CN110734369A - 一种阿托伐醌的制备方法 - Google Patents
一种阿托伐醌的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110734369A CN110734369A CN201810797199.3A CN201810797199A CN110734369A CN 110734369 A CN110734369 A CN 110734369A CN 201810797199 A CN201810797199 A CN 201810797199A CN 110734369 A CN110734369 A CN 110734369A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- atovaquone
- reaction temperature
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 claims abstract description 47
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 claims abstract description 43
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 31
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- -1 phthalic acid diester Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 17
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLERAVUWMMIYNR-UHFFFAOYSA-M I(=O)(=O)O.[I-].[Na+] Chemical compound I(=O)(=O)O.[I-].[Na+] XLERAVUWMMIYNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 2
- LFVNVDAPBHPGQA-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide hydroiodide Chemical compound I.OO LFVNVDAPBHPGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKNLBTNZLUNRDW-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide;hydrobromide Chemical compound Br.OO OKNLBTNZLUNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UYKBMNSRYDUJHJ-UHFFFAOYSA-N OO.Cl.Cl[O-].[Na+] Chemical compound OO.Cl.Cl[O-].[Na+] UYKBMNSRYDUJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 abstract description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 12
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 5
- JNBOVWFOTNYTES-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1CCC(=O)CC1 JNBOVWFOTNYTES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NXXDIEYTMQYWJU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 NXXDIEYTMQYWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 3
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 3
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNGHLEVXLRASOH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]naphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(CC1)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 HNGHLEVXLRASOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHXRCCJFHHYDBA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]naphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1CCC(C=2C(C3=CC=CC=C3C(=O)C=2)=O)CC1 CHXRCCJFHHYDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCTJHVLTAJTPBV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(Cl)=CC(=O)C2=C1 CCTJHVLTAJTPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHXRCCJFHHYDBA-KOMQPUFPSA-N Clc1ccc(cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)C1=CC(=O)c2ccccc2C1=O Chemical compound Clc1ccc(cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)C1=CC(=O)c2ccccc2C1=O CHXRCCJFHHYDBA-KOMQPUFPSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011112 process operation Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 2
