CN110734369A - 一种阿托伐醌的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种阿托伐醌的制备方法，利用邻苯二甲酸二酯和2‑反式‑[4‑(4‑氯苯基)]环己基丁二酸二酯为原料，于碱作用下经缩合、水解、脱羧得到2‑反式‑[4‑(4‑氯苯基)]环己基‑2,3‑二氢‑1,4‑萘二酮，然后和卤代试剂经卤素取代反应得到二卤代化合物混合物、消除卤化氢得到2‑反式‑[4‑(4‑氯苯基)]环己基‑3‑卤代‑1,4‑萘二酮，最后水解得到阿托伐醌(Ⅰ)。本发明方法原料价廉易得，工艺操作安全简便，成本低；废水产生量少，安全绿色环保；反应条件易于实现，反应活性和选择性高，副反应少，所制备阿托伐醌杂质少、纯度和产率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿托伐醌的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
阿托伐醌(Ⅰ)，化学名为2-[反式-4-(4-氯苯基)环己基]-3-羟基-1,4-萘二酮，英文名称为Atovaquone，CAS号为[95233-18-4]。阿托伐醌是一种辅酶Q同系物，适用于不能耐受SMZ-TMP的轻度至中度卡氏肺炎AIDS病人的口服治疗；另外阿托伐醌还表现出一定的抗疟疾活性；目前抗疟疾的常用药物有青蒿素、苯芴醇、阿托伐醌等，而由于阿托伐醌和氯胍组合药物的协同作用，使其抗疟作用大大增强，同时副作用在同类药物中最低；因此阿托伐醌渐渐成为疟疾预防和治疗的首选药物，阿托伐醌化学结构如下所示：
现有技术中，阿托伐醌的制备方法主要为以下3种：
1、专利文献US5053432和EP0362996利用2-氯-1,4-萘醌与4-(4-氯苯基)环己基甲酸为原料，在硝酸银和过硫酸铵存在下，经氧化脱羧缩合生成(3S)-2-氯-3-(4-(4-氯苯基)环己基)-1,4-萘二酮，再于碱性条件下水解得到阿托伐醌，反应过程描述为以下合成路线1。
该合成路线1是现有阿托伐醌合成技术的主要方法，但是该路线所用原料硝酸银、2-氯-1,4-萘醌和4-(4-氯苯基)环己基甲酸价格高，反应过程分相现象非常明显，操作稳定性差，副反应较多，产品纯度和收率低(收率仅20％左右)，不利于工业化生产。
2、专利文献WO2009122432利用2,3-二氯-1,4-萘醌与4-(4-氯苯基)环己基甲酸为原料，在硝酸银和过硫酸铵存在下发生缩合反应，于碱性条件下水解得到阿托伐醌，总收率为38.2％，反应过程描述为以下合成路线2。
尽管合成路线2的总收率稍高，但路线2同样使用硝酸银与4-(4-氯苯基)环己基甲酸，生产成本高，并且废水量大，对环境不利。
3、中国专利文献CN103570520A和CN103570521A通过α-萘酚与4-(4-氯苯基)环己醇在酸催化下缩合得到2-(4-(4-氯苯基)环己基)-1-萘酚，然后经氧化得到2-(4-(4-氯苯基)环己基)-1,4-萘醌，再与溴加成、脱去一分子溴化氢得到3-溴-2-(4-(4-氯苯基)环己基)-1,4-萘醌，最后经水解反应制备阿托伐醌，反应过程描述为以下合成路线3。
该合成路线3步骤多，工艺操作繁琐，尤其涉及酸性体系下利用双氧水氧化2-(4-(4-氯苯基)环己基)-1-萘酚制备2-(4-(4-氯苯基)环己基)-1,4-萘醌，副反应多，操作安全性低。另外该合成路线未给出具体收率。
综上所述，设计一条操作安全简便、产品纯度和收率高、成本低、绿色环保的阿托伐醌的工业化生产路线，具有迫切性和重要意义。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种阿托伐醌的制备方法。本发明方法原料价廉易得，工艺操作安全简便，成本低；废水产生量少，安全绿色环保；反应条件易于实现，反应活性和选择性高，副反应少，所制备阿托伐醌杂质少、纯度和产率高。
术语说明：
式Ⅱ化合物：邻苯二甲酸二酯；
式Ⅲ化合物：2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基丁二酸二酯；
式IV化合物：2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮；
式Ⅴ化合物：2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二卤代-2,3-二氢-1,4-萘二酮；
式Ⅵ化合物：2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-3,3-二卤代-2,3-二氢-1,4-萘二酮；
式VII化合物：2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-3-卤代-1,4-萘二酮；
式Ⅰ化合物：阿托伐醌。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种阿托伐醌的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经缩合、水解、脱羧反应制备式Ⅳ化合物；
其中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的结构式中，R1、R2、R3、R4均为甲基、乙基、异丙基、正丙基或叔丁基；R1、R2、R3、R4彼此之间相同或不同；
(2)通过使式Ⅳ化合物和卤代试剂经取代反应，然后再经消除反应、水解反应制备阿托伐醌(Ⅰ)。
根据本发明优选的，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的缩合、水解、脱羧反应是于溶剂A中，碱B的作用下进行的。
优选的，所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-20):1；进一步优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(8-15):1。
