JP5911131B2 - 新規ニトロキシルラジカル化合物及びその製造方法 - Google Patents

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Description

本出願は、２００９年１０月２９日付出願の米国仮出願第６１／２５６，１８４号に対して優先権を主張するものであり、前記仮出願の開示内容はすべて、本願発明に組み込まれるものである。
本発明は、２，６位置換ピペリジン系ニトロキシルラジカル及びその新規合成法に関する。
ニトロキシルラジカルは、比較的安定なラジカルとして知られているが、種々の活性酸素や酸化還元物質に対して鋭敏に反応することから、フリーラジカルが関与する様々な疾患に対するニトロキシルラジカルの効果が期待されている。
フリーラジカルが関与する疾患は、疾患の原因となるフリーラジカル種が異なるため、特定の疾患に特異的に働く有効なラジカル補足種が望まれている。これまでの研究により、ニトロキシルラジカルの基本骨格や側鎖の違いにより、その反応性が異なることが知られている（Ｆ．Ｖｉａｎｅｌｌｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｎｉｔｒｏｘｉｄｅ ｓｐｉｎ ｌａｂｅｌ ｒｅｍｏｖａｌ ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｙｓｔｅｍｓ：Ａｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ＥＳＲ ｓｔｕｄｙ．Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｉｍａｇ， １９９５．１３（２）：２１９−２２６．；Ｗ．Ｒ．Ｃｏｕｅｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｎｉｔｒｏｘｙｌ ｓｐｉｎ ｌａｂｅｌｓ ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８５．４１（７）：１１６５−１１７２．；Ｋ． Ｔａｋｅｓｈｉｔａ， ｅｔ ａｌ．， Ｋｉｎｅｔｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ＥＳＲ ｓｉｇｎａｌ ｄｅｃａｙ ｏｆ ｎｉｔｒｏｘｙｌ ｒａｄｉｃａｌｓ，ｐｏｔｅｎｔ ｒｅｄｏｘ ｐｒｏｂｅｓ ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ＥＳＲ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ．Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，２００２．１５７３（２）：１５６−６４．）。例えば、ニトロキシルラジカルは、細胞内で、アスコルビン酸やチオール（金属が触媒する反応）、ミトコンドリア呼吸鎖、ＮＡＤＰＨ、シトクロムＰ４５０などと反応することが報告され、アポトーシスの誘発や、シトクロムＰ４５０を介したＨ２Ｏ２の産生などが細胞毒性の原因となっていると報告されている。一方、テトラエチル基を有するニトロキシルラジカルは、アスコルビン酸との反応性が顕著に低下していることが報告されている。
近年、イソインドリン骨格のニトロキシルラジカルのα位の置換基をエチル基にすることによって、ＴＥＭＰＯと比較して、ｐ−フェニレンジアミン（Ｎ．Ｋｏｃｈｅｒｇｉｎｓｋｙ ａｎｄ Ｈ．Ｍ．Ｓｗａｒｔｚ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｎｉｔｒｏｘｉｄｅｓ，ｉｎ Ｎｉｔｒｏｘｉｄｅ Ｓｐｉｎ Ｌａｂｅｌｓ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｎ．Ｋｏｃｈｅｒｇｉｎｓｋｙ ａｎｄ Ｈ．Ｍ．Ｓｗａｒｔｚ，Ｅｄｉｔｏｒｓ．１９９５，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ： Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ．ｐ．２７−６６．）やアスコルビン酸（Ｌ． Ｍａｒｘ，ｅｔ ａｌ．，Ａ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ａｓｃｏｒｂａｔｅ ｏｆ １，１，３，３−ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌｏｘｙｌ ａｎｄ ｏｆ １，１，３，３−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌｏｘｙｌ． Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １，２０００：１１８１．）による還元に対して抵抗性が増すことが報告されている。また、イミダゾール骨格のニトロキシルラジカルのα位の炭素をエチル基に置換したものが、アスコルビン酸に対して還元抵抗性を示すことが報告されている（Ａ．Ａ．Ｂｏｂｋｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｔｒｏｘｉｄｅｓ ｔｏ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅｓ：ｒｏｌｅｓ ｆｏｒ ａｓｃｏｒｂａｔｅ ａｎｄ ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ．Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ，２００７．４２（３）：４０４−１２．）。このように、ニトロキシルラジカルのα位の置換基を変えることによって、様々な物質に対する反応性を制御できると考えられる。
２，６位置換ニトロキシルラジカルの従来の合成法を下記に示す。
Figure 0005911131
図に示すように、従来法は、反応ステップが多く煩雑であり、そのため２，６位置換ニトロキシラジカルの収率が非常に低いという課題が挙げられる。この課題を解決するために、簡便かつ高収率で２，６位に様々な置換基を導入するニトロキシラジカルの合成法の開発が望まれている。
また、当該発明者により開発されたニトロキシラジカルの製造方法が、国際特許公開第ＷＯ２００８／０９３８８１号に開示されており、本特許出願は、この参照により本願明細書に組み込まれるものである。
発明者らは、上記課題を解決するために、様々な検討を重ねた結果、２，６位置換ピペリジン系ニトロキシルラジカルの簡便且つ高収率合成方法を開発した。さらに、当該製造方法により得られたニトロキシルラジカルの有効性を検討したところ、アジュバンド関節炎モデルラットにおける胃粘膜損傷抑制効果、並びに血圧降下作用を有することが明らかとなった。
当該発明方法によると、１，２，２，６，６−ペンタアルキルピペリジン−４−オンを出発原料として、アンモニウム塩の存在下、カルボニル化合物を反応させると、２及び６位が置換されたピペリドンが生成され、更に、この化合物を酸化することにより、２及び６位が置換されたニトロキシラジカルが得られる。
本願発明の特徴としては、窒素原子上にメチル基などのアルキル基を有する、２，６置換ピペリジンを用いることである。窒素上にメチル基を有する１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−オンを用いた場合、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンと比べて、顕著な収率の上昇並びに反応促進効果が見られた。従って、当該反応は、窒素上にメチル基などのアルキル基が置換されているピペリジン化合物を出発物質として用いることが最も重要である。
Figure 0005911131
本願製造方法に使用される前記ケトンとしては、例えば、シクロヘキサノン、ピラン環、チオピラン環、アセトアミノフェンなどの環状・鎖状カルボニル化合物やベンズアルデヒドなどが用いられる。
具体的なカルボニル化合物と対応する生成物（ピペリドン）を表２に示す。
Figure 0005911131
Figure 0005911131
Figure 0005911131
上記表から明らかなように、環状構造を有するカルボニル化合物と、直鎖状カルボニル化合物では、ピロリドン生成物に対して異なる選択性が見られる。つまり、環構造を有するカルボニル化合物を原料として用いた場合、二置換体が主生成物として得られるのに対して、直鎖状のカルボニル化合物を原料として用いた場合には、一置換体が主生成物として得られる。また、フェニル基をもつカルボニル化合物の場合では、一置換体が選択的に得られる。さらに、２−アダマンタノンをカルボニル化合物として用いた場合、一置換体と二置換体の両方が得られる。
上述したように、ケトンの立体構造により、ピぺリドン誘導体生成物に対する一置換体及び二置換体の選択性が異なること、並びに、ＮＨ４Ｃｌを１５ＮＨ４Ｃｌに変えてＴＥＭＰＯＮＥを出発物質に用いて当該発明を行うと、［１５Ｎ］ＴＥＭＰＯＮＥが得られることなどから、以下のスキームで示される反応機構が推測される。
Figure 0005911131
当該発明の製造方法において、ピぺリドン誘導体の生成工程において用いられる塩基は、塩化アンモニウムが使用されるが、これに限られるものではない。
また、塩化アンモニウムと共に、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、又はベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（トリトンＢ）を用いた場合、収率の向上が見られる。
ピぺリドン誘導体からニトロキシラジカル誘導体への酸化は、一般に、タングステン触媒と過酸化水素が用いられるが、これに限られるものではない。２，６位アダマンタン置換ニトロキシルラジカルへの酸化には、ＭＣＰＢＡが用いられる。
当該発明の製造方法により得られるニトロキシラジカル誘導体を、１０ｍＭ ＰＢ（ｐＨ７．４）に溶解し（５０μＭ）、室温下測定することで、ＥＳＲパラメーターを算出した。ただし、溶解性の点から、１２は０．５％ＥｔＯＨを含む。結果を下記表に示した。
Figure 0005911131
Figure 0005911131
Figure 0005911131
本発明の一実施形態によると、当該発明は、化学式１で示されるニトロキシラジカル化合物の製造方法であって、
Figure 0005911131
 式中、