- 150000000191 1,4-naphthoquinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(Cl)=C(Cl)C(=O)C2=C1 SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COKLPKHAZACZAT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-[4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]naphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1CCC(C=2C(C3=CC=CC=C3C(=O)C=2Br)=O)CC1 COKLPKHAZACZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJFILYACUCTLKB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroguanidine Chemical compound NC(N)=NCl BJFILYACUCTLKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNRYKMIXUDFZHA-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-9h-fluoren-1-ol Chemical compound OC1=C2CC3=CC=CC=C3C2=CC=C1C1=CC=CC=C1 LNRYKMIXUDFZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKOIMBDVTMGGHH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(O)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 LKOIMBDVTMGGHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 1
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 1
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- CABDFQZZWFMZOD-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide;hydrochloride Chemical compound Cl.OO CABDFQZZWFMZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005895 oxidative decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- PKIJMLKOTJOFDG-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite hydrochloride Chemical compound [Na+].Cl.[O-]Cl PKIJMLKOTJOFDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVHJZOQELQLRCN-UHFFFAOYSA-M sodium;bromic acid;bromide Chemical compound [Na+].Br.[O-]Br(=O)=O PVHJZOQELQLRCN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供一种阿托伐醌的制备方法，利用邻苯二甲酸二酯和2‑反式‑[4‑(4‑氯苯基)]环己基丁二酸二酯为原料，于碱作用下经缩合、水解、脱羧得到2‑反式‑[4‑(4‑氯苯基)]环己基‑2,3‑二氢‑1,4‑萘二酮，然后和卤代试剂经卤素取代反应得到二卤代化合物混合物、消除卤化氢得到2‑反式‑[4‑(4‑氯苯基)]环己基‑3‑卤代‑1,4‑萘二酮，最后水解得到阿托伐醌(Ⅰ)。本发明方法原料价廉易得，工艺操作安全简便，成本低；废水产生量少，安全绿色环保；反应条件易于实现，反应活性和选择性高，副反应少，所制备阿托伐醌杂质少、纯度和产率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿托伐醌的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
阿托伐醌(Ⅰ)，化学名为2-[反式-4-(4-氯苯基)环己基]-3-羟基-1,4-萘二酮，英文名称为Atovaquone，CAS号为[95233-18-4]。阿托伐醌是一种辅酶Q同系物，适用于不能耐受SMZ-TMP的轻度至中度卡氏肺炎AIDS病人的口服治疗；另外阿托伐醌还表现出一定的抗疟疾活性；目前抗疟疾的常用药物有青蒿素、苯芴醇、阿托伐醌等，而由于阿托伐醌和氯胍组合药物的协同作用，使其抗疟作用大大增强，同时副作用在同类药物中最低；因此阿托伐醌渐渐成为疟疾预防和治疗的首选药物，阿托伐醌化学结构如下所示：
现有技术中，阿托伐醌的制备方法主要为以下3种：
1、专利文献US5053432和EP0362996利用2-氯-1,4-萘醌与4-(4-氯苯基)环己基甲酸为原料，在硝酸银和过硫酸铵存在下，经氧化脱羧缩合生成(3S)-2-氯-3-(4-(4-氯苯基)环己基)-1,4-萘二酮，再于碱性条件下水解得到阿托伐醌，反应过程描述为以下合成路线1。
该合成路线1是现有阿托伐醌合成技术的主要方法，但是该路线所用原料硝酸银、2-氯-1,4-萘醌和4-(4-氯苯基)环己基甲酸价格高，反应过程分相现象非常明显，操作稳定性差，副反应较多，产品纯度和收率低(收率仅20％左右)，不利于工业化生产。
2、专利文献WO2009122432利用2,3-二氯-1,4-萘醌与4-(4-氯苯基)环己基甲酸为原料，在硝酸银和过硫酸铵存在下发生缩合反应，于碱性条件下水解得到阿托伐醌，总收率为38.2％，反应过程描述为以下合成路线2。
尽管合成路线2的总收率稍高，但路线2同样使用硝酸银与4-(4-氯苯基)环己基甲酸，生产成本高，并且废水量大，对环境不利。
3、中国专利文献CN103570520A和CN103570521A通过α-萘酚与4-(4-氯苯基)环己醇在酸催化下缩合得到2-(4-(4-氯苯基)环己基)-1-萘酚，然后经氧化得到2-(4-(4-氯苯基)环己基)-1,4-萘醌，再与溴加成、脱去一分子溴化氢得到3-溴-2-(4-(4-氯苯基)环己基)-1,4-萘醌，最后经水解反应制备阿托伐醌，反应过程描述为以下合成路线3。