优选的，所述碱B为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂或二异丙基氨基锂(LDA)中的一种或两种以上的组合；所述碱B、式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.5-2.5):(1.0-1.2):1。
优选的，所述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的缩合反应包括步骤：将溶剂A和碱B混合均匀，0-120℃下滴加式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的混合物，1-3小时滴毕，然后于0-120℃进行缩合反应。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述水解反应是于水存在下进行的，水的质量与式Ⅱ化合物的质量比为5-15：1。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述脱羧反应是于pH为1-2的酸性条件下进行的。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述缩合反应温度为0-120℃，水解反应温度为20-100℃，脱羧反应温度为10-100℃；优选的，所述缩合反应温度为40-80℃，水解反应温度为50-70℃，脱羧反应温度为30-50℃。所述缩合反应时间为2-10小时，水解反应时间为1-6小时，脱羧反应时间为0.5-4小时；优选的，缩合反应时间为4-8小时，水解反应时间为2-4小时，脱羧反应时间为1-2小时。
根据本发明，步骤(1)中，式Ⅲ化合物可市购获得，或者按照现有技术制备得到，即以丁二酸二酯和4-(4-氯苯基)环己酮为原料，经脱水缩合、还原反应制得。
根据本发明优选的，步骤(2)中，由式Ⅳ化合物制备阿托伐醌(Ⅰ)的方法包括步骤：于溶剂C中，式IV化合物和卤代试剂经取代反应得到式Ⅴ化合物和式Ⅵ化合物的混合物；然后于碱D的存在下，经消除反应脱卤化氢得到式VII化合物；最后再经水解反应得到阿托伐醌(Ⅰ)；
其中，式Ⅴ、Ⅵ、VII化合物结构式中，X为氯或溴。
优选的，所述溶剂C为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、甲苯、苯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C和式IV化合物的质量比为(5-25):1；进一步优选的，所述溶剂C和式IV化合物的质量比为(10-20):1。
优选的，所述碱D是使用质量浓度为5-30％的碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液；所述碱D和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.0-6.0):1；进一步优选的，所述碱D和式Ⅳ化合物的摩尔比为(3.0-5.0):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述的卤代试剂为氯气、N-氯代丁二酰亚胺、盐酸-次氯酸钠、盐酸-双氧水、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、氢溴酸-溴酸钠、氢溴酸-双氧水、氢碘酸-双氧水或氢碘酸-碘酸钠；所述卤代试剂和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.0-2.5):1；优选的，所述卤代试剂和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.1-2.3):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述取代反应温度为0-80℃；优选的，所述取代反应温度为20-60℃。取代反应时间为1-8小时；优选的，取代反应时间为3-6小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述消除反应温度为20-100℃；优选的，所述消除反应温度为40-70℃。消除反应时间为1-6小时；优选的，消除反应时间为2-4小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述水解反应温度为40-120℃；优选的，所述水解反应温度为60-90℃。水解反应时间为1-5小时；优选的，水解反应时间为2-4小时。
本发明的反应过程描述为以下合成路线4：
其中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的结构式中，R1、R2、R3、R4均为甲基、乙基、异丙基、正丙基或叔丁基；R1、R2、R3、R4彼此之间相同或不同；式Ⅴ、Ⅵ、VII化合物结构式中，X为氯或溴。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供了一种新阿托伐醌的制备方法，该方法利用邻苯二甲酸二酯和2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基丁二酸二酯为原料，于碱作用下经缩合、水解、脱羧得到2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮，然后和卤代试剂经卤素取代反应得到二卤代化合物混合物、消除卤化氢得到2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-3-卤代-1,4-萘二酮，最后水解得到阿托伐醌(Ⅰ)。
2、本发明方法原料价廉易得，不使用价格较高且稳定性差的1,4-萘醌衍生物和硝酸银为原料，成本低；反应条件温和、易于实现，操作安全简便、稳定性好；本发明方法三废产生量少，工艺过程绿色环保；本发明特定的制备方法使得反应选择性高，收率高，副反应少，且副产物易于除去，所制备的阿托伐醌纯度和收率高，液相纯度高达99.5％以上，总收率可达83％，利于工业化生产。