Ｒ１〜Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであるか、或いは、Ｒ１及びＲ２、又はＲ３及びＲ４が共に結合して、（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＸ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＣＹ（ＣＨ２）ｎ、
Ｘは、ＣＨ３ＣＯ、ＣＦ３ＣＯ、又はＲ１ＣＯであり、
Ｙは、酸素（＝Ｏ）、（ＯＣＨ２）ｎであり、
ｎは２〜４の整数であり、
当該方法は、
化学式２で示される化合物であって、
Figure 0005911131
式中、
Ｒ５〜Ｒ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルである、化学式２で示される化合物と、
化学式３で示される化合物であって、
Figure 0005911131
式中、
Ｒ１〜Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、Ｒ１及びＲ２、又はＲ３及びＲ４が共に結合して、（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＸ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＣＹ（ＣＨ２）ｎ、
Ｘは、ＣＨ３ＣＯ、ＣＦ３ＣＯ、又はＲ１ＣＯであり、
Ｙは、酸素（＝Ｏ）、（ＯＣＨ２）ｎであり、
ｎは２〜４の整数である、化学式３で示される化合物と
をアンモニウム塩の存在下にて反応させることにより、２，６置換−４−ピペリドン誘導体を生成させる工程と、
前記２，６置換−４−ピペリドン誘導体を酸化させる工程と、
を有する、前記ニトロキシラジカル化合物の製造方法が提供される。
また、本発明に係る他の一実施形態によれば、上記製造方法によって製造された化合物が提供される。この場合、この化合物は、胃粘膜損傷（胃潰瘍）又は高血圧の治療に使用されることができる。
さらに、本発明に係る別の一実施形態によれば、上記化合物と薬学的に許容可能な担体とを有する医薬組成物が提供される。
また、本発明に係る他の一実施形態によれば、胃粘膜損傷（胃潰瘍）を治療する方法であって、この方法は、上記化合物を対象に投与する工程を含むものである方法、並びに高血圧を治療する方法であって、この方法は、上記化合物を対象に投与する工程を含むものである方法が提供される。この場合、当該２つの方法において、前記化合物は、約０．０００１〜４ｇ／日の量で投与されることが好ましい。さらに、胃粘膜損傷（胃潰瘍）を治療する際に、当該化合物が１８ｍＭである場合、９０μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与されることができる。
図１は、本発明の一実施形態に係るニトロキシルラジカル化合物の細胞毒性の評価を示すグラフである。 図２は、本発明の一実施形態に係るニトロキシルラジカル化合物の胃粘膜に与える影響を示すグラフである。 図３は、本発明の一実施形態に係るニトロキシルラジカル化合物の血圧変動に及ぼす影響を示すグラフである。
以下に、実施例を用いて本発明について説明するが、本発明は、これらに限定されるものではないことが理解される。
試薬はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、和光純薬工業株式会社より購入し、精製せず用いた。融点は微量融点測定装置ＭＰ−５００Ｐ（Ｙａｎａｃｏ）を用いて測定した。質量分析はＪＭＳ−６００Ｈ（ＪＥＯＬ）にて測定し、３−ニトロベンジルアルコールをマトリックスとして用いた。ＩＲスペクトルはＦＴ／ＩＲ−４２００（ＪＡＳＣＯ）を用い、溶液法または全反射法にて測定した。１Ｈ−ＮＭＲはＵｎｉｔｙ ＩＮＯＶＡ ４００（Ｖａｒｉａｎ）を用いて測定し、標準物質としてｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ（ＴＭＳ）を用いた。化学シフト（δ）はＴＭＳ（０ｐｐｍ）を基準とし、カップリング定数はＨｚ単位で示した。元素分析は九州大学理学部中央元素分析所に測定を依頼した。
７−Ａｚａｄｉｓｐｉｒｏ［５．１．５．３］ｈｅｘａｄｅｃａｎ−１５−ｏｎｅ（３ａ）
方法Ａ
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オン（１）１．５５ｇ（１０ｍｍｏｌ）とシクロヘキサノン（ａ）２．９４ｇ（３０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ １５ｍｌに溶解し、ＮＨ４Ｃｌ ３．２１ｇ（６０ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。この溶液を６０℃で２０時間撹拌した。水を４０ｍＬ加え希釈し、７％塩酸水溶液で酸性にした。これを、エーテルで洗浄し、水層を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液でアルカリ性にした。さらに、これを酢酸エチルで抽出し、水洗を行い、有機層を硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を完全に留去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）で精製し、再結晶を行い白色結晶３７６ｍｇ（収率：１６％）を得た。
方法Ｂ
１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−オン（２）１．６９ｇ（１０ｍｍｏｌ）とシクロヘキサノン（ａ）２．９４ｇ（３０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ１５ｍｌに溶解し、ＮＨ４Ｃｌ３．２１ｇ（６０ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。この溶液を６０℃で５時間撹拌した。水を４０ｍＬ加え希釈し、７％塩酸水溶液で酸性にした。これを、エーテルで洗浄し、水層を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液でアルカリ性にした。さらに、これを酢酸エチルで抽出し、水洗を行い、有機層を硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を完全に留去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）で精製し、再結晶を行い白色結晶７９９ｍｇ（収率：３４％）を得た。
ｍｐ：１０３℃（ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ，ｌｉｔ．ｍｐ １０１−１０３℃［１９］）；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２３６．３（Ｍ＋＋１）；
νｍａｘ／ｃｍ−１：１６８９（Ｃ＝Ｏ）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３６−１．４６（８Ｈ，ｍ），１．４７−１．５６（８Ｈ，ｍ），１．６８−１．７１（４Ｈ，ｍ），２．３１（４Ｈ，ｓ）；
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７６．５１；Ｈ，１０．６８；Ｎ，５．９３％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒＣ１５Ｈ２５ＮＯ：Ｃ，７６．５５；Ｈ，１０．７１；Ｎ，５．９５％．
７−Ａｚａ−３，１１−ｄｉｏｘａｄｉｓｐｉｒｏ［５．１．５．３］ｈｅｘａｄｅｃａｎ−１５−ｏｎｅ （３ｂ）
方法Ｂに従って、シクロヘキサノン（ａ）をテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（ｂ）３．００ｇ（３０ｍｍｏｌ）に変えて行った。得られた結晶はＨｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃから再結晶した。
収率：３２％；
ｍｐ：１６７℃；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２４０．１ （Ｍ＋＋１）；
νｍａｘ／ｃｍ−１：１６９２（Ｃ＝Ｏ）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４（８Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．４０（４Ｈ，ｓ），３．５４−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．８１−３．８７（４Ｈ，ｍ）；
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．１７；Ｈ，８．８５；Ｎ，５．８６％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ３：Ｃ，６５．２５；Ｈ，８．８４；Ｎ，５．８５％．
７−Ａｚａ−３，１１−ｄｉｔｈｉａｄｉｓｐｉｒｏ［５．１．５．３］ｈｅｘａｄｅｃａｎ−１５−ｏｎｅ（３ｃ）
方法Ｂに従ってシクロヘキサノン（ａ）をテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン（ｃ） ３．４９ｇ（３０ｍｍｏｌ）に変えて行った。
収率：３０％；
ｍｐ：１５５−１５７℃（ＥｔＯＡｃ）；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２７２．２（Ｍ＋＋１）；
νｍａｘ／ｃｍ−１：１６９７（Ｃ＝Ｏ）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８（１ｓ，ｂｒ ｓ），１．７５−１．９０（８Ｈ，ｍ），２．２７（４Ｈ，ｓ），２．４３−２．５０（４Ｈ，ｍ），２．８８−２．９５（４Ｈ，ｍ）；
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．５４；Ｈ，７．７８；Ｎ，５．１１％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２１ＮＯＳ２：Ｃ，５７．５２；Ｈ，７．８０；Ｎ，５．１６％．
３，１１−Ｄｉａｃｅｔｙｌ−３，７，１１−ｔｒｉｔｈｉａｄｉｓｐｉｒｏ［５．１．５．３］ｈｅｘａｄｅｃａｎ−１５−ｏｎｅ （３ｄ）