该合成路线3步骤多，工艺操作繁琐，尤其涉及酸性体系下利用双氧水氧化2-(4-(4-氯苯基)环己基)-1-萘酚制备2-(4-(4-氯苯基)环己基)-1,4-萘醌，副反应多，操作安全性低。另外该合成路线未给出具体收率。
综上所述，设计一条操作安全简便、产品纯度和收率高、成本低、绿色环保的阿托伐醌的工业化生产路线，具有迫切性和重要意义。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种阿托伐醌的制备方法。本发明方法原料价廉易得，工艺操作安全简便，成本低；废水产生量少，安全绿色环保；反应条件易于实现，反应活性和选择性高，副反应少，所制备阿托伐醌杂质少、纯度和产率高。
术语说明：
式Ⅱ化合物：邻苯二甲酸二酯；
式Ⅲ化合物：2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基丁二酸二酯；
式IV化合物：2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮；
式Ⅴ化合物：2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二卤代-2,3-二氢-1,4-萘二酮；
式Ⅵ化合物：2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-3,3-二卤代-2,3-二氢-1,4-萘二酮；
式VII化合物：2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-3-卤代-1,4-萘二酮；
式Ⅰ化合物：阿托伐醌。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种阿托伐醌的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经缩合、水解、脱羧反应制备式Ⅳ化合物；
其中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的结构式中，R1、R2、R3、R4均为甲基、乙基、异丙基、正丙基或叔丁基；R1、R2、R3、R4彼此之间相同或不同；
(2)通过使式Ⅳ化合物和卤代试剂经取代反应，然后再经消除反应、水解反应制备阿托伐醌(Ⅰ)。
根据本发明优选的，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的缩合、水解、脱羧反应是于溶剂A中，碱B的作用下进行的。
优选的，所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-20):1；进一步优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(8-15):1。
优选的，所述碱B为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂或二异丙基氨基锂(LDA)中的一种或两种以上的组合；所述碱B、式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.5-2.5):(1.0-1.2):1。
优选的，所述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的缩合反应包括步骤：将溶剂A和碱B混合均匀，0-120℃下滴加式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的混合物，1-3小时滴毕，然后于0-120℃进行缩合反应。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述水解反应是于水存在下进行的，水的质量与式Ⅱ化合物的质量比为5-15：1。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述脱羧反应是于pH为1-2的酸性条件下进行的。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述缩合反应温度为0-120℃，水解反应温度为20-100℃，脱羧反应温度为10-100℃；优选的，所述缩合反应温度为40-80℃，水解反应温度为50-70℃，脱羧反应温度为30-50℃。所述缩合反应时间为2-10小时，水解反应时间为1-6小时，脱羧反应时间为0.5-4小时；优选的，缩合反应时间为4-8小时，水解反应时间为2-4小时，脱羧反应时间为1-2小时。
根据本发明，步骤(1)中，式Ⅲ化合物可市购获得，或者按照现有技术制备得到，即以丁二酸二酯和4-(4-氯苯基)环己酮为原料，经脱水缩合、还原反应制得。
根据本发明优选的，步骤(2)中，由式Ⅳ化合物制备阿托伐醌(Ⅰ)的方法包括步骤：于溶剂C中，式IV化合物和卤代试剂经取代反应得到式Ⅴ化合物和式Ⅵ化合物的混合物；然后于碱D的存在下，经消除反应脱卤化氢得到式VII化合物；最后再经水解反应得到阿托伐醌(Ⅰ)；
其中，式Ⅴ、Ⅵ、VII化合物结构式中，X为氯或溴。
优选的，所述溶剂C为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、甲苯、苯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C和式IV化合物的质量比为(5-25):1；进一步优选的，所述溶剂C和式IV化合物的质量比为(10-20):1。
优选的，所述碱D是使用质量浓度为5-30％的碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液；所述碱D和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.0-6.0):1；进一步优选的，所述碱D和式Ⅳ化合物的摩尔比为(3.0-5.0):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述的卤代试剂为氯气、N-氯代丁二酰亚胺、盐酸-次氯酸钠、盐酸-双氧水、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、氢溴酸-溴酸钠、氢溴酸-双氧水、氢碘酸-双氧水或氢碘酸-碘酸钠；所述卤代试剂和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.0-2.5):1；优选的，所述卤代试剂和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.1-2.3):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述取代反应温度为0-80℃；优选的，所述取代反应温度为20-60℃。取代反应时间为1-8小时；优选的，取代反应时间为3-6小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述消除反应温度为20-100℃；优选的，所述消除反应温度为40-70℃。消除反应时间为1-6小时；优选的，消除反应时间为2-4小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述水解反应温度为40-120℃；优选的，所述水解反应温度为60-90℃。水解反应时间为1-5小时；优选的，水解反应时间为2-4小时。
