KR20230103526A - 생강 미량 성분의 알카인 유도체 제조 및 이의 용도 - Google Patents

생강 미량 성분의 알카인 유도체 제조 및 이의 용도 Download PDF

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KR20230103526A
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박영태
최필주
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김진우
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한국과학기술연구원
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Abstract

생강 미량 성분의 알카인 유도체 제조 및 이의 용도를 제공한다.

Description

생강 미량 성분의 알카인 유도체 제조 및 이의 용도 {Preparation of the alkyne derivatives of ginger-derived minor components and use thereof}
본 발명은 생강 미량 성분의 알카인 유도체 제조 및 이의 용도에 대한 것이다.
생강(Zingiber officinale Roscoe)은 생강과(Zingiberaceae) 식물에 속하는 진지버(Zingiber) 속 식물로서, 동남아시아 등지에 광범위하게 분포되어 있으며 민간요법에 따른 약재로 이용되어 왔다. 생강의 성분으로는 전분이 전체의 40~60%를 차지하고, 방향 신미 성분, 수지 단백질, 섬유소, 펜토산, 무기질 등이 있으며, 진저롤(gingerol)을 비롯한 약 40여종의 유기화합물이 알려져 있다. 생강의 생리활성으로는 항산화, 항염증, 살충, 혈액순환, 소화불량 개선, 피부노화 예방 등이 보고된 바 있다. 특히, 생강의 대표적인 성분으로 알려진 진저롤류 화합물은 6-진저롤, 8-진저롤 및 10-진저롤 등이 알려져 있으며 항암 및 항산화 작용을 나타내는 것이 보고되어 있으며, 신경계 종양세포의 성장을 억제한다고 보고된 바 있다.
한편, 재배 및 가공 기술의 발전으로 생강의 주성분인 진저롤류 화합물 외에 미량 성분이 증대된 생강 및 이러한 소재 개발에 대한 연구도 활발하게 이루어지고 있으며, 대표적으로 진저론(Zingerone), 쇼가올(Shogaol) 및 파라돌(Paradol)에 대한 다양한 연구들이 보고되고 있다. 이에 생강의 미량 성분의 증가를 위한 재배 및 가공 기술개발 연구의 확대와 더불어 이러한 성분의 효능을 극대화하기 위한 새로운 제형 개발 연구가 진행중에 있다.
일 양상은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
다른 양상은 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 제조방법을 제공한다.
다른 양상은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 1,3-쌍극 고리부가 산물을 제조하는 방법을 제공한다.
다른 양상은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 양상은 화학식 Xa의 화합물, 화학식 Xb의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
일 양상은 하기 화학식의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00001
[화학식 I], 또는
Figure pat00002
[화학식 II]
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-C4 알킬이고,
R2은 수소, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노 또는 할로겐이고,
R3은 수소 또는 C1-C12 알킬이고,
R4는 수소 또는 C1-C11 알킬이고,
n은 1 내지 6의 정수이다.
본 명세서에서 C1-C4, C1-C11 및 C1-C12 알킬기는 탄소수 1 내지 4, 11 및 12개로 구성된 탄화수소를 의미한다. 상기 알킬기는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 페닐, 또는 벤질일 수 있다.
본 명세서에서 C1-C4 알콕시는 산소와 결합된 탄소수 1 내지 4개로 구성된 탄화수소를 의미한다. 상기 C1-C4 알콕시는 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로판옥시, n-또는 부톡시일 수 있다.
본 명세서에서 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "약제학적으로　허용가능한　염", "식품학적으로　허용가능한　염", 또는 "화장품학적으로　허용가능한　염"은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된　염을 의미하며, 이러한 제조방법은 당업자에게 공지된 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 허용가능한　염은 약제학적으로 또는　식품학적으로　또는 화장품학적으로 허용가능한 하기 무기산, 유기산, 또는　염기로부터 유도된　염일 수 있다. 산의 예로는　염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 또는 벤젠설폰산일 수 있다. 염기로부터 유도된　염은 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨, 또는 칼륨, 알칼리 토금속, 예를 들어, 마그네슘을 포함할 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 III의 화합물, 화학식 IV의 화합물, 화학식 V의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 이들은 생강 미량 성분의 알카인 유도체일 수 있다.
Figure pat00003
III
진저론 알카인 유도체
