CN118344336A - 一种2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种2‑亚烷基‑5‑氨基噻吩‑3‑酮类化合物及其制备方法和应用，属于噻吩类衍生物合成技术领域；以异硫氰酸酯和苄基炔酮类化合物为原料，仅采用一步，便制得2‑亚烷基‑5‑氨基噻吩‑3‑酮类化合物；即本发明公开的制备方法具有操作简捷，原料廉价易得，产率较高，适用范围较广，可在不同部位引入多种取代基，且后处理较方便，适于工业生产，具有良好的工业推广与应用前景。
Description
技术领域
本发明属于噻吩类衍生物合成技术领域，尤其涉及一种2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
噻吩结构广泛存在于天然产物、医药和功能材料等分子中。其中，2-氨基噻吩类化合物因其生物活性和材料性能而获得了人们的浓厚兴趣。而作为2-氨基噻吩的衍生物，2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物在生物化学和药物科学等领域有着十分重要的研究和应用价值。研究表明，许多2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮衍生物具有重要的生物活性、药理活性及物理特性，例如可用于抗肿瘤、抗菌等领域(请参见：Costales,M.G.；Aikawa,H.；Li,Y.；Childs-Disney,J.L.；Abegg,D.；Hoch,D.G.；Velagapudi,S.P.；Nakai,Y.；Khan,T.；Wang,K.W.；Yildirim,I.；Adibekian,A.；Wang,E.T.；Disney,M.D.Small-moleculetargeted recruitment ofa nuclease to cleave an oncogenic RNA in a mouse modelof metastatic cancer.PNAS2020,117:2406-2411；Kazyulkin,D.N.；Korotchkina,L.Preparation of substituted 2-methyliden-5-(phenylamino)-2,3-dihydrothiophen-3-ones for treatment of leukemias with translocations of MLL-gene and other oncological diseases.Worldpatent,WO 2018199797,2018；Mabkhot,Y.N.；Kheder,N.A.；Barakat,A.；Choudhary,M.I.；Yousuf,S.；Frey,W.Synthesis,antimicrobial,anti-cancer and molecular docking oftwo novel hithertounreported thiophenes.RSCAdv.2016,6:63724-63729)。尽管目前人们已经发展了许多关于2-氨基噻吩类的制备方法，但有效制备2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的方法仍非常有限。例如，1-氯-3-氧代丁酸酯与异硫氰酸苯酯在强碱条件下反应制备2-胺基-4-氧代-4,5-二氢噻吩-3-甲酸酯，后者再与芳醛在有机碱作用下缩合得2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮衍生物(请参见：Hwang,J.；Qiu,X.；Borgelt,L.；Haacke,N.；Kanis,L.；Petroulia,S.；Gasper,R.；Schiller,D.；Lampe,P.；Sievers,S.；Imig,J.；Wu,P.Synthesis andevaluation of RNase L-binding 2-aminothiophenes as anticanceragents.Bioorg.Med.Chem.2022,58:116653)；或α-氰基硫代酰胺与丁炔二酸二甲酯反应制备2-亚烷基-5-氨基-4-氰基噻吩-3-酮衍生物(产率19-45％，并伴随噻唑啉酮产物的生成)，或N,N’-二烷基丙二硫代酰胺与丁炔二酸二甲酯在醋酸促进下反应制备2-(5-氨基-4-胺甲酰基-3-氧代噻吩-2-亚基)乙酸酯(产率40-65％)(请参见：K.L.Obydennov,E.L.Klimareva,M.F.Kosterina,P.A.Slepukhin,Y.Y.Morzherin,Influence of solventand substituents on the reaction of N-alkylthioacetamides with dimethylacetylenedicarboxylate:synthesis offunctionalized thiophenes containing anexocyclic double bond.Tetrahedron Lett.2013,54:4876-4879)。上述文献报道的制备方法均存在一些缺点，例如，需要分步制备、产率和原子经济性偏低、条件苛刻、底物适用范围狭窄等。
因此，现亟需提供一种制备工艺简单易行，且能够高效和广适地合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类的方法。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提出了一种2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物及其制备方法和应用。本发明提供了一种2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物及其制备方法和应用，其中所述制备方法是以异硫氰酸酯和苄基炔酮类化合物为原料，仅采用一步，便制得2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物。
为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明的技术方案之一：
一种2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物，其结构通式I为：
所述结构通式I中，R1为苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、1,1’-联苯-4-基、对甲氧苯基、对氯苯基、对氰基苯基、β-萘基、苄基或4-N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)胺磺酰基中的任一种；
R2为苯基、对甲苯基、对甲氧苯基、对氯苯基、2-噻吩基、正丁基、(S)-4-氯-3-(4-(四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基或4-(((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)苯基中的任一种；
Ar为苯基、对甲苯基、对甲氧苯基、间甲氧苯基、对溴苯基、邻溴苯基、2-溴-4-氟苯基或4-(3,7-二甲基辛-6-烯-1-基)氧基)苯基中的任一种。
优选的，所述2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的结构式可为：
其中，结构式中Ph为苯基，MeO为CH3O-(甲氧基)。
本发明的技术方案之二：
一种2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将异硫氰酸酯和苄基炔酮类化合物溶于有机溶剂中，然后在碱性物质和催化剂条件下发生化学反应，制备得到含2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的粗品。
优选的，所述异硫氰酸酯的结构通式为：
