス−３−フェニル（ヒドロキシ）メチル−４−フェニル−１−ピペリジニル］−１−エタノール、融点　１６９〜１７１℃ ３８．１−（４−ブロモフェニル）−４−［４−ヒドロキシ−トランス−３−フェニル−（ヒドロキシ）メチル−４−フェニル−１−ピペリジニル］−１−ブタノール、融点　９２〜９３℃、３９．１．１−ビス（４−フルオロフェニル）−４−［４−ヒドロキシ−シス− ３−α−ヒドロキシエチル−４−メチル−１−ピペリジニルコブタン４０、　１．　１−ビス（４−フルオロフェニル）−４−［４−ヒドロキシ−トランス−３ −α−ヒドロキシエチル−４−メチル−１−ピペリジニルコブタン例　４１１−（４−フルオロフェニル’）−４−［４−ヒドロキシ−トランス−３−ベンゾイル−４−フェニル−１−ピペリジニル］−１−ブタノン１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−ヒドロキシ−トランス−３−フェニル（ヒドロキシ）メチル−４−フェニル−１−ピペリジニル］−１−ブタノン２２．６９　（５０，７ミリモル）（例１ｂ）をアセトン５００ｍｆ中に懸濁し、次いで、激しく撹拌しながら、ジョーンズ試薬２１ｍ１　（５６ミリモル）を滴下して添加した。この間、温度は３２℃に上昇した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで回転蒸発器中で蒸発させた。次いで、混合物を氷水中に注ぎ、塩化メチレンを加え、アルカリ性になる迄希水酸化ナトリウム溶液を加え、沈澱した酸化クロムを吸引濾過した。水相を塩化メチレンで抽出し、次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮させて、融点が１２８〜１３０℃の目的物２１．１９（９５％）を得た。

以下のとおりにして、同様のものを得た：４２．１−フェニル−２−［４〜ヒドロキシ−トランス−３−ベンゾイル−４−フェニル−１−ピペリジニルコブタン、融点　１３３〜１３５℃、４３．１−フェニル−２−［４−ヒドロキシ−トランス−３−ベンゾイル−４−フェニル−１−ピペリジニル］−１−エタノン、融点　１６８〜１６９℃４４．１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−ヒドロキシ−トランス−３−ベンゾイル−４−フェニル−１−ピペリジニルコブタン４５．１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−ヒドロキシ−トランス−３− ｐ−フルオロフェニル−４−ｐ−フルオロフェニル−１−ピペリジニル］−１− ブタノン、融点　１１１〜１１３℃、４６．１−（４−フルオロフェニル）−４ −［４−ヒドロキシ−トランス−３−ｐ−フルオロフェニル−４−ｐ−フルオロフェニル−１−ピペリジニルコブタン、融点　１６６〜１６８℃（塩酸）４７．１−フェニル−４−Ｅ４−ヒドロキシートランス＝３〜ｐ−フルオロベンゾイルー４−ｐ−フルオロフェニル−１−ピペリジニル］−１−ブタノン４８．１−フェニル−４−［４−ヒドロキシ−トランス−３−ｐ−フルオロベンゾイル−４− ｐ−フルオロフェニル−１−ピペリジニルコブタン例　４９１．１−ビス（４−フルオロフェニル）−４−［４−ヒドロキシ−トランス−３ −ベンゾイル−４−フェニル−１−ピペリジニルコブタン１．１−ビス（４−フルオロフェニル）　−４−［４−ヒドロキシ−トランス− ３−フェニル（ヒドロキシ）メチル−４−フェニル−１−ピペリジニルコブタン４．０９（７，６ミリモル）（例２４）を氷酢酸５０ｍ１！に溶解し、次いで、激しい撹拌時、ジョーンズ試薬４゜３ｍｌ　（１１，４ミリモル）を滴下添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌し、溶液は沈澱したクロム塩からデカントした。次に、混合物を氷水中に注ぎ、塩化メチレンを加え、アルカリ性になる迄水酸化ナトリウム溶液を加えた。水相を塩化メチレンで抽出し、次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール　９８／２）で精製すると、１．０９（５０％）の目的物が得られた（油状物）以下のものが同様に得られた：５０、　１．　１−ビス（４−フルオロフェニル）−４−［４〜ヒドロキシ−トランス−３−ｐ−フルオロベンゾイル−４−ｐ−フルオロフェニル−１−ピペリジニルコブタン例　５１ａ）　出発物質の製造１．４−ヒドロキシ−トランス−３−ベンゾイル−４−フェニルピペリジン４−ヒドロキシ−トランス−３−フェニル（ヒドロキシ）メチル−４−フェニルピペリジン（例１ａ）６．０９（２１，２ミリモル）を含むアセトン１５０ｍＡ ’に、ジョーンズ試薬８ｍＩＣ２１，４ミリモル）を滴加した。この間に、温度は３０℃に上昇した。混合物を室温で１時間撹拌し、溶液をデカントして沈澱した酸化クロムを除去し、回転蒸発器で容積を半分に蒸発させた。次いで、混合物を氷水中に注ぎ、アルカリ性になるまで希水酸化ナトリウム溶液を添加し、この混合物を塩化メチレンで数回抽出し、有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。５．２９（８７％）の目的物が分離し、酢酸エチルから再結晶した後では、１２８〜１２９℃で溶解した。