IUPAC명: 4-(3-메톡시-4-(프로-2-핀-1-일옥시)페닐)부탄-2-온 (4-(3-methoxy-4-(prop-2-yn-1-yloxy)phenyl)butan-2-one)
Figure pat00004
IV
6-파라돌 알카인 유도체
IUPAC명: 1-(3-메톡시-4-(프로-2-핀-1-일옥시)페닐)테칸-3-온 (1-(3-methoxy-4-(prop-2-yn-1-yloxy)phenyl)decan-3-one)
Figure pat00005
V
6-쇼가올 알카인 유도체
IUPAC명: (E)-1-(3-메톡시-4-(프로-2-핀-1-일옥시)페닐)데-4-켄-3-온 ((E)-1-(3-methoxy-4-(prop-2-yn-1-yloxy)phenyl)dec-4-en-3-one)
상기 하기 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 염증 예방 또는 치료활성을 갖는 것일 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 리포폴리사카리드(lipopolysaccharide, LPS)에 의해 활성화된 RAW 264.7 대식 세포에서 니트릭 옥사이드(nitric oxide, NO) 생성 억제를 통한 항염증 활성을 나타낼 수 있다.
다른 양상은 유효성분으로서 상기 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염증을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 조성물을 제공한다.
다른 양상은 상기 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 식품 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 염증을 예방 또는 개선하는 것일 수 있다.
다른 양상은 상기 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 화장품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화장료 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 약제학적으로, 식품학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함할 수 있다. 상기 부형제, 희석제 또는 담체는 알려져 있는 것일 수 있다. 상기 담체는 예를 들어, 셀룰로스, 칼슘 카보네이트, 2 염기성 칼슘 인산염, 만니톨과 구연산나트륨, 과립화 결합제, 예를 들어, 폴리비닐피롤리딘류, 하이드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 젤라틴, 붕괴제, 예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트와 실리케이트, 윤활제, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아린산, 습윤제, 예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트, 방부제, 산화 방지제, 정서 및 염료를 포함할 수 있다. 상기 희석제는 물, 에탄올, 또는 버퍼일 수 있다.
다른 양상은 화학식 Ia의 화합물을 화학식 Ib와 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서, 상기 R1, R2, R3, 및 R4는 청구항 1에 정의된 바와 같고, X는 할로인 것인 방법을 제공한다.
Figure pat00006
[반응식1]
상기 반응은 에테르 형성 반응일 수 있다. 상기 반응은 K+ 이온의 존재하에서 수행되는 것일 수 있다. 상기 반응은 K2CO3의 존재하에서 수행될 수 있다. K2CO3의 농도는 Ia의 1.0 당량 내지 2.0 당량일 수 있다. 상기 반응은 비프로톤성 극성 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 용매는 예를 들면, DMF일 수 있다. 상기 반응은 20℃내지 100℃에서 수행되는 것일 수 있다. 상기 반응은 1 시간 내지 24 시간 동안 수행되는 것일 수 있다.
다른 양상은 화학식 IIa의 화합물을 화학식 IIb의 화합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 II의 화합물의 제조방법으로서, 상기 R1, R2, R3, 및 R4는 청구항 1에 정의된 바와 같고, X는 할로인 것인 방법을 제공한다.
Figure pat00007
[반응식2]
상기 반응은 에테르 형성 반응일 수 있다. 상기 반응은 K+ 이온의 존재하에서 수행되는 것일 수 있다. 상기 반응은 K2CO3의 존재하에서 수행될 수 있다. K2CO3의 농도는 IIa의 1.0 당량 내지 2.0 당량일 수 있다. 상기 반응은 비프로톤성 극성 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 용매는 예를 들면, DMF일 수 있다. 상기 반응은 20℃내지 100℃에서 수행되는 것일 수 있다. 상기 반응은 1 시간 내지 24 시간 동안 수행되는 것일 수 있다.
상기 화학식 I 및 II 화합물은 예를 들면, 하기와 같은 방법으로 제조할 수 있다. 하기 반응식에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 단위 조작의 순서, 반응시약, 반응조건 등은 경위에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
Figure pat00008
[반응식2]
상기 반응식에 개시된 바와 같이, 알카인 유도체는 생강 미량 성분의 페놀성 수산기에 에테르화 반응을 통하여 제조한다. 이때 알카인의 종류를 변환하여 다양한 알카인 유도체를 제조할 수 있으나, 본 반응식에서는 예시적으로, 프로파질 브로미드(Propargyl bromide)를 사용하여, 탄산칼륨과 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시킨 후 실온에서 12시간 반응하였다. 이때 실온보다 높은 온도에서 반응하면 시간을 단축할 수 있다.