优选的，所述苄基炔酮类化合物的结构通式为：
上述异硫氰酸酯和苄基炔酮类化合物结构通式中涉及的R1、R2和Ar选自的基团同所述2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物中的。
优选的，所述有机溶剂为DMF、NMP、DMAc、DMSO、乙腈中的一种或多种。
优选的，所述催化剂为二价铜离子或银离子。
进一步，所述催化剂为三氟甲烷磺酸铜、醋酸铜、三氟甲烷磺酸亚铜、碘化亚铜、硝酸银或三氟甲烷磺酸银中的一种或多种。
优选的，所述碱性物质采用的化合物为碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾或DBU中的一种或多种。
优选的，所述异硫氰酸酯、苄基炔酮类化合物、碱性物质和催化剂的摩尔比为1.0∶(1.1～1.4)∶(1.5～3.5)∶(0.05～0.3)。
优选的，所述化学反应过程中的反应条件为：于25-70℃且惰性气氛条件下反应8～15h。
优选的，所述制备方法还包括对所述粗品进行分离纯化。
进一步，所述分离纯化步骤具体为：
将所述粗品冷却后，加入水；然后用乙酸乙酯萃取(15mL×4)，合并有机层，再用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)；合并有机层，用无水硫酸钠干燥；最后通过硅胶塞过滤并浓缩，并将残留的混合物利用柱层析(硅胶160-200目，洗脱剂石油醚∶乙醚＝10∶1～2∶1，v∶v)进行分离提纯，得到所述2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物。
本发明的技术方案之三：
上述2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物在制备抗肿瘤、抗菌药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和技术效果：
(1)本发明制备方法得到的产物的产率较高，且通过柱层析分离即可得纯度较高的产品；
(2)本发明采用的相关原料廉价易得，节省了额外溶剂的使用，成本较低；
(3)本发明采用一锅法制备2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物，该方法操作简捷，原子经济性好，条件较温和，官能团兼容性好，适用性较广，且可用于一些生物活性分子的修饰，因而该制备方法可应用于规模化生产。
附图说明
构成本申请的一部分的附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。在附图中：
图1为所述2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的合成反应式的示意图；
图2为实施例1所得到的2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的1H NMR谱图；
图3为实施例1所得到的2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的13C NMR谱图；
图4为实施例17所得到的2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的1H NMR谱图；
图5为实施例17所得到的2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的13C NMR谱图；
图6为实施例24所得到的2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的1H NMR谱图；
图7为实施例24所得到的2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的13C NMR谱图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
本发明提供了一种2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将铜或银催化剂、碱性物质、异硫氰酸酯和苄基炔酮类化合物按一定比例于溶剂中混合，于一定温度下搅拌，一步反应制备2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物。
在一些优选实施例中，异硫氰酸酯的结构通式为苄基炔酮类化合物的结构通式为其中R1为苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、1,1’-联苯-4-基、对甲氧苯基、对氯苯基、对氰基苯基、β-萘基、苄基、4-N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)胺磺酰基中的一种，R2为苯基、对甲苯基、对甲氧苯基、对氯苯基、正丁基、(S)-4-氯-3-(4-(四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基、4-(((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)苯基中的一种，Ar为苯基、对甲苯基、对甲氧苯基、间甲氧苯基、对溴苯基、邻溴苯基、2-溴-4-氟苯基、4-(3,7-二甲基辛-6-烯-1-基)氧基)苯基中的一种。
在一些优选实施例中，溶剂为DMF、NMP、DMAc、DMSO、乙腈中的一种。
在一些优选实施例中，上述反应温度为室温～70℃，反应时间为8～15小时，且所述反应在惰性气氛下进行。
在一些优选实施例中，惰性气氛为氮气。更进一步的，所述反应在无水无氧的条件下进行。
在一些优选实施例中，催化剂为三氟甲烷磺酸铜、醋酸铜、三氟甲烷磺酸亚铜、碘化亚铜、硝酸银、三氟甲烷磺酸银中的一种，优选的催化剂为三氟甲烷磺酸铜和硝酸银。
在一些优选实施例中，碱性物质为碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、DBU的一种，优选的碱为碳酸钾。
在一些优选实施例中，异硫氰酸酯、苄基炔酮、碱性物质、催化剂的物质的量比例为1.0∶(1.1～1.4)∶(1.5～3.5)∶(0.05～0.3)，优选比例为1.0∶1.2∶2.5∶0.2(采用铜催化剂时)和1.0:1.2:3.5:0.1(采用银催化剂时)。
此外，在反应步骤之后还包括分离纯化的步骤。具体为：待反应混合物冷却后，加入20mL水。混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×4)。合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。随后通过硅胶塞过滤并浓缩，并将残留的混合物利用柱层析(硅胶160-200目，洗脱剂石油醚:乙醚＝10∶1～2∶1，v∶v)进行分离提纯，得到最终产物。
其中，以原料异硫氰酸酯来计算理论产量，将实际得到的产品(经分离纯化后)的重量除以理论产量，即可得到产品的产率。产品的纯度可根据氢核磁共振谱中特征峰与相应杂质峰的相对面积计算得到。
本发明实施例所用各原料均为通过市售购买得到。
以下通过实施例对本发明的技术方案做进一步说明。
实施例1：
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮的结构式为名称为：(Z)-2-benzylidene-4-phenyl-5-(phenylamino)thiophen-3(2H)-one。
原料的物质的量比如下：异硫氰酸苯酯∶苄基炔酮∶碳酸钾∶三氟甲烷磺酸铜＝1.0∶1.2∶2.5∶0.2。其中异硫氰酸苯酯的用量为0.3mmol；溶剂为NMP，其用量为2mL。具体实验过程如下：
