CN115073364A - 一种6-硝基吡啶-3-醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6‑硝基吡啶‑3‑醇的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)将化合物1溶于酸液中，控温0‑5℃，滴加双氧水；加毕，升至室温搅拌反应9～20h，经后处理，获得化合物2；(2)将步骤(1)制得的化合物2溶于溶剂中，之后与碱液混合，保温反应0.5～3h，经后处理，得到化合物3，即所述6‑硝基吡啶‑3‑醇。本发明未采用有毒或无机强碱性试剂，通过有机碱的使用，以及优化投料方式，使反应条件温和，操作简便，相较于现有技术有效提高工艺产率，适合工业化规模生产；反应收率高，生产成本低。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成中间体技术领域，尤其是涉及一种6-硝基吡啶-3-醇的制备方法。
背景技术
6-硝基吡啶-3-醇是一种重要的有机合成中间体，工业上可用作变性剂、助染剂，并且其还是合成CSF1R抑制剂类药物的关键中间体，用以治疗癌症、肿瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病或转移性疾病等，在材料领域以及医药领域应用广阔。
关于6-硝基吡啶-3-醇的制备，现有技术中报道较少，主要采取的方法是以2-氨基-5-溴吡啶为原料，经氧化得到2-硝基-5-氟吡啶后，在过度金属催化下，与联硼酸频那醇酯进行作用，得到目标产物6-硝基吡啶-3-醇；该方法需要在昂贵的过渡金属催化下进行，不同文献对反应收率的报道有所差别，最低21.8％，最高也仅54％，收率较低。
在类似化合物的合成中，常用无机强碱：氢氧化钠、叔丁醇钾、氢氧化铯等，水解相应卤化物得到目标产物，无机强碱通常具有强腐蚀性，对设备损害较大，操作过程中存在一定的安全隐患；此外，反应中有较多的硝基水解副产物、以及目标醇与卤化物的亲核取代副产物生成，导致整个工艺收率比较低，生产成本提高，经济效益低。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种6-硝基吡啶-3-醇的制备方法。本发明未采用有毒或无机强碱性试剂，通过有机碱的使用，以及优化投料方式，使反应条件温和，操作简便，反应选择性高，相较于现有技术有效提高工艺产率，适合工业化规模生产；本发明反应收率高，生产成本低。
本发明的技术方案如下：
一种6-硝基吡啶-3-醇的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将化合物1(2-氨基-5-氟吡啶)溶于酸液中，控温0-5℃，滴加双氧水；加毕，升至室温搅拌反应9～20h(优选18h)，之后后处理，获得化合物2(5-氟-2-硝基吡啶)；
(2)将步骤(1)制得的化合物2(5-氟-2-硝基吡啶)溶于溶剂中，之后与碱液混合，保温反应0.5～3h(优选1h)，之后后处理，得到化合物3，即所述6-硝基吡啶-3-醇。
步骤(1)中，所述酸液为浓硫酸，质量浓度大于98％；化合物1与酸液的体积质量比为1:8～15mL/g。
化合物1与双氧水的摩尔比为1:3～5。
步骤(1)中，后处理的方法为：加水稀释后采用亚硫酸钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，再干燥、浓缩，即得化合物2。
步骤(2)中，所述溶剂为DMSO、DMF或THF。
步骤(2)中，所述碱液由三乙烯二胺(DABCO)溶于溶剂DMSO、DMF或THF制得；三乙烯二胺与溶剂的质量体积比为1:3～10g/mL。
步骤(2)中，化合物2与溶剂的质量体积比为1:1～3g/mL。
步骤(2)中，化合物2与碱的摩尔比为1:1～3。
步骤(2)中，保温反应的温度为50～100℃，优选50-70℃。
步骤(2)中，后处理的方法为：萃取、洗涤、浓缩。
步骤(2)中，化合物2(5-氟-2-硝基吡啶)溶于溶剂中，形成的化合物2溶液与碱液混合的方式为：
化合物2溶液滴加入碱液中，或者碱液滴加入化合物2溶液中；
优选地，化合物2溶液滴加入碱液中。
本发明有益的技术效果在于：
本发明提供了一种可靠的硝基吡啶卤化物的水解条件，从而有效的避免硝基水解副产物、目标醇与卤化物的亲核取代副产物的生成；避免了强碱等化学品的使用，以提高生产安全性和经济效益。
本发明未采用有毒或无机强碱性试剂，采用优化制备工艺的反应条件，特别是碱性试剂、反应溶剂、反应物的选择，使得反应条件温和、反应危险系数降低；其次，简化反应后处理和纯化的方式，使得反应操作简单，大大降低目标产物的制备难度，提高了目标化合物的选择性，提高产物收率(最高可达85％以上)，达到降低生产成本、实现工业化规模生产的目的；
附图说明
图1为本发明化合物2(5-氟-2-硝基吡啶)的核磁氢谱图；