다른 양상은 상기 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 1,3-쌍극기를 갖는 화합물을 접촉시켜 1,3-쌍극-고리부가(1,3-dipolar cycloadditon) 반응을 수행하여 1,3-쌍극 고리부가 산물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 1,3-쌍극 고리부가 산물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 방법에 있어서, 상기 1,3-쌍극-고리부가(1,3-dipolar cycloadditon) 반응은 알려진 것일 수 있다. 상기 방법에 있어서, 1,3-쌍극기(1,3-diple)는 알릴음이온과 이소전자성(isolectronic)인 분자 또는 관능기로서 1,3-쌍극을 포함하는 π-전자 시스템에 4개 전자를 갖는 것을 나타낸다. 1,3-쌍극기는 일반적으로 특징적 1,3-쌍극을 보이는 하나 이상의 공명 구조(resonance structure)을 갖는다. 1,3-쌍극기는 예를 들면, 아자이드, 디아조알칸, 니트러스 옥사이드, 니트릴 일라이드, 니트릴 이민, 니트릴 옥사이드, 아조메틴 일라이드, 아조메틸 이민, 니트론, 아지민, 아족시기, 니트로기, 카르보닐 일라이드, 카르보닐 이민, 카르보닐 옥사이드, 니트로소이민, 니트로소 옥사이드 또는 오존을 포함하는 것일 수 있다.
상기 방법에 있어서, 용어 "고리부가(cycloaddition)"는 2 이상의 π-전자 시스템(예를 들면, 불포화 분자 또는 동일 분자의 불포화 부분들)이 조합하여 결합 다중성(bond multiplicity)의 순 감소가 있는 고리 산물(cyclic product)을 형성하는 화학반응을 나타낸다. "1,3-쌍극 고리부가(1,3-dipolar cycloaddition)"는 1,3-쌍극기 및 친쌍극체(dipolarophile) 사이에 일어나며 일반적으로 5-원 헤테로고리의 구축에 사용된다. 상기 친쌍극체는 하기 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염과 같은 알카인(alkyne)을 포함한다.
상기 방법은 상기 1,3-쌍극기는 아자이드를 포함하고, 상기 산물은 1, 2, 3-트리아졸기를 포함하는 것일 수 있다. 1,3-쌍극기는 하기 화학식의 화합물로서,
Figure pat00009
VI
R5는 수소 또는
Figure pat00010
인 것일 수 있다.
상기 산물은 하기 화학식 Xa 또는 Xb의 화합물 또는 이들의 약제적으로 허용가능한 염일 수 있다.
Figure pat00011
Xa
Figure pat00012
Xb
화학식 Xa 및 Xb에서,
R1은 수소 또는 C1-C4 알킬이고,
R2은 수소, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노 또는 할로겐이고,
R3은 수소 또는 C1-C12 알킬이고,
R4는 수소 또는 C1-C11 알킬이고,
R5는 수소 또는
Figure pat00013
이고,
n은 1 내지 6의 정수일 수 있다.
화학식 Xa 또는 Xb의 화합물은 예를 들면, X1, X2, X3, 또는 이들의 염일 수 있다.
Figure pat00014
X1
진저론-티미딘 1,2,3-트리아졸 복합체
IUPAC명: 1-((2R,4S,5S)-5-(히드록시메틸)-4-(4-((2-메톡시-4-(3-옥소뷰틸)페녹시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로퓨란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pat00015
X2
6-쇼가올-티미딘 1,2,3-트리아졸 복합체
IUPAC명: 1-((2R,4S,5S)-5-(히드록시메틸)-4-(4-((2-메톡시-4-((E)-3-옥소데-4-켄-1-일)페녹시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로퓨란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pat00016
X3
6-파라돌-티미딘 1,2,3-트리아졸 복합체
IUPAC명: 1-((2R,4S,5S)-5-(히드록시메틸)-4-(4-((2-메톡시-4-(3-옥소데실)페녹시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로퓨란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
상기 방법에 있어서, "1,3-쌍극 고리부가" 반응은 구리, 예를 드련 구리(I) 또는 구리(II)-촉매된 아자이드-알카인 고리부가반응일 수 있다. 상기 반응은 아스코르브산 존재하에서 수행할 수 있다. 상기 반응은 20℃ 내지 100℃의 온도에서 수행할 수 있다.
상기 생강 미량 성분의 알카인 유도체는 아지드 그룹을 가지는 화합물과 상기한바와 같이 1,3-양극성 고리부가반응을 통하여 1,2,3-트리아졸 복합체를 형성할 수 있다.
다른 양상은 상기 화학식 Xa의 화합물, 화학식 Xb의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
다른 양상은 유효성분으로 상기 화학식 Xa의 화합물, 화학식 Xb의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염증을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 조성물을 제공한다.
다른 양상은 상기 화학식 Xa의 화합물, 화학식 Xb의 화합물 또는 이들의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 식품 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 염증을 예방 또는 개선하는 것일 수 있다.