２．３−ベンゾイル−４−フェニル−Δ４−デヒドロピペリジン塩化メチレン４００ｍ１、次に、塩化メチレン３５０　ｍ　ｌに溶解した４−ヒドロキシ−トランス−３−ベンゾイル−４−フェニル−ピペリジン１１２．６９（３０４ミリモル）を、水中で０〜５℃に冷却しながら、１８６９（１，９モル）の濃硫酸中に滴加した。この混合物を水中で２〜３時間冷却しながら、撹拌し、次に、氷水中に注ぎ、濃水酸化ナトリウム溶液を添加した（ｐＨ１０まで）。

この混合物を塩化メチレンと水の間で分配し、有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン千５％メタノール）で精製すると、融点が１１８〜１１９°Ｃのもの６１９（５７％）が得られた。

ｂ）　最終生成物の製造ベリジン１５．４９（５９ミリモル）を含むキシレン９　Ｑ　ｍ　ｊ’を、１１．５ｍｊ！（７０ミリモル）のω−クロロ−４−フルオロブチロフェノンと混合し、次に、ヨウ化カリウム０．５ｇ　とともに含む微細粉末の炭酸カリウム１２．１ｇ（８８ミリモル）と混合し、激しく撹拌しながら、１５時間還流した。混合物を回転蒸発器中で濃縮し、次いで、残渣を氷−水及び塩化メチレンの間で分配し、希水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。塩化メチレンで水相を抽出し、次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール　９８／２）で精製すると、融点８９〜９１℃の目的物５．２９（２１％）を得る（塩酸塩）。

以下のものが同様にして製造しうる：５２．１−（４−フルオロフェニル）−４−［−，３−ベンゾイル−４−フェニル−Δ４−デヒドロー１−ピペリジニル］−１−ブ久ノール例　５３１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−ベンゾイル−４−フェニル−Δ４− デヒドロー１−ピペリジニル］−１−ブタノン塩化メチレン１００　ｍ　ｌ及び次に５０　ｍ　ｌの塩化メチレンに溶解した１ −（４−フルオロフェニル）−４−［４−ヒドロキシ−トランス−３−ベンゾイル−４−フェニル−１−ピペリジニルコー１−ブタノン（例４１）を、水中で０〜５℃に冷却時、濃硫酸１８．０ｍ１（３３６ミリモル）中に滴加した。混合物を水中で２時間冷却しながら撹拌し、次に氷水中に注ぎ、濃水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調節し、塩化メチレン及び水の間で分配し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン　９９／１）で精製し、青白色の油状物の目的物４．２９（４４％）を得た。

塩酸塩は８９〜９１℃で溶解する。

以下のものが同様にして製造しうる：５４．１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−ペン５５．１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−ｐ−フルオロベンゾイル−４−フルオロフェニル−Δ ４−デヒドロー１−ピペリジニル］−１−ブタノン５６．１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−ｐ−フルオロベンゾイル−４ −フルオロフェニル−Δ’−デｌ：Ｆｏ〜１−ピペリジニル］ブタン−１−ピペリジニルコブタン、融点８５〜８７℃（塩酸塩）フェニル−Δ４−デヒドロー１−ピペリジニル］ブタン例　６１１−（４−フルオロフェニル’）−４−［３−アセチル−４−メチル〜Δ３−デヒドロー１−ピペリジニル］−１−ブタノン塩化メチレン２００ｍ１及び次に塩化メチレン１゜Ｏｍ　１２に溶解した１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−ヒドロキシ−シス、トランス−３−アセチル−４−メチル−１−ピペリジニル］−１−ブタノン２２、Ｏｑ　（６８，５ミリモル）（例１３．１４）を、水中で０〜５℃に冷却しながら、濃硫酸４０ｍ１　（７４７ミリモル）に滴加した。この混合物を水中で２時間冷却時撹拌し、次いで３０〜３５℃で１時間撹拌し、次に氷水中に注ぎ、濃水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０に調節し、塩化メチレンと水の間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン　９９／１）で精製すると、融点６７〜７０℃（酒石酸塩）のもの９．８９（４５％）を得た。