在装有搅拌子的25mL反应管中，加入三氟甲烷磺酸铜21.7mg(即0.06mmol,20mol％)和碳酸钾103.6mg(即0.75mmol)，然后抽真空通氮气，在无水无氧环境下加入干燥NMP(N-甲基吡咯烷酮)1.0mL，再在搅拌下从注射器加入含有苄基炔酮79.3mg(即0.36mmol)的NMP(0.5mL)溶液，室温下预搅拌约5分钟。然后在氮气保护和搅拌下，从另一注射器逐滴滴加含有异硫氰酸苯酯40.6mg(即0.3mmol)的NMP(0.5mL)溶液。加完后密闭反应管，升温至50℃继续搅拌反应，时间约为10小时，采用薄层色谱(简称为TLC)跟踪至原料及中间体反应完全。冷却至室温，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×4)，合并有机相，然后经饱和氯化钠洗涤(10mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，随后通过硅胶塞过滤并浓缩，并将残留的混合物利用柱层析(硅胶160-200目，洗脱剂石油醚:乙醚＝10:1，v∶v)进行分离提纯，得到黄色固体产物89.3mg，最终计算产率为84％，产物的纯度为98％。
此外，发明人还对所得产物进行了核磁共振测试，结果见图2及图3。具体的测试数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.61-7.58(m,1H),7.57(s,1H),7.56-7.47(m,5H),7.46-7.39(m,4H),7.38-7.28(m,5H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ184.78,166.07,137.96,134.69,132.25,131.12,130.32,129.82,129.56,129.46,129.36,129.31,129.07,127.60,126.85,123.89,110.62。
由图2、图3以及上述数据结果可见，所得到的产物为
实施例2：
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的结构式为名称为：(Z)-2-benzylidene-4-phenyl-5-(p-tolylamino)thiophen-3(2H)-one。
与实施例1相比，原料的物质的量比如下：对甲苯异硫氰酸酯：苄基炔酮：碳酸钾：三氟甲烷磺酸铜＝1.0:1.2:2.5:0.2。其中对甲苯异硫氰酸酯的用量为0.3mmol；溶剂为NMP，其用量为2mL。其他条件同实施例1。
最终得到黄色固体产物85.5mg，最终计算产率为77％，产物的纯度为98.5％。
此外，发明人还对所得产物进行了核磁共振测试，具体的测试数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.58(s,1H),7.56-7.51(m,4H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.41(t,J＝7.4Hz,2H),7.33(dd,J＝16.1,7.5Hz,2H),7.25-7.18(m,4H),2.40(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ184.70,166.80,137.09,135.30,134.72,132.34,130.78,130.31,130.26,129.48,129.44,129.36,129.32,129.01,127.45,124.24,110.07,21.18。
实施例3：
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的结构式为名称为：(Z)-2-benzylidene-4-phenyl-5-(m-tolylamino)thiophen-3(2H)-one。
与实施例1相比，原料的物质的量比如下：间甲苯异硫氰酸酯：苄基炔酮：碳酸钾：三氟甲烷磺酸铜＝1.0:1.2:2.5:0.2。其中间甲苯异硫氰酸酯的用量为0.3mmol；溶剂为NMP，其用量为2mL。其他条件同实施例1。
最终得到黄色固体产物77.3mg，最终计算产率为70％，产物的纯度为97.5％。
此外，发明人还对所得产物进行了核磁共振测试，具体的测试数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.61-7.57(m,2H),7.57(s,1H),7.54-7.45(m,4H),7.44-7.39(m,2H),7.38-7.29(m,3H),7.16-7.07(m,3H),2.39(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ184.74,166.33,139.91,137.85,134.69,132.27,130.91,130.27,129.51,129.47,129.44,129.35,129.34,129.02,127.67,127.49,124.57,120.96,110.41,21.5。
实施例4：
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的结构式为名称为：(Z)-2-benzylidene-4-phenyl-5-(o-tolylamino)thiophen-3(2H)-one。
与实施例1相比，原料的物质的量比如下：邻甲苯异硫氰酸酯：苄基炔酮：碳酸钾：三氟甲烷磺酸铜＝1.0:1.2:3.5:0.2。其中邻甲苯异硫氰酸酯的用量为0.3mmol；溶剂为NMP，其用量为2mL；碳酸钾的用量为145.2mg(即1.05mmol)。其他条件同实施例1。
最终得到黄色固体产物67.4mg，最终计算产率为61％，产物的纯度为97％。
此外，发明人还对所得产物进行了核磁共振测试，具体的测试数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.57-7.55(m,1H),7.55-7.52(m,3H),7.49(t,J＝7.7Hz,2H),7.41-7.34(m,5H),7.33-7.27(m,4H),2.32(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ184.74,167.89,136.33,134.65,134.58,132.38,131.35,130.69,130.20,129.55,129.40,129.17,128.97,128.28,128.04,127.43,127.18,126.73,109.55,18.06。
实施例5：
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的结构式为名称为：(Z)-5-([1,1'-biphenyl]-4-ylamino)-2-benzylidene-4-phenylthiophen-3(2H)-one。
与实施例1相比，原料的物质的量比如下：4-联苯异硫氰酸酯：苄基炔酮：碳酸钾：三氟甲烷磺酸铜＝1.0:1.2:2.5:0.2。其中4-联苯硫氰酸酯的用量为0.3mmol；溶剂为NMP，其用量为2mL。其他条件与实施例1一致。
最终得到黄色固体产物97.6mg，最终计算产率为75％，产物的纯度为98％。
此外，发明人还对所得产物进行了核磁共振测试，具体的测试数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.69-7.66(m,1H),7.65-7.60(m,4H),7.59(s,1H),7.57-7.54(m,2H),7.53-7.46(m,4H),7.45-7.42(m,2H),7.41-7.40(m,1H),7.39-7.36(m,4H),7.35-7.33(m,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ184.80,165.87,139.93,139.65,137.13,134.67,132.22,131.23,130.35,129.61,129.48,129.39,129.28,129.09,128.37,128.31,127.84,127.66,127.09,124.01,110.83(1peak is missing)。
实施例6：
