WO2016039404A1 - ピラゾリノン誘導体、その製造方法、及びそれを有効成分として含有する除草剤 - Google Patents

ピラゾリノン誘導体、その製造方法、及びそれを有効成分として含有する除草剤 Download PDF

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WO2016039404A1
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chloro
mmol
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pyrazolin
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PCT/JP2015/075684
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French (fr)
Inventor
小林　修
怜子 ▲高▼綱
直子 新倉
智子 立野
慎司 中村
憲次 平井
真一郎 河内
直樹 川西
山田　修
Original Assignee
公益財団法人相模中央化学研究所
科研製薬株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrazolinone derivative, a method for producing the same, and a herbicide containing the same as an active ingredient.
  • acetyl-CoA carboxylase (ACCase) -inhibiting herbicidal active compounds such as pinoxaden are known (see Patent Documents 1 to 3).
  • the hydroxyl group on the pyrazolinone ring, which is the basic skeleton is an essential substituent for the expression of activity, and further, as a substituent on the benzene ring, a methyl group or an ethyl group This is different from the compound of the present invention in that an electron donating group represented by is substituted at the ortho position or para position.
  • a herbicidal active compound having a chlorophyll biosynthesis inhibitory activity composed of a heterocycle and a benzimidazole ring or a benzoxazole ring
  • the heterocyclic ring is pyrimidine-2,4-dione, 1,3,5-triazine-2,4-dione, 3,4,5,6-tetrahydrophthalimide, 1,2,4-triazole- 5-one, imidazolidine-2,4-dione, pyrazole, pyridazin-3-one, and the like, which are completely different from the pyrazolinone ring having a halogen atom at the 5-position of the present invention.
  • the pyrazolinone derivative of the present invention is characterized in that the benzimidazole ring or the benzoxazole ring is substituted at the 4-position of the pyrazolinone ring via a carbon-carbon bond, and as a herbicide having chlorophyll biosynthesis inhibitory activity so far There is no entirely new structure.
  • An object of the present invention is to provide a compound useful as an active ingredient of a herbicide that has desirable performance as a herbicide in addition to an excellent weed control effect, such as sustainability of the effect and selectivity between crops and weeds. There is.
  • the present inventors have obtained an excellent profile desirable as an active ingredient of a herbicide in addition to an excellent weed control effect among pyrazolinone derivatives that have not been known so far. It has been found that there is something that has, and the present invention has been completed.
  • R 6 represents a hydrogen atom; a C 1 -C 8 alkyl group optionally substituted with a methylthio group; A C 3 -C 6 cycloalkyl group optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a group, a phenyl group or a halophenyl group; a C 1 -C 4 haloalkyl group; a C 1 -C 4 alkyl A vinyl group optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a group and a C 1 -C 4 haloalkyl group; 1 selected from the group consisting of a halogen atom and a C 1 -C 4 alkyl group C 3 -C 8 alkenyl group optionally substituted with one or more substituents; optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen atoms and C 1 -C 4 alkyl groups Benzyl group; or halogen atom
  • R 1 is a chlorine atom
  • the combined R 2 and R 3 are a tetramethylene group or an oxydiethylene group
  • R 4 and R 5 are each independently a fluorine atom or
  • the pyrazolinone derivative according to the above (i) or (ii) wherein R 6 is an ethyl group, a propyl group, a tert-butyl group, a neopentyl group or a cyclopropyl group
  • the aromatic group represented by R 6 is a phenyl group or a pyridyl group (i) or (ii)
  • the compound represented by the general formula (1) is 5-chloro-4- (4-chloro-2-ethyl-6-fluoro-1H-benzimidazol-7-yl) -1,2-tetramethylene- 4-pyrazolin-3-one, 5-chloro-4- (4-chloro-6-fluoro-2-propyl-1H-benzimidazol-7-yl) -1,2-tetramethylene-4-pyrazolin-3- ON, 5-chloro-4- (4-chloro-2-cyclopropyl-6-fluoro-1H-benzimidazol-7-yl) -1,2-tetramethylene-4-pyrazolin-3-one, 4- [ 2- (tert-Butyl) -4-chloro-6-fluoro-1H-benzimidazol-7-yl] -5-chloro-1,2-tetramethylene-4-pyrazolin-3-one, 5-chloro-4 -(4-Chloro-6-fluoro-2-ne
  • a pyrazolinone derivative represented by the general formula (3) (Wherein R 6 is a hydrogen atom; a C 1 -C 8 alkyl group optionally substituted with a methylthio group; one or more substituents selected from the group consisting of a methyl group, a phenyl group or a halophenyl group; One or more substituents selected from the group consisting of an optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl group; a C 1 -C 4 haloalkyl group; a C 1 -C 4 alkyl group and a C 1 -C 4 haloalkyl group
  • a vinyl group which may be substituted with a group; a C 3 -C 8 alkenyl group which may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen atoms and C 1 -C 4 alkyl groups; halogen A benzyl group optionally substituted with one or more substituents selected from the group consist
  • Ar is a general formula (Ar-a) (In the formula, R 4 represents a hydrogen atom or a halogen atom, R 5 represents a halogen atom.
  • R 6 represents a hydrogen atom; a C 1 -C 8 alkyl group optionally substituted with a methylthio group; A C 3 -C 6 cycloalkyl group optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a group, a phenyl group or a halophenyl group; a C 1 -C 4 haloalkyl group; a C 1 -C 4 alkyl A vinyl group optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a group and a C 1 -C 4 haloalkyl group; 1 selected from the group consisting of a halogen atom and a C 1 -C 4 alkyl group C 3 -C 8 alkenyl group optionally substituted with one or more substituents;
  • (viii) There is provided a herbicide containing the pyrazolinone derivative according to any one of (i) to (vi) as an active ingredient, and according to a preferred embodiment thereof, (ix) the herbicide according to the above (viii), which is for upland weed control or paddy field weed control; (x) the herbicide according to (ix), which is for upland field weed control, and wherein the crop in the upland field is wheat, soybean or corn; (xi) The herbicide according to any one of (viii) to (x), which is a foliage and / or a soil treatment agent.
  • the novel pyrazolinone derivative of the present invention exhibits an excellent weed control effect and has an excellent profile desirable as a herbicide such as the sustainability of the effect and the selectivity between crops and weeds. For this reason, it is useful as an active ingredient of a herbicide.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 used in the general formula (1) and other general formulas described later will be described.
  • the halogen atom represented by R 1 include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom. From the viewpoint of high herbicidal activity, a chlorine atom and a fluorine atom are preferable, and a chlorine atom is more preferable.
  • trimethylene group together (- (CH 2) 3 - ), tetramethylene group (- (CH 2) 4 - ), pentamethylene group (- (CH 2) 5 - ) Or an oxydiethylene group (— (CH 2 ) 2 O (CH 2 ) 2 —), and a tetramethylene group and an oxydiethylene group are preferred from the viewpoint of high herbicidal activity.
  • Examples of the halogen atom represented by R 4 include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom. In view of high herbicidal activity, a fluorine atom and a chlorine atom are preferable, and a fluorine atom is more preferable.
  • Examples of the halogen atom represented by R 5 include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom. From the viewpoint of high herbicidal activity, a fluorine atom and a chlorine atom are preferable, and a chlorine atom is more preferable.
  • Examples of the C 1 -C 8 alkyl group optionally substituted with a methylthio group represented by R 6 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert- Examples thereof include a butyl group, a pentyl group, a neopentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, and a 2- (methylthio) ethyl group. From the viewpoint of high herbicidal activity, an ethyl group, a propyl group, a tert-butyl group and a neopentyl group are preferred.
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl group optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a methyl group, a phenyl group or a halophenyl group represented by R 6 includes a cyclopropyl group, a cyclopropyl group, Propylmethyl, cyclobutyl, cyclobutylmethyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, 1-methylcyclopropyl, 2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl, 1- (4-chlorophenyl)
  • a cyclopropyl group etc. can be illustrated. From the viewpoint of high herbicidal activity, a cyclopropyl group and a cyclopentyl group are preferred.
  • the C 1 -C 4 haloalkyl group represented by R 6 includes fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, chlorodifluoromethyl group, bromodifluoromethyl group, dichloromethyl group, trichloromethyl group, 2,2 -Difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl group, 2-chloro-1,1,2,2-tetrafluoroethyl group, 3-fluoropropyl Group, 1,1-difluoropropyl group, perfluoropropyl group, 2-fluoropropan-2-yl group, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl group, 1-chloro- Examples thereof include a 2-methylpropan-2-yl group.
  • a difluoromethyl group and a trifluoromethyl group are preferable in terms of high herbicidal activity.
  • Examples of the vinyl group optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a C 1 -C 4 alkyl group and a 1 -C 4 haloalkyl group represented by R 6 include a vinyl group, 1- Propen-1-yl group, 1-propen-2-yl group, 2-methyl-1-propen-1-yl group, 2-buten-2-yl group, 1-buten-1-yl group, 3-methyl -1-buten-1-yl group, 3,3,3-trifluoro-1-propen-1-yl group, 3,3,3-trifluoro-1-propen-2-yl group, (Z)- 3,3,3-trifluoro-2-methyl-1-propen-1-yl group, (E) -3,3,3-trifluoro-2-methyl-1-propen-1-yl group, 3, Examples include 3,3-trifluoro-2-trifluoromethyl-1-propen-1-yl group.