次のものを同様にして製造することができる。

６２．１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−アセチル−４−メチル−Δ３ −デヒドロー１−ピペリジニルコブタン６３．１−フェニル−４−［３−アセチル−４−メチル−ΔＳ−デヒドロー１− ピペリジニル〕−１−ブタノン６４．１−フェニル−４−［３−アセチル−４−メチル−Δ３−デヒドロー１− ピペリジニル］ブタン例　６５１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−フェニル（ヒドロキシ）メチル−４ −フェニルーΔ４−デヒドロー１−ビペリジニルコ−１−ブタノン１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−ベンゾイル−４−フェニル−Δ４−デヒドロー１ −ピペリジニルコ−１−ブタノン（例５１，５３）４．０９（９゜０ミリモル）をメタノール５０ｍＩ！に懸濁し、３０℃でソジウムボロネート０．３４９　（９，０ミリモル）をゆっくり添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで回転蒸発器中で蒸発させた。残渣を塩化メチレン及び水の間でｐＨ１０にて分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、融点１９１〜１９２℃（塩酸塩）のもの３．８ｇ（９５％）を得た。

例　６６ａ）　出発物質の製造へりジン４．２ｑＣ例５１ａ）を含むメタノール６０ｍ１に３０％のソジウムメチレート溶液１２．０９（６６ミリモル）を添加し、混合物を８時間還流し、次いで室温で１晩撹拌し、回転蒸発器中で蒸発乾固した。残渣を氷水中に注ぎ、混合物を塩化メチレンで数回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン＋１％メタノール）で精製すると、融点１８９〜１９２℃のもの１．９ｇが得られた。

ｂ）　最終化合物の製造１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−ベンゾイル−４−フェニル−Δ３− デヒドロー１−ピペリジニル］−１−ブタノン５０　ｍ　ｌのキシレン中の３−ベンゾイル−４−フェニル−Δ３−デヒドロピペリジン２．８９（１，０，６ミリモル）をω−クロロ−４−フルオロブチロフェノン２．６ｍｊ！（１５，４ミリモル）と混合し、次にヨウ化カリウム０，５ｇ　とともに含む微細粉末化した炭酸カリウム２．２９（１６ミリモル）と混合し、激しく撹拌しながら１３時間還流した。混合物を塩化メチレン及び水の間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン＋５％メタノール）で精製すると、融点が１７１〜１７２℃である生成物１゜４９（３１％）を得た。

次のものが同様にして製造しうる：６７．１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−ベンシイルー４−フェニル− Δ３−デヒドロー１−ビペリジニルコ−１−ブタノール例　６８１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−ベンゾイル−４−フェニル−Δ３− デヒドロー１−ビペリジニルコーｌ−ブタノン１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−ベンゾイル−４−フェニル−Δ４− デヒドロー１−ピペリジニル］−１−ブタノン（例５１．５３）４．５９　（１０，５ミリモル）を含むメタノール６０ｍ１中に、３０％のソジウムメチレート溶液５．７９（３２ミリモル）を添加し、この混合物を１．５時間還流し、次いで室温で１晩撹拌し、回転蒸発器中で蒸発乾燥させた。残留物を氷水中に注ぎ、混合物を塩化メチレン及び水の間で分配し、ｐＨを１０に調節し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン＋２．５％メタノール）で精製して、２．２％（４８％）の目的物を得た。そのマレイン酸塩は１７１〜１７２℃で溶解する。

次のものが同様にして製造しうる：６９．１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−ペン７０．１−（４−フルオロフェニル）　−４−［３−１）　−フルオロベンゾイル−４−ｐ−フルオロフェニル−Δ３−デヒドロー１−ピペリジニル］−１−ブタノン、融点２１１〜２１３℃（塩酸塩）７１．１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−ｐ−フルオロベンゾイル−４−ｐ−フルオロフェニル−Δ３−デヒドロー１−ピペリジニル］ブタン７２．１−フェニル−４−［３−ベンゾイル−４−フェニル−Δ３−デヒドロー１−ピペリジニル］−１＝ブタノン７３．１−フェニル−４−［３−ｐ−フルオロベンゾイル−４−ｐ−フルオロフェニル−Δ３−デヒドロー１−ピペリジニル］−１−ブタノン７４、　１．　１−ビス（４−フルオロフェニル）−４−［３−ベンゾイル−４ −フェニル−Δ８−デヒドロー１−ピペリジニル］ブタン、融点　８５〜８７℃ （塩酸塩）７５、　１．　１−ビス（４−フルオロフェニル）−４−［３−ｐ−フルオロベンゾイル−４−ｐ−フルオロフェニル−Δ３−デヒドロー１−ピペリジニル］ブタン。

