CN117024406A - 甲氧咪草烟的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甲氧咪草烟的合成方法，具有以下步骤：①将5‑甲基‑2,3‑吡啶二甲酸二甲酯溴化至原料含量≤0.5%，得到含有一溴代物和二溴代物的溴代物溶液；②对步骤①得到的溴代物溶液进行脱溴处理，得到一溴代物；③将步骤②得到的一溴代物直接与2‑氨基‑2,3‑二甲基丁酰胺以及甲醇钠反应得到甲氧咪草烟。本发明的甲氧咪草烟的合成方法不仅大大提高了反应转化率，从而可以获得较高的反应收率，而且大大降低了副产物的含量，从而可以获得较高的产物纯度，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于除草剂合成技术领域，具体涉及一种甲氧咪草烟的合成方法。
背景技术
甲氧咪草烟是由美国氰胺公司开发的咪唑啉酮类除草剂，属于乙酰乳酸合成酶抑制剂，破坏蛋白质合成，干扰DNA合成及细胞分裂与生长，最终造成植株死亡。
甲氧咪草烟用于大豆、玉米、水稻、油菜等作物，甲氧咪草烟主要杀草谱为大多数阔叶杂草，而且对稗、野燕麦、狗尾草、看麦娘等禾本科杂草也有良好的防效，更为突出的是某些难治杂草，如卷茎蓼、苣荬菜、打破碗碗花、鼬瓣草、鸭跖草、龙葵等。
现有技术公开的甲氧咪草烟的合成方法基本都是以5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯为起始原料，先经溴化得到5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯，再与三甲胺成盐得到季铵盐[(5,6-二羧基-3-吡啶基)-甲基]三甲基溴化铵二甲酯【参见文献1～文献5】，最后与2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺以及甲醇钠反应得到甲氧咪草烟【参见文献6】。
具体合成路线如下：
。
上述合成路线存在的主要问题在于溴化反应程度不易控制，因为该溴化反应不仅会生成目标产物5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯（下称一溴代物），而且很容易生成大量副产物5,5-二溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯（下称二溴代物），其结构式如下：
。
例如，采用1.25倍左右当量的溴化剂，得到的是57%一溴代物+23%二溴代物+16%原料的混合物（参见文献2的实施例4），而采用等当量的溴化剂，得到的则是55%左右一溴代物+5%左右二溴代物+40%左右原料的混合物，而为了进一步减少混合物中二溴代物的含量，现有技术大多采用0.8～0.9倍当量的溴化剂，而这将会导致混合物中原料含量大大增加，也即，反应转化率大大降低。
另外，由于一溴代物、二溴代物以及原料的理化性质均比较接近，不易分离纯化，直接采用该混合物进行后续的甲基化反应则会导致最终产物纯度极低，因此，上述合成路线增加了一步三甲胺成盐，因为只有一溴代物能与三甲胺反应，而生成的季铵盐不溶于反应体系，从而可以分离出来。
但是，生成的季铵盐在后续的甲氧化反应中会游离出三甲胺，并形成三甲胺盐，对于三甲胺盐，若不回收处理只能作为废弃物，从而造成物料浪费，若回收处理则不仅工艺较为复杂，操作较为繁琐，而且也会产生大量废液，对环境不友好。
文献1：美国专利文献US5288866A，公开日1994年2月22日。
文献2：中国专利文献CN1094398A，公开日1994年11月2日。
文献3：国际专利文献WO2010055042A1，公开日2010年5月20日。
文献4：中国专利文献CN102245575A，公开日2011年11月16日。
文献5：中国专利文献CN102245576A，公开日2011年11月16日。
文献6：中国专利文献CN114478477A，公开日2022年5月13日。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种反应收率以及产物纯度均较高的甲氧咪草烟的合成方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种甲氧咪草烟的合成方法，具有以下步骤：
①将5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯溴化至原料含量≤0.5%，得到含有一溴代物和二溴代物的溴代物溶液；
②对步骤①得到的溴代物溶液进行脱溴处理，得到一溴代物；
③将步骤②得到的一溴代物直接与2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺以及甲醇钠反应得到甲氧咪草烟。
具体合成路线如下：
。
上述步骤①的溴化采用的溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺（NBS）、液溴、溴酸钠、二溴海因中的一种；优选为N-溴代丁二酰亚胺。