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的结构式为名称为：(Z)-2-benzylidene-5-((4-methoxyphenyl)amino)-4-phenylthiophen-3(2H)-one。
与实施例1相比，原料的物质的量比如下：对甲氧基苯异硫氰酸酯：苄基炔酮：碳酸钾：三氟甲烷磺酸铜＝1.0:1.2:2.5:0.2。其中对甲氧基苯异硫氰酸酯的用量为0.3mmol；溶剂为NMP，其用量为2mL。其他条件同实施例1。
最终得到黄色固体产物92.2mg，最终计算产率为80％，产物的纯度为97.5％。
此外，发明人还对所得产物进行了核磁共振测试，具体的测试数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.56(s,1H),7.55-7.51(m,3H),7.50-7.45(m,3H),7.46-7.44(m,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.35-7.31(m,2H),7.26-7.23(m,2H),6.96-6.93(m,2H),3.85(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ184.73,167.81,158.87,134.72,132.41,130.64,130.50,130.24,129.54,129.42,129.39,129.25,129.00,127.40,126.75,114.81,109.50,55.68。
实施例7：
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的结构式为名称为：(Z)-2-benzylidene-5-((4-chlorophenyl)amino)-4-phenylthiophen-3(2H)-one。
与实施例1相比，原料的物质的量比如下：对氯苯异硫氰酸酯：苄基炔酮：碳酸钾：三氟甲烷磺酸铜＝1.0:1.2:2.5:0.2。其中对氯苯异硫氰酸酯的用量为0.3mmol；溶剂为NMP，其用量为2mL。其他条件同实施例1。
最终得到黄色固体产物82.8mg，最终计算产率为71％，产物的纯度为97％。
此外，发明人还对所得产物进行了核磁共振测试，具体的测试数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.73(s,1H),7.55(d,J＝7.3Hz,2H),7.48-7.38(m,6H),7.37(d,J＝7.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.26-7.20(m,1H),7.16(d,J＝7.8Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ184.84,166.00,136.72,134.48,132.09,131.96,131.25,130.24,129.63,129.44,129.11,129.05,128.95,127.56,125.17,110.93(1peakis missing)。
实施例8：
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的结构式为名称为：(Z)-4-((5-benzylidene-4-oxo-3-phenyl-4,5-dihydrothiophen-2-yl)amino)benzonitrile。
与实施例1相比，原料的物质的量比如下：对氰基苯异硫氰酸酯：苄基炔酮：碳酸钾：三氟甲烷磺酸铜＝1.0:1.2:2.5:0.2。其中对氰基苯异硫氰酸酯的用量为0.3mmol；溶剂为NMP，其用量为2mL。其他条件同实施例1。
最终得到黄色固体产物59.7mg，最终计算产率为52％，产物的纯度为97.5％。
此外，发明人还对所得产物进行了核磁共振测试，具体的测试数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.81(s,1H),7.65-7.61(m,2H),7.59(d,J＝7.3Hz,2H),7.48-7.44(m,2H),7.43-7.39(m,5H),7.33-7.27(m,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ185.14,163.18,142.44,134.23,133.73,132.64,131.49,130.45,130.11,129.54,129.31,129.24,128.21,128.08,121.97,118.51,113.42,108.40。
实施例9：
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的结构式为名称为：(Z)-2-benzylidene-5-(naphthalen-2-ylamino)-4-phenylthiophen-3(2H)-one。
与实施例1相比，原料的物质的量比如下：β-萘异硫氰酸酯：苄基炔酮：碳酸钾：三氟甲烷磺酸铜＝1.0:1.2:2.5:0.2。其中β-萘异硫氰酸酯的用量为0.3mmol；溶剂为NMP，其用量为2mL。其他条件同实施例1。
最终得到黄色固体产物91.4mg，最终计算产率为75％，产物的纯度为97％。
此外，发明人还对所得产物进行了核磁共振测试，具体的测试数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96-7.88(m,3H),7.85(s,1H),7.71(s,1H),7.65(dd,J＝8.2,1.1Hz,2H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.59-7.57(m,2H),7.56-7.51(m,3H),7.50-7.44(m,2H),7.39-7.28(m,4H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ185.08,168.34,134.63,134.48,133.59,132.43,130.93,130.23,129.82,129.62,129.56,129.44,129.32,128.97,128.81,128.77,127.64,127.55,127.13,125.53,124.58,121.80,110.25。
实施例10：
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的结构式为名称为：(Z)-5-(benzylamino)-2-benzylidene-4-phenylthiophen-3(2H)-one。
与实施例1相比，原料的物质的量比如下：异硫氰酸苄酯：苄基炔酮：碳酸钾：三氟甲烷磺酸铜＝1.0:1.2:2.5:0.2。其中异硫氰酸苄酯的用量为0.3mmol；溶剂为NMP，其用量为2mL。其他条件同实施例1。
最终得到黄色固体产物36.1mg，最终计算产率为33％，产物的纯度为97.5％。
此外，发明人还对所得产物进行了核磁共振测试，具体的测试数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,2H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.44-7.41(m,5H),7.40-7.36(m,3H),7.35-7.31(m,3H),7.29-7.23(m,1H),6.29(s,1H),4.65-4.61(m,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ184.17,169.25,136.50,134.78,132.50,130.40,130.18,129.44,129.31,129.21,129.13,129.03,128.43,128.04,127.46,127.17,108.07,49.88。
实施例11：