９−Ａｃｅｔｙｌ−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１，９−ｄｉａｚａｓｐｉｒｏ［５．５］ｕｎｄｅｃａｎ−４−ｏｎｅ（３ｄ’）
方法Ｂと同様に１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−オン（２）０．８４５ ｇ （５ｍｍｏｌ）、１−アセチル−４−ピペリドン（ｄ）２．１２ｇ（１５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ １．６１ｇ（３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ １２ｍｌの混合物を５８〜６２℃で８時間加熱撹拌する。水４０ｍＬで希釈し、７％塩酸水溶液で酸性にした後、エーテルで中性部分を抽出除去した。水層を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ ９〜１０に調整し、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去して得られた油状物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃから再結晶を行い、３ｄ ３２８ｍｇ、３ｄ’５５６ｍｇを得た。
３ｄ；
収率：２１％；
ｍｐ：１６４．２℃；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３２２．３（Ｍ＋＋１）；
νｍａｘ／ｃｍ−１：１６８７（Ｃ＝Ｏ），１６３４（Ｎ−Ａｃ）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５８−１．６６（８Ｈ，ｍ），２．０８（６Ｈ，ｓ），２．３８（４Ｈ，ｓ），３．３７−３．７１（８Ｈ，ｍ）；
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．９２；Ｈ，８．６２；Ｎ，１２．１２％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ３：Ｃ，６３．５３；Ｈ，８．４７；Ｎ，１３．０７％．
３ｄ’；
収率：４７％；
ｍｐ：８０．４℃（ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ）；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２３９．２（Ｍ＋＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），１．５０−１．６９（４Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．２８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．３４−３．７８（４Ｈ，ｍ）；
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．８６；Ｈ，９．２８；Ｎ，１１．６７％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ２：Ｃ，６５．５１；Ｈ，９．３０；Ｎ，１１．７５％．
１，４，１４，１７−Ｔｅｔｒａｏｘａ−９−ａｚａｔｅｔｒａｓｐｉｒｏ［４．２．１．２．４．２．３．２］ｔｅｔｒａｃｏｓａｎ−２１−ｏｎｅ（３ｅ）
方法Ｂに従ってシクロヘキサノン（ａ）を１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール（ｅ）４．６９ｇ（３０ｍｍｏｌ）に変えて行い、Ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃから再結晶を行い３ｅ １．１２ｇを得た。
収率：３２％；
ｍｐ：１９０．６℃；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３５２．４（Ｍ＋＋１）．
νｍａｘ／ｃｍ−１：１６９９（Ｃ＝Ｏ），１０８３（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６−１．７４（１２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．３２（４Ｈ，ｓ），３．９３（８Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）；
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．９５；Ｈ，８．３０；Ｎ，４．０５％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ５：Ｃ，６４．９３；Ｈ，８．３２；Ｎ，３．９９％．
２，２，６−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ （３ｆ）
方法Ｂに従ってシクロヘキサノン（ａ）をアセトフェノン（ｆ） ３．６０ ｇ （３０ ｍｍｏｌ）に変えて行った。
収率：１６％；
ｍｐ：１０９．５℃（ＥｔＯＡｃ）；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２１８．２（Ｍ＋＋１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），２．２３−２．５０（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），４．１７−４．２０（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．３３（４Ｈ，ｍ）；
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７７．９２；Ｈ，８．７８；Ｎ，６．４４％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ５：Ｃ，７７．３８；Ｈ，８．８１；Ｎ，６．４５％．
Ｍｅｔｈｙｌ ３−（２，６，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−４−ｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ（３ｇ）
方法Ｂに従ってシクロヘキサノンをレブリン酸メチル（ｇ）に変えて行った。この化合物は、二置換体との混合物が得られており、単離には至っていない。構造の同定は、３ｇを酸化して得られるＭｅｔｈｙｌ ３−（２，６，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−４−ｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｏｘｙｌ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ（４ｇ）で行った。
２，２−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−６−ｐ−ｔｏｌｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ（３ｈ）
方法Ｂに従ってシクロヘキサノン（ａ）をｐ−トルアルデヒド（ｈ）３．６０ｇ（３０ｍｍｏｌ）に変えて行った。
収率：１０％；
ｍｐ：１０９．５℃（ｈｅｘａｎｅ）；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２１８．２（Ｍ＋＋１）；
νｍａｘ／ｃｍ−１：１６９３（Ｃ＝Ｏ）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．２５−２．５０（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１１．５Ｈｚ，Ｊ２＝３．５Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７７．５５；Ｈ，８．８２；Ｎ，６．５３％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ：Ｃ，７７．３８；Ｈ，８．８１；Ｎ，６．４５％．
３，１１−Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｙｌ−３，７，１１−ｔｒｉｔｈｉａｄｉｓｐｉｒｏ［５．１．５．３］ｈｅｘａｄｅｃａｎ−１５−ｏｎｅ（３ｉ）
９−Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｙｌ−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１，９−ｄｉａｚａｓｐｉｒｏ［５．５］ｕｎｄｅｃａｎ−４−ｏｎｅ（３ｉ’）
方法Ｂに従ってシクロヘキサノン（ａ）を１−トリフルオロアセチル−４−ピペリドン（ｉ）５．８５ｇ（３０ｍｍｏｌ）に変えて行った。ＥｔＯＡｃで中性部分を抽出除去し、ｐＨ９〜１０に調整後、ＣＨＣｌ３で抽出した。Ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃから再結晶し、３ｉ １９２ｍｇ、３ｉ’１２６ｍｇを得た。
３ｉ；
収率：４％；
ｍｐ：１７２．６−１７３．２℃；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４３０．２（Ｍ＋＋１）；
νｍａｘ／ｃｍ−１：１６８８（−Ｎ−ＣＯ−ＣＦ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．７７（８Ｈ，ｍ），２．４２（４Ｈ，ｓ），３．５７−３．８２（８Ｈ，ｍ）；
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４７．６２；Ｈ，５．０１；Ｎ，９．７９％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２１Ｆ６Ｎ３Ｏ３：Ｃ，４７．５６；Ｈ，４．９３；Ｎ，９．７９％．
３ｉ’；
収率：４％；
ｍｐ：８５．８−８６．４℃（ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ）；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２９３．１（Ｍ＋＋１）；