本发明的反应过程描述为以下合成路线4：
其中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的结构式中，R1、R2、R3、R4均为甲基、乙基、异丙基、正丙基或叔丁基；R1、R2、R3、R4彼此之间相同或不同；式Ⅴ、Ⅵ、VII化合物结构式中，X为氯或溴。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供了一种新阿托伐醌的制备方法，该方法利用邻苯二甲酸二酯和2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基丁二酸二酯为原料，于碱作用下经缩合、水解、脱羧得到2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮，然后和卤代试剂经卤素取代反应得到二卤代化合物混合物、消除卤化氢得到2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-3-卤代-1,4-萘二酮，最后水解得到阿托伐醌(Ⅰ)。
2、本发明方法原料价廉易得，不使用价格较高且稳定性差的1,4-萘醌衍生物和硝酸银为原料，成本低；反应条件温和、易于实现，操作安全简便、稳定性好；本发明方法三废产生量少，工艺过程绿色环保；本发明特定的制备方法使得反应选择性高，收率高，副反应少，且副产物易于除去，所制备的阿托伐醌纯度和收率高，液相纯度高达99.5％以上，总收率可达83％，利于工业化生产。
3、本发明充分考虑原料的结构来设计合适的反应路线，优选利用原料邻苯二甲酸二酯(Ⅱ)和2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基丁二酸二酯(Ⅲ)的特定的加料方式，有利于控制浓度效应，减少了目标产物以外的缩合反应，所得2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮(IV)纯度和收率高。后续卤代反应只需控制卤代试剂用量，两种二卤代产物均可经消除反应脱卤化氢得到同一产物2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-3-卤代-1,4-萘二酮(VII)，再经水解反应得到阿托伐醌(Ⅰ)；本发明各步反应选择性高，收率高，反应操作稳定。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
本发明实施例所用2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基丁二酸二酯由丁二酸二酯和4-(4-氯苯基)环己酮经脱水缩合、还原而得。具体制备方法如下：向接有搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入甲苯，丁二酸二酯，4-(4-氯苯基)环己酮，哌啶，乙酸，此后于90-120℃搅拌回流带水反应5-7小时；所述丁二酸二酯和4-(4-氯苯基)环己酮的摩尔比为1:1，甲苯和丁二酸二酯的质量比为10-20：1，哌啶和丁二酸二酯的质量比为0.01-0.05:1，乙酸和丁二酸二酯的质量比为0.01-0.05：1。冷却至20至25℃，加入50克水，分层，水层用甲苯萃取两次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收甲苯，冷却至20至25℃，加入甲醇溶解，将所得溶液转移至接有搅拌、温度计和导气管的1000毫升不锈钢高压釜中，加入5wt％钯碳催化剂(含水50％)，氮气置换3次后，于内温40-80℃，氢气压力5-7个大气压下，搅拌反应4-6小时；所述甲醇的质量与丁二酸二酯的质量比为10-15:1，所述钯碳催化剂的质量是丁二酸二酯质量的1-3％。冷却至室温，过滤回收催化剂，用20克甲醇洗涤滤饼，滤液甲醇，剩余物用经减压蒸馏(145-160℃/2-3mmHg)得到2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基丁二酸二酯。
实施例中其它所用原料和试剂均为市售产品。
实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入150克四氢呋喃，13.0克(0.24摩尔)甲醇钠，40至45℃之间，滴加19.4克(0.1摩尔)邻苯二甲酸二甲酯(Ⅱ1)、34.0克(0.1摩尔)2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基丁二酸二甲酯(Ⅲ1)和100克四氢呋喃的混合物，2小时滴毕，此后于45至50℃搅拌反应5小时。冷却至20至25℃，加入200克水，加热，65至70℃搅拌水解反应3小时。冷却至30至35℃，用30wt％盐酸酸化至体系pH值1.0-2.0，30至40℃脱羧反应1小时，冷却至20至25℃，加入200克二氯甲烷，萃取，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次30克，合并有机相，50克5wt％碳酸氢钠水溶液洗涤残留酸，蒸馏回收二氯甲烷，得到32.2克2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ)，收率为91.3％，液相纯度99.2％。
实施例2：2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入160克甲苯，28.0克(0.25摩尔)叔丁醇钾，65至70℃之间，滴加22.2克(0.1摩尔)邻苯二甲酸二乙酯(Ⅱ2)、36.7克(0.1摩尔)2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基丁二酸二乙酯(Ⅲ2)和100克甲苯的混合物，2小时滴毕，此后于70至75℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃，加入200克水，加热，55至60℃搅拌水解反应3小时。冷却至30至35℃，用30wt％盐酸酸化，直至体系pH值1.0-2.0，30至35℃脱羧反应1小时，冷却至20至25℃，分层，水层用甲苯萃取3次，每次30克，合并有机相，50克5wt％碳酸氢钠水溶液洗涤残留酸，蒸馏回收甲苯，得到32.5克2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ)，收率为92.2％，液相纯度99.5％。