图2为本发明化合物3(6-硝基吡啶-3-醇)的核磁氢谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种6-硝基吡啶-3-醇的制备方法，包括如下步骤：
(1)将2-氨基-5-氟吡啶(20g，0.139mol，1eq)加入到200mL的浓硫酸中，对反应体系控温在0-5℃，原料溶清后，滴加双氧水(50mL，0.626mol，4.5eq，37％)，加完后，升至室温搅拌反应18h，至反应完全，加水稀释后采用亚硫酸钠溶液淬灭，DCM萃取200mL*3，再干燥浓缩得20.5g化合物2，即5-氟-2-硝基吡啶，收率80.5％，HPLC纯度95％。
5-氟-2-硝基吡啶的核磁共振氢谱如图1所示，1H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.55–8.46(m,1H),8.43–8.33(m,1H),7.85–7.68(m,1H)。
(2)将DABCO(三乙烯二胺23.7g，0.211mol，1.5eq)加入到200mL二甲基亚砜中，升温至65℃，滴加5-氟-2-硝基吡啶(20g，0.14mol，1.0eq)与20mL二甲基亚砜的混合液，加完保温反应1h，至反应完全，冷至室温，倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取300mL*3，饱和食盐水洗涤，浓缩拌样，EA*PE＝1:10为洗脱剂，收集得17g化合物3，即6-硝基吡啶-3-醇，收率86.2％，HPLC纯度95％。
6-硝基吡啶-3-醇的核磁共振氢谱如图2所示，1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.56(s,1H),8.27(d,J＝8.9Hz,1H),8.14(d,J＝2.6Hz,1H),7.48(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H)。
实施例2
一种6-硝基吡啶-3-醇的制备方法，包括如下步骤：
(1)将2-氨基-5-氟吡啶(30g，0.209mol，1eq)加入到300mL的浓硫酸中，对反应体系控温在0-5℃，原料溶清后，滴加双氧水(75mL，0.939mol，4.5eq，37％)，加完后，升至室温搅拌反应18h，至反应完全，加水稀释后采用亚硫酸钠淬灭，DCM萃取300mL*3，再干燥浓缩得29.85g化合物2，即5-氟-2-硝基吡啶，收率78.5％，HPLC纯度95％。
(2)将DABCO(47.4g，0.422mol，3eq)加入到200mL二甲基亚砜中，升温至65℃，滴加5-氟-2-硝基吡啶(20g，0.14mol，1.0eq)与20mL二甲基亚砜的混合液，加完保温反应1h，至反应完全，冷至室温，倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取300mL*3，饱和食盐水洗涤，浓缩拌样，EA*PE＝1:10为洗脱剂，收集得13.8g化合物3，即6-硝基吡啶-3-醇，收率70％，HPLC纯度95％。
实施例3
一种6-硝基吡啶-3-醇的制备方法，包括如下步骤：
(1)将2-氨基-5-氟吡啶(25g，0.174mol，1eq)加入到250mL的浓硫酸中，对反应体系控温在0-5℃，原料溶清后，滴加双氧水(63mL，0.783mol，4.5eq，37％)，加完后，升至室温搅拌反应18h，至反应完全，加水稀释后采用亚硫酸钠淬灭，DCM萃取250mL*3，干燥浓缩得26.97g化合物2，即5-氟-2-硝基吡啶，收率80.0％，HPLC纯度94％。
(2)将DABCO(三乙烯二胺23.7g，0.211mol，1.5eq)加入到200mL二甲基亚砜中，升温至95℃，滴加5-氟-2-硝基吡啶(20g，0.14mol，1.0eq)与20mL二甲基亚砜的混合液，加完保温反应1h，至反应完全，冷至室温，倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取300mL*3，饱和食盐水洗涤，浓缩拌样，EA*PE＝1:10为洗脱剂，收集得15.5g化合物3，即6-硝基吡啶-3-醇，收率73％，HPLC纯度93％。
实施例4
一种6-硝基吡啶-3-醇的制备方法，包括如下步骤：
(1)将2-氨基-5-氟吡啶(50g，0.348mol，1eq)加入到500mL的浓硫酸中，对反应体系控温在0-5℃，原料溶清后，滴加双氧水(125mL，1.566mol，4.5eq，37％)，加完后，升至室温搅拌反应18h，至反应完全，加水稀释后采用亚硫酸钠淬灭，DCM萃取500mL*3，干燥浓缩得54.51g化合物2，即5-氟-2-硝基吡啶，收率80.0％，HPLC纯度93％。