νｍａｘ／ｃｍ−１：１６９２（−Ｎ−ＣＯ−ＣＦ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．６２−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｓ），２．３３（２Ｈ，ｓ），３．５４−３．９６（４Ｈ，ｍ），；
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．３０；Ｈ，６．４４；Ｎ，９．５８％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２：Ｃ，５３．４２；Ｈ，６．５５；Ｎ，９．５８％．
方法Ｃ
７−Ａｚａ−１５−ｏｘｏｄｉｓｐｉｒｏ［５．１．５．３］ｈｅｘａｄｅｃ−７−ｙｌ−７−ｏｘｙｌ（４ａ）
７−Ａｚａｄｉｓｐｉｒｏ［５．１．５．３］ｈｅｘａｄｅｃａｎ−１５−ｏｎｅ（３ａ）２３５ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶解し、Ｎａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏ ５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液にＨ２Ｏ２（３０％）２ｍＬを徐々に加えた。これを室温下、２４時間撹拌した。その後、Ｋ２ＣＯ３を加えクエンチし、クロロホルムで抽出した。続いて、溶媒を完全に留去し、再結晶（ヘキサン）により精製し、微黄色鱗片状結晶２０８ｍｇ（収率：８３％）を得た。
ｍｐ：１１４．２°Ｃ（ｌｉｔ．ｍｐ １１４−１１６°Ｃ）；
ＭＳ （ＦＡＢ＋）：２５０．３（Ｍ＋）；
νｍａｘ／ｃｍ−１：１７１７（Ｃ＝Ｏ）；
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．８６；Ｈ，９．６２；Ｎ，５．５７％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２４ＮＯ２：Ｃ，７１．９６；Ｈ，９．６６；Ｎ，５．５９％．
７−Ａｚａ−３，１１−ｄｉｏｘａ−１５−ｏｘｏｄｉｓｐｉｒｏ［５．１．５．３］ｈｅｘａｄｅｃ−７−ｙｌ−７−ｏｘｙｌ（４ｂ）
方法Ｃに従って７−Ａｚａ−３，１１−ｄｉｏｘａｄｉｓｐｉｒｏ［５．１．５．３］ｈｅｘａｄｅｃａｎ−１５−ｏｎｅ（３ｂ）１３０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を原料として行った。ＥｔＯＡｃから再結晶し、４ｂ １１０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を得た。
収率：８０％；
ｍｐ：１４９．５°Ｃ；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２５５．２（Ｍ＋＋２）；
νｍａｘ／ｃｍ−１：１７１７（Ｃ＝Ｏ）；
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．２３；Ｈ，７．９７；Ｎ，５．４０％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２０ＮＯ４：Ｃ，６１．４０；Ｈ，７．９３；Ｎ，５．５１％．
７−Ａｚａ−３，１１−ｄｉｔｈｉａ−３，３，１１，１１，１５−ｐｅｎｔａｏｘｏｄｉｓｐｉｒｏ［５．１．５．３］ｈｅｘａｄｅｃ−７−ｙｌ−７−ｏｘｙｌ（４ｃ）
７−Ａｚａ−３，１１−ｄｉｔｈｉａｄｉｓｐｉｒｏ［５．１．５．３］ｈｅｘａｄｅｃａｎ−１５−ｏｎｅ（３ｃ）２１０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏ １１８ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ ３ｍｌ、及び、Ｈ２Ｏ２（３０％）１ｍＬを混合し、室温で４８時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を加え、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３：１の混合溶媒で抽出し、溶媒を留去した。これを、水から再結晶し４ｃ ８０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を得た。
収率：２９％；
ｍｐ：２１２．５−２１４．２°Ｃ；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３５１．０（Ｍ＋＋１）；
νｍａｘ／ｃｍ−１：１７１２（Ｃ＝Ｏ），１２８７（ＳＯ２），１１２２（ＳＯ２）；
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４４．３８；Ｈ，５．７９；Ｎ，３．９３％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ５Ｓ２：Ｃ，４４．５６；Ｈ，５．７５；Ｎ，４．００％．
３，１１−Ｄｉａｃｅｔｙｌ−１５−ｏｘｏ−３，７，１１−ｔｒｉｔｈｉａｄｉｓｐｉｒｏ［５．１．５．３］ｈｅｘａｄｅｃ−７−ｙｌ−７−ｏｘｙｌ（４ｄ）
方法Ｃに従って３，１１−Ｄｉａｃｅｔｙｌ−３，７，１１−ｔｒｉｔｈｉａｄｉｓｐｉｒｏ［５．１．５．３］ｈｅｘａｄｅｃａｎ−１５−ｏｎｅ（３ｄ）を原料として行った。
ｍｐ：１６２−１６３°Ｃ；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３３７．３（Ｍ＋＋１）；
νｍａｘ／ｃｍ−１：１７２０（Ｃ＝Ｏ），１６３７（−Ｎ−ＣＯ−ＣＨ３）；
１，４，１４，１７−Ｔｅｔｒａｏｘａ−９−ａｚａ−２１−ｏｘｏｔｅｔｒａｓｐｉｒｏ［４．２．１．２．４．２．３．２］ｔｅｔｒａｃｏｓ−９−ｙｌ−９−ｏｘｙｌ（４ｅ）
方法Ｃに従って１，４，１４，１７−Ｔｅｔｒａｏｘａ−９−ａｚａｔｅｔｒａｓｐｉｒｏ［４．２．１．２．４．２．３．２］ｔｅｔｒａｃｏｓａｎ−２１−ｏｎｅ（３ｅ）を原料として行った。
ｍｐ：１８３．２−１８４．２°Ｃ；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３６７．３（Ｍ＋＋１）；
νｍａｘ／ｃｍ−１：１７１３（Ｃ＝Ｏ）；
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．１８；Ｈ，７．３８；Ｎ，３．８８％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２８ＮＯ６：Ｃ，６２．２８；Ｈ，７．７０；Ｎ，３．８２％．
７−Ａｚａ−３，１１，１５−ｔｒｉｏｘｏｄｉｓｐｉｒｏ［５．１．５．３］ｈｅｘａｄｅｃ−７−ｙｌ−７−ｏｘｙｌ（４ｅ’）
１，４，１４，１７−Ｔｅｔｒａｏｘａ−９−ａｚａｔｅｔｒａｓｐｉｒｏ［４．２．１．２．４．２．３．２］ｔｅｔｒａｃｏｓａｎ−２１−ｏｎｅ（３ｅ）５３６ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）を水２ｍＬと酢酸５ｍＬに溶解し、１０％ＨＣｌを滴下し、７０℃で撹拌した。この溶液を水で希釈し、ｐＨを７に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を完全に留去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ，１：４）で分離精製し、再結晶（ヘキサン、酢酸エチル）により７−Ａｚａ−３，１１，１５−ｔｒｉｏｘｏｄｉｓｐｉｒｏ［５．１．５．３］ｈｅｘａｄｅｃａｎｅの白色個体３３０ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）を得た。
収率：８２％
ｍｐ：９９．７℃；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２６４．２（Ｍ＋＋１）；
νｍａｘ／ｃｍ−１：１７０５（Ｃ＝Ｏ）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８７−２．０５（８Ｈ，ｍ），２．２９−２．６７（８Ｈ，ｍ），２．４９（４Ｈ，ｓ）；
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７６．５１；Ｈ，１０．６８；Ｎ，５．９３％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２５ＮＯ：Ｃ，７６．５５；Ｈ，１０．７１；Ｎ，５．９５％．
続いて、得られた７−Ａｚａ−３，１１，１５−ｔｒｉｏｘｏｄｉｓｐｉｒｏ［５．１．５．３］ｈｅｘａｄｅｃａｎｅ ２１５ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）を方法Ｃに従って酸化し、４ｅ’１７０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を得た。
収率：７５％
ｍｐ：１６１．５℃；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２７９．３（Ｍ＋＋１）；
νｍａｘ／ｃｍ−１：１７０８（Ｃ＝Ｏ）；
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．７１；Ｈ，７．２５；Ｎ，５．０６％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２０ＮＯ４：Ｃ，６４．７３；Ｈ，７．２４；Ｎ，５．０３％．
Ｍｅｔｈｙｌ ３−（２，６，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−４−ｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｏｘｙｌ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ（４ｇ）
方法Ｃに従ってＭｅｔｈｙｌ ３−（２，６，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−４−ｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ（３ｇ）と二置換体の混合物１４７ｍｇを原料として用い、赤色油状物質を得た３７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２４２．２（Ｍ＋）；
νｍａｘ／ｃｍ−１：１７２０（Ｃ＝Ｏ）；