  • the C 3 -C 8 alkenyl group optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom represented by R 6 and a C 1 -C 4 alkyl group includes a chain and a branch And may be any of, for example, 2-propen-1-yl group, 2-methyl-2-propen-1-yl group, 2-chloro-2-propen-1-yl group, 3- Chlor-2-propen-1-yl group, 2-buten-1-yl group, 3-buten-1-yl group, 2-methyl-3-buten-1-yl group, 1,1-difluoro-3- Examples include buten-1-yl group, 2-methyl-4-penten-2-yl, 1-cyclopenten-1-ylmethyl group, and 1-cyclohexen-1-ylmethyl group.
  • benzyl group optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom represented by R 6 and a C 1 -C 4 alkyl group, a benzyl group, a 2-fluorobenzyl group, 3-fluorobenzyl group, 4-fluorobenzyl group, 2-chlorobenzyl group, 3-chlorobenzyl group, 4-chlorobenzyl group, 2,4-difluorobenzyl group, 2,4-dichlorobenzyl group, 2-methylbenzyl Group, 3-methylbenzyl group, 4-methylbenzyl group, 2-isopropylbenzyl group, 3-isopropylbenzyl group, 4-isopropylbenzyl group, 2-tert-butylisopropylbenzyl group, 3-tert-butylbenzyl group, 4 Examples thereof include -tert-butylbenzyl group, 2,4-dimethylbenzyl group, 2,4,6-tri
  • Consists of a halogen atom represented by R 6 a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 haloalkyl group, a C 1 -C 4 alkyloxy group, a C 1 -C 4 haloalkyloxy group, a cyano group or a nitro group
  • the aromatic group optionally substituted with one or more substituents selected from the group, the aromatic group includes a phenyl group, a 2-pyridyl group, a 3-pyridyl group, a 4-pyridyl group, and 2-furyl.
  • Examples of the halogen atom that may be substituted for the aromatic group represented by R 6 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and the like, and a fluorine atom is preferable in terms of high herbicidal activity.
  • Examples of the C 1 -C 4 alkyl group optionally substituted by the aromatic group represented by R 6 include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert -A butyl group etc. can be illustrated and a methyl group is preferable at a point with high herbicidal activity.
  • Examples of the C 1 -C 4 haloalkyl group optionally substituted with the aromatic group represented by R 6 include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a chlorodifluoromethyl group, a bromodifluoromethyl group, and dichloro A methyl group, a trichloromethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a 3-fluoropropyl group, etc. can be exemplified, and the trifluoromethyl group is high in terms of herbicidal activity. preferable.
  • Examples of the C 1 -C 4 alkyloxy group optionally substituted by the aromatic group represented by R 6 include methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, isopropyloxy group, butyloxy group, isobutyloxy group, sec- A butyloxy group, a tert-butyloxy group and the like can be exemplified, and a methoxy group is preferable in terms of high herbicidal activity.
  • Examples of the C 1 -C 4 haloalkyloxy group optionally substituted by the aromatic group represented by R 6 include a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a 2,2,2-trifluoroethoxy group, and a 3-fluoro group.
  • Examples thereof include propyloxy group, 1-trifluoromethyl-2,2,2-trifluoroethoxy group, 1-trifluoromethyl-1,2,2,2-tetrafluoroethoxy group, etc.
  • a trifluoromethoxy group is preferable at a high point.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 in the compound of the present invention will be further described below.
  • R 1 represents a halogen atom, preferably a chlorine atom or a fluorine atom, and more preferably a chlorine atom.
  • R 2 and R 3 together represent a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group or an oxydiethylene group, and a tetramethylene group and an oxydiethylene group are preferable.
  • R 4 represents a halogen atom as described above, and is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • R 5 represents a halogen atom as described above, and is preferably a chlorine atom.
  • R 6 is ethyl group, propyl group, tert-butyl group, neopentyl group, cyclopropyl group, 2,6-difluorophenyl group, 2- (trifluoromethyl) phenyl group, 2,6-dimethoxyphenyl group, 2- A (trifluoromethyl) -3-pyridyl group, a 4- (trifluoromethyl) -3-pyridyl group or a 1-methyl-3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl group is preferred.
  • R 1 is a chlorine atom
  • R 2 and R 3 are a tetramethylene group or an oxydiethylene group
  • R 4 and R 5 are each independently a fluorine atom or a chlorine atom
  • R 6 is , An ethyl group, a propyl group, a tert-butyl group, a neopentyl group or a cyclopropyl group.
  • R 1 is a chlorine atom
  • the combined R 2 and R 3 are a tetramethylene group or an oxydiethylene group
  • R 4 and R 5 are each independently a fluorine atom or a chlorine atom
  • R 6 The aromatic group represented is a compound in which the phenyl group or pyridyl group is represented, and the optionally substituted aromatic group represented by R 6 is a 2,6-difluorophenyl group, 2- (trifluoro Methyl) phenyl group, 2,6-dimethoxyphenyl group, 2- (trifluoromethyl) -3-pyridyl group, 4- (trifluoromethyl) -3-pyridyl group or 1-methyl-3- (trifluoromethyl) A compound which is a pyrazol-4-yl group.
  • R 1 is a chlorine atom
  • the combined R 2 and R 3 are a tetramethylene group or an oxydiethylene group
  • R 4 is a fluorine atom
  • R 5 is a chlorine atom
  • R 6 is ethyl, propyl, tert-butyl, neopentyl or cyclopropyl, 2,6-difluorophenyl, 2- (trifluoromethyl) phenyl, 2,6-dimethoxyphenyl, 2- (tri More preferred are compounds that are a fluoromethyl) -3-pyridyl group, a 4- (trifluoromethyl) -3-pyridyl group or a 1-methyl-3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl group.
  • the pyrazolinone derivative of the present invention includes not only a free form compound but also a salt form such as an acid addition salt or a base addition salt depending on the type of substituent, and the free form compound or a hydrate or solvate of the salt thereof. Are also included within the scope of the present invention. Further, the pyrazolinone derivative of the present invention may have one or more asymmetric carbons depending on the type of substituent, but it is a pure form of a stereoisomer such as an optically active substance or a diastereoisomer based on the asymmetric carbon. In addition to isomers, any mixture of stereoisomers such as racemates and diastereomeric mixtures is also encompassed within the scope of the present invention.
  • the pyrazolinone derivative (1a) substituted with the benzimidazole ring which is a part of the compound of the present invention, can be produced, for example, by the following production method-1.
  • the pyrazolinone derivative (1a) is a compound in which Ar is a benzimidazol-4-yl group represented by the general formula (Ar-a) in the general formula (1).
  • Step 1-1 comprises reacting a pyrazolinone derivative (2a) with an acylating agent (3) in the presence of a base and then a condensing agent to form a pyrazolinone derivative (1a) which is a part of the compound of the present invention. It is a method of manufacturing.
  • the pyrazolinone derivative (2a) as a raw material is a compound in which W 1 and W 2 are both NH in the pyrazolinone derivative represented by the general formula (2).
  • Step 1-1 The reaction in Step 1-1 is carried out in the presence of a condensing agent after the reaction in the presence of a base.
  • a condensing agent After the reaction in the presence of a base.
  • the pyrazolinone derivative (2a) and the acylating agent (3) are reacted in the presence of a base, and any amino group on the benzene ring is acylated to an amide, and then a condensing agent is added.
  • a pyrazolinone derivative (1a) can be produced by dehydrating condensation with the other adjacent amino group to construct a benzimidazole ring.
  • Examples of the base include triethylamine, tributylamine, N, N-diisopropylethylamine (hereinafter abbreviated as DIPEA), dimethylaminopyridine (hereinafter abbreviated as DMAP), organic bases such as pyridine, sodium hydride, sodium amide, sodium carbonate, Examples include inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, lithium bases such as methyl lithium and butyl lithium, etc. be able to.
  • An organic base such as pyridine is preferable in terms of a good yield.
  • soot condensing agent examples include phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, thionyl chloride and the like. Phosphorus oxychloride is preferred because it is readily available and yields are good.
  • acetic acid can be used as a condensing agent. Furthermore, in the case of a highly reactive substrate, the reaction proceeds without adding a condensing agent, and the target product can be obtained in high yield.
  • the reaction in Step 1-1 can be carried out in an organic solvent.
  • organic solvent any organic solvent that does not harm the reaction can be used as the organic solvent, such as halogen solvents such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran (hereinafter, Abbreviated as THF), dimethoxyethane (hereinafter abbreviated as DME), ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether and cyclopentyl methyl ether, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene and chlorobenzene, hexane and octane, etc.
  • halogen solvents such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, 1,4-dioxane and tetrahydr
  • Hydrocarbon solvents such as acetonitrile and propionitrile, amide solvents such as N, N-dimethylformamide (hereinafter abbreviated as DMF) and N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as DMSO) Examples of sulfoxide solvents such as (abbreviated), and mixed solvents thereof.
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • sulfoxide solvents such as (abbreviated)
  • the leaving group represented by L is a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, an acetyloxy group, a propionyloxy group
  • acyloxy groups such as trifluoroacetyloxy group, substituted sulfonyloxy groups such as methylsulfonyloxy group, trifluoromethylsulfonyloxy group, phenylsulfonyloxy group and 4-methylphenylsulfonyloxy group, and hydroxyl groups.
  • a halogen atom and an acyloxy group are preferable, and a chlorine atom and a trifluoroacetyloxy group are more preferable in terms of easy availability or synthesis and good yield.