所述5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯与所述N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1∶1.45～1∶2，优选为1∶1.5。
上述步骤①的溴化是在偶氮二异丁腈的存在下进行的；所述5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯与所述偶氮二异丁腈的摩尔比为1∶0.05～1∶0.2，优选为1∶0.1。
上述步骤①的溴化是在第一有机溶剂中进行的；所述第一有机溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种；优选为二氯乙烷。
上述步骤①的溴化反应温度为回流温度。
上述步骤①的溴化反应时间为1～4h。
上述步骤②的脱溴处理具体方法如下：将步骤①得到的溴代物溶液降温至0±5℃，先加入有机碱，搅拌混合后，再滴加亚磷酸二乙酯，滴完先在0±5℃反应0.5～2h，再升温至20～30℃反应0.5～2h，反应结束后，加水洗涤，静置分层，有机层脱除溶剂后，得到一溴代物。
上述步骤②中，所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或者吡啶，优选为N,N-二异丙基乙胺。
所述溴代物溶液中的二溴代物与所述有机碱的摩尔比为1∶1～1∶1.2，优选为1∶1。
上述步骤②中，所述溴代物溶液中的二溴代物与所述亚磷酸二乙酯的摩尔比为1∶1～1∶1.5，优选1∶1。
上述步骤③中，所述一溴代物与所述2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺的摩尔比为1∶1～1∶1.2，优选为1∶1。
上述步骤③中，所述一溴代物与所述甲醇钠的摩尔比为1∶2～1∶4，优选为1∶3。
上述步骤③的反应是在第二有机溶剂中进行的；所述第二有机溶剂为甲苯、氯苯、二氯乙烷或者异丙醇，优选为甲苯。
上述步骤③的反应温度为回流温度。
上述步骤③的反应时间为1～8h。
本发明具有的积极效果：（1）本发明的甲氧咪草烟的合成方法不仅大大提高了反应转化率，从而可以获得较高的反应收率，而且大大降低了副产物的含量，从而可以获得较高的产物纯度，适合工业化大生产。（2）脱溴处理的反应条件对于二溴代物的脱溴效果有着较大的影响，本发明经过大量试验优选出最佳的脱溴反应条件，从而能够获得较高的反应收率和产物纯度。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例为甲氧咪草烟的制备方法，具有以下步骤：
①向500mL的四口瓶中加入41.8g的5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯（0.2mol）和200mL的二氯乙烷，搅拌溶解后，加入53.4g的N-溴代丁二酰亚胺（0.3mol）和3.28g的偶氮二异丁腈（0.02mol），加完升温至回流反应2h。
反应结束后，冷却至室温，过滤，滤饼用二氯乙烷（35mL）洗涤，合并洗涤液与滤液，得到溴代物溶液，经检测，一溴代物摩尔含量为50.1%，二溴代物摩尔含量为49.5%。
②将步骤①得到的溴代物溶液（二溴代物摩尔量为99mmol）冷却至0℃，先加入12.77g 的N,N-二异丙基乙胺（99mmol），搅拌混合后，再滴加13.66g的亚磷酸二乙酯（99mmol），滴完先在0℃搅拌反应1h，再升温至25℃搅拌反应1h。
反应结束后，加入200mL水，搅拌10min后静置分层，有机层用100mL水洗1次后脱除溶剂，得到5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯55.0g，HPLC纯度为98.4%，收率为94.0%。
③向500mL的四口瓶中加入步骤②得到的55.0g、纯度为98.4%的5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯（0.188mol）、24.44g的2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺（0.188mol）以及250mL甲苯，搅拌混合，室温滴加101.52g、浓度为30wt%的甲醇钠溶液（0.564mol），滴完升温至回流反应5h。
反应结束后，先常压蒸出甲醇，再减压蒸馏回收甲苯，向蒸馏残余物中加入300mL水溶解，然后滴加63.45g、浓度为48wt%的氢溴酸溶液（0.376mol），调节pH至2～3，有固体析出，过滤，滤饼经水洗、烘干，得到甲氧咪草烟55.0g，HPLC纯度为98.8%，收率为94.8%。
（实施例2）
本实施例为甲氧咪草烟的制备方法，具有以下步骤：
①向500mL的四口瓶中加入41.8g的5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯（0.2mol）和200mL的二氯乙烷，搅拌溶解后，加入71.2g的N-溴代丁二酰亚胺（0.4mol）和3.28g的偶氮二异丁腈（0.02mol），加完升温至回流反应2.5h。
反应结束后，冷却至室温，过滤，滤饼用二氯乙烷（35mL）洗涤，合并洗涤液与滤液，得到溴代物溶液，经检测，一溴代物摩尔含量为25.8%，二溴代物摩尔含量为74.1%。