3、本发明充分考虑原料的结构来设计合适的反应路线，优选利用原料邻苯二甲酸二酯(Ⅱ)和2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基丁二酸二酯(Ⅲ)的特定的加料方式，有利于控制浓度效应，减少了目标产物以外的缩合反应，所得2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮(IV)纯度和收率高。后续卤代反应只需控制卤代试剂用量，两种二卤代产物均可经消除反应脱卤化氢得到同一产物2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-3-卤代-1,4-萘二酮(VII)，再经水解反应得到阿托伐醌(Ⅰ)；本发明各步反应选择性高，收率高，反应操作稳定。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
本发明实施例所用2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基丁二酸二酯由丁二酸二酯和4-(4-氯苯基)环己酮经脱水缩合、还原而得。具体制备方法如下：向接有搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入甲苯，丁二酸二酯，4-(4-氯苯基)环己酮，哌啶，乙酸，此后于90-120℃搅拌回流带水反应5-7小时；所述丁二酸二酯和4-(4-氯苯基)环己酮的摩尔比为1:1，甲苯和丁二酸二酯的质量比为10-20：1，哌啶和丁二酸二酯的质量比为0.01-0.05:1，乙酸和丁二酸二酯的质量比为0.01-0.05：1。冷却至20至25℃，加入50克水，分层，水层用甲苯萃取两次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收甲苯，冷却至20至25℃，加入甲醇溶解，将所得溶液转移至接有搅拌、温度计和导气管的1000毫升不锈钢高压釜中，加入5wt％钯碳催化剂(含水50％)，氮气置换3次后，于内温40-80℃，氢气压力5-7个大气压下，搅拌反应4-6小时；所述甲醇的质量与丁二酸二酯的质量比为10-15:1，所述钯碳催化剂的质量是丁二酸二酯质量的1-3％。冷却至室温，过滤回收催化剂，用20克甲醇洗涤滤饼，滤液甲醇，剩余物用经减压蒸馏(145-160℃/2-3mmHg)得到2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基丁二酸二酯。
实施例中其它所用原料和试剂均为市售产品。
实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入150克四氢呋喃，13.0克(0.24摩尔)甲醇钠，40至45℃之间，滴加19.4克(0.1摩尔)邻苯二甲酸二甲酯(Ⅱ1)、34.0克(0.1摩尔)2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基丁二酸二甲酯(Ⅲ1)和100克四氢呋喃的混合物，2小时滴毕，此后于45至50℃搅拌反应5小时。冷却至20至25℃，加入200克水，加热，65至70℃搅拌水解反应3小时。冷却至30至35℃，用30wt％盐酸酸化至体系pH值1.0-2.0，30至40℃脱羧反应1小时，冷却至20至25℃，加入200克二氯甲烷，萃取，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次30克，合并有机相，50克5wt％碳酸氢钠水溶液洗涤残留酸，蒸馏回收二氯甲烷，得到32.2克2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ)，收率为91.3％，液相纯度99.2％。
实施例2：2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入160克甲苯，28.0克(0.25摩尔)叔丁醇钾，65至70℃之间，滴加22.2克(0.1摩尔)邻苯二甲酸二乙酯(Ⅱ2)、36.7克(0.1摩尔)2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基丁二酸二乙酯(Ⅲ2)和100克甲苯的混合物，2小时滴毕，此后于70至75℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃，加入200克水，加热，55至60℃搅拌水解反应3小时。冷却至30至35℃，用30wt％盐酸酸化，直至体系pH值1.0-2.0，30至35℃脱羧反应1小时，冷却至20至25℃，分层，水层用甲苯萃取3次，每次30克，合并有机相，50克5wt％碳酸氢钠水溶液洗涤残留酸，蒸馏回收甲苯，得到32.5克2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ)，收率为92.2％，液相纯度99.5％。
实施例3：阿托伐醌(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克1,2-二氯乙烷，17.6克(0.05摩尔)实施例1制备的2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ)，于20-25℃滴加16.8克(0.105摩尔)溴素和50克1,2-二氯乙烷的混合物，约1小时滴毕，此后，25-30℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入50.0克(0.25摩尔)20wt％氢氧化钠水溶液，40-45℃搅拌反应3小时消除溴化氢，然后75-80℃搅拌水解反应2小时，冷却至20-25℃，30wt％盐酸酸化体系pH值为6.0-7.0，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次50克，合并有机相，蒸馏回收1,2-二氯乙烷，向剩余物中加入0.3克活性炭，60克异丙醇，75-80℃搅拌脱色反应1小时，趁热过滤，滤液冷却，重结晶，过滤，干燥，得到16.2克阿托伐醌(Ⅰ)，收率88.3％(以式Ⅳ化合物计)，液相纯度99.8％。