  • the reaction in Step 1-1 is performed by O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluro Carrying out in the presence of a condensing agent such as nium hexafluorophosphate (hereinafter abbreviated as HATU) and a base is preferable in that the acylation of the amino group proceeds efficiently.
  • HATU nium hexafluorophosphate
  • the target product can be obtained with good yield.
  • some of the compounds not commercially available can be easily prepared by a general chemical method in the art.
  • the desired product can be isolated from the reaction system containing the desired product by a conventional method, and can be purified by recrystallization, distillation, column chromatography or the like, if necessary.
  • the carbon-nitrogen double bond of the benzimidazole ring is easily moved by 1,3-rearrangement of protons.
  • the position of the double bond by tautomerism is not particularly limited, and any individual tautomer is included in the present invention.
  • the names of the compounds of the pyrazolinone derivative (1a, 1a ′) having a benzimidazole ring were named based on the structural formula of the pyrazolinone derivative (1a ′). (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the same meaning as described above.)
  • the pyrazolinone derivative (2a) that is the starting material of production method-1 can be produced, for example, by the following production method-2.
  • ⁇ Production method-2> (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 represent the same meaning as described above.
  • X represents a halogen atom.)
  • Production method-2 is a step 2-1 in which an amino group of bromobenzenes (4a) is converted to a halogen atom by a Sandmeyer reaction to produce bromobenzenes (4b), from bromobenzenes (4b).
  • Step 2-2 for producing ethyl 2-substituted phenyl-2-oxoacetate (5a) by reacting the prepared Grignard reagent with diethyl oxalate to ethyl 2-substituted phenyl-2-oxoacetate (5a)
  • the ⁇ -position of the carbonyl group is treated with Wittig reagent prepared from triphenylphosphine and R 1 2 CX 2 (6) to dihalomethylene to produce ethyl 2- (substituted phenyl) acrylate (7a) Step 2-3, reacting ethyl 2- (substituted phenyl) acrylate (7a) with substituted hydrazines (8) to produce pyrazolinone derivative (9a) Step 2-4, on the benzene ring of pyrazolinone derivative (9a) Step 2-5 for producing pyrazolinone derivative (10) by nitration of pyrazolinone, pyrazolin
  • Step 2-1 is a step of producing brominated benzenes (4b) by converting the amino group of the brominated benzenes (4a) to a halogen atom by a Sandmeyer reaction.
  • Step 2-1 is a so-called Sandmeyer reaction in which an aromatic diazonium salt is converted to a halogenated aromatic compound using a copper (I) salt or the like.
  • Aromatic diazonium salts prepared from bromobenzenes (4a) can be treated with copper (I) chloride to treat amino groups with chlorine atoms, and treated with copper (I) bromide to convert amino groups to bromine atoms. Can be converted.
  • an amino group can be converted into an iodine atom by treating with potassium iodide.
  • an aromatic diazonium salt prepared from benzene bromides (4a) is treated with silver tetrafluoroborate to change to a tetrafluoroborate salt and heated, the amino group can be converted to a fluorine atom.
  • the reaction conditions such as the solvent to be used, the reaction time, and the reaction temperature may be appropriately selected as appropriate for the raw materials to be used and the reaction reagent.
  • nitrite compounds such as sodium nitrite and isoamyl nitrite can be used.
  • benzene bromides (4a) used in Step 2-1 some of the non-commercially available compounds are generally known to those skilled in the art from appropriate commercially available compounds so as to have a desired substituent on the benzene ring. Can be easily prepared by various chemical methods.
  • Step 2-2 is a step of producing ethyl 2-substituted phenyl-2-oxoacetate (5a) by reacting Grignard reagent prepared from benzene bromides (4b) with diethyl oxalate.
  • the Grignard reagent of benzene bromides (4b) can be prepared according to a general Grignard reagent preparation method. It can be easily prepared by adding an organic solvent to magnesium metal, then adding benzene bromides (4b) and stirring.
  • the organic solvent ether solvents such as THF, DME, diethyl ether and the like can be used, and THF is preferable in terms of a good yield.
  • THF ether solvents
  • THF is preferable in terms of a good yield.
  • the Grignard reagent of benzene bromides (4b) can be prepared by a Grignard exchange reaction which is a general chemical method, for example, by a reaction with isopropylmagnesium chloride.
  • a THF solution of isopropylmagnesium chloride to a solution of benzene bromides (4b) (for example, a THF solution) at a low temperature and reacting while gradually raising the temperature to room temperature, a Grignard of benzene bromides (4b) is obtained.
  • Reagents can be prepared.
  • the organic solvent in addition to THF, an ether solvent such as DME and diethyl ether can be used, and THF is preferable in terms of a good yield.
  • a Grignard reagent can be prepared by using a substituted phenyl iodide instead of the bromobenzenes (4b), and it can be easily obtained from a commercially available substituted phenyl iodide or a commercially available raw material. Prepared substituted phenyl iodides can be used.
  • the prepared Grignard reagent of benzene bromides (4b) can be reacted with diethyl oxalate in solution without isolation. That is, for example, by adding the prepared Grignard reagent to a THF solution of, for example, diethyl oxalate at a low temperature and reacting while gradually raising the temperature to room temperature, the target 2-substituted phenyl-2-oxoacetic acid ester ( 5a) can be produced.
  • a solution of diethyl oxalate for example, a THF solution
  • a solution of diethyl oxalate is added to the prepared Grignard reagent solution at a low temperature, and the reaction is carried out while gradually raising the temperature to room temperature, whereby the desired 2-substituted phenyl-2-oxoacetic acid is obtained.
  • Ethyl (5a) can be produced.
  • the organic solvent ether solvents such as THF, DME, diethyl ether and the like can be used, and THF is preferable in terms of a good yield.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but in order to suppress radical reactions, the initial reaction is performed at a low temperature of about -40 to -78 ° C, and the reaction is performed while gradually raising the temperature to room temperature. Is preferable in terms of good.
  • the desired product can be produced by isolating the desired product from the reaction system containing the desired product by a conventional method and purifying it by recrystallization, distillation, column chromatography or the like, if necessary.
  • the obtained target product can be used as it is as a raw material for the next step without purification.
  • step 2-3 the ⁇ -position carbonyl group of ethyl 2-substituted phenyl-2-oxoacetate (5a) was treated with a Wittig reagent prepared from triphenylphosphine and R 1 2 CX 2 (6). And dihalomethylene to produce ethyl 2- (substituted phenyl) acrylate (7a).
  • Dichloromethylenetriphenylphosphorane can be easily prepared by reacting triphenylphosphine and carbon tetrachloride in an organic solvent such as dichloromethane at a temperature of about 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction of dichloromethylenetriphenylphosphorane and 2-substituted phenyl-2-oxoacetate (5a) can be carried out under heating conditions from room temperature to about 100 ° C.
  • the reaction can be carried out in an organic solvent, and any solvent that does not adversely affect the reaction can be used without particular limitation.
  • Halogen solvents such as dichloromethane and chloroform are preferred in terms of good yield.
  • ethyl 2- (substituted phenyl) acrylate (7a) can be obtained by ordinary post-treatment, and can be purified by silica gel column chromatography or distillation.
  • the tertiary phosphine used for the preparation of phosphorus ylide is not limited to triphenylphosphine, but triphenylphosphine is preferable because it is easily available and yields are good.
  • Ethyl 2- (substituted phenyl) acrylate (7a) in which R 1 is a fluorine atom is obtained by reacting Wittig reagent difluoromethylenetriphenylphosphorane with ethyl 2-substituted phenyl-2-oxoacetate (5a). Thus, it can be easily manufactured.
  • difluoromethylenetriphenylphosphorane As the difluoromethylene reaction of ⁇ -ketoesters using difluoromethylenetriphenylphosphorane, a method using difluoromethylenetriphenylphosphorane prepared from sodium chlorodifluoroacetate and triphenylphosphine (US Pat. 2001-095721 pamphlet and JP-A-2004-503475) are disclosed. In addition, dibromodifluoromethane and triphenylphosphine are reacted in N, N-dimethylacetamide solution to form a phosphonium salt, and then powdered zinc is added to prepare difluoromethylenetriphenylphosphorane, which is a difluoromethylene of ⁇ -ketoesters.
  • Step 2-2 the reaction is carried out according to the methods described in these patent documents to easily produce ethyl 2- (substituted phenyl) acrylate (7a) in which the target R 1 is a fluorine atom. be able to.
  • Step 2-3 chlorofluoromethylenetriphenylphosphorane was prepared using trichlorofluoromethane instead of dibromodifluoromethane as the compound represented by the general formula (6), and 2-substituted phenyl-2-
  • ethyl oxoacetate (5a) ethyl 2- (substituted phenyl) acrylate (7a) in which one of the two R 1 s is a chlorine atom and the other is a fluorine atom can be produced.
  • the desired product can be produced by isolating the desired product from the reaction system containing the desired product by a conventional method and purifying the product by recrystallization, distillation, column chromatography or the like as necessary.
  • the obtained target product can be used as it is as a raw material for the next step without purification.
  • Step 2-4 comprises pyrazolinone by reacting ethyl 2- (substituted phenyl) acrylate (7a) with substituted hydrazines (8) or a chemically acceptable salt thereof, optionally in the presence of a base.
  • substituted hydrazines (8) include pyrazolidine, hexahydropyridazine, 1,2-diazacycloheptane, 1,4,5-oxadiazepane and the like. These substituted hydrazines can be used in the reaction as they are, but chemically acceptable salts such as hydrochloride and sulfate can also be used in the reaction.