다른 양상은 상기 화학식 Xa의 화합물, 화학식 Xb의 화합물 또는 이들의 화장품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화장료 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 약제학적으로, 식품학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함할 수 있다. 상기 부형제, 희석제 또는 담체는 알려져 있는 것일 수 있다. 상기 담체는 예를 들어, 셀룰로스, 칼슘 카보네이트, 2 염기성 칼슘 인산염, 만니톨과 구연산나트륨, 과립화 결합제, 예를 들어, 폴리비닐피롤리딘류, 하이드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 젤라틴, 붕괴제, 예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트와 실리케이트, 윤활제, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아린산, 습윤제, 예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트, 방부제, 산화 방지제, 정서 및 염료를 포함할 수 있다. 상기 희석제는 물, 에탄올, 또는 버퍼일 수 있다.
일 양상에 따른 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 친쌍극체(dipolarophile)와 반응하여 고리부가산물을 형성할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 아지드(azide), 니트릴 옥사이드(nitrile oxide), (할로)카보닐 일리드 ((halo)carbonyl ylide), 아조메틴 일리드(azomethine ylide) 등의 그룹을 가지는 저분자 화합물, 항체, 단백질, 효소 등에 1,3-양극성 고리부가반응(1,3-dipolar cycloaddition)을 통하여 결합할 수 있는 원료로 사용될 수 있다.
다른 양상에 따른 화학식 I 및 II의 화합물의 제조방법에 의하면, 화학식 I 및 II의 화합물을 효율적으로 제조할 수 있다.
다른 양상에 따른 1,3-쌍극 고리부가 산물을 제조하는 방법에 의하면, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 1,3-쌍극 고리부가 산물을 효율적으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물, 또는 하기 화학식 Xa의 화합물, 화학식 Xb의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 약품, 식품, 또는 화장품으로서 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 진저론 알카인 유도체의 1H NMR 데이터이이다.
도 2은 본 발명의 진저론 알카인 유도체의 13C NMR 데이터이이다.
도 3은 본 발명의 6-파라돌 알카인 유도체의 1H NMR 데이터이다.
도 4은 본 발명의 6-파라돌 알카인 유도체의 13C NMR 데이터이다.
도 5은 본 발명의 6-쇼가올 알카인 유도체의 1H NMR 데이터이다.
도 6은 본 발명의 6-쇼가올 알카인 유도체의 13C NMR 데이터이다.
도 7은 본 발명의 생강 미량 성분 알카인 유도체의 NO 생성 억제 데이터이다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예1: 진저론 알카인 유도체의 합성
Figure pat00017
III
진저론 194.1 mg (1.0 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 10 mL (0.1 M)에 녹이고, 0℃에서 탄산칼륨 207.3 mg (1.5 mmol)과 프로파질 브로미드(Propargyl bromide) 91 uL (1.2 mmol)을 서서히 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 반응시킨 후, 증류수 30 mL를 부가하여 반응을 종결시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 1:1 10 mL로 3차례 분리, 추출하고 유기층의 수분을 황산 나트륨으로 제거한 후, 감압 증류기로 용매를 농축하였다. 다음으로, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 진저론 알카인 유도체를 222.8 mg (96%) 얻었다.
도 1은 본 발명의 진저론 알카인 유도체의 1H NMR 데이터이이다.
도 2은 본 발명의 진저론 알카인 유도체의 13C NMR 데이터이이다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.26): δ 6.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.73-6.70 (3H, m), 4.72 (2H, d, J = 2.2 Hz), 3.85 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.74 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.49 (1H, t, J = 2.2 Hz), 2.14 (3H, s).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, CHCl3 = 77.16): δ 208.1, 149.8, 145.2, 135.4, 120.1, 114.8, 112.3, 78.9, 75.7, 57.0, 56.0, 45.4, 30.3, 29.5.
실시예2: 6-파라돌 알카인 유도체의 합성
Figure pat00018
IV
6-파라돌 278.2 mg (1.0 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 10 mL (0.1 M)에 녹이고, 0℃에서 탄산칼륨 207.3 mg (1.5 mmol)과 프로파질 브로미드(Propargyl bromide) 91 uL (1.2 mmol)을 서서히 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 반응시킨 후, 증류수 30 mL를 부가하여 반응을 종결시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 1:1 10 mL로 3차례 분리, 추출하고 유기층의 수분을 황산 나트륨으로 제거한 후, 감압 증류기로 용매를 농축하였다. 다음으로, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 6-파라돌 알카인 유도체를 300.4 mg (95%) 얻었다.