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．９３；Ｈ，８．２７；Ｎ，５．６５％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ２０ＮＯ４：Ｃ，５９．４９；Ｈ，８．３２；Ｎ，５．７８％．
３，１１−Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｙｌ−３，７，１１−ｔｒｉｔｈｉａ−１５−ｏｘｏｄｉｓｐｉｒｏ［５．１．５．３］ｈｅｘａｄｅｃ−７−ｙｌ−７−ｏｘｙｌ（４ｉ）
方法Ｃに従って３，１１−Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｙｌ−３，７，１１−ｔｒｉｔｈｉａｄｉｓｐｉｒｏ［５．１．５．３］ｈｅｘａｄｅｃａｎ−１５−ｏｎｅ（３ｉ）１３０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を原料として行い、４ｉ ５７ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を得た。
収率：４２％
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４４５．１（Ｍ＋＋１）；
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４４．９０；Ｈ，４．４６；Ｎ，９．２５％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２０Ｆ６Ｎ３Ｏ４：Ｃ，４５．９５；Ｈ，４．５４；Ｎ，９．４６％．
７−［ １５ Ｎ］−Ａｚａ−１５−ｏｘｏｄｉｓｐｉｒｏ［５．１．５．３］ｈｅｘａｄｅｃ−７−ｙｌ−７−ｏｘｙｌ（５ａ）
ＮＨ４Ｃｌを１５ＮＨ４Ｃｌに変えて、７−Ａｚａ−１５−ｏｘｏｄｉｓｐｉｒｏ［５．１．５．３］ｈｅｘａｄｅｃ−７−ｙｌ−７−ｏｘｙｌ（４ａ）と同様に行った。
ｍｐ：１１５．４−１１７．４℃（ｈｅｘａｎｅ）；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２５１．３（Ｍ＋＋１）；
νｍａｘ／ｃｍ−１：１７１７（Ｃ＝Ｏ）；
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．６７；Ｈ，９．７９；Ｎ，５．６７％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２４ １５ＮＯ２：Ｃ，７１．６８；Ｈ，９．６２；Ｎ，５．５７％．
７−［ １５ Ｎ］−Ａｚａ−３，１１−Ｄｉｏｘａ−１５−ｏｘｏｄｉｓｐｉｒｏ［５．１．５．３］ｈｅｘａｄｅｃ−７−ｙｌ−７−ｏｘｙｌ（５ｂ）
ＮＨ４Ｃｌを１５ＮＨ４Ｃｌに変えて、７−Ａｚａ−３，１１−Ｄｉｏｘａ−１５−ｏｘｏｄｉｓｐｉｒｏ［５．１．５．３］ｈｅｘａｄｅｃ−７−ｙｌ−７−ｏｘｙｌ（４ｂ）と同様に行った。
ｍｐ：１７１．７−１７２．０℃（ＥｔＯＡｃ）；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２５６．２３（Ｍ＋＋１）；
νｍａｘ／ｃｍ−１：１７１９（Ｃ＝Ｏ）；
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．１８；Ｈ，７．９０；Ｎ，５．５２％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２０ １５ＮＯ４：Ｃ，６１．１６；Ｈ，７．９０；Ｎ，５．４８％．
７−［ １５ Ｎ］−Ａｚａ−３，１１，１５−ｔｒｉｏｘｏｄｉｓｐｉｒｏ［５．１．５．３］ｈｅｘａｄｅｃ−７−ｙｌ−７−ｏｘｙｌ（５ｃ）
ＮＨ４Ｃｌを１５ＮＨ４Ｃｌに変えて、７−Ａｚａ−３，１１，１５−ｔｒｉｏｘｏｄｉｓｐｉｒｏ［５．１．５．３］ｈｅｘａｄｅｃ−７−ｙｌ−７−ｏｘｙｌ（４ｅ’）と同様に行った。
ｍｐ：１６５．８℃（Ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ）；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２８０．２２（Ｍ＋＋１）；
νｍａｘ／ｃｍ−１：１７０７（Ｃ＝Ｏ）；
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．４７；Ｈ，７．２２；Ｎ，５．０１％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２０ １５ＮＯ４：Ｃ，６４．５０；Ｈ，７．２２；Ｎ，５．０１％．
２，２−ｄｉｅｔｈｙｌ−６，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ （１）
１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−オン１．６９ｇ（１０ｍｍｏｌ）と３−ペンタノン５．１６ｇ（６０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ ２８ｍｌに溶解し、ＣｓＯＨ １．５０ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ ３．２２ｇ（６０ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。この溶液を８０℃で４時間攪拌した。水を適量加えて希釈し、７〜８％塩酸水溶液で酸性にした。これを、エーテルで洗浄し、水層をＫ２ＣＯ３水溶液でアルカリ性にした。さらに、これを酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を完全に留去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）で精製し、淡黄色油状物質２５ｍｇ（収率：１％）を得た。
方法Ｂ
２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−６，６−ｄｉｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ （３）
１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−オン１．６９ｇ（１０ｍｍｏｌ）と４−ヘプタノン３．４３ｇ（３０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ １６ｍｌに溶解し、ＴｒｉｔｏｎＢ ２ｍｌ（４．４０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ ２．６８ｇ（５０ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。この溶液を５０℃で４．５時間攪拌した。水を適量加えて希釈し、７〜８％塩酸水溶液で酸性にした。これを、エーテルで洗浄し、水層をＫ２ＣＯ３水溶液でアルカリ性にした。さらに、これを酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を完全に留去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）で精製し、得られた結晶をヘキサンから再結晶し、淡黄色針状結晶３６８ｍｇ（収率：１７％）を得た。ｍｐ：５３．４−５５．０℃；ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２１２．２（Ｍ＋＋１）；ｖｍａｘ／ｃｍ−１：１６９０（Ｃ＝Ｏ）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ），１．２１（６Ｈ，ｓ），１．２６−１．４５（８Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｓ），２．２６（２Ｈ，ｓ）；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．７４；Ｈ，１１．８８；Ｎ，６．６７％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２５ＮＯ：Ｃ，７３．８８；Ｈ，１１．９２；Ｎ，６．６３％．
２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−６，６−ｄｉｐｒｏｐｙｌ−４−ｏｘｏ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ １−ｏｘｙｌ（４）
方法Ａに従って、２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−６，６−ｄｉｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ（３）５９ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を原料として行った。反応溶液は、室温で一晩攪拌した。また、反応の進行をＴＬＣで確認し、Ｈ２Ｏ２とＮａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏを適宜追加した。抽出後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）で精製し、橙色油状物質３８ｍｇ（収率：６０％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２２６．３（Ｍ＋）；ｖｍａｘ／ｃｍ−１：１７２０（Ｃ＝Ｏ）；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．９５；Ｈ，１０．７６；Ｎ，６．２８％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２４ＮＯ２：Ｃ，６８．９９；Ｈ，１０．６９；Ｎ，６．１９％．
２，２−ｄｉｂｕｔｙｌ−６，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ （５）