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的结构式为名称为：(Z)-2-(4-methylbenzylidene)-4-phenyl-5-(phenylamino)thiophen-3(2H)-one。
与实施例1相比，原料的物质的量比如下：异硫氰酸苯酯：苄基炔酮：碳酸钾：三氟甲烷磺酸铜＝1.0:1.2:2.5:0.2。其中异硫氰酸苯酯的用量为0.3mmol；溶剂为NMP，其用量为2mL。所用苄基炔酮为其他条件同实施例1。
最终得到黄色固体产物67.5mg，最终计算产率为61％，产物的纯度为97％。
此外，发明人还对所得产物进行了核磁共振测试，具体的测试数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.54-7.46(m,7H),7.45-7.41(m,2H),7.36-7.28(m,4H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),2.38(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ184.93,165.96,140.08,138.02,132.30,131.84,131.32,130.37,129.83,129.80,129.44,129.39,128.26,127.58,126.75,123.80,110.73,21.63。
实施例12：
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的结构式为名称为：(Z)-2-(4-methoxybenzylidene)-4-phenyl-5-(phenylamino)thiophen-3(2H)-one。
与实施例1相比，原料的物质的量比如下：异硫氰酸苯酯：苄基炔酮：碳酸钾：三氟甲烷磺酸铜＝1.0:1.2:2.5:0.2。其中异硫氰酸苯酯的用量为0.3mmol；溶剂为NMP，其用量为2mL。所用苄基炔酮为其他条件同实施例1。
最终得到黄色固体产物76.6mg，最终计算产率为66％，产物的纯度为98％。
此外，发明人还对所得产物进行了核磁共振测试，具体的测试数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.64(s,1H),7.54-7.49(m,4H),7.48-7.39(m,4H),7.34-7.27(m,4H),6.96-6.91(m,2H),3.82(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ184.92,165.61,160.70,138.14,132.32,132.10,130.91,129.67,129.34,129.25,127.40,127.20,126.75,126.53,123.69,114.54,110.68,55.45。
实施例13：
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的结构式为名称为：(Z)-2-(4-chlorobenzylidene)-4-phenyl-5-(phenylamino)thiophen-3(2H)-one。
与实施例1相比，原料的物质的量比如下：异硫氰酸苯酯：苄基炔酮：碳酸钾：三氟甲烷磺酸铜＝1.0:1.2:2.5:0.2。其中异硫氰酸苯酯的用量为0.3mmol；溶剂为NMP，其用量为2mL。所用苄基炔酮为其他条件同实施例1。
最终得到黄色固体产物78.7mg，最终计算产率为67％，产物的纯度为97.5％。
此外，发明人还对所得产物进行了核磁共振测试，具体的测试数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.61(s,1H),7.51(d,J＝7.1Hz,2H),7.50-7.46(m,4H),7.44(t,J＝7.8Hz,2H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),7.34-7.29(m,4H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ184.56,165.95,137.83,135.43,133.13,132.82,132.05,131.38,129.85,129.81,129.54,129.41,129.30,127.62,126.96,123.96,110.49。
实施例14：
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的结构式为名称为：(Z)-2-pentylidene-4-phenyl-5-(phenylamino)thiophen-3(2H)-one。
与实施例1相比，原料的物质的量比如下：异硫氰酸苯酯：苄基炔酮：碳酸钾：三氟甲烷磺酸铜＝1.0:1.2:2.5:0.2。其中异硫氰酸苯酯的用量为0.3mmol；溶剂为NMP，其用量为2mL。所用苄基炔酮为其他条件同实施例1。
最终得到黄色固体产物60.1mg，最终计算产率为60％，产物的纯度为98％。
此外，发明人还对所得产物进行了核磁共振测试，具体的测试数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.49-7.38(m,6H),7.33-7.26(m,4H),6.95(t,J＝7.7Hz,1H),2.30(q,J＝7.4Hz,2H),1.57-1.49(m,2H),1.44-1.36(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ183.53,165.73,138.09,134.68,132.57,132.27,129.52,129.25,129.15,127.28,126.53,123.67,111.52,31.23,30.56,22.45,13.89。
实施例15：
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的结构式为名称为：(Z)-2-benzylidene-5-(phenylamino)-4-(p-tolyl)thiophen-3(2H)-one。
与实施例1相比，原料的物质的量比如下：异硫氰酸苯酯：苄基炔酮：碳酸钾：三氟甲烷磺酸铜＝1.0:1.2:2.5:0.2。其中异硫氰酸苯酯的用量为0.3mmol；溶剂为NMP，其用量为2mL。所用苄基炔酮为其他条件同实施例1。
最终得到黄色固体产物68.9mg，最终计算产率为62％，产物的纯度为97％。
此外，发明人还对所得产物进行了核磁共振测试，具体的测试数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.73-7.64(m,1H),7.60-7.54(m,2H),7.45-7.38(m,6H),7.37-7.33(m,1H),7.32-7.27(m,4H),7.26(s,1H),2.35(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ184.82,165.82,138.10,137.28,134.67,130.85,130.25,129.98,129.69,129.45,129.36,129.20,129.05,129.00,126.58,123.69,110.61,21.41。
实施例16：
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的结构式为名称为：(Z)-2-benzylidene-4-(4-methoxyphenyl)-5-(phenylamino)thiophen-3(2H)-one。
与实施例1相比，原料的物质的量比如下：异硫氰酸苯酯：苄基炔酮：碳酸钾：三氟甲烷磺酸铜＝1.0:1.2:2.5:0.2。其中异硫氰酸苯酯的用量为0.3mmol；溶剂为NMP，其用量为2mL。所用苄基炔酮为其他条件同实施例1。
最终得到黄色固体产物58.8mg，最终计算产率为51％，产物的纯度为97％。