②将步骤①得到的溴代物溶液（二溴代物摩尔量为148.2mmol）冷却至0℃，先加入19.12g 的N,N-二异丙基乙胺（148.2mmol），搅拌混合后，再滴加20.45g的亚磷酸二乙酯（148.2mmol），滴完先在0℃搅拌反应1.5h，再升温至25℃搅拌反应1.5h。
反应结束后，加入200mL水，搅拌10min后静置分层，有机层用100mL水洗1次后脱除溶剂，得到5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯54.5g，HPLC纯度为98.3%，收率为93.0%。
③向500mL的四口瓶中加入步骤②得到的54.5g、纯度为98.3%的5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯（0.186mol）、24.18g的2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺（0.186mol）以及250mL甲苯，搅拌混合，室温滴加102.04g、浓度为30wt%的甲醇钠溶液（0.558mol），滴完升温至回流反应5h。
反应结束后，先常压蒸出甲醇，再减压蒸馏回收甲苯，向蒸馏残余物中加入300mL水溶解，然后滴加62.77g、浓度为48wt%的氢溴酸溶液（0.372mol），调节pH至2～3，有固体析出，过滤，滤饼经水洗、烘干，得到甲氧咪草烟54.1g，HPLC纯度为98.2%，收率为93.6%。
（实施例3）
本实施例为5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯的制备方法，具有以下步骤：
①向500mL的四口瓶中加入41.8g的5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯（0.2mol）和200mL的二氯乙烷，搅拌溶解后，加入53.4g的N-溴代丁二酰亚胺（0.3mol）和3.28g的偶氮二异丁腈（0.02mol），加完升温至回流反应2.5h。
反应结束后，冷却至室温，过滤，滤饼用二氯乙烷（35mL）洗涤，合并洗涤液与滤液，得到溴代物溶液，经检测，一溴代物摩尔含量为49.7%，二溴代物摩尔含量为50.0%。
将溴代物溶液平均分成四份（其中三份分别用于对比例1～对比例3）。
②将其中一份溴代物溶液（二溴代物摩尔量为25mmol）冷却至0℃，先加入3.225g的N,N-二异丙基乙胺（25mmol），搅拌混合后，再滴加3.45g的亚磷酸二乙酯（25mmol），滴完先在0℃搅拌反应45min，再升温至25℃搅拌反应45min。
反应结束后，加入200mL水，搅拌10min后静置分层，有机层用100mL水洗1次后脱除溶剂，得到5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯13.5g，HPLC纯度为98.5%，收率为92.3%。
（对比例1）
将实施例3步骤①得到的一份溴代物溶液（二溴代物摩尔量为25mmol）冷却至0℃，先加入2.525g 的三乙胺（0.02mol），搅拌混合后，再滴加3.45g的亚磷酸二乙酯（25mmol），滴完先在0℃搅拌反应45min，再升温至25℃搅拌反应45min。
反应结束后，加入200mL水，搅拌10min后静置分层，有机层用100mL水洗1次后脱除溶剂，得到5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯14.3g，HPLC纯度为95.2%，收率为94.5%。
（对比例2）
将实施例3步骤①得到的一份溴代物溶液（二溴代物摩尔量为25mmol）冷却至0℃，先加入1.935g 的N,N-二异丙基乙胺（15mmol），搅拌混合后，再滴加3.45g的亚磷酸二乙酯（25mmol），滴完先在0℃搅拌反应45min，再升温至25℃搅拌反应45min。
反应结束后，加入200mL水，搅拌10min后静置分层，有机层用100mL水洗1次后脱除溶剂，得到5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯14.4g，HPLC纯度为90.7%，收率为90.7%。
（对比例3）
将实施例3步骤①得到的一份溴代物溶液（二溴代物摩尔量为25mmol）冷却至0℃，先加入3.225g 的N,N-二异丙基乙胺（25mmol），搅拌混合后，再滴加3.45g的亚磷酸二乙酯（25mmol），滴完升温至回流反应1.5h。
反应结束后，加入200mL水，搅拌10min后静置分层，有机层用100mL水洗1次后脱除溶剂，得到5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯15.1g，HPLC纯度为85.8%，收率为90.0%。
（对比例4）
本对比例为5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯的制备方法，具有以下步骤：