实施例3：阿托伐醌(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克1,2-二氯乙烷，17.6克(0.05摩尔)实施例1制备的2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ)，于20-25℃滴加16.8克(0.105摩尔)溴素和50克1,2-二氯乙烷的混合物，约1小时滴毕，此后，25-30℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入50.0克(0.25摩尔)20wt％氢氧化钠水溶液，40-45℃搅拌反应3小时消除溴化氢，然后75-80℃搅拌水解反应2小时，冷却至20-25℃，30wt％盐酸酸化体系pH值为6.0-7.0，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次50克，合并有机相，蒸馏回收1,2-二氯乙烷，向剩余物中加入0.3克活性炭，60克异丙醇，75-80℃搅拌脱色反应1小时，趁热过滤，滤液冷却，重结晶，过滤，干燥，得到16.2克阿托伐醌(Ⅰ)，收率88.3％(以式Ⅳ化合物计)，液相纯度99.8％。
所得产物的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ
8.08-8.12(m,2H),7.69-7.74(m,2H),7.47(s,1H),7.27(d,2H),7.16(d,2H),3.15(t,1H),2.62(t,1H)，2.15-2.19(m,2H)，1.96(d,2H),1.73(d,2H)，1.56(q,2H)。
实施例4：阿托伐醌(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入220克1,2-二氯乙烷，17.6克(0.05摩尔)实施例2制备的2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ)，22.5克(0.11摩尔)40wt％氢溴酸，于30-35℃滴加13.5克(0.12摩尔)30wt％双氧水，约2小时滴毕，此后，35-40℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入60.0克(0.15摩尔)10wt％氢氧化钠水溶液，50-55℃搅拌反应3小时，然后60-65℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，30wt％盐酸酸化体系pH值为6.0-7.0，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收1,2-二氯乙烷，向剩余物中加入0.3克活性炭，40克异丙醇，75-80℃搅拌脱色反应1小时，趁热过滤，滤液冷却，重结晶，过滤，干燥，得到16.5克阿托伐醌(Ⅰ)，收率90.0％(以式Ⅳ化合物计)，液相纯度99.7％。
实施例5：阿托伐醌(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克1,2-二氯乙烷，17.6克(0.05摩尔)实施例2制备的2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ)，15.6克(0.15摩尔)35wt％盐酸，于50-55℃滴加13.5克(0.12摩尔)30wt％双氧水，约1小时滴毕，此后，50-55℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入40.0克(0.2摩尔)20wt％氢氧化钠水溶液，50-55℃搅拌反应2小时，然后80-85℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，30wt％盐酸酸化体系pH值为6.0-7.0，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收1,2-二氯乙烷，向剩余物中加入0.3克活性炭，40克异丙醇，75-80℃搅拌脱色反应1小时，趁热过滤，滤液冷却，重结晶，过滤，干燥，得到15.6克阿托伐醌(Ⅰ)，收率85.1％(以式Ⅳ化合物计)，液相纯度99.6％。
对比例1：2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入250克四氢呋喃，13.0克(0.24摩尔)甲醇钠，19.4克(0.1摩尔)邻苯二甲酸二甲酯(Ⅱ1)、34.0克(0.1摩尔)2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基丁二酸二甲酯(Ⅲ1)，此后于45至50℃搅拌反应6小时。冷却至20至25℃，加入200克水，加热，65至70℃搅拌水解反应3小时。冷却至30至35℃，用30wt％盐酸酸化，直至体系pH值1.0-2.0，30至40℃脱羧反应1小时，冷却至20至25℃，滤去不溶物，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次30克，合并有机相，50克5wt％碳酸氢钠水溶液洗涤残留酸，蒸馏回收二氯甲烷得到23.5克2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ)，收率为66.7％，液相纯度97.1％。
由对比例1和本发明对比可知，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的滴加方式有利于减少邻苯二甲酸二甲酯(Ⅱ1)和2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基丁二酸二甲酯(Ⅲ1)缩合形成低聚物，有利于减少2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基丁二酸二甲酯(Ⅲ1)自身的缩合反应，有利于提高目标产物的纯度和收率。
对比例2：阿托伐醌(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入220克1,2-二氯乙烷，17.6克(0.05摩尔)实施例2制备的2-反式-[4-(4-氯苯基)]环己基-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ)，18.3克(0.09摩尔)40wt％氢溴酸，于40-45℃滴加11.3克(0.1摩尔)30wt％双氧水，约2小时滴毕，此后，35-40℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入60.0克(0.15摩尔)10wt％氢氧化钠水溶液，50-55℃搅拌反应3小时，然后60-65℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，30wt％盐酸酸化体系pH值为6.0-7.0，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收1,2-二氯乙烷，向剩余物中加入0.3克活性炭，40克异丙醇，75-80℃搅拌脱色反应1小时，趁热过滤，滤液冷却，重结晶，过滤，干燥，得到14.7克阿托伐醌(Ⅰ)，收率80.2％(以式Ⅳ化合物计)，液相纯度93.3％，杂质2-[反式-4-(4-氯苯基)环己基]-1,4-萘二酮的液相纯度为6.4％。
由对比例2和本发明对比可知，卤代试剂量不足，则不能得到相应的二卤代物，导致经过后续消除反应后，产生杂质2-[反式-4-(4-氯苯基)环己基]-1,4-萘二酮含量高，目标产物的纯度和收率低。
Claims (10)
1.一种阿托伐醌的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经缩合、水解、脱羧反应制备式Ⅳ化合物；
其中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的结构式中，R1、R2、R3、R4均为甲基、乙基、异丙基、正丙基或叔丁基；R1、R2、R3、R4彼此之间相同或不同；
(2)通过使式Ⅳ化合物和卤代试剂经取代反应，然后再经消除反应、水解反应制备阿托伐醌(Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的缩合、水解、脱羧反应是于溶剂A中，碱B的作用下进行的。
3.根据权利要求2所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-20):1；优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(8-15):1；
b、所述碱B为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂或二异丙基氨基锂(LDA)中的一种或两种以上的组合；所述碱B、式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.5-2.5):(1.0-1.2):1。
4.根据权利要求2所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的缩合反应包括步骤：将溶剂A和碱B混合均匀，0-120℃下滴加式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的混合物，1-3小时滴毕，然后于0-120℃进行缩合反应。
5.根据权利要求1所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述水解反应是于水存在下进行的，水的质量与式Ⅱ化合物的质量比为5-15：1；
b、所述脱羧反应是于pH为1-2的酸性条件下进行的。
6.根据权利要求1所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述缩合反应温度为0-120℃，水解反应温度为20-100℃，脱羧反应温度为10-100℃；优选的，所述缩合反应温度为40-80℃，水解反应温度为50-70℃，脱羧反应温度为30-50℃。
7.根据权利要求1所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，由式Ⅳ化合物制备阿托伐醌(Ⅰ)的方法包括步骤：于溶剂C中，式IV化合物和卤代试剂经取代反应得到式Ⅴ化合物和式Ⅵ化合物的混合物；然后于碱D的存在下，经消除反应脱卤化氢得到式VII化合物；最后再经水解反应得到阿托伐醌(Ⅰ)；
其中，式Ⅴ、Ⅵ、VII化合物结构式中，X为氯或溴。
8.根据权利要求7所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂C为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、甲苯、苯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C和式IV化合物的质量比为(5-25):1；优选的，所述溶剂C和式IV化合物的质量比为(10-20):1；
b、所述碱D是使用质量浓度为5-30％的碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液；所述碱D和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.0-6.0):1；优选的，所述碱D和式Ⅳ化合物的摩尔比为(3.0-5.0):1。
9.根据权利要求1所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的卤代试剂为氯气、N-氯代丁二酰亚胺、盐酸-次氯酸钠、盐酸-双氧水、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、氢溴酸-溴酸钠、氢溴酸-双氧水、氢碘酸-双氧水或氢碘酸-碘酸钠；所述卤代试剂和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.0-2.5):1；优选的，所述卤代试剂和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.1-2.3):1。
10.根据权利要求1所述的阿托伐醌的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述取代反应温度为0-80℃；优选的，所述取代反应温度为20-60℃；
b、所述消除反应温度为20-100℃；优选的，所述消除反应温度为40-70℃；
c、所述水解反应温度为40-120℃；优选的，所述水解反应温度为60-90℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810797199.3A CN110734369B (zh) | 2018-07-19 | 2018-07-19 | 一种阿托伐醌的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810797199.3A CN110734369B (zh) | 2018-07-19 | 2018-07-19 | 一种阿托伐醌的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110734369A true CN110734369A (zh) | 2020-01-31 |
| CN110734369B CN110734369B (zh) | 2022-08-12 |
Family
ID=69233758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810797199.3A Active CN110734369B (zh) | 2018-07-19 | 2018-07-19 | 一种阿托伐醌的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110734369B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103570521A (zh) * | 2013-08-21 | 2014-02-12 | 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 | 一种阿托伐醌的制备方法 |
| CN105198718A (zh) * | 2015-10-27 | 2015-12-30 | 山东川成医药股份有限公司 | 一种布帕伐醌的制备方法 |
| CN105622381A (zh) * | 2014-11-07 | 2016-06-01 | 青岛首泰农业科技有限公司 | 阿托伐醌的合成工艺 |
-
2018
- 2018-07-19 CN CN201810797199.3A patent/CN110734369B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103570521A (zh) * | 2013-08-21 | 2014-02-12 | 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 | 一种阿托伐醌的制备方法 |
| CN105622381A (zh) * | 2014-11-07 | 2016-06-01 | 青岛首泰农业科技有限公司 | 阿托伐醌的合成工艺 |
| CN105198718A (zh) * | 2015-10-27 | 2015-12-30 | 山东川成医药股份有限公司 | 一种布帕伐醌的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MIKI SADAO等: "Novel anthraquinone derivatives undergoing photochemical valence isomerization", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| R. SANGAIAH等: "Synthesis of new cyclopenta-fused polycyclic aromatic hydrocarbon isomers of cata-", 《J. ORG. CHEM.》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110734369B (zh) | 2022-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112898141B (zh) | 一种利用碳酸二甲酯制备邻甲氧基苯甲醛的方法 | |
| CN101575269B (zh) | 一种芳香族甲醚化合物的制备方法 | |
| CN110734368B (zh) | 一种布帕伐醌的制备方法 | |
| CN105198710B (zh) | 一种间叔丁基苯酚的合成方法 | |
| KR101002061B1 (ko) | 4-아미노메틸벤조산 제조방법 | |
| JP2020063196A (ja) | ５，５’−メチレンジサリチル酸の製造方法 | |
| CN106748716B (zh) | 一种制备2,4,5‑三氟苯乙酸的新方法 | |
| CN110734369B (zh) | 一种阿托伐醌的制备方法 | |
| CN113121339B (zh) | 一种3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯与3-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯的联产工艺 | |
| CN105439837B (zh) | 6-溴异香草醛的合成方法 | |
| JP5036243B2 (ja) | ３，５−ビス（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシイソプロピル）フェノールの製造方法 | |
| CN103923056B (zh) | 3,4-亚甲基二氧基苯甲醛的合成方法 | |
| CN107382885B (zh) | 1h-1,2,3-三氮唑的制备方法 | |
| CN114702408B (zh) | 一种克立硼罗杂质的制备方法和应用 | |
| CN104876806A (zh) | 一种比索洛尔重要中间体的合成新方法 | |
| CN111484407B (zh) | 一种1-卤代-2-甲基-4-取代羰基氧基-2-丁烯的制备方法 | |
| JP2007045820A5 (zh) | ||
| CN104447527A (zh) | 一种制备吡啶-2,3-二羧酸酯化合物的方法 | |
| CN112209841B (zh) | 一种特布他林的合成方法及其在制备硫酸特布他林中的应用 | |
| CN107266292A (zh) | 一种合成苯乙基间苯二酚的方法 | |
| JP3832837B2 (ja) | ３，３’，５，５’−テトラアルキル−４，４’−ビフェノールの製造方法 | |
| JPH0460457B2 (zh) | ||
| CN113582818A (zh) | 一种3-卤-2-烷基苯酚的合成方法 | |
| JP5843106B2 (ja) | ４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類の製造方法及び４−置換ピペリジン−２−カルボン酸類鉱酸塩の製造方法 | |
| CN114716373A (zh) | 一种加替沙星环合酯的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A preparation method of atorvaquinone Effective date of registration: 20231130 Granted publication date: 20220812 Pledgee: Dongying Branch of China CITIC Bank Co.,Ltd. Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980068537 |