此外，发明人还对所得产物进行了核磁共振测试，具体的测试数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.71(s,1H),7.56(d,J＝7.4Hz,2H),7.44-7.38(m,6H),7.35(dt,J＝4.9,1.9Hz,1H),7.33-7.27(m,3H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),3.76(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ184.88,165.66,158.86,138.15,134.65,130.80,130.59,130.25,129.68,129.44,129.35,128.99,126.48,124.15,123.58,114.70,110.46,55.32。
实施例17：
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的结构式为名称为：(Z)-2-benzylidene-4-(3-methoxyphenyl)-5-(phenylamino)thiophen-3(2H)-one。
与实施例1相比，原料的物质的量比如下：异硫氰酸苯酯：苄基炔酮：碳酸钾：三氟甲烷磺酸铜＝1.0:1.2:2.5:0.2。其中异硫氰酸苯酯的用量为0.3mmol；溶剂为NMP，其用量为2mL。所用苄基炔酮为其他条件同实施例1。
最终得到黄色固体产物72.5mg，最终计算产率为63％，产物的纯度为98.5％。
此外，发明人还对所得产物进行了核磁共振测试，具体的测试数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.65(s,1H),7.59-7.55(m,2H),7.46-7.40(m,4H),7.39(d,J＝4.9Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),7.34-7.30(m,3H),7.12-7.07(m,2H),6.87(ddd,J＝8.3,2.6,0.8Hz,1H),3.83(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ184.64,166.27,160.40,137.94,134.63,133.53,131.06,130.33,130.29,129.77,129.54,129.23,129.04,126.84,123.91,121.29,114.70,113.51,110.33,55.41。
实施例18：
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的结构式为名称为：(Z)-2-benzylidene-4-(4-bromophenyl)-5-(phenylamino)thiophen-3(2H)-one。
与实施例1相比，原料的物质的量比如下：异硫氰酸苯酯：苄基炔酮：碳酸钾：三氟甲烷磺酸铜＝1.0:1.2:2.5:0.2。其中异硫氰酸苯酯的用量为0.3mmol；溶剂为NMP，其用量为2mL。所用苄基炔酮为其他条件同实施例1。
最终得到黄色固体产物88.9mg，最终计算产率为68％，产物的纯度为97％。
此外，发明人还对所得产物进行了核磁共振测试，具体的测试数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.65(s,1H),7.58-7.53(m,4H),7.45(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.43-7.41(m,2H),7.40-7.37(m,3H),7.36-7.29(m,4H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ184.58,166.47,137.85,134.52,132.48,131.42,131.13,130.97,130.35,129.86,129.70,129.09,129.04,127.03,123.96,121.44,109.42。
实施例19：
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的结构式为名称为：(Z)-2-benzylidene-4-(2-bromophenyl)-5-(phenylamino)thiophen-3(2H)-one。
与实施例1相比，原料的物质的量比如下：异硫氰酸苯酯：苄基炔酮：碳酸钾：硝酸银＝1.0:1.2:3.5:0.1。其中，异硫氰酸苯酯的用量为0.3mmol；溶剂为NMP，其用量为2mL；碳酸钾用量为145.3mg(即1.05mmol)；硝酸银5.2mg(即0.03mmol,10mol％)。所用苄基炔酮为其他条件同实施例1。
最终得到黄色固体产物106.2mg，最终计算产率为82％，产物的纯度为97％。
此外，发明人还对所得产物进行了核磁共振测试，具体的测试数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.72-7.67(m,1H),7.60-7.55(m,2H),7.44-7.39(m,6H),7.38-7.35(m,1H),7.34-7.29(m,3H),7.25-7.20(m,1H),7.14(s,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ184.24,166.17,137.77,134.58,133.56,133.53,133.04,131.24,130.29,129.95,129.70,129.58,129.24,129.06,128.25,127.03,125.27,124.19,110.79。
实施例20：
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的结构式为名称为：(Z)-2-benzylidene-4-(2-bromo-4-fluorophenyl)-5-(phenylamino)thiophen-3(2H)-one。
与实施例1相比，原料的物质的量比如下：异硫氰酸苯酯：苄基炔酮：碳酸钾：硝酸银＝1.0:1.2:3.5:0.1。其中异硫氰酸苯酯的用量为0.3mmol；溶剂为NMP，其用量为2mL；碳酸钾用量为145mg(即1.05mmol)；硝酸银5.2mg(即0.03mmol,10mol％)。所用苄基炔酮为其他条件同实施例1。
最终得到黄色固体产物93.9mg，最终计算产率为69％，产物的纯度为96.5％。
此外，发明人还对所得产物进行了核磁共振测试，具体的测试数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.58-7.56(m,1H),7.55(s,1H),7.44-7.37(m,6H),7.37-7.33(m,2H),7.32-7.29(m,3H),7.08(t,J＝7.7Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ184.27,162.25(d,J＝252.0Hz),161.00,137.71,134.51,134.44(d,J＝3.3Hz),131.52,131.32,130.29,129.66,129.07,129.01,128.11,127.07,125.60(d,J＝9.7Hz),124.19,123.64,120.68(d,J＝24.5Hz),115.54(d,J＝21.1Hz),109.66。
实施例21：
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的结构式为名称为：(Z)-4-((5-benzylidene-4-oxo-3-phenyl-4,5-dihydrothiophen-2-yl)amino)-N-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)benzenesulfonamide。