(2)将5-氟-2-硝基吡啶(20g，0.14mol，1.0eq)溶于20mL二甲基亚砜中，升温至65℃，滴加DABCO(三乙烯二胺23.7g,0.211mol，1.5eq)溶于200mL二甲基亚砜中的溶液，加完反应1h，至反应完全，冷至室温，倒入5V水中，乙酸乙酯萃取300mL*3，饱和食盐水洗涤，浓缩拌样，EA*PE＝1:10为洗脱剂，收集得12.05g化合物3，即6-硝基吡啶-3-醇，收率55％，HPLC纯度90％。
对比例1
一种6-硝基吡啶-3-醇的制备方法，包括如下步骤：
(1)同实施例1步骤(1)；
(2)将NaOH(8.44g，0.211mol，1.5eq)加入到200mL二甲基亚砜中，升温至95℃，滴加5-氟-2-硝基吡啶(20g，0.14mol，1.0eq)与20mL二甲基亚砜的混合液，加完反应1h，至反应完全，冷至室温，倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取300mL*3，饱和食盐水洗涤，浓缩拌样，EA*PE＝1:10为洗脱剂，收集得12.19g化合物3，即6-硝基吡啶-3-醇，收率55％，HPLC纯度89％。
对比例2
一种6-硝基吡啶-3-醇的制备方法，包括如下步骤：
(1)同实施例1步骤(1)；
(2)将5-氟-2-硝基吡啶(20g，0.14mol，1.0eq)溶于20mL二甲基亚砜中，升温至65℃，滴加NaOH(8.44g，0.211mol，1.5eq)溶于200mL二甲基亚砜中的溶液，加完反应1h，至反应完全，冷至室温，倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取300mL*3，饱和食盐水洗涤，浓缩拌样，EA*PE＝1:10为洗脱剂，收集得9.07g化合物3，即6-硝基吡啶-3-醇，收率40％，HPLC纯度87％。
各实施例及对比例获得的反应结果如下表1所示。
表1
实施例2较实施例1而言，改变了DABCO的用量，导致硝基水解的副产物增多，使反应收率稍微有所降低。实施例3较实施例1而言，改变了反应温度，硝基水解以及化合物3和化合物2进行亲核取代的副产物略有增多，反应收率有所降低。实施例4较实施例1而言，改变了DABCO的加料顺序，使化合物3和化合物2亲核取代副产物增加，反应收率降低。对比例1较实施例1而言，碱由DABCO换成氢氧化钠，导致硝基水解以及化合物3和化合物2亲核取代副产物增多，反应收率明显降低。对比例2较实施例1而言，后加氢氧化钠，导致硝基水解以及化合物3和化合物2进行亲核的副产物更多，收率更明显降低。
Claims (10)
1.一种6-硝基吡啶-3-醇的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将化合物1溶于酸液中，控温0-5℃，滴加双氧水；加毕，升至室温搅拌反应9～20h，之后后处理，获得化合物2；
(2)将步骤(1)制得的化合物2溶于溶剂中，之后与碱液混合，保温反应0.5～3h，之后后处理，得到化合物3，即所述6-硝基吡啶-3-醇。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酸液为浓硫酸，质量浓度大于98％；化合物1与酸液的体积质量比为1:8～15 mL/g。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物1与双氧水的摩尔比为1:3～5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，后处理的方法为：加水稀释后采用亚硫酸钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，再干燥、浓缩，即得。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂为DMSO、DMF或THF。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱液由三乙烯二胺溶于溶剂DMSO、DMF或THF制得；三乙烯二胺与溶剂的质量体积比为1:3～10g/mL。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物2与溶剂的质量体积比为1:1～3g/mL。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物2与碱的摩尔比为1:1～3。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，保温反应的温度为50～100℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，后处理的方法包括：萃取、洗涤、浓缩。
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