所得产物的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ
8.08-8.12(m,2H),7.69-7.74(m,2H),7.47(s,1H),7.27(d,2H),7.16(d,2H),3.15(t,1H),2.62(t,1H)，2.15-2.19(m,2H)，1.96(d,2H),1.73(d,2H)，1.56(q,2H)。
实施例4：阿托伐醌(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入220克1,2-二氯乙烷，17.6克(0.05摩尔)实施例2制备的2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ)，22.5克(0.11摩尔)40wt％氢溴酸，于30-35℃滴加13.5克(0.12摩尔)30wt％双氧水，约2小时滴毕，此后，35-40℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入60.0克(0.15摩尔)10wt％氢氧化钠水溶液，50-55℃搅拌反应3小时，然后60-65℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，30wt％盐酸酸化体系pH值为6.0-7.0，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收1,2-二氯乙烷，向剩余物中加入0.3克活性炭，40克异丙醇，75-80℃搅拌脱色反应1小时，趁热过滤，滤液冷却，重结晶，过滤，干燥，得到16.5克阿托伐醌(Ⅰ)，收率90.0％(以式Ⅳ化合物计)，液相纯度99.7％。
实施例5：阿托伐醌(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克1,2-二氯乙烷，17.6克(0.05摩尔)实施例2制备的2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ)，15.6克(0.15摩尔)35wt％盐酸，于50-55℃滴加13.5克(0.12摩尔)30wt％双氧水，约1小时滴毕，此后，50-55℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入40.0克(0.2摩尔)20wt％氢氧化钠水溶液，50-55℃搅拌反应2小时，然后80-85℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，30wt％盐酸酸化体系pH值为6.0-7.0，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收1,2-二氯乙烷，向剩余物中加入0.3克活性炭，40克异丙醇，75-80℃搅拌脱色反应1小时，趁热过滤，滤液冷却，重结晶，过滤，干燥，得到15.6克阿托伐醌(Ⅰ)，收率85.1％(以式Ⅳ化合物计)，液相纯度99.6％。
对比例1：2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入250克四氢呋喃，13.0克(0.24摩尔)甲醇钠，19.4克(0.1摩尔)邻苯二甲酸二甲酯(Ⅱ1)、34.0克(0.1摩尔)2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基丁二酸二甲酯(Ⅲ1)，此后于45至50℃搅拌反应6小时。冷却至20至25℃，加入200克水，加热，65至70℃搅拌水解反应3小时。冷却至30至35℃，用30wt％盐酸酸化，直至体系pH值1.0-2.0，30至40℃脱羧反应1小时，冷却至20至25℃，滤去不溶物，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次30克，合并有机相，50克5wt％碳酸氢钠水溶液洗涤残留酸，蒸馏回收二氯甲烷得到23.5克2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ)，收率为66.7％，液相纯度97.1％。
由对比例1和本发明对比可知，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的滴加方式有利于减少邻苯二甲酸二甲酯(Ⅱ1)和2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基丁二酸二甲酯(Ⅲ1)缩合形成低聚物，有利于减少2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基丁二酸二甲酯(Ⅲ1)自身的缩合反应，有利于提高目标产物的纯度和收率。
对比例2：阿托伐醌(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入220克1,2-二氯乙烷，17.6克(0.05摩尔)实施例2制备的2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ)，18.3克(0.09摩尔)40wt％氢溴酸，于40-45℃滴加11.3克(0.1摩尔)30wt％双氧水，约2小时滴毕，此后，35-40℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入60.0克(0.15摩尔)10wt％氢氧化钠水溶液，50-55℃搅拌反应3小时，然后60-65℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，30wt％盐酸酸化体系pH值为6.0-7.0，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收1,2-二氯乙烷，向剩余物中加入0.3克活性炭，40克异丙醇，75-80℃搅拌脱色反应1小时，趁热过滤，滤液冷却，重结晶，过滤，干燥，得到14.7克阿托伐醌(Ⅰ)，收率80.2％(以式Ⅳ化合物计)，液相纯度93.3％，杂质2-[反式-4-(4-氯苯基)环己基]-1,4-萘二酮的液相纯度为6.4％。