例　７６ａ）　出発物質の製造シス−３−フェニル（ヒドロキシ）メチル−４−フェニルピペリジンエタノール３００ｍ／中の３−ベンゾイル−４−フェニル−１−ベンジル−Δ４ −デヒドロピペリジン（例５１ａのように製造）７．８９　（２２，１ミリモル）を、大気圧下、室温でパラジウム（１０％）−カーボン１，６９を添加して４８時間接触水素添加した。混合物を濾過して触媒を除去し、蒸発乾燥し、熱時アセトン４０　ｍ　ｌで抽出し、撹拌時冷却した。沈澱生成物を吸引濾過し、アセトンで洗った。収量：２．３９（３９％）：塩酸塩は２３９〜２４０℃で溶解する。

ｂ）　最終生成物の製造１−（４−フルオロフェニル）　−４−［シス−３−フトルエン５０ｍ１中のシス−３−フェニル（ヒドロキシ）メチル−４−フェニルピペリジン４．Ｏｙ　（１５，０ミリモル）をω−クロロ−４−フルオロブチロフェノン３．８ｍ１（２３ミリモル）と混合し、次にヨウ化カリウム１．０９　に添加した微細な粉末の炭酸カリウムと混合し、激しく撹拌しながら２５時間還流した。冷却後、濾液を濃縮し、残留物をｐＨＩ　Ｏで塩化メチレンと水の間で分配し、有機相を乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン＋５％メタノール）で精製して、融点が１１３〜１１４℃の化合物３．５９（５４％）を分離した。

以下のものを同様にして製造しうる；７７．１−（４−フルオロフェニル）−４−［シス−３−フェニル（ヒドロキシ）メチル−４−フェニル−１−ピペリジニルコブタン７８．１−（４−フルオロフェニル）−４−Ｅシス−３−ｐ−フルオロフェニル（ヒドロキシ）−メチル−４−ｐ−フルオロフェニル−１−ピペリジニル］−１ −ブタノン７９．１−（４−フルオロフェニル）−４−［シス−３−アセチル−４−メチル −１−ピペリジニル］−１−ブタノン８０．１−（４−フルオロフェニル）−４−［シス−３−アセチル−４−メチル −１−ピペリジニル］ブタン警−１−■−−−四−自−ｗｗｔ＾嶺−−−−喝＝１−−−−−一崗ＰＣｒ／ＥＰ９２１００７６５フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，Ｓ　識別記号　庁内整理番号／／　Ａ６１Ｋ　３１／４４５　ＡＡＥ　７４３１−４ＣＡＡＫ　７４３１−４Ｃ（７２）発明者　ホフマン、　ハンス　ベータードイツ連邦共和国　Ｄ−６７０３リムブルガーホーフ　ランテレ　ハルト　１２（７２）発明者　テシェンドルフ、　ハシスーユルゲンドイツ連邦共和国　Ｄ− ６７２４ドウーデンホーフェン　ゲオルクーヌスーシュトラーセ５Ｉ（７２）発明者　ベール、　ベルトボルトドイツ連邦共和国　Ｄ−６７００ルートヴイッヒスハーフェン　グレーフェナウシュト（７２）発明者　ビンダー、　ルードルフドイツ連邦共和国　Ｄ−６５２０ヴオルムスオストプロイセンシュトラーセ　１８

Claims

【特許請求の範囲】

１．次式Ｉの１，３，４−トリ置換ピペリジン誘導体又はその生理学的に認容性の酸との塩：▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ式中、Ｒ１は水素、フッ素、塩素又は臭素であり、Ｒ２は水素、水酸基、又は未置換の又はフッ素、塩素もしくは臭素で置換されたフェニルであり、Ｒ３は水素であり、又はＲ２とＲ３は一緒になって酸素であり、ｎは１，２又は３であり、Ａ−Ｂ−Ｄは▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼であり、ここで、Ｒ４はＣ１〜３のアルキル、又はフッ素又は塩素で置換されていてもよいフェニル又はチエニルであり、Ｒ５は水素又はヒドロキシルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はヒドロキシルであり、又はＲ６とＲ７は一緒になって酸素であり、かつｎは１，２又は３である。
２．請求項１に記載された式Ｉの化合物の製造法において、次式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びｎは上述の意味を有し、Ｎｕは親核性脱離基である、の化合物を次式ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ式中、Ａ，Ｂ，及びＤは式Ｉで述べた意味を有する、の３，４−ジ置換ピペリジン誘導体と反応させ、適当な場合には、得られた化合物を生理的に認容性の酸との酸付加塩に変換させることを特徴とする、請求項１に記載された式Ｉの化合物の製造法。
３．疾病をコントロールするために使用する請求項１に記載の式Ｉの化合物。