方法Ｂに従って、４−ヘプタノンを５−デカノン４．２７ｇ（３０ｍｍｏｌ）に変えて行った。反応溶液は、６０℃の水浴中で４時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，８５：１５）で精製し、淡黄色油状物質１０６ｍｇ（収率：４％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２４０．３（Ｍ＋＋１）；ｖｍａｘ／ｃｍ−１：１７０５（Ｃ＝Ｏ）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２５（６Ｈ，ｓ），１．２４−１．５６（１２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｓ），２．２６（２Ｈ，ｓ）；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．８３；Ｈ，１１．９６；Ｎ，５．９７％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２９ＮＯ：Ｃ，７５．２６；Ｈ，１２．２１；Ｎ，５．８５％．
２，２−ｄｉｂｕｔｙｌ−６，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−ｏｘｏ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ １−ｏｘｙｌ（６）
方法Ａに従って、２，２−ｄｉｂｕｔｙｌ−６，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ（５）１００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を原料として行った。反応溶液は、室温で一晩攪拌した。また、反応の進行をＴＬＣで確認し、Ｈ２Ｏ２とＮａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏを適宜追加した。抽出後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）で精製し、橙色油状物質５３ｍｇ（収率：５０％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２５４．３（Ｍ＋）；ｖｍａｘ／ｃｍ−１：１７２０（Ｃ＝Ｏ）；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．５５；Ｈ，１１．０５；Ｎ，５．２４％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２８ＮＯ２：Ｃ，７０．８２；Ｈ，１１．０９；Ｎ，５．５１％．
２−ｂｕｔｙｌ−２，６，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ （７）
２，６−ｄｉｂｕｔｙｌ−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ （９）
方法Ｂに従って、４−ヘプタノンを２−ヘキサノン３．００ｇ（３０ｍｍｏｌ）に変えて行った。反応溶液は、５０℃の水浴中で２．５時間攪拌した。抽出後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，９：１）で精製し、淡黄色油状物質（７）２３９ｍｇ（収率：１２％）と淡黄色油状物質（９）９８ｍｇ（収率：４％）を得た。（７）：ＭＳ（ＦＡＢ＋）：１９８．３（Ｍ＋＋１）；ｖｍａｘ／ｃｍ−１：１７０３（Ｃ＝Ｏ）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｓ），１．２３（６Ｈ，ｓ），１．２９−１．３３（６Ｈ，ｍ），２．２２−２．２６（４Ｈ，ｍ）；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．８３；Ｈ，１１．６３；Ｎ，７．０２％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ：Ｃ，７３．０４；Ｈ，１１．７５；Ｎ，７．１０％．（９）：ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２４０．４（Ｍ＋＋１）；ｖｍａｘ／ｃｍ−１：１７０６（Ｃ＝Ｏ）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１．１４（６Ｈ，ｓ），１．２８−１．４６（１２Ｈ，ｍ），２．１８−２．３１（４Ｈ，ｍ）；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．１５；Ｈ，１２．１１；Ｎ，５．７５％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２９ＮＯ：Ｃ，７５．２６；Ｈ，１２．２１；Ｎ，５．８５％．
２−ｂｕｔｙｌ−２，６，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−４−ｏｘｏ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ １−ｏｘｙｌ（８）
方法Ａに従って、２−ｂｕｔｙｌ−２，６，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ（７）１９９ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を原料として行った。反応溶液は、室温で一晩攪拌した。また、反応の進行をＴＬＣで確認し、Ｈ２Ｏ２とＮａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏを適宜追加した。抽出後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，９５：５）で精製し、橙色油状物質６８ｍｇ（収率：３２％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２１２．３（Ｍ＋）；ｖｍａｘ／ｃｍ−１：１７２０（Ｃ＝Ｏ）；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．０１；Ｈ，１０．４４；Ｎ，６．５３％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ２２ＮＯ２：Ｃ，６７．８９；Ｈ，１０．４４；Ｎ，６．６０％．
２，６−ｄｉｂｕｔｙｌ−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−ｏｘｏ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ−ｏｘｙｌ（１０）
方法Ａに従って、２，６−ｄｉｂｕｔｙｌ−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ（９）７７ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を原料として行った。反応溶液は、室温で一晩攪拌した。また、反応の進行をＴＬＣで確認し、Ｈ２Ｏ２とＮａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏを適宜追加した。抽出後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）で精製し、橙色油状物質２５ｍｇ（収率：３１％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２５４．３（Ｍ＋）；ｖｍａｘ／ｃｍ−１：１７２０（Ｃ＝Ｏ）；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．９４；Ｈ，１０．９８；Ｎ，５．１８％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２８ＮＯ２：Ｃ，７０．８２；Ｈ，１１．０９；Ｎ，５．５１％．
２，２，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−ｏｃｔｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ （１１）
方法Ｂに従って、４−ヘプタノンを２−デカノン４．６９ｇ（３０ｍｍｏｌ）に変えて行った。反応溶液は、５０℃の水浴中で４時間攪拌した。抽出後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）で精製し、淡黄色油状物質１３７ｍｇ（収率：５％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２５４．３（Ｍ＋＋１）；ｖｍａｘ／ｃｍ−１：１７０８（Ｃ＝Ｏ）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｓ），１．２２（６Ｈ，ｓ），２．１６−２．２９（４Ｈ，ｍ）；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．５７；Ｈ，１２．１５；Ｎ，５．０９％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ３１ＮＯ：Ｃ，７５．８３；Ｈ，１２．３３；Ｎ，５．５３％．
２，２，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−ｏｃｔｙｌ−４−ｏｘｏ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ １−ｏｘｙｌ（１２）
方法Ａに従って、２，２，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−ｏｃｔｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ（１１）１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を原料として行った。反応溶液は、室温で一晩攪拌した。また、反応の進行をＴＬＣで確認し、Ｈ２Ｏ２とＮａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏを適宜追加した。抽出後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）で精製し、橙色油状物質７８ｍｇ（収率：７４％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２６８．３（Ｍ＋）；ｖｍａｘ／ｃｍ−１：１７２１（Ｃ＝Ｏ）；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．４５；Ｈ，１１．１３；Ｎ，５．１０％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ３０ＮＯ２：Ｃ，７１．５９；Ｈ，１１．２７；Ｎ，５．２２％．