도 3은 본 발명의 6-파라돌 알카인 유도체의 1H NMR 데이터이다.
도 4은 본 발명의 6-파라돌 알카인 유도체의 13C NMR 데이터이다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.26): δ 6.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.82 (1H, dt, J = 6.9 and 15.9 Hz), 6.75-6.72 (2H, m), 6.09 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.72 (2H, d, J = 2.2 Hz), 3.85 (3H, s), 2.91-2.82 (4H, m), 2.48 (1H, t, J = 2.2 Hz), 2.22-2.17 (2H, m), 1.48-1.41 (2H, m), 1.34-1.27 (4H, m), 0.89 (3H, t, J = 6.7 Hz).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, CHCl3 = 77.16): δ 199.7, 149.7, 148.0, 145.2, 135.7, 130.4, 120.1, 114.8, 112.4, 78.9, 75.7, 57.0, 56.0, 41.9, 32.6, 31.5, 29.9, 27.9, 22.5, 14.1.
실시예3: 6-쇼가올 알카인 유도체의 합성
Figure pat00019
V
6-쇼가올 276.2 mg (1.0 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 10 mL (0.1 M)에 녹이고, 0℃에서 탄산칼륨 207.3 mg (1.5 mmol)과 프로파질 브로미드(Propargyl bromide) 91 uL (1.2 mmol)을 서서히 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 반응시킨 후, 증류수 30 mL를 부가하여 반응을 종결시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 1:1 10 mL로 3차례 분리, 추출하고 유기층의 수분을 황산 나트륨으로 제거한 후, 감압 증류기로 용매를 농축하였다. 다음으로, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 6-쇼가올 알카인 유도체를 279.6 mg (89%) 얻었다.
도 5은 본 발명의 6-쇼가올 알카인 유도체의 1H NMR 데이터이다.
도 6은 본 발명의 6-쇼가올 알카인 유도체의 13C NMR 데이터이다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.26): δ 6.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.73-6.69 (2H, m), 6.72 (2H, d, J = 2.1 Hz), 3.85 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.48 (1H, t, J = 2.1 Hz), 2.37 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.57-1.53 (2H, m), 1.29-1.20 (8H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.1 Hz).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, CHCl3 = 77.16): δ 210.6, 149.7, 145.2, 135.6, 120.0, 114.8, 112.3, 78.9, 75.7, 57.0, 56.0, 44.5, 43.2, 31.8, 29.6, 29.3, 29.2, 23.9, 22.7, 14.2.
실시예4: 진저론-티미딘 1,2,3-트리아졸 복합체 (IUPAC명: 1-((2R,4S,5S)-5-(히드록시메틸)-4-(4-((2-메톡시-4-(3-옥소뷰틸)페녹시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로퓨란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온)의 합성:
Figure pat00020
진저론 알카인 유도체 30.0 mg (0.129 mmol)과 3'-아지도-3'-데옥시-티미딘 38.2 mg (0.143 mmol)을 에탄올/물 = 1:1 1.3 mL (0.1 M)에 녹이고, 구리 황산염 5수화물 3.2 mg (0.013 mmol)과 아스코르빈산 나트륨 5.15 mg (0.026 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 반응시킨 후, 증류수 2.0 mL를 부가하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트 1.5 mL로 3차례 분리, 추출하고 유기층의 수분을 황산 나트륨으로 제거한 후, 감암감압 증류기로 용매를 농축하였다. 다음으로, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물일 진저론/티미딘 1,2,3-트리아졸 복합체를 63.2 mg (97%) 얻었다.
ESI-MS: m/z calcd for C24H30N5O7 [M+H]+ 500.2, found 500.1.
실시예5: 6-쇼가올/티미딘 1,2,3-트리아졸 복합체 (IUPAC명: 1-((2R,4S,5S)-5-(히드록시메틸)-4-(4-((2-메톡시-4-((E)-3-옥소데-4-켄-1-일)페녹시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로퓨란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온)의 합성