①向500mL的四口瓶中加入41.8g的5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯（0.2mol）和200mL的二氯乙烷，搅拌溶解后，加入46.3g的N-溴代丁二酰亚胺（0.26mol）和3.28g的偶氮二异丁腈（0.02mol），加完升温至回流反应2h。
反应结束后，冷却至室温，过滤，滤饼用二氯乙烷（35mL）洗涤，合并洗涤液与滤液，得到溴代物溶液，经检测，一溴代物摩尔含量为60.5%，二溴代物摩尔含量为28.6%，原料摩尔含量为10.9%。
②将步骤①得到的溴代物溶液（二溴代物摩尔量为57.2mmol）冷却至0℃，先加入7.38g 的N,N-二异丙基乙胺（57.2mmol），搅拌混合后，再滴加7.89g的亚磷酸二乙酯（57.2mmol），滴完先在0℃搅拌反应1h，再升温至25℃搅拌反应1h。
反应结束后，加入200mL水，搅拌10min后静置分层，有机层用100mL水洗1次后脱除溶剂，得到5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯54.6g，HPLC纯度为88.7%，收率为84.1%。
Claims (9)
1.一种甲氧咪草烟的合成方法，具有以下步骤：
①将5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯溴化至原料含量≤0.5%，得到含有一溴代物和二溴代物的溴代物溶液；
②对步骤①得到的溴代物溶液进行脱溴处理，得到一溴代物；
③将步骤②得到的一溴代物直接与2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺以及甲醇钠反应得到甲氧咪草烟。
2.根据权利要求1所述的甲氧咪草烟的合成方法，其特征在于：上述步骤①的溴化采用的溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺、液溴、溴酸钠、二溴海因中的一种。
3.根据权利要求2所述的甲氧咪草烟的合成方法，其特征在于：上述步骤①的溴化采用的溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺；所述5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯与所述N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1∶1.45～1∶2。
4.根据权利要求3所述的甲氧咪草烟的合成方法，其特征在于：所述5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯与所述N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1∶1.5。
5.根据权利要求1至4之一所述的甲氧咪草烟的合成方法，其特征在于：上述步骤①的溴化是在偶氮二异丁腈的存在下进行的；所述5-甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯与所述偶氮二异丁腈的摩尔比为1∶0.05～1∶0.2；上述步骤①的溴化是在第一有机溶剂中进行的；所述第一有机溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种；上述步骤①的溴化反应温度为回流温度，溴化反应时间为1～4h。
6.根据权利要求1至4之一所述的甲氧咪草烟的合成方法，其特征在于：上述步骤③中，所述一溴代物与所述2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺的摩尔比为1∶1～1∶1.2；所述一溴代物与所述甲醇钠的摩尔比为1∶2～1∶4；上述步骤③的反应是在第二有机溶剂中进行的；所述第二有机溶剂为甲苯、氯苯、二氯乙烷或者异丙醇；上述步骤③的反应温度为回流温度，反应时间为1～8h。
7.根据权利要求1至4之一所述的甲氧咪草烟的合成方法，其特征在于上述步骤②的脱溴处理具体方法如下：将步骤①得到的溴代物溶液降温至0±5℃，先加入有机碱，搅拌混合后，再滴加亚磷酸二乙酯，滴完先在0±5℃反应0.5～2h，再升温至20～30℃反应0.5～2h，反应结束后，加水洗涤，静置分层，有机层脱除溶剂后，得到一溴代物。
8.根据权利要求7所述的甲氧咪草烟的合成方法，其特征在于：所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或者吡啶；所述溴代物溶液中的二溴代物与所述有机碱的摩尔比为1∶1～1∶1.2；所述溴代物溶液中的二溴代物与所述亚磷酸二乙酯的摩尔比为1∶1～1∶1.5。
9.根据权利要求8所述的甲氧咪草烟的合成方法，其特征在于：所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺；所述溴代物溶液中的二溴代物与所述有机碱的摩尔比为1∶1；所述溴代物溶液中的二溴代物与所述亚磷酸二乙酯的摩尔比为1∶1。
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