２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−６−ｓｐｉｒｏ−２’−ｔｒｉｃｙｃｌｏ［３．３．１．１ ３’，７’ ］ｄｅｃａｎｅｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−４−ｏｎｅ（１３）
２，６−ｄｉｓｐｉｒｏ−２’，２’−ｄｉｔｒｉｃｙｃｌｏ［３．３．１．１ ３’，７’ ］ｄｅｃａｎｅｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−４−ｏｎｅ（１６）
方法Ｂに従って、４−ヘプタノンを２−アダマンタノン４．５１ｇ（３０ｍｍｏｌ）に変えて行った。反応条件はＴａｂｌｅに示した。抽出後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）で精製し、得られた結晶をヘキサンからそれぞれ再結晶し、白色針状結晶（１３）と淡黄色鱗片状結晶（１６）を得た。（１３）：収率：（粗結晶）；ｍｐ：９２．５−９２．６℃；ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２４８．３（Ｍ＋＋１）；ｖｍａｘ／ｃｍ−１：１６９９（Ｃ＝Ｏ）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（６Ｈ，ｓ），１．５０−１．９５（１４Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｓ），２．５３（２Ｈ，ｓ）；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７７．６５；Ｈ，１０．１２；Ｎ，５．６０％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ：Ｃ，７７．６８；Ｈ，１０．１９；Ｎ，５．６６％．（１６）：収率：０．６２％（２．５時間５０℃）（粗結晶）；ｍｐ：１３１．２−１３１．５℃；ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３４０．４（Ｍ＋＋１）；ｖｍａｘ／ｃｍ−１：１７０９（Ｃ＝Ｏ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｂｒｓ），１．５６−１．６９（ｍ），１．７９−１．９２（ｍ），２．３３（ｂｒｓ），２．３６（ｂｒｓ），２．６１（４Ｈ，ｓ）；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，８１．３０；Ｈ，９．７７；Ｎ，４．０７％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ：Ｃ，８１．３７；Ｈ，９．８０；Ｎ，４．１３％．
方法Ｃ
２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−６−ｓｐｉｒｏ−２’−ｔｒｉｃｙｃｌｏ［３．３．１．１ ３’，７’ ］ｄｅｃａｎｅ−４−ｏｘｏ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ １ｏｘｙｌ （１４）
２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−６−ｓｐｉｒｏ−２’−ｔｒｉｃｙｃｌｏ［３．３．１．１３’，７’］ｄｅｃａｎｅｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−４−ｏｎｅ（１３）４１０ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）をクロロホルム３０ｍｌに溶解し、氷浴中で攪拌した。ＭＣＰＢＡ３７１ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）を加え、１５分後に室温に戻し、さらに２時間攪拌を続けた。クロロホルムで抽出を行い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を完全に留去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）で精製し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルから再結晶し、橙色鱗片状結晶１７２ｍｇ（収率：４０％）を得た。ｍｐ：１３４．７−１３５．３℃；ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２６２．３（Ｍ＋）；ｖｍａｘ／ｃｍ−１：１７０９（Ｃ＝Ｏ）；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．１３；Ｈ，９．１４；Ｎ，５．２９％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２４ＮＯ２：Ｃ，７３．２５；Ｈ，９．２２；Ｎ，５．３４％．
２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−６−ｓｐｉｒｏ−２’−ｔｒｉｃｙｃｌｏ［３．３．１．１ ３’，７’ ］ｄｅｃａｎｅ −４−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ １ｏｘｙｌ （１５）
２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−６−ｓｐｉｒｏ−２’−ｔｒｉｃｙｃｌｏ［３．３．１．１３’，７’］ｄｅｃａｎｅ−４−ｏｘｏ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ １ｏｘｙｌ（１４）１８０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶解し、水浴中で攪拌した。ＮａＢＨ４３４ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻し、一晩攪拌を続けた。また、反応の進行をＴＬＣで確認し、ＮａＢＨ４を適宜追加した。これをクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を完全に留去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール，９９：１）で精製し、得られた結晶を酢酸エチルから再結晶し、赤紫色鱗片状結晶８９ｍｇ（収率：４６％）を得た。ｍｐ：１３２．０−１３３．６℃；ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２６４．３（Ｍ＋）；ｖｍａｘ／ｃｍ−１：３４０７（ｂｒ，ＯＨ）；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．５５；Ｈ，９．８９；Ｎ，５．３６％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２４ＮＯ２：Ｃ，７２．６９；Ｈ，９．９１；Ｎ，５．３０％．
２，６−ｄｉｓｐｉｒｏ−２’，２’−ｄｉｔｒｉｃｙｃｌｏ［３．３．１．１ ３’，７’ ］ｄｅｃａｎｅｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−４−ｏｘｏ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ １−ｏｘｙｌ（１７）
方法Ｃに従って、２，６−ｄｉｓｐｉｒｏ−２’，２’−ｄｉｔｒｉｃｙｃｌｏ［３．３．１．１３’，７’］ｄｅｃａｎｅｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−４−ｏｎｅ（１６）１４９ｍｇ（０．４３９ｍｍｏｌ）を原料として行った。抽出後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）で精製し、得られた結晶をヘキサンから再結晶し、紫色球状結晶１８ｍｇ（収率：１２％）を得た。ｍｐ：１５４．６−１６０．９℃；ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３５４．３（Ｍ＋）；ｖｍａｘ／ｃｍ−１：１７０５（Ｃ＝Ｏ）；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７７．６７；Ｈ，９．０３；Ｎ，３．７６％．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３２ＮＯ２：Ｃ，７７．９２；Ｈ，９．１０；Ｎ，３．９５％．
細胞毒性
ニトロキシルラジカルは、細胞内で、アスコルビン酸やチオール（金属が触媒する反応）、ミトコンドリア呼吸鎖、ＮＡＤＰＨ、シトクロムＰ４５０などと反応することが報告され、アポトーシスの誘発や、シトクロムＰ４５０を介したＨ２Ｏ２の産生などが細胞毒性の原因となっていると報告されている。一方、テトラエチル基を有するニトロキシルラジカルは、アスコルビン酸との反応性が顕著に低下していることを、本発明者らは報告している。そこで、合成したニトロキシルラジカル化合物の細胞毒性を評価した。
方法
ＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞）はブレットキットＥＧＭを培地として用いて、３７℃、５％ＣＯ２下、ＣＯ２インキュベーターで培養した。また、ＨＵＶＥＣは対数増殖期を維持するために、一定の間隔で継代を行い、２〜５代培養の間を実験に用いた。ＨＵＶＥＣ（５０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）は、コラーゲンＩコートした透明平底プレートを用いて、各濃度のニトロキシルラジカルを添加後、２４時間インキュベートし、細胞生存率をＷＳＴ−１法により解析した。２４時間インキュベート後、ＷＳＴ−１試薬を各ウェル１０μｌずつ添加し、３時間インキュベート後、４５０ｎｍの吸光度をプレートリーダーにて測定した。ポジティブコントロールに２％Ｔｗｅｅｎ２０、ネガティブコントロールにＰＢＳを用い、データはコントロールに対する相対値（％）で表した。
結果
ＨＵＶＥＣ細胞にニトロキシルラジカル化合物を添加し、２４時間後の細胞増殖能を測定した。その結果、Ｏｘｏ−ＴＥＭＰＯ、Ｔｅｍｐｏｌは、濃度依存的な細胞増殖能抑制効果を示した。一方、テトラエチル基を導入した化合物では、１ｍＭの濃度まで細胞増殖能抑制効果は認められず、脂溶性が高いにも関わらず低毒性であることが示された（図１を参照）。