由对比例2和本发明对比可知，卤代试剂量不足，则不能得到相应的二卤代物，导致经过后续消除反应后，产生杂质2-[反式-4-(4-氯苯基)环己基]-1,4-萘二酮含量高，目标产物的纯度和收率低。
Claims (10)
1.一种阿托伐醌的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经缩合、水解、脱羧反应制备式Ⅳ化合物；
其中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的结构式中，R1、R2、R3、R4均为甲基、乙基、异丙基、正丙基或叔丁基；R1、R2、R3、R4彼此之间相同或不同；
(2)通过使式Ⅳ化合物和卤代试剂经取代反应，然后再经消除反应、水解反应制备阿托伐醌(Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的缩合、水解、脱羧反应是于溶剂A中，碱B的作用下进行的。
3.根据权利要求2所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-20):1；优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(8-15):1；
b、所述碱B为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂或二异丙基氨基锂(LDA)中的一种或两种以上的组合；所述碱B、式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.5-2.5):(1.0-1.2):1。
4.根据权利要求2所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的缩合反应包括步骤：将溶剂A和碱B混合均匀，0-120℃下滴加式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的混合物，1-3小时滴毕，然后于0-120℃进行缩合反应。
5.根据权利要求1所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述水解反应是于水存在下进行的，水的质量与式Ⅱ化合物的质量比为5-15：1；
b、所述脱羧反应是于pH为1-2的酸性条件下进行的。
6.根据权利要求1所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述缩合反应温度为0-120℃，水解反应温度为20-100℃，脱羧反应温度为10-100℃；优选的，所述缩合反应温度为40-80℃，水解反应温度为50-70℃，脱羧反应温度为30-50℃。
7.根据权利要求1所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，由式Ⅳ化合物制备阿托伐醌(Ⅰ)的方法包括步骤：于溶剂C中，式IV化合物和卤代试剂经取代反应得到式Ⅴ化合物和式Ⅵ化合物的混合物；然后于碱D的存在下，经消除反应脱卤化氢得到式VII化合物；最后再经水解反应得到阿托伐醌(Ⅰ)；
其中，式Ⅴ、Ⅵ、VII化合物结构式中，X为氯或溴。
8.根据权利要求7所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂C为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、甲苯、苯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C和式IV化合物的质量比为(5-25):1；优选的，所述溶剂C和式IV化合物的质量比为(10-20):1；
b、所述碱D是使用质量浓度为5-30％的碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液；所述碱D和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.0-6.0):1；优选的，所述碱D和式Ⅳ化合物的摩尔比为(3.0-5.0):1。
9.根据权利要求1所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的卤代试剂为氯气、N-氯代丁二酰亚胺、盐酸-次氯酸钠、盐酸-双氧水、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、氢溴酸-溴酸钠、氢溴酸-双氧水、氢碘酸-双氧水或氢碘酸-碘酸钠；所述卤代试剂和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.0-2.5):1；优选的，所述卤代试剂和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.1-2.3):1。
10.根据权利要求1所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述取代反应温度为0-80℃；优选的，所述取代反应温度为20-60℃；
b、所述消除反应温度为20-100℃；优选的，所述消除反应温度为40-70℃；
c、所述水解反应温度为40-120℃；优选的，所述水解反应温度为60-90℃。
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Denomination of invention: A preparation method of atorvaquinone Effective date of registration: 20231130 Granted publication date: 20220812 Pledgee: Dongying Branch of China CITIC Bank Co.,Ltd. Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980068537 |