Figure pat00021
6-쇼가올 알카인 유도체 30.0 mg (0.10 mmol)과 3'-아지도-3'-데옥시-티미딘 29.4 mg (0.11 mmol)을 에탄올/물 = 1:1 1.0 mL (0.1 M)에 녹이고, 구리 황산염 5수화물 2.5 mg (0.01 mmol)과 아스코르빈산 나트륨 4.0 mg (0.02 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 반응시킨 후, 증류수 2.0 mL를 부가하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트 1.5 mL로 3차례 분리, 추출하고 유기층의 수분을 황산 나트륨으로 제거한 후, 감암감압 증류기로 용매를 농축하였다. 다음으로, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물일 진저론/티미딘 1,2,3-트리아졸 복합체를 55.3 mg (95%) 얻었다.
ESI-MS: m/z calcd for C30H40N5O7 [M+H]+ 582.3, found 582.0.
실시예6: 6-파라돌/티미딘 1,2,3-트리아졸 복합체 (IUPAC명: 1-((2R,4S,5S)-5-(히드록시메틸)-4-(4-((2-메톡시-4-(3-옥소데실)페녹시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로퓨란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온)의 합성
Figure pat00022
6-파라돌 알카인 유도체 30.0 mg (0.095 mmol)과 3'-아지도-3'-데옥시-티미딘 27.9 mg (0.104 mmol)을 에탄올/물 = 1:1 0.95 mL (0.1 M)에 녹이고, 구리 황산염 5수화물 2.4 mg (0.01 mmol)과 아스코르빈산 나트륨 3.8 mg (0.019 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 반응시킨 후, 증류수 2.0 mL를 부가하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트 1.5 mL로 3차례 분리, 추출하고 유기층의 수분을 황산 나트륨으로 제거한 후, 감암감압 증류기로 용매를 농축하였다. 다음으로, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물일 진저론/티미딘 1,2,3-트리아졸 복합체를 51.8 mg (92%) 얻었다.
ESI-MS: m/z calcd for C30H42N5O7 [M+H]+ 584.3, found 584.1.
실시예7: NO 생성 억제 효능 평가
마우스의 대식세포인 RAW 264.7는 ATCC(American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA)에서 분양을 받아 실험에 이용하였다. RAW 264.7 세포주는 배양용기에 Dulbecco's modified Eagle's minimum essential medium(DMEM, Life Technologies Inc, Brand Island, NY, USA), 10% 우태아혈청(FBS, HycloneTM, GE healthcare life sciences, Chicago, IL, USA), 100 U/mL 페니실린(HycloneTM, GE healthcare life sciences) 및 100 μg/mL 스트렙토마이신(HycloneTM, GE healthcare life sciences)을 첨가한 배양액을 이용하여 배양기에서 37℃와 5% CO2를 유지하며 배양하였다. 화학식 III, IV 및 V의 화합물은 dimethyl sulfoxide(DMSO, SigmaAldrich)에 녹여 세포에 처리하였다. NO 및 염증성 사이토카인을 확인하기 위해 LPS 1 μg/mL(Sigma Aldrich Co.)를 처리하여 RAW 264.7 대식세포에서 염증반응을 유도하였다. 시료의 세포독성은 MTT 분석 방법으로 확인하였다. 세포를 96-웰 플레이트에 1x105 cells/mL로 분주하여 24 시간 배양하였고 시료를 6.25-400 μg/mL 농도로 처리하였다. 그 후 24시간 배양 후 MTT 용액 [3-(4,5- dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide(MTT, Sigma-Aldrich)]을 첨가하였다. 37℃, 5% CO2 배양기에서 2시간 배양한 후, 상층액을 석션하고, 형성된 포르파잔에 DMSO (Sigma-Aldrich)를 200 μL 첨가하고 실온에서 30분 동안 흔들면서(shaking) 녹인 다음 마이크로플레이트 리더를 이용하여 540nm에서 흡광도 (optical density, O.D.)를 측정하였다. NO 생성량은 배양액 내의 나이트라이트(nitrite) 농도를 그리에스 반응 분석(Griess reaction assay)를 이용하여 측정하였다. RAW 264.7 세포는 배지를 이용하여 2x105 cells/mL로 조절한 후 24-웰 플레이트에 분주하고, 24시간 후 시료를 농도별로 처리하였다. 1시간 후 세포에 1 μg/mL의 LPS를 처리하고 24시간 재배양한 후, 배양액을 수거하였다. 배양액 상층액을 동량의 그리에스 시약(Griess reagent)(Promega Co, Madison, WI, USA)을 첨가하여 실온에서 10분간 반응시키고 마이크로플레이트 리더를 이용하여 540 nm에서 흡광도를 측정하였다. 세포 배양액 내의 NO의 생성량은 표준물질인 소듐 나이트라이트(sodium nitrite, NaNO2)의 농도별 표준곡선과 비교하여 산출하였다. 실험 결과, 알카인 유도체 III, IV 및 V는 고농도에서 NO 생성 억제 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
도 7은 본 발명의 생강 미량 성분 알카인 유도체의 NO 생성 억제 데이터이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 I]
    Figure pat00023