胃潰瘍モデル動物を用いた薬効評価
アジュバント関節炎ラットの作成
ニトロキシルラジカルが、アジュバント関節炎ラット（ＡＡラット）におけるインドメタシン惹起胃潰瘍を抑制するか否か検討した。
方法
結核死菌Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｈ３７ ＲＡを瑪瑙乳鉢中で磨砕し、この中にｈｅａｖｙ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌを滴下しつつ加え、さらに磨砕し１０ｍｇ／ｍｌとした。この結核死菌−ｏｉｌ懸濁液を３分間超音波処理後１ｍｌ容量のシリンジにとり、イソフルラン麻酔下、５週齢のＤＡラットの左足蹠皮内に１００μＬ投与し、アジュバント関節炎を惹起した。陰性対照群は、ｈｅａｖｙ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌのみを左足蹠皮内に投与した。
ＤＡラットは、アジュバント投与後１３日目に飼育ケージ内にて絶食させた。ただし、飲料水は自由飲水とした。絶食開始から２４時間後にインドメタシン（２０ｍｇ／ｋｇ）をラットに経口投与して胃潰瘍を作成した。コントロールでは、ｖｅｈｉｃｌｅとして５％ＮａＨＣＯ３を同量経口投与した。ニトロキシルラジカル化合物は、インドメタシン投与５分前に経口投与した。
胃粘膜損傷面積計測
インドメタシンによる胃潰瘍惹起４時間後、ラットを過麻酔下頚椎脱臼により処理し、直ちに胃を食道、小腸側をそれぞれ約１ｃｍずつ残して切断し摘出した。幽門部側を鉗子で固定し、１％ホルマリン溶液を１０ｍｌ注入後、噴門部側を鉗子で固定した。これを１０−２０分間浸し続けることにより胃壁を両側面から固定した。固定後、大湾部に沿って胃を切開し、胃腔内膜をデジタルカメラで撮影した。画像処理ソフトＩｍａｇｅ Ｊを用いて胃底部粘膜に発生した損傷面積を計測した。
結果
インドメタシンによる胃潰瘍惹起の程度を、インドメタシンを経口投与したＡＡラットの胃底部粘膜損傷面積で評価した結果、ニトロキシルラジカル化合物を投与していないＡＡラットでは、損傷面積が高い値を示し、胃潰瘍を惹起していること、つまり胃底部粘膜に炎症が起きていることが確認された。一方、ニトロキシルラジカル化合物を投与したＡＡラットでは、ニトロキシルラジカル化合物を投与していないＡＡラットと比較して損傷面積が有為に減少していることが示され、ニトロキシルラジカル化合物が、胃潰瘍における粘膜損傷を有為に抑制していることを示した。
既知のニトロキシルラジカル化合物であるＴｅｍｐｏｌ（図２を参照）は、９００μｍｏｌ／ｋｇの濃度で抑制作用を示しているが、本発明に基づき合成されたニトロキシルラジカル化合物（図２における化合物Ａ及びＢ）は、Ｔｅｍｐｏｌと比較して最大１／１０の濃度で有為な胃粘膜損傷の抑制作用を有していることも示され、既知化合物より低濃度で抑制効果を示すことが明らかとなった。
ニトロキシルラジカルの血圧降下作用
ＴｅｍｐｏｌなどＴＥＭＰＯ系ニトロキシルラジカル化合物は、血圧降下作用を有し、高血圧研究に広く用いられている。血圧降下作用の原因は未だ明らかにはなっていないが、ＳＯＤ様作用と相関があることから、活性酸素消去能によるものではないかと考察されている。そこで、今回新たに合成したニトロキシルラジカル化合物の血圧降下作用を明らかにする。
方法
日周リズムへの影響を避けるために、実験は全て９：００から１６：００の間に行った。自然発症高血圧モデルラット（ＳＨＲ；♂、２０８−３３０ｇ）は、イソフルランを用いて麻酔を施した。平均血圧（ＭＡＰ）は、大腿部の動脈にポリエチレンチューブ（ＰＥ−５０）をカニュレーション後、ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ（ＭＬＴ０６７０ ＢＰ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ，ＡＤｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓｙｄｎｅｙ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）とａｍｐｌｉｆｉｅｒ（ＭＬ１１７ ＢＰ Ａｍｐ，ＡＤｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓｙｄｎｅｙ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）にて計測した。ニトロキシルラジカル溶液（６０μｍｏｌ／ｋｇ）を１ｍｌ／ｍｉｎの速度で大腿静脈より投与し、投与後２０分間血圧と心拍数を測定した。
結果
ニトロキシルラジカル化合物を投与後の経時的な血圧変化を図３に示す。今回新たに開発したニトロキシルラジカル化合物（化合物Ｃ）が示す血圧降下作用は、既知のニトロキシルラジカル化合物であるＴｅｍｐｏｌと比較して有為に高い作用を示した。また、血圧降下作用の持続時間は、新規ニトロキシル化合物（化合物Ｃ）は、Ｔｅｍｐｏｌと比較し長時間にわたって持続することも示された。
尚、上述の実施例は本発明の好適な実施の一例ではあるが、その範囲を限定するものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲において種々変形実施可能である。
下記に本願発明に係る参照文献を記載するが、これらは、この参照により本願明細書に完全に組み込まれるものである。
（参照文献）
（１）Ｂ． Ｈａｌｌｉｗｅｌｌ， Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ： ｈａｖｅ ｗｅ ｍｏｖｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ？ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ， ２００７． ４０１（１）： １−１１．
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（３２）Ａ． Ｍｏｄｉｃａ， Ｄ．Ｊ． Ｌｕｒｉｅ， ａｎｄ Ｍ． Ａｌｅｃｃｉ， Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ， ｃｏ−ｒｅｇｉｓｔｅｒｅｄ ｆｌｕｏｒｉｎｅ ａｎｄ ｐｒｏｔｏｎ ｆｉｅｌｄ−ｃｙｃｌｅｄ Ｏｖｅｒｈａｕｓｅｒ ｉｍａｇｉｎｇ ａｔ ａ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｆｉｅｌｄ ｏｆ ５９ ｍＴ． Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ， ２００６． ５１（３）： Ｎ３９−４５．
（３３）Ｒ． Ｍｕｒｕｇｅｓａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｆｌｕｏｒｉｎｅ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｄｏｕｂｌｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｆｏｒ １９Ｆ ＭＲＩ ｉｎ ｌｏｗ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｆｉｅｌｄｓ． Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｍｅｄ， ２００２． ４８（３）： ５２３−９．
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Claims (3)

  1. 化学式１で示されるニトロキシラジカル化合物の製造方法であって、
    Figure 0005911131
     式中、
    Ｒ１〜Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであるか、或いは、Ｒ１及びＲ２、又はＲ３及びＲ４が共に結合して、（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＸ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＣＹ（ＣＨ２）ｎであり、
    Ｘは、ＣＨ３ＣＯ、ＣＦ３ＣＯ、又はＲ１ＣＯであり、
    Ｙは、酸素（＝Ｏ）であり、
    ｎは２〜４の整数であり、
    当該方法は、
    化学式２で示される化合物であって、
    Figure 0005911131
     式中、
    Ｒ５〜Ｒ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキルである、化学式２で示される化合物と、
    化学式３で示される化合物であって、
    Figure 0005911131
     式中、
    Ｒ１〜Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルであり、またはＲ１及びＲ２、又はＲ３及びＲ４が共に結合して、（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＸ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＣＹ（ＣＨ２）ｎであり、
    Ｘは、ＣＨ３ＣＯ、ＣＦ３ＣＯ、又はＲ１ＣＯであり、
    Ｙは、酸素（＝Ｏ）であり、
    ｎは２〜４の整数である、化学式３で示される化合物と
    をアンモニウム塩の存在下にて反応させることにより、２，６置換−４−ピペリドン誘導体を生成させる工程と、
    前記２，６置換−４−ピペリドン誘導体を酸化させる工程と、
    を有し、前記２，６置換−４−ピペリドン誘導体を生成させる工程は、水酸化セシウム又はベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（トリトンＢ）を含むものである、前記ニトロキシラジカル化合物の製造方法。
  2. 請求項１記載の方法において、前記アンモニウム塩は、塩化アンモニウムである、方法。
  3. 以下の化学式、
    Figure 0005911131
     で示されるニトロキシラジカル化合物。
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