与实施例1相比，原料的物质的量比如下：Azolmetazin衍生异硫氰酸酯：苄基炔酮：碳酸钾：三氟甲烷磺酸铜＝1.0:1.2:3.5:0.2。其中Azolmetazin衍生异硫氰酸酯的用量为0.3mmol；溶剂为NMP，其用量为2mL；碳酸钾用量为145mg(即1.05mmol)。其他条件同实施例1。
最终得到黄色固体产物82.9mg，最终计算产率为51％，产物的纯度为96％。
此外，发明人还对所得产物进行了核磁共振测试，具体的测试数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),8.17(dd,J＝12.8,8.8Hz,2H),7.88(s,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,2H),7.48-7.46(m,4H),7.45-7.43(m,2H),7.41-7.31(m,5H),6.67(s,1H),2.39(s,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ185.05,168.51,163.24,156.12,142.46,136.02,134.32,132.43,131.56(J＝5.1Hz),130.94,130.46,130.04,129.46(d,J＝8.6Hz),129.21,128.40,128.05,121.15,120.32,115.26,113.09,23.75。
实施例22：
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的结构式为名称为：(Z)-4-((5-benzylidene-4-oxo-3-phenyl-4,5-dihydrothiophen-2-yl)amino)-N-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)benzenesulfonamide。
与实施例1相比，原料的物质的量比如下：异硫氰酸苯酯：Citronellol衍生苄基炔酮：碳酸钾：三氟甲烷磺酸铜＝1.0:1.2:3.5:0.2。其中异硫氰酸苯酯的用量为0.3mmol；溶剂为NMP，其用量为2mL；碳酸钾用量为145.2mg(即1.05mmol)。所用苄基炔酮为其他条件同实施例1。
最终得到黄色固体产物72.9mg，最终计算产率为48％，产物的纯度为97.5％。
此外，发明人还对所得产物进行了核磁共振测试，具体的测试数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.60-7.55(m,3H),7.45-7.39(m,6H),7.36(dt,J＝4.9,1.9Hz,1H),7.34-7.28(m,3H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),5.15-5.09(m,1H),4.03-3.94(m,2H),2.10-1.93(m,2H),1.86-1.78(m,1H),1.70(s,3H),1.66(d,J＝6.8Hz,1H),1.63(s,3H),1.61-1.53(m,1H),1.44-1.35(m,1H),1.26-1.18(m,1H),0.95(d,J＝6.6Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ184.93,165.57,158.54,138.16,134.71,131.40,130.86,130.57,130.28,129.72,129.46,129.37,129.01,126.51,124.78,123.93,123.57,115.36,110.60,66.40,37.23,36.19,29.62,25.85,25.55,19.62,17.80。
实施例23：
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的结构式为名称为：(S,Z)-2-(4-chloro-3-(4-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)benzylidene)-4-phenyl-5-(phenylamino)thiophen-3(2H)-one。
与实施例1相比，原料的物质的量比如下：异硫氰酸苯酯：Empagliflozin中间体衍生苄基炔酮：碳酸钾：三氟甲烷磺酸铜＝1.0:1.2:3.5:0.2。其中异硫氰酸苯酯的用量为0.3mmol；溶剂为NMP，其用量为2mL；碳酸钾145.3mg(即1.05mmol)。所用苄基炔酮为其他条件同实施例1。
最终得到黄色固体产物95.5mg，最终计算产率为56％，产物的纯度为98％。
此外，发明人还对所得产物进行了核磁共振测试，具体的测试数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.67(s,1H),7.50-7.41(m,6H),7.38(d,J＝8.3Hz,2H),7.36-7.31(m,2H),7.30-7.27(m,3H),7.26-7.24(m,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,2H),6.75(d,J＝8.6Hz,2H),4.85(td,J＝6.0,3.0Hz,1H),4.02(s,2H),3.98-3.93(m,3H),3.87(td,J＝8.0,5.0Hz,1H),2.18-2.11(m,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ184.46,165.93,156.09,139.92,137.95,135.20,133.43,132.72,132.01,131.11,130.20,130.06,129.89,129.67,129.26,129.23,128.48,127.47,126.72,123.76,115.57,110.50,73.15,67.23,38.27,33.04(1peak is missing)。
实施例24：
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的结构式为名称为：(Z)-2-(4-(((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl)oxy)benzylidene)-4-phenyl-5-(phenylamino)thiophen-3(2H)-one。
与实施例1相比，原料的物质的量比如下：异硫氰酸苯酯：Menthol衍生中间体衍生苄基炔酮：碳酸钾：三氟甲烷磺酸铜＝1.0:1.2:3.5:0.2。其中异硫氰酸苯酯的用量为0.3mmol；溶剂为NMP，其用量为2mL；碳酸钾145.3mg(即1.05mmol)。所用苄基炔酮为其他条件同实施例1。
最终得到黄色固体产物64.4mg，最终计算产率为42％，产物的纯度为98％。
此外，发明人还对所得产物进行了核磁共振测试，具体的测试数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.61-7.59(m,1H),7.58(s,1H),7.47-7.42(m,3H),7.41-7.39(m,4H),7.36(dt,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.33-7.27(m,3H),7.03-7.00(m,2H),4.68(d,J＝1.7Hz,1H),2.19-2.12(m,1H),1.82-1.53(m,6H),1.11-1.04(m,1H),1.01-0.97(m,1H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(d,J＝6.7Hz,3H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ185.02,165.47,157.71,138.10,134.77,130.98,130.64,130.32,129.81,129.50,129.42,129.05,126.63,123.67,123.47,116.45,110.74,73.16,47.87,37.68,35.14,29.45,26.33,24.97,22.44,21.21,21.05。