    [화학식 II]
    Figure pat00024

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-C4 알킬이고,
    R2은 수소, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노 또는 할로겐이고,
    R3은 수소 또는 C1-C12 알킬이고,
    R4는 수소 또는 C1-C11 알킬이고,
    n은 1 내지 6의 정수이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 하기 화화식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.

    Figure pat00025

    [화학식 III]

    Figure pat00026

    [화학식 IV], 또는

    Figure pat00027

    [화학식 V]
  3. Figure pat00028

    식 Ia의 화합물을 화학식 Ib와 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서,
    상기 R1, R2, R3, 및 R4는 청구항 1에 정의된 바와 같고, X는 할로인 것인 방법.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 반응은 K+ 존재하에서 수행되는 것인 방법.
  5. Figure pat00029

    식 IIa의 화합물을 화학식 IIb의 화합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 II의 화합물의 제조방법으로서,
    상기 R1, R2, R3, 및 R4는 청구항 1에 정의된 바와 같고, X는 할로인 것인 방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 반응은 K+ 존재하에서 수행되는 것인 방법.
  7. 청구항 1의 화학식 I 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 1,3-쌍극기를 갖는 화합물을 접촉시켜 1,3-쌍극-고리부가(1,3-dipolar cycloadditon) 반응을 수행하여 1,3-쌍극 고리부가 산물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 1,3-쌍극 고리부가 산물을 제조하는 방법.
  8. 청구항 9에 있어서, 1,3-쌍극기는, 아자이드, 디아조알칸, 니트러스 옥사이드, 니트릴 일라이드, 니트릴 이민, 니트릴 옥사이드, 아조메틴 일라이드, 아조메틸 이민, 니트론, 아지민, 아족시기, 니트로기, 카르보닐 일라이드, 카르보닐 이민, 카르보닐 옥사이드, 니트로소이민, 니트로소 옥사이드 또는 오존을 포함하는 것인 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 1,3-쌍극기는 아자이드를 포함하고, 상기 산물은 1, 2, 3-트리아졸기를 포함하는 것인 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 1,3-쌍극기는 하기 화학식의 화합물로서,
    Figure pat00030
    VI
    R은 수소 또는
    Figure pat00031
    인 것인 방법.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 산물은 하기 화학식 Xa 또는 Xb의 화합물 또는 이들인 것인 방법:
    Figure pat00032
    Xa
    Figure pat00033

    Xb
    화학식 Xa 및 Xb에서,
    R1은 수소 또는 C1-C4 알킬이고,
    R2은 수소, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노 또는 할로겐이고,
    R3은 수소 또는 C1-C12 알킬이고,
    R4는 수소 또는 C1-C11 알킬이고,
    R5는 수소 또는
    Figure pat00034
    이고,
    n은 1 내지 6의 정수일 수 있다.
  12. 유효 성분으로서 청구항 1의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염증을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 조성물.
  13. 청구항 1의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 식품 조성물.
  14. 청구항 13에 있어서, 염증을 예방 또는 개선하는 것인 식품 조성물.
  15. 청구항 1의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 화장품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화장료 조성물.
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