  • some substituted hydrazines (8) are commercially available, for example, hexahydropyridazine can be produced by a known method (Japanese Patent Laid-Open Nos. 8-109170 and 10-29981).
  • the reaction of step 2-4 can be carried out in a solvent.
  • the solvent any solvent that does not harm the reaction can be used.
  • Ether solvents such as 1,4-dioxane, THF, DME, diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, benzene, toluene, chlorobenzene, etc.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as hexane and octane, ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone and cyclohexanone, ester solvents such as ethyl acetate and ethyl propionate, acetonitrile and propionitrile, etc.
  • Nitrile solvents amide solvents such as DMF and N, N-dimethylacetamide, sulfoxide solvents such as DMSO, water, and mixed solvents thereof.
  • ether solvents such as 1,4-dioxane and THF can be exemplified.
  • the reaction can be promoted by adding a base when carrying out the reaction.
  • the base include organic bases such as triethylamine, tributylamine and pyridine, inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
  • Alkali metal alkoxides can be exemplified.
  • organic bases, such as a triethylamine, and inorganic bases, such as potassium carbonate and sodium hydroxide can be illustrated.
  • a salt of the substituted hydrazines (8) it is preferable that the reaction is performed by adding a base more than the amount corresponding to the acid that forms the salt, because the reaction time is short and the yield is good.
  • the desired product can be produced by isolating the desired product from the reaction system containing the desired product by a conventional method and purifying it by recrystallization, distillation, column chromatography or the like, if necessary.
  • the obtained target product can be used as it is as a raw material for the next step without purification.
  • Step 2-5 is a step of producing the pyrazolinone derivative (10) by nitration of the benzene ring of the pyrazolinone derivative (9a).
  • Nitration in step 2-5 is, for example, nitration using a mixed acid prepared from concentrated nitric acid and concentrated sulfuric acid in concentrated sulfuric acid, or nitration using fuming nitric acid in a solvent such as no solvent or dichloromethane.
  • the method can be used.
  • the reaction conditions and the like are not particularly limited, and the target pyrazolinone derivative (10) can be produced with good yield and regioselectivity by carrying out according to a general method of nitrating a benzene ring.
  • the desired product can be produced by isolating the desired product from the reaction system containing the desired product by a conventional method and purifying it by recrystallization, distillation, column chromatography or the like, if necessary.
  • the obtained target product can be used as it is as a raw material for the next step without purification.
  • Step 2-6 is a step of producing a pyrazolinone derivative (11a) by substituting an amino group for a fluorine atom activated by a nitro group on the benzene ring of the pyrazolinone derivative (10).
  • the amino source used in Step 2-6 include amides such as ammonia, aqueous ammonia, ammonium salt of carboxylic acid, sodium amide, potassium amide and the like.
  • An ammonium salt of a carboxylic acid that can be reacted by a simple operation and is easily available is preferable, and ammonium acetate is more preferable.
  • the reaction can also be carried out in the presence of a base.
  • a base examples include organic amines such as triethylamine, tributylamine, dimethylaminopyridine and pyridine, alkali metal bases such as sodium hydride, sodium carbonate and potassium carbonate, and amide bases such as sodium amide and potassium amide.
  • the reaction in Step 2-6 can be carried out in an organic solvent.
  • organic solvent that does not harm the reaction
  • organic solvent such as 1,4-dioxane, THF, DME, diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, and other ether solvents, benzene, toluene, Aromatic hydrocarbon solvents such as xylene and chlorobenzene, hydrocarbon solvents such as hexane and octane, nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile, amide solvents such as DMF and N, N-dimethylacetamide, DMSO, etc. Examples thereof include sulfoxide solvents and mixed solvents thereof.
  • an organic solvent suitably suitable with the aminating agent and base to be used.
  • the desired product can be produced by isolating the desired product from the reaction system containing the desired product by a conventional method and purifying the product by recrystallization, distillation, column chromatography or the like as necessary. In some cases, the obtained target product can be used as it is as a raw material for the next step without purification.
  • Step 2-7 is a step of producing a pyrazolinone derivative (2a) which is a starting material of production method-1 by reducing the nitro group on the benzene ring of the pyrazolinone derivative (11a).
  • a pyrazolinone derivative (2a) which is a starting material of production method-1 by reducing the nitro group on the benzene ring of the pyrazolinone derivative (11a).
  • catalytic reduction using hydrogen gas or hydrazine or metal reduction using a metal or a metal compound such as iron, tin, or zinc can be used.
  • a metal catalyst such as palladium, platinum, nickel, ruthenium, rhodium, or osmium is used.
  • the palladium catalyst palladium black, palladium-supported carbon, etc., as the platinum catalyst, platinum-supported carbon, platinum (IV) oxide hydrate, etc., as the nickel catalyst, Raney nickel, etc., the metal of ruthenium, rhodium, osmium, etc.
  • the catalyst include ruthenium-supported carbon, rhodium-supported carbon, and osmium-supported carbon.
  • the addition amount of the metal catalyst is usually about 0.0001 to 10 mol%, preferably about 0.1 to 1.0 mol% with respect to the pyrazolinone derivative (11a).
  • the reducing agent When hydrogen gas is used as the reducing agent, there is no particular limitation on the pressure of the hydrogen gas, and it may be pressurized as necessary. What is necessary is just to make it react with pressure.
  • hydrazine When hydrazine is used as the reducing agent, the desired product can be obtained in good yield by using 1 to 25 mol of hydrazine with respect to 1 mol of the pyrazolinone derivative (11a).
  • the reduction reaction is usually carried out at a reaction temperature appropriately selected in the range of 20 to 100 ° C., preferably 40 to 80 ° C.
  • reaction solvent In the catalytic reduction reaction, a reaction solvent is appropriately used as necessary.
  • the reaction solvent include water, alcohol solvents such as methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, isobutyl alcohol, sec-butyl alcohol, tert-butyl alcohol, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform.
  • Halogen solvents such as carbon tetrachloride, ether solvents such as diethyl ether, DME, diethoxyethane, and THF, hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, and cyclohexane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene Examples thereof include organic solvents such as solvents and ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate, and methanol, ethyl acetate, THF, toluene and the like are preferable. These reaction solvents may be used alone or in appropriate combination of two or more.
  • the target product can be obtained in high yield by carrying out the reaction by appropriately selecting reaction conditions suitable for each metal.
  • a metal such as pig iron, tin, zinc, or a metal compound
  • the target product can be obtained in high yield by carrying out the reaction by appropriately selecting reaction conditions suitable for each metal.
  • iron-acetic acid, iron-hydrochloric acid, tin-hydrochloric acid, zinc-hydrochloric acid, etc. may be used.
  • a reaction solvent is appropriately used as necessary.
  • the desired product can be produced by isolating the desired product from the reaction system containing the desired product by a conventional method and purifying it by recrystallization, distillation, column chromatography or the like, if necessary.
  • the obtained target product can be used as it is as a raw material for the next step without purification.
  • the pyrazolinone derivative (1a) substituted with a benzimidazole ring which is a part of the compound of the present invention, can be produced, for example, by the following production method-3.
  • ⁇ Manufacturing method-3> (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 represent the same meaning as described above, L represents a leaving group.)
  • Production method-3 comprises reacting the pyrazolinone derivative (11a) with the acylating agent (3) to produce the pyrazolinone derivative (12a) 3-1 and reducing the nitro group of the pyrazolinone derivative (12a). And Step 3-2 for producing a pyrazolinone derivative (1a) substituted with a benzimidazole ring which is a part of the compound of the present invention.
  • the production method of the pyrazolinone derivative (11a) as a raw material is as described in Production method-2.
  • Step 3-1 is a step of producing the pyrazolinone derivative (12a) by reacting the pyrazolinone derivative (11a) and the acylating agent (3) in the presence of a base to acylate the amino group on the benzene ring.
  • Bases include organic bases such as triethylamine, tributylamine, DIPEA, DMAP, pyridine, inorganic bases such as sodium hydride, sodium amide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide. Examples thereof include alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide and potassium tert-butoxide, lithium bases such as methyl lithium and butyl lithium, and the like.
  • Organic bases such as triethylamine, DMAP, and pyridine are preferred in terms of good yield.
  • the reaction in step 3-1 can be carried out in an organic solvent.
  • organic solvent any organic solvent that does not harm the reaction can be used as the organic solvent, such as halogen solvents such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, 1,4-dioxane, THF, DME, Ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, hydrocarbon solvents such as hexane and octane, acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, cyclohexanone, etc.
  • halogen solvents such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, 1,4-dioxane, THF
  • Ketone solvents ester solvents such as ethyl acetate and ethyl propionate, nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile, amide solvents such as DMF and N, N-dimethylacetamide, sulfoxide solvents such as DMSO, These mixed solvents can be exemplified The Moreover, what is necessary is just to select and use an organic solvent suitably suitable for the base to be used.
  • reaction temperature there is no particular limitation on the reaction temperature, but the reaction may be carried out at a temperature appropriately selected in the range from ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature of the solvent used.
  • the acylating agent (R 6 -COL) represented by the general formula (3) is as described in Production Method-1 (Step 1-1).
  • the desired product can be isolated from the reaction system containing the desired product by a conventional method, and can be purified by recrystallization, distillation, column chromatography or the like, if necessary.
  • Step 3-2 is a step for producing a pyrazolinone derivative (1a) in which the benzimidazole ring which is a part of the compound of the present invention is substituted by reducing the nitro group of the pyrazolinone derivative (12a).
  • a pyrazolinone derivative (1a) in which the benzimidazole ring which is a part of the compound of the present invention is substituted by reducing the nitro group of the pyrazolinone derivative (12a).
  • catalytic reduction using hydrogen gas or hydrazine, or metal reduction using a metal or a metal compound such as iron, tin, or zinc can be used.
  • a metal catalyst such as palladium, platinum, nickel, ruthenium, rhodium, or osmium is used.
  • the palladium catalyst palladium black, palladium-supported carbon, etc., as the platinum catalyst, platinum-supported carbon, platinum (IV) oxide hydrate, etc., as the nickel catalyst, Raney nickel, etc., the metal of ruthenium, rhodium, osmium, etc.
  • the catalyst include ruthenium-supported carbon, rhodium-supported carbon, and osmium-supported carbon.
  • the addition amount of the metal catalyst is usually about 0.0001 to 10 mol%, preferably about 0.1 to 1.0 mol% with respect to the pyrazolinone derivative (11a).
  • the reducing agent When hydrogen gas is used as the reducing agent, there is no particular limitation on the pressure of the hydrogen gas, and it may be pressurized as necessary. What is necessary is just to make it react with pressure.
  • hydrazine When hydrazine is used as the reducing agent, the desired product can be obtained in good yield by using 1 to 25 mol of hydrazine with respect to 1 mol of the pyrazolinone derivative (11a).
  • the reduction reaction is usually carried out at a reaction temperature appropriately selected in the range of 20 to 100 ° C., preferably 40 to 80 ° C.
  • reaction solvent In the catalytic reduction reaction, a reaction solvent is appropriately used as necessary.
  • the reaction solvent include water, alcohol solvents such as methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, isobutyl alcohol, sec-butyl alcohol, tert-butyl alcohol, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform.
  • Halogen solvents such as carbon tetrachloride, ether solvents such as diethyl ether, DME, diethoxyethane, and THF, hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, and cyclohexane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene Examples thereof include organic solvents such as solvents and ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate, and methanol, ethyl acetate, THF, toluene and the like are preferable. These reaction solvents may be used alone or in appropriate combination of two or more.
  • the target product can be obtained in high yield by carrying out the reaction by appropriately selecting reaction conditions suitable for each metal.
  • a metal such as iron, tin, or zinc, or a metal compound
  • the target product can be obtained in high yield by carrying out the reaction by appropriately selecting reaction conditions suitable for each metal.
  • iron-acetic acid, iron-hydrochloric acid, tin-hydrochloric acid, zinc-hydrochloric acid, etc. may be used.
  • a reaction solvent is appropriately used as necessary.
  • the desired product can be produced by isolating the desired product from the reaction system containing the desired product by a conventional method and purifying the product by recrystallization, distillation, column chromatography or the like as necessary.
  • the obtained target product can be used as it is as a raw material for the next step without purification.
  • the pyrazolinone derivative (1b) substituted with a benzoxazole ring which is a part of the compound of the present invention, can be produced, for example, by the following production method-4.
  • the pyrazolinone derivative (1b) is a compound in which, in the general formula (1), Ar is a benzoxazol-4-yl group represented by the general formula (Ar-b).
  • Step 4-1) is a method for producing a pyrazolinone derivative (1b) which is a part of the compound of the present invention by reacting the pyrazolinone derivative (2b) with an acylating agent (3).
  • the pyrazolinone derivative (2b) as a raw material is a compound in which W 1 is O (oxygen atom) and W 2 is NH in the pyrazolinone derivative represented by the general formula (2).
  • step 4-1 is carried out in the presence of a base and a condensing agent.
  • the pyrazolinone derivative (2b) and the acylating agent (3) react in the presence of a base, the amino group on the benzene ring is acylated to an amide, and then the adjacent hydroxyl group is dehydrated and condensed by the condensing agent. Then, the benzoxazole ring is constructed to give the pyrazolinone derivative (1b).
  • Bases include organic bases such as triethylamine, tributylamine, DIPEA, DMAP, pyridine, inorganic bases such as sodium hydride, sodium amide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide. Examples thereof include alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide and potassium tert-butoxide, lithium bases such as methyl lithium and butyl lithium, and the like. Organic bases such as triethylamine, DMAP, and pyridine are preferred in terms of good yield.
  • condensing agents examples include pyridinium p-toluenesulfonate, 2,6-dimethylpyridinium p-toluenesulfonate, 2,4,6-trimethylpyridinium p-toluenesulfonate, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, thionyl chloride, etc. Can be illustrated.
  • an acylating agent (3) such as trifluoroacetic anhydride is used, the reaction proceeds without adding a condensing agent, and the target product can also be obtained in good yield.
  • the reaction of step 4-1 can be carried out in an organic solvent.
  • organic solvent any organic solvent that does not harm the reaction can be used as the organic solvent, such as halogen solvents such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, 1,4-dioxane, THF, DME, Ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, hydrocarbon solvents such as hexane and octane, acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, cyclohexanone, etc.
  • halogen solvents such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, 1,4-dioxane, THF
  • Ketone solvents ester solvents such as ethyl acetate and ethyl propionate, nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile, amide solvents such as DMF and N, N-dimethylacetamide, sulfoxide solvents such as DMSO, These mixed solvents can be exemplified.
  • an organic solvent suitably suitable with the base and condensing agent to be used.
  • the reaction temperature There is no particular limitation on the reaction temperature, but the reaction may be carried out at a temperature appropriately selected in the range from ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature of the solvent used.
  • the acylating agent (R 6 -COL) represented by the general formula (3) is as described in Production Method-1 (Step 1-1). After completion of the reaction, the desired product can be isolated from the reaction system containing the desired product by a conventional method, and can be purified by recrystallization, distillation, column chromatography or the like, if necessary.
  • the pyrazolinone derivative (2b) which is the starting material of production method-4 can be produced, for example, by the following production method-5.
  • ⁇ Manufacturing method-5> (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 represent the same meaning as described above. X represents a halogen atom.)
  • Production method-5 is a step 5-1 in which a benzene bromide (4c) is nitrated to produce a benzene bromide (4d).
  • Step 5-2 for producing benzene bromide (4e) by substitution with isopropyloxy group
  • Step 5-3 for producing bromobenzene (4f) by reducing the nitro group of benzene bromide (4e)
  • Step 5-4 for producing benzene bromides (4 g) by converting the amino group of benzene bromides (4f) to halogen atoms by Sandmeyer reaction, Grignard (Grignard) prepared from benzene bromides (4 g) ) Reacting the reagent with diethyl oxalate to produce ethyl 2-substituted phenyl-2-oxoacetate (5b) 5-5, carbonyl at the ⁇ -position of ethyl 2-substituted phenyl-2-oxoacetate
  • Step 5-1 is a step of producing brominated benzenes (4d) by nitrating brominated benzenes (4c).
  • the nitration in step 5-1 is, for example, nitration using a mixed acid prepared from concentrated nitric acid and concentrated sulfuric acid in concentrated sulfuric acid, or nitration using fuming nitric acid in a solvent such as no solvent or dichloromethane.
  • the method can be used. There are no particular restrictions on the reaction conditions, etc., and the target benzene bromides (4d) can be produced with good yield and regioselectivity by carrying out according to the general method of nitration of the benzene ring. it can.
  • the desired product can be produced by isolating the desired product from the reaction system containing the desired product by a conventional method and purifying the product by recrystallization, distillation, column chromatography or the like as necessary.
  • the obtained target product can be used as it is as a raw material for the next step without purification.
  • Step 5-2 reacts the benzene bromide (4d) with isopropyl alcohol in the presence of a base to produce a benzene bromide (4e) in which the fluorine atom activated by the nitro group is replaced with an isopropyloxy group. It is a process to do.
  • the reaction is carried out in the presence of a base.
  • the base include organic bases such as triethylamine, tributylamine, DMAP, and pyridine, and inorganic bases such as sodium hydride, sodium amide, sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate.
  • An inorganic base such as cesium carbonate is preferred in terms of a good yield.
  • the reaction in step 5-2 can be carried out in an organic solvent.
  • organic solvent any organic solvent that does not harm the reaction can be used as the organic solvent, such as 1,4-dioxane, THF, DME, diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, and other ether solvents, benzene, toluene, Aromatic hydrocarbon solvents such as xylene and chlorobenzene, hydrocarbon solvents such as hexane and octane, nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile, amide solvents such as DMF and N, N-dimethylacetamide, DMSO, etc.
  • 1,4-dioxane 1,4-dioxane
  • THF 1,4-dioxane
  • DME diethyl ether
  • diisopropyl ether diisopropyl ether
  • reaction temperature is not particularly limited, and the reaction proceeds sufficiently even at a temperature of about room temperature, and the target product can be obtained with good yield.
  • the desired product can be produced by isolating the desired product from the reaction system containing the desired product by a conventional method and purifying it by recrystallization, distillation, column chromatography or the like, if necessary.
  • the obtained target product can be used as it is as a raw material for the next step without purification.
  • Step 5-3 is a step of reducing the nitro group of bromobenzenes (4e) to produce bromobenzenes (4f).
  • catalytic reduction using hydrogen gas or hydrazine or metal reduction using a metal or a metal compound such as iron, tin, or zinc can be used.
  • a metal catalyst such as palladium, platinum, nickel, ruthenium, rhodium, or osmium is used.
  • the palladium catalyst palladium black, palladium-supported carbon, etc., as the platinum catalyst, platinum-supported carbon, platinum (IV) oxide hydrate, etc., as the nickel catalyst, Raney nickel, etc., ruthenium, rhodium, osmium metal
  • the catalyst include ruthenium-supported carbon, rhodium-supported carbon, and osmium-supported carbon.
  • the addition amount of the metal catalyst is usually about 0.0001 to 10 mol%, preferably about 0.1 to 1.0 mol% with respect to the bromobenzene (4e).
  • the reducing agent When hydrogen gas is used as the reducing agent, there is no particular limitation on the pressure of the hydrogen gas, and it may be pressurized as necessary. What is necessary is just to make it react with pressure.
  • hydrazine When hydrazine is used as a reducing agent, the desired product can be obtained in good yield by using 1 to 25 mol of hydrazine with respect to 1 mol of benzene bromide (4e).
  • the reduction reaction is usually carried out at a reaction temperature appropriately selected in the range of 20 to 100 ° C., preferably 40 to 80 ° C.
  • reaction solvent In the catalytic reduction reaction, a reaction solvent is appropriately used as necessary.
  • the reaction solvent include water, alcohol solvents such as methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, isobutyl alcohol, sec-butyl alcohol, tert-butyl alcohol, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform.
  • Halogen solvents such as carbon tetrachloride, ether solvents such as diethyl ether, DME, diethoxyethane, and THF, hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, and cyclohexane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene Examples thereof include organic solvents such as solvents and ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate, and methanol, ethyl acetate, THF, toluene and the like are preferable. These reaction solvents may be used alone or in appropriate combination of two or more.
  • the target product can be obtained in high yield by carrying out the reaction by appropriately selecting reaction conditions suitable for each metal.
  • a metal such as iron, tin, or zinc, or a metal compound
  • the target product can be obtained in high yield by carrying out the reaction by appropriately selecting reaction conditions suitable for each metal.
  • iron-acetic acid, iron-hydrochloric acid, tin-hydrochloric acid, zinc-hydrochloric acid, etc. may be used.
  • a reaction solvent is appropriately used as necessary.
  • the target product is isolated from the reaction system containing the target product by a conventional method, and the target benzene bromide (4f) is produced by recrystallization, distillation, column chromatography, etc. as necessary. be able to.
  • the obtained target product can be used as it is as a raw material for the next step without purification.
  • Step 5-4 is a step of producing brominated benzenes (4 g) by converting the amino group of the brominated benzenes (4f) to a halogen atom by a Sandmeyer reaction.
  • Step 5-4 is a so-called Sandmeyer reaction in which an aromatic diazonium salt is converted into a halogenated aromatic compound using a copper (I) salt or the like.
  • Aromatic diazonium salts prepared from benzene bromides (4f) can be treated with copper (I) chloride to treat amino groups as chlorine atoms, and treated with copper (I) bromide to transform amino groups into bromine atoms. Can be converted.
  • an amino group can be converted into an iodine atom by treating with potassium iodide. Furthermore, if an aromatic diazonium salt prepared from benzene bromides (4f) is treated with silver tetrafluoroborate to change to a tetrafluoroborate salt and heated, the amino group can be converted to a fluorine atom. .
  • the reaction conditions such as the solvent to be used, the reaction time, and the reaction temperature may be appropriately selected as appropriate for the raw materials to be used and the reaction reagent.
  • nitrite compounds such as sodium nitrite and isoamyl nitrite can be used.
  • Step 5-5 is a step of producing ethyl 2-substituted phenyl-2-oxoacetate (5b) by reacting Grignard reagent prepared from benzene bromides (4 g) with diethyl oxalate.
  • the Grignard reagent of bromochlorobenzenes (4 g) can be prepared according to a general Grignard reagent preparation method. It can be easily prepared by adding an organic solvent to metal magnesium, then adding benzene bromides (4 g) and stirring.
  • organic solvent ether solvents such as THF, DME, diethyl ether and the like can be used, and THF is preferable in terms of a good yield.
  • ether solvents such as THF, DME, diethyl ether and the like can be used, and THF is preferable in terms of a good yield.
  • THF ether solvents
  • THF is preferable in terms of a good yield.
  • a Grignard reagent of benzene bromides (4 g) can be prepared by a Grignard exchange reaction, which is a general chemical method, and can be prepared, for example, by a reaction with isopropylmagnesium chloride.
  • a THF solution of isopropylmagnesium chloride to a solution of benzene bromides (4 g) (for example, a THF solution) at a low temperature and reacting while gradually warming to room temperature
  • Grignard of benzene bromides (4 g) Reagents can be prepared.
  • the organic solvent in addition to THF, an ether solvent such as DME or diethyl ether can be used, and THF is preferable in terms of a good yield.
  • a Grignard reagent can be prepared by using substituted phenyl iodide instead of brominated benzenes (4 g), and it can be easily obtained from commercially available substituted phenyl iodide or commercially available raw materials. Prepared substituted phenyl iodides can be used.
  • the prepared Grignard reagent of benzene bromides (4g) can be reacted with diethyl oxalate in solution without isolation. That is, for example, by adding the prepared Grignard reagent to a THF solution of diethyl oxalate, for example, at a low temperature and reacting while gradually raising the temperature to room temperature, the target 2-substituted ethyl phenyl-2-oxoacetate ( 5b) can be produced.
  • a solution of diethyl oxalate for example, a THF solution
  • a solution of diethyl oxalate is added to the prepared Grignard reagent solution at a low temperature, and the reaction is carried out while gradually raising the temperature to room temperature, whereby the desired 2-substituted phenyl-2-oxoacetic acid is obtained.
  • Ethyl (5b) can be produced.
  • the organic solvent ether solvents such as THF, DME, diethyl ether and the like can be used, and THF is preferable in terms of a good yield.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but in order to suppress radical reactions, the initial reaction is performed at a low temperature of about -40 to -78 ° C, and the reaction is performed while gradually raising the temperature to room temperature. Is preferable in terms of good.
  • the desired product can be produced by isolating the desired product from the reaction system containing the desired product by a conventional method and purifying it by recrystallization, distillation, column chromatography or the like, if necessary.
  • the obtained target product can be used as it is as a raw material for the next step without purification.
  • Step 5-6 the carbonyl group at the ⁇ -position of ethyl 2-substituted phenyl-2-oxoacetate (5b) was treated with a Wittig reagent prepared from triphenylphosphine and R 1 2 CX 2 (6). And dihalomethylene to produce ethyl 2- (substituted phenyl) acrylate (7b).
  • Dichloromethylenetriphenylphosphorane can be easily prepared by reacting triphenylphosphine and carbon tetrachloride in an organic solvent such as dichloromethane at a temperature of about 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction between dichloromethylenetriphenylphosphorane and ethyl 2-substituted phenyl-2-oxoacetate (5b) can be carried out under heating conditions from room temperature to about 100 ° C.
  • the reaction can be carried out in an organic solvent, and any solvent that does not adversely affect the reaction can be used without particular limitation.
  • Halogen solvents such as dichloromethane and chloroform are preferred in terms of good yield.
  • ethyl 2- (substituted phenyl) acrylate (7b) can be obtained by ordinary post-treatment, and can be purified by silica gel column chromatography or distillation.
  • the tertiary phosphine used for the preparation of phosphorus ylide is not limited to triphenylphosphine, but triphenylphosphine is preferable because it is easily available and yields are good.
  • Ethyl 2- (substituted phenyl) acrylate (7b) where R 1 is a fluorine atom is obtained by reacting difluoromethylenetriphenylphosphorane, a Wittig reagent, with ethyl 2-substituted phenyl-2-oxoacetate (5b). Thus, it can be easily manufactured.
  • difluoromethylenetriphenylphosphorane As the difluoromethylene reaction of ⁇ -ketoesters using difluoromethylenetriphenylphosphorane, a method using difluoromethylenetriphenylphosphorane prepared from sodium chlorodifluoroacetate and triphenylphosphine (US Pat. 2001-095721 pamphlet and JP-A-2004-503475) are disclosed. In addition, dibromodifluoromethane and triphenylphosphine are reacted in N, N-dimethylacetamide solution to form a phosphonium salt, and then powdered zinc is added to prepare difluoromethylenetriphenylphosphorane, which is a difluoromethylene of ⁇ -ketoesters.
  • Step 5-6 by reacting according to the methods described in these patent documents, the target R 1 is easily produced ethyl 2- (substituted phenyl) acrylate (7b) having a fluorine atom. be able to.
  • Step 5-6 chlorofluoromethylenetriphenylphosphorane was prepared using trichlorofluoromethane instead of dibromodifluoromethane as the compound represented by the general formula (6), and 2-substituted phenyl-2-
  • 2- (substituted phenyl) ethyl acrylate (7b) in which one of the two R 1 s is a chlorine atom and the other is a fluorine atom can be produced.
  • the desired product can be produced by isolating the desired product from the reaction system containing the desired product by a conventional method and purifying it by recrystallization, distillation, column chromatography or the like, if necessary.
  • the obtained target product can be used as it is as a raw material for the next step without purification.
  • Step 5-7 is a step of producing a pyrazolinone derivative (9b) by reacting ethyl 2- (substituted phenyl) acrylate (7b) with substituted hydrazines (8).
  • substituted hydrazines (8) include pyrazolidine, hexahydropyridazine, 1,2-diazacycloheptane, 1,4,5-oxadiazepane and the like. These substituted hydrazines can be used in the reaction as they are, but chemically acceptable salts such as hydrochloride and sulfate can also be used in the reaction.
  • some substituted hydrazines (8) are commercially available, for example, hexahydropyridazine can be produced by a known method (Japanese Patent Laid-Open Nos. 8-109170 and 10-29981).
  • the reaction in Step 5-7 can be carried out in a solvent.
  • the solvent any solvent that does not harm the reaction can be used.
  • Ether solvents such as 1,4-dioxane, THF, DME, diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, benzene, toluene, chlorobenzene, etc.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as hexane and octane, ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone and cyclohexanone, ester solvents such as ethyl acetate and ethyl propionate, acetonitrile and propionitrile, etc.
  • Nitrile solvents amide solvents such as DMF and N, N-dimethylacetamide, sulfoxide solvents such as DMSO, water, and mixed solvents thereof.
  • ether solvents such as 1,4-dioxane and THF can be exemplified.
  • the reaction can be promoted by adding a base when carrying out the reaction.
  • the base include organic bases such as triethylamine, tributylamine and pyridine, inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
  • Alkali metal alkoxides can be exemplified.
  • organic bases, such as a triethylamine, and inorganic bases, such as potassium carbonate and sodium hydroxide can be illustrated.
  • a salt of the substituted hydrazines (8) it is preferable that the reaction is performed by adding a base more than the amount corresponding to the acid that forms the salt, because the reaction time is short and the yield is good.
  • the desired product can be produced by isolating the desired product from the reaction system containing the desired product by a conventional method and purifying it by recrystallization, distillation, column chromatography or the like, if necessary.
  • the obtained target product can be used as it is as a raw material for the next step without purification.
  • Step 5-8 is a step of producing the pyrazolinone derivative (9c) by converting the isopropyloxy group of the pyrazolinone derivative (9b) into a hydroxyl group.
  • the reaction in Step 5-8 is a reaction in which isopropyl phenyl ether is cleaved with an acid.
  • the acid include sulfonic acids such as sulfuric acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid. Sulfuric acid is preferred and concentrated sulfuric acid is more preferred because it is inexpensive and has a good yield.
  • the reaction can be carried out in an organic solvent. Any organic solvent that does not harm the reaction can be used.
  • Halogen solvents such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, and aromatics such as benzene, toluene, xylene, and chlorobenzene.
  • Group hydrocarbon solvents, hydrocarbon solvents such as hexane and octane, and mixed solvents thereof can be exemplified.
  • a halogenated solvent is preferable in that the yield is good.
  • the reaction temperature and the reaction can be carried out at a temperature appropriately selected in the range from room temperature to the reflux temperature of the solvent to be used. Obtainable.
  • the desired product can be produced by isolating the desired product from the reaction system containing the desired product by a conventional method and purifying it by recrystallization, distillation, column chromatography or the like, if necessary.
  • the obtained target product can be used as it is as a raw material for the next step without purification.
  • Step 5-9 is a step of producing a pyrazolinone derivative (9d) by nitration of the pyrazolinone derivative (9c).
  • the nitration in step 5-9 is, for example, a nitration method using a mixed acid prepared from concentrated nitric acid and concentrated sulfuric acid in concentrated sulfuric acid, or nitration using fuming nitric acid in a solvent such as no solvent or dichloromethane. The method can be used.
  • the reaction conditions and the like are not particularly limited, and the target pyrazolinone derivative (9d) can be produced with good yield and regioselectivity by carrying out according to a general method of nitrating a benzene ring.
  • the desired product can be produced by isolating the desired product from the reaction system containing the desired product by a conventional method and purifying it by recrystallization, distillation, column chromatography or the like, if necessary.
  • the obtained target product can be used as it is as a raw material for the next step without purification.
  • Step 5-10 is a step of reducing the pyrazolinone derivative (9d) to produce the pyrazolinone derivative (2b) that is the starting material of production method-4.
  • the target pyrazolinone derivative (2b) can be produced in high yield by carrying out the reduction in step 5-10 in the same manner as the reduction in step 5-3.
  • the pyrazolinone derivative (1c) substituted with the benzoxazole ring which is a part of the compound of the present invention, can be produced, for example, by the following production method-6.
  • the pyrazolinone derivative (1c) is a compound in which Ar is a benzoxazol-7-yl group represented by the general formula (Ar-c) in the general formula (1).
  • Step 6-1 is a method for producing a pyrazolinone derivative (1c) which is a part of the compound of the present invention by reacting the pyrazolinone derivative (2d) with the acylating agent (3).
  • the pyrazolinone derivative (2d) as a raw material is a compound in which W 1 is NH and W 2 is O (oxygen atom) in the pyrazolinone derivative represented by the general formula (2).
  • the reaction of step 6-1 is the same as step 4-1 of production method-4. As described in 1.
  • the pyrazolinone derivative (2d) that is the starting material of production method-6 can be produced, for example, by the following production method-7.
  • ⁇ Manufacturing method-7> (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 represent the same meaning as described above. X represents a halogen atom.)
  • Production method-7 includes a step 7-1 of producing a pyrazolinone derivative (12b) by substituting a fluorine atom activated by a nitro group on the benzene ring of the pyrazolinone derivative (10) with a hydroxyl group, and a pyrazolinone derivative (12b).
  • Step 7-2 in which the pyrazolinone derivative (2d) which is the starting material of Production Method-6 is produced by reducing the nitro group of
  • Step 7-1 is a step of producing a pyrazolinone derivative (12b) by substituting a fluorine atom activated by a nitro group on the benzene ring of the pyrazolinone derivative (10) with a hydroxyl group.
  • the target product can be obtained in high yield by using an aqueous solution of an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the amount of alkali metal hydroxide used is not particularly limited, but it may be used in an amount of 1 to 20 equivalents relative to the raw material in terms of good yield.
  • the concentration of the alkali metal hydroxide aqueous solution is not particularly limited, and may be used at a concentration appropriately selected from 1 to 10 M concentration.
  • the reaction in Step 7-1 can be carried out in an organic solvent.
  • Any organic solvent that does not harm the reaction can be used as the organic solvent, and since an aqueous solution of an alkali metal hydroxide is used, a solvent that can be uniformly mixed with water is preferable.
  • examples include ether solvents such as 4-dioxane and THF, nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile, amide solvents such as DMF and N, N-dimethylacetamide, sulfoxide solvents such as DMSO, and mixed solvents thereof. can do.
  • ether solvents such as 4-dioxane and THF
  • nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile
  • amide solvents such as DMF and N, N-dimethylacetamide
  • sulfoxide solvents such as DMSO
  • mixed solvents thereof can do.
  • what is necessary is just to select and use an organic solvent suitable suitably with the
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction may be performed at a temperature appropriately selected from the range of 0 ° C to temperature.
  • the desired product can be produced by isolating the desired product from the reaction system containing the desired product by a conventional method and purifying the product by recrystallization, distillation, column chromatography or the like as necessary. In some cases, the obtained target product can be used as it is as a raw material for the next step without purification.
  • Step 7-2 is a step of producing a pyrazolinone derivative (2d) which is a starting material of production method-6 by reducing the nitro group of the pyrazolinone derivative (12b).
  • the target pyrazolinone derivative (2d) can be produced in high yield by carrying out the reduction reaction in Step 7-2 in the same manner as in Steps 5-3 and 5-10 of Production Method-5.
  • the pyrazolinone derivative of the present invention has an excellent weed control effect and can be used as an active ingredient of a herbicide. In addition, it has excellent profiles such as good residual effect and selectivity between crops and weeds.
  • the pyrazolinone derivative of the present invention is useful for controlling annual, perennial and perennial weeds occurring in paddy fields, fields, orchards, wetlands, and the like. More specifically, barb, enokirogusa, barnyard grass, sparrow burdock, oats, abalone, black-bellied, blue-headed toe, ichibibi, white-blossoms, intagade, marba morning glory, green-billed moth, red-bellied grasshopper, red-breasted moth, red-bellied, red-bucked, red-bucked Field weeds such as Giant pufferfish, Tainubie, Tamagayatsuri, Matsubai, Inuhotarui, Mitsugayatsuri, Kurogwai, Konagi, Azena, Kakishigusa, Mizuaoi, Himesohagi, Mizohakobe, Urikawa, Omodaka, Azaena it can.
  • Giant pufferfish Tainubi
  • the pyrazolinone derivative of the present invention has good selectivity for cultivated crops such as corn, wheat, soybean, etc., and various cultivated crops (for example, corn, wheat, barley, rice, soybean, rapeseed, It has an excellent profile as a herbicide using sugar beet, cotton, etc.) as an applied crop.
  • the pyrazolinone derivative of the present invention shows an excellent herbicidal effect on weeds before and after emergence. Therefore, when used as a herbicide, the pyrazolinone derivative is pre-treated on a planting site such as a crop or planting a crop or the like. Then, the characteristic physiological activity of the pyrazolinone derivative of the present invention can be exhibited more effectively by treating the weeds from the beginning to the growing stage.
  • the herbicide of the present invention is not limited to use in such an embodiment, for example, upland, paddy fields, paddy cuttings, fallow paddy fields, ridges, farm roads, waterways, grassland, cemeteries, parks.
  • weeds such as roads, playgrounds, vacant lots around buildings, open land, track ends or forests.
  • it is economically most advantageous and effective to carry out the treatment before the beginning of weed generation, but it is not necessarily limited to this, and weeds in the growing season can be controlled.
  • the pyrazolinone derivative of the present invention when using the pyrazolinone derivative of the present invention as a herbicide, it may be used after being formulated into a convenient shape according to a conventional method for agricultural chemical formulations.
  • the pyrazolinone derivative of the present invention is blended in an appropriate ratio in an appropriate liquid carrier or solid carrier, dissolved, dispersed, suspended, mixed, impregnated or adsorbed, and formulated into a dosage form suitable for the intended use. To use.
  • Formulation forms of the herbicide of the present invention include, for example, wettable powder, granular wettable powder, aqueous solvent, emulsion, liquid, oil, spray, powder, DL (driftless) type powder, granule, fine granule, Fine granule F, fine granule F, flowable agent, dry flowable agent, jumbo agent, tablet, paste agent and the like can be mentioned.
  • These preparations may contain, as necessary, auxiliary agents such as emulsifiers, dispersants, spreading agents, penetrants, wetting agents, binders, thickeners, preservatives, antioxidants, and coloring agents in appropriate proportions. And can be prepared by a known method.
  • liquid carrier used for formulation examples include water; alcohols such as methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, and ethylene glycol; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, diisobutyl ketone, and cyclohexanone.
  • Ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, dipropyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monomethyl ether, and propylene glycol monomethyl ether; aliphatic hydrocarbons such as hexane, octane, cyclohexane, kerosene, fuel oil, and machine oil; benzene and Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, solvent naphtha and methylnaphthalene: Halogenated carbon such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride Hydrogens; acid amides such as DMF, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; esters such as ethyl acetate and butyl acetate, diisopropyl phthalate, dibutyl phthalate and fatty acid glycerin esters; nitriles such as acetonitrile and propionit
  • Solid carriers used in the formulation include minerals such as kaolin, bentonite, clays such as acid clay, clay, talc such as talc and wax stone powder, silicas such as diatomaceous earth, white carbon and mica powder Plant powders such as soybean powder, CMC, tobacco powder, wheat flour (grain flour), and wood flour; inorganic salts such as calcium carbonate, sodium bicarbonate, potassium chloride, ammonium sulfate, and potassium sulfate; sugars such as lactose and glucose And other solid carriers such as alumina and activated carbon. These solid carriers can be used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio.
  • the liquid carrier or solid carrier used for formulation is usually 1 to 99% by weight, preferably about 10 to 99% by weight, based on the whole preparation.
  • adjuvants such as emulsifiers, dispersants, spreading agents, penetrants, wetting agents and the like are used depending on the purpose.
  • One type or two or more types of auxiliary agents may be used in combination depending on the application, but it is also possible to not use them at all.
  • Surfactants are usually used for the purpose of emulsifying, dispersing, solubilizing and / or wetting the active ingredient in the carrier.
  • surfactant examples include polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene alkyl aryl ether, polyoxyethylene alkyl polyoxypropylene block copolymer, polyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene polyhydric alcohol fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, sorbitan Nonionic surfactants such as fatty acid esters; alkyl sulfate esters, alkylaryl sulfonates, dialkyl sulfosuccinates, polyoxyalkylene allyl phenyl ether sulfonates, polyoxyethylene alkyl phenyl ether sulfonates, polyoxyethylene An alkyl aryl ether phosphate ester salt, lignin sulfonate, naphthalene sulfonate formaldehyde polycondensate, etc.
  • alkyl trimethyl ammonium chloride C 12 ⁇ 18
  • methyl polyoxyethylene alkyl ammonium chloride C 12 ⁇ 18
  • alkyl-N-methyl pyridium bromide C 12 ⁇ 18
  • mono- or dialkyl C 12 ⁇ 18) methylated ammonium chloride
  • alkyl (C 12 ⁇ 18) and ammonium type surfactants such as pentamethyl propylene diamine dichloride, alkyl dimethyl benzalkonium chloride (C 12 ⁇ 18), benzethonium chloride (octyl phenoxy cationic surfactants such as ethoxyethyl dimethyl benzyl ammonium chloride) benzalkonium-type surfactants such as; dialkyl (C 8 ⁇ 12) di-aminoethyl betaines, alkyl (C 12 ⁇ 18) dimethylbenzyl betaine, dialkyl (C 8-12) diamino ethyl
  • binder and thickener examples include dextrin, sodium salt of carboxymethyl cellulose, polycarboxylic acid polymer compound, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, sodium lignin sulfonate, calcium lignin sulfonate, sodium polyacrylate, gum arabic Sodium alginate, mannitol, sorbitol, bentonite minerals, polyacrylic acid and its derivatives, white carbon, natural sugar derivatives (for example, xanthan gum, guar gum, etc.) and the like.
  • the content ratio of the pyrazolinone derivative of the present invention in the herbicide of the present invention is not particularly limited because it may be appropriately adjusted depending on the purpose of use, but is usually about 0.01 to 90% by weight, for example, emulsion, wettable powder, granular water It is 1 to 90% by weight for a powder, liquid, water solvent, flowable, etc., and is usually 0.01 to 10% by weight for oils, powders, DL type powders, etc. In the case of fine granules F, granules, etc., the ratio is usually 0.05 to 10% by weight.
  • Emulsions, wettable powders, granular wettable powders, liquids, aqueous solvents, flowables and the like are usually used by appropriately diluting with water or the like, and usually diluted to about 100 to 100,000 times.
  • the herbicide of this invention can be used with the application method of well-known agricultural chemicals, such as soil spraying, water surface spraying, foliage spraying, and air spraying.
  • the amount used i.e., the effective amount
  • the compound of the present invention is about 1 to 5000 g, preferably about 10 to 1000 g, per hectare of field or paddy field.
  • the herbicide of the present invention is usually used as a pre-emergence soil admixture treatment agent, a pre-emergence soil treatment agent, or a post-emergence foliar treatment agent for upland weed control.
  • a pre-emergence soil admixture treatment agent for upland weed control.
  • a pre-emergence soil treatment agent for paddy field weed control, it is usually used as a flooded soil treatment agent or a foliage and soil treatment agent.
  • the herbicide of the present invention may be used in combination with one or more other herbicides, insecticides, acaricides, nematicides, fungicides, plant growth regulators, etc., if necessary. Or it can also use together.
  • the herbicide of the present invention may contain other active ingredients such as one or more herbicides, insecticides, acaricides, nematicides, fungicides, plant growth regulators and the like. It may be used in combination with these other active ingredients.
  • Phenoxy fatty acid-based herbicidal compounds [2,4-PA, MCP, MCPB, phenothiol, mecoprop, fluroxypyr, triclopyr, clomeprop, naproanilide, etc.]
  • Benzoic acid herbicidal compounds [2,3,6-TBA, dicamba, clopyralid, picloram, aminopyralide, quinclolac, quinmelac, etc.]
  • Urea-based herbicidal compounds [diuron, linuron, chlortoluron, isoproturon, fluometuron, isouron, tebuthiuron, metabenzthiazulone, cumyluron, diimron, methyldaimiron]
  • Triazine herbicidal compounds [atrazine, amethrin, cyanazine, simazine, pro
  • Bipyridinium herbicidal compounds [paraquat, diquat, etc.] (6) hydroxybenzonitrile-based herbicidal compounds [bromoxynyl, ioxinyl, etc.], (7) dinitroaniline herbicidal compounds [pendimethalin, prodiamine, trifluralin, etc.] (8) Organophosphorous herbicidal compounds [amiprophos methyl, butamifos, benzulide, piperophos, anilophos, glyphosate, glufosinate, glufosinate-P, bialaphos, etc.], (9) Carbamate herbicidal compounds [dialate, trialate, EPTC, butyrate, bencho curve, esprocarb, molinate, dimethylpiperate, swep, chlorprofam, fenmedifam, phenicofam, pyribuchicarb, ashram, etc.], (10) Acid amide-based herbicidal compounds [propanyl,
  • Chloroacetanilide herbicidal compounds [acetochlor, alachlor, butachlor, dimethenamide, propachlor, metazachlor, metolachlor, pretilachlor, tenyl chlor, petoxamide, etc.]
  • Diphenyl ether type herbicidal compound [acifluorfen, biphenox, oxyfluorfen, lactofen, fomesafen, clomethoxynil, acloniphen, etc.]
  • Cyclic imide herbicidal compounds [oxadiazone, sinidone ethyl, carfentrazone ethyl, sulfentrazone, flumicrolacpentyl, flumioxazin, pyraflufenethyl, oxadialgyl, pentoxazone, fluthiaset methyl, butaphenacyl, benzphene Dizone, bencarbazone, saflufenacil, etc.
  • Aryloxyphenoxypropionic acid herbicidal compounds [clodinahop propargyl, cihalohop butyl, diclohop methyl, phenoxaprop ethyl, fluazihop butyl, haloxy hop methyl, quizalofop ethyl, metamihop, etc.] , (17) Trione oxime herbicidal compounds [aloxidim, cetoxydim, butroxidim, cresodymium, cloproxidim, cycloxidim, tepraxidim, tolalkoxidim, propoxydim, etc.], (18) Sulfonylurea-based herbicidal compounds [chlorsulfuron, sulfometuron methyl, metsulfuron methyl, chlorimuron ethyl, tribenuron methyl, trisulfuron, bensulfuron methyl, thifensulfuron methyl, pyrazosulfuron ethy
  • the active ingredients of plant growth regulators include, for example, hymexazole, paclobutrazol, uniconazole-P, inabenfide, prohexadione calcium, abiglycine, 1-naphthylacetamide, abscisic acid, indole butyric acid, ethiclozete, ethephone, cloxiphonac , Chlormequat, dichloroprop, gibberellin, prohydrojasmon, benzylaminopurine, forchlