KR100817517B1 - 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산의 제조방법 - Google Patents

2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 의약품, 특히 록소프로펜과 같은 페닐프로피온산 유도체 소염 진통제의 제조에 있어 주요중간체인 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 페닐프로피온산 유도체 소염 진통제의 제조에 있어 주요중간체인 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산의 제조에 있어 2-(4-메틸페닐)프로피온 산으로부터 브롬산과 과산화 수소를 사용하여 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산을 제조하는 공업적으로 효율적인 신규의 제조 방법을 제공한다.
소염진통제, 페닐프로피온 산 , 록소프로펜

Description

2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산의 제조방법{A preparation method of 2-[(4-bromomethyl)phenyl]propionic acid}
본 발명은 의약품, 특히 록소프로펜과 같은 페닐프로피온산 유도체 소염 진통제의 제조에 있어 주요중간체인 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112006088329763-pat00001
상기 구조식 (1) 의 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산의 제조에 관련한 종래의 방법들은 유럽 특허 공보 제889020호, 일본특허 제62129250호 및 62155237호, 중국특허 제1294115호 등에 기술되거나 언급되어 있다.
유럽 특허 공보 제889020호에 기술된 바에 의하면 하기 <반응식I>에서와 같이 2-페닐프로피온 산으로부터 브롬산과 포름알데히드 유도체를 사용하여 상 전이 촉매 하에서 브로모메틸화 반응으로 목적 화합물을 제조할 수 있다고 기술하였다. 그러나 상기의 방법에 따른 제조에는 2-[(2-브로모메틸)페닐]프로피온 산, 2-[(3-브로모메틸)페닐]프로피온 산과 같은 이성질체들이 다량 생성되어 이들 이성질체들로부터 깨끗한 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산을 정제하는 데에 상당한 정제 기술과 비용이 요구되는 단점이 있어 공업적으로는 비효율적인 방법이다.
Figure 112006088329763-pat00002
<반응식 I>
한편, 일본특허 제62129250호 및 62155237호, 중국특허 제1294115호 등에서는 하기 <반응식II>에서와 같이 2-(4-메틸페닐)프로피온 산 또는 이의 에스테르 유도체로부터 브롬화 반응으로서 목적화합물인 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산 (1)을 제조하는 방법들을 기술하고 있는 데, 이들 기술들은 모두가 브롬 또는 NBS와 같은 브롬화제를 벤조일 퍼옥사이드, AIBN 과 같은 라디칼 발생제를 첨가 사용하거나 텅스텐 램프나 수은 램프를 사용한 자외선 발광 하에서 브롬화하는 방법들로 이루어져 있다. 그러나 상기의 기존 방법에 있어서는 고가의 브롬화제인 NBS를 사용해야 하거나, 별도로 고가의 라디칼 발생제를 첨가해야 하거나, 고온에서 반응을 실행해야 하는 등의 경제적인 면에서 비 효율적인 방법을 사용함은 물론, 자외선 발광을 위하여 별도로 텅스텐 램프나 수은 램프를 장착하여 반응하는 등 공업적으로 매우 까다로운 조건들이 요구 되고 있고 특히, 브롬을 사용하는 라디칼 반응에서는 같은 당량의 브롬산이 부산물로 발생하여 산업적으로 비 효율적이라 하겠다.
Figure 112006088329763-pat00003
<반응식 II>
본 발명은 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산(1)을 공업적인 면에서 효율적으로 제조할 수 있는 방법을 개발하고자 연구되었다. 본 발명은 기존의 방법들과는 달리 하기의 <반응식III>에서와 같이 2-(4-메틸페닐)프로피온 산으로부터 상업적으로 구입이 용이하며 취급이 쉬운 브롬산과 과산화 수소를 첨가하여 실온 정도의 온도에서 반응하여 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산(1)을 고 수율로 제조하고 이를 용매 하에서 재결정함으로서 고순도의 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산(1)을 효율적으로 제조할 수 있는 신규의 제조방법을 제공한다.
Figure 112006088329763-pat00004
<반응식 III>
본 발명의 목적은 페닐프로피온산 유도체 소염 진통제의 제조에 있어 주요중간체인 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산을 공업적인 면에서 효율적으로 제조할 수 있는 신규의 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기의 목적을 달성하기 위하여 상기의 <반응식 III>에서와 같이 2-(4-메틸페닐)프로피온 산을 유기용매 하에서 브롬산과 과산화 수소를 첨가하여 브롬화 반응시키고, 임의로 상기 브롬화반응에서 얻은 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산을 용매 하에서 재결정하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다
상기 브롬화 반응에서 사용하는 용매로는 반응이 용이하며 작업성이 양호한 용매로서 염화탄소류, 니트릴류, 방향족 유기 용매류, 유기 산 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 아세토니트릴, 벤젠, 유기 산 또는 이들의 혼합용매 또는 이들의 수용액을 사용한다.
상기 브롬화 반응에서 사용하는 브롬산은 무수 브롬산 또는 브롬산 수용액을 사용하며, 1당량 이상 바람직하게는 1~1.5당량을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 브롬화 반응에서 사용하는 과산화 수소는 수용액을 사용하며, 1당량 이상 바람직하게는 1~1.5당량을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 브롬화 반응에서 반응은 0~80℃에서 가능하나 10~30℃에서 시행하는 것이 브롬화 반응의 위치 선택성의 면에서 바람직하다.
상기 재결정 단계에서 사용하는 용매로는 염화탄소류, 니트릴류, 에테르류, 알콜류, 유기산류, 케톤류, 방향족 유기 용매류, 탄화수소류 용매, 유기 산과 이의 에스테르류, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 사용하며 바람직하게는 염화탄소류, 에테르류, 알콜류, 탄화수소류, 물, 유기 산과 이의 에스테르류, 또는 이들의 혼합 용매를 사용하는 것이 좋다.
이하 실시예를 통해 본 발명을 구체적으로 설명하나, 하기 실시예는 본 발명의 예시일 뿐 본 발명을 여기에 한정하는 것은 아니다.
실시예 1. 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산(1)의 제조
2-(4-메틸페닐)프로피온 산 100g(0.61몰)을 디클로로메탄 750ml에 녹이고, 48%브롬산 123g(0.73몰)을 실온에서 투입한다. 반응액 온도를 10~15℃로 유지하면 서 35%과산화수소 수용액 71g(0.73몰)을 점적한다. 동 온도에서 교반하면서 박층 크로마토그라피 (실리카 겔, 254 nm, 에틸 아세테이트 : 노르말 헥산 : 초산 = 20 : 80 : 1)분석으로서 2-(4-메틸페닐)프로피온 산이 완전히 소모되면 반응액에 23%아황산 나트륨 수용액100ml를 가하여 충분히 교반하고 유기 층을 분리한다. 분리한 유기 층을 300ml의 증류수로 세척하고 분리한 후 무수 황산마그네슘 25g을 가하여 교반한 후 여과한다. 유기 층을 감압 농축한 후 잔사에 이소프로필 에테르 420ml를 가하여 70℃로 가열 후 서서히 상온으로 냉각한다. 재결정된 백색 결정을 여과하고 50ml의 이소프로필 에테르로 세척한 후 60℃에서 12 시간 열풍 건조한다.
건조 후 고속액체 크로마토그라피 분석 (Capcell pak C18, 45%메탄올 수용액)으로서 99.5%순도의 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산의 백색 결정성 분말 62.3g을 수득하였다.
1H NMR ( CDCl3 )
ppm : 1.49~1.50 (3H,d), 3.71~3.75 (1H,q), 4.46 (2H,s), 7.28~7.36(4H,q)
실시예 2. 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산(1)의 제조
디클로로에탄 750ml를 반응 용매로 하여 실시 예 1에서와 같이 반응을 실시하고 반응액에 23%아황산 나트륨 수용액100ml를 가하여 충분히 교반하고 유기층을 분리한 다음 유기 층을 300ml의 증류수로 세척하고 분리한 후 무수 황산마그네슘 25g을 가하여 교반한 후 여과한다. 유기 층을 감압 농축한 후 잔사에 디클로로에탄 100ml를 가하여 70℃로 가열 후 서서히 상온으로 냉각한다. 재결정된 백색 분말을 여과하고 20ml의 디클로로에탄으로 세척한 후 60℃에서 12 시간 열풍 건조한다.
건조 후 고속액체 크로마토그라피 분석 (Capcell pak C18, 45%메탄올 수용액)으로서 99.1% 순도의 백색 분말 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산 69.8g을 수득하였다.
1H NMR ( CDCl3 )
ppm : 1.49~1.50 (3H,d), 3.71~3.75 (1H,q), 4.46 (2H,s), 7.28~7.36(4H,q)
실시예 3. 록소프로펜의 제조
실시 예 1에서 얻은 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산 57g과 2-에톡시카보닐시클로펜타논 42.3g을 사용하여 일본특허 제62161740호의 방법에 따라 제조하여 고속 액체 크로마토그라피 분석 (Capcell pak C18, 45%메탄올 수용액)으로 99.6% 순도의 백색 결정 록소프로펜 31.9g을 수득하였다.
1H NMR ( DMSO d6 )
ppm : 1.32~1.34 (3H,d), 1.42~1.51 (1H,m), 1.62~1.72 (1H,m), 1.81~1.95 (2H,m), 2.05~2.10 (1H,m), 2.18~2.26 (1H,m), 2.32~2.46 (2H,m), 2.92~2.98 (1H,dd), 3.58~3.66 (1H,q), 7.10~7.22(4H,q)
본 발명은 록소프로펜과 같은 페닐프로피온산 유도체 소염 진통제의 제조에 있어 주요중간체인 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산을 공업적인 면에서 효율적으로 제조할 수 있는 신규의 방법을 제공함으로서 록소프로펜과 같은 페닐프로피온산 유도체 소염 진통제를 용이하게 제조할 수 있게 하는 산업적으로 유용한 발명이다.

Claims (8)

  1. 2-(4-메틸페닐)프로피온 산을 유기용매 하에서 브롬산과 과산화 수소를 첨가하여 브롬화하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산(1)의 제조 방법
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 브롬화 반응에서 얻은 2-[(4-브로모 메틸)페닐] 프로피온 산(1)을 용매 하에서 재결정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산(1)의 제조 방법
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 브롬화 반응에서 사용하는 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 아세토니트릴, 벤젠, 유기 산 또는 이들의 혼합용매 또는 이들과 혼합 가능한 유기 용매와의 혼합 용매 또는 이들의 수용액인 것을 특징으로 하는 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산(1)의 제조 방법
  4. 제 1 항에 있어서,
    브롬산과 과산화 수소를 2-(4-메틸페닐)프로피온 산에 대하여 1~1.5당량 사용하는 것을 특징으로 하는 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산(1)의 제조 방법
  5. 제 1 항에 있어서,
    0~80℃에서 반응하는 것을 특징으로 하는 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산(1)의 제조 방법
  6. 제 5 항에 있어서,
    10~30℃에서 반응하는 것을 특징으로 하는 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산(1)의 제조 방법
  7. 제 2 항에 있어서,
    재결정에 사용하는 용매는 염화탄소류, 에테르류, 알콜류, 탄화수소류, 물, 유기 산 또는 이의 에스테르류, 또는 이들의 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산(1)의 제조 방법
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101475136B1 (ko) * 2013-02-07 2014-12-22 한양대학교 에리카산학협력단 수용액 상에서의 2-(4-포르밀페닐)프로피온산의 친환경적인 제조방법
CN104355988A (zh) * 2014-11-11 2015-02-18 山东国润精细化工有限公司 一种2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成方法
CN113527090A (zh) * 2021-07-16 2021-10-22 江西开元生物医药科技有限公司 一种对溴甲基异苯丙酸的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62155237A (ja) 1985-12-27 1987-07-10 Sankyo Yuki Gosei Kk ２−（ｐ−ブロモメチルフエニル）プロピオン酸とその製法
JPS62161740A (ja) 1986-01-09 1987-07-17 Sankyo Yuki Gosei Kk フエニルプロピオン酸誘導体の製法
KR970027042A (ko) * 1995-11-25 1997-06-24 이웅열 2-(4-브로모메틸페닐)프로피온산의 제조방법
KR19990015053A (ko) * 1997-08-01 1999-03-05 구광시 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62155237A (ja) 1985-12-27 1987-07-10 Sankyo Yuki Gosei Kk ２−（ｐ−ブロモメチルフエニル）プロピオン酸とその製法
JPS62161740A (ja) 1986-01-09 1987-07-17 Sankyo Yuki Gosei Kk フエニルプロピオン酸誘導体の製法
KR970027042A (ko) * 1995-11-25 1997-06-24 이웅열 2-(4-브로모메틸페닐)프로피온산의 제조방법
KR19990015053A (ko) * 1997-08-01 1999-03-05 구광시 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조방법

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JKR1020010022440 A

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101475136B1 (ko) * 2013-02-07 2014-12-22 한양대학교 에리카산학협력단 수용액 상에서의 2-(4-포르밀페닐)프로피온산의 친환경적인 제조방법
CN104355988A (zh) * 2014-11-11 2015-02-18 山东国润精细化工有限公司 一种2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成方法
CN104355988B (zh) * 2014-11-11 2016-01-13 山东国润精细化工有限公司 一种2-（4-溴甲基苯基）丙酸的合成方法
CN113527090A (zh) * 2021-07-16 2021-10-22 江西开元生物医药科技有限公司 一种对溴甲基异苯丙酸的合成方法
CN113527090B (zh) * 2021-07-16 2022-02-22 江西开元生物医药科技有限公司 一种对溴甲基异苯丙酸的合成方法

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