实施例25：
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮的结构式为名称为：(Z)-2-benzylidene-4-phenyl-5-(phenylamino)thiophen-3(2H)-one。
原料的物质的量比如下：异硫氰酸苯酯：苄基炔酮：碳酸钾：三氟甲烷磺酸铜＝1.0:1.2:2.5:0.2。其中异硫氰酸苯酯的用量为4.0mmol；溶剂为NMP，其用量为26mL。具体实验过程如下：
在装有搅拌子50mL二颈反应瓶中，加入三氟甲烷磺酸铜290mg(即0.8mmol,20mol％)和碳酸钾1.382g(即10mmol)，然后抽真空通氮气，在无水无氧环境下加入干燥NMP18mL，再在搅拌下从注射器加入含有苄基炔酮1.058g(即4.8mmol)的NMP(4mL)溶液，室温下预搅拌约5分钟。然后在氮气保护和搅拌下，从另一注射器逐滴慢慢滴加含有异硫氰酸苯酯541mg(即4mmol)的NMP(4mL)溶液。加完后密闭反应瓶，升温至50℃继续搅拌反应，时间约为20小时，采用薄层色谱(简称为TLC)跟踪至原料及中间体反应完全。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、减压蒸馏，通过硅胶柱分离，得到固体产物1.103g，最终计算产率为78％，产物的纯度为97％。
此实施例为实施例1的放大实验，结果证明，该放大效果较好，具有工业化生产前景。
对比例(与实施例1的区别之处在于，将溶剂NMP替换为THF)
合成2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮的结构式为名称为：(Z)-2-benzylidene-4-phenyl-5-(phenylamino)thiophen-3(2H)-one。
原料的物质的量比如下：异硫氰酸苯酯∶苄基炔酮∶碳酸钾∶三氟甲烷磺酸铜＝1.0∶1.2∶2.5∶0.2。其中异硫氰酸苯酯的用量为0.3mmol；溶剂为THF，其用量为2mL。具体实验过程如下：
在装有搅拌子的25mL反应管中，加入三氟甲烷磺酸铜21.7mg(即0.06mmol,20mol％)和碳酸钾103.6mg(即0.75mmol)，然后抽真空通氮气，在无水无氧环境下加入干燥THF(四氢呋喃)1.0mL，再在搅拌下从注射器加入含有苄基炔酮79.3mg(即0.36mmol)的THF(0.5mL)溶液，室温下预搅拌约5分钟。然后在氮气保护和搅拌下，从另一注射器逐滴滴加含有异硫氰酸苯酯40.6mg(即0.3mmol)的THF(0.5mL)溶液。加完后密闭反应管，升温至50℃继续搅拌反应，时间约为10小时，采用薄层色谱(简称为TLC)跟踪至原料及中间体反应完全。冷却至室温，浓缩，并将残留的混合物利用柱层析(硅胶160-200目，洗脱剂石油醚:乙醚＝10∶1，v∶v)进行分离提纯，得到黄色固体产物24.8mg，最终计算产率为23％，产物的纯度为97％。
效果验证
现对本发明实施例1、9、13、20、和21中制备得到的2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的抗菌活性进行测试。具体的测试步骤为：使用无菌棉签将细菌接种物均匀分散于无菌培养皿营养琼脂的表面上。在琼脂凝胶中切割直径为10mm孔，彼此间距20mm。将一定浓度的样品溶液100μL分别添加到每个孔的中央。考察上述样品浓度分别为0、25、50、100、150、200、250、500、1000μg/mL的试验组。上述细菌于35℃下培养48h。培养后，通过观察不同浓度下样品组对细菌生长的影响，获得每个样品的最低抑菌浓度(MICs)。相关测试结果如表1所示。
表1不同实施例中化合物的最低抑菌浓度(MICs，μg/mL)
| 化合物 | 铜绿假单胞菌 | 大肠杆菌 |
| 1 | 500 | 500 |
| 9 | 100 | 150 |
| 13 | 250 | 500 |
| 20 | 25 | 150 |
| 21 | 50 | 200 |
结论：表1中的数据表明，本发明制备的2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物对于铜绿假单胞菌、大肠杆菌具有一定的抗菌活性，特别是化合物20和21对铜绿假单胞菌有较好的抗菌活性。
以上，仅为本申请较佳的具体实施方式，但本申请的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本申请揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本申请的保护范围之内。因此，本申请的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物，其特征在于，结构通式I为：
所述结构通式I中，R1为苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、1,1’-联苯-4-基、对甲氧苯基、对氯苯基、对氰基苯基、β-萘基或苄基中的任一种；
R2为苯基、对甲苯基、对甲氧苯基、对氯苯基、2-噻吩基或正丁基中的任一种；
Ar为苯基、对甲苯基、对甲氧苯基、间甲氧苯基、对溴苯基、邻溴苯基或2-溴-4-氟苯基中的任一种。
2.如权利要求1所述的一种2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将异硫氰酸酯和苄基炔酮类化合物于碱性物质和催化剂条件下发生化学反应，制备得到含2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的粗品。
3.根据权利要求2所述的一种2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述异硫氰酸酯的结构通式为：
4.根据权利要求2所述的一种2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述苄基炔酮类化合物的结构通式为：
5.根据权利要求2所述的一种2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为二价铜离子或银离子。
6.根据权利要求2所述的一种2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述碱性物质采用的化合物为碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾或DBU中的一种或多种。
7.根据权利要求2所述的一种2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述异硫氰酸酯、苄基炔酮类化合物、碱性物质和催化剂的摩尔比为1.0∶(1.1～1.4)∶(1.5～3.5)∶(0.05～0.3)。
8.根据权利要求2所述的一种2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述化学反应过程中的反应条件为：于25-70℃且惰性气氛条件下反应8～15h。
9.根据权利要求2所述的一种2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，还包括对所述粗品进行分离纯化。
10.如权利要求1所述的2-亚烷基-5-氨基噻吩-3-酮类化合物在制备抗肿瘤、抗菌药物中的应用。
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN118344336A true CN118344336A (zh) | 2024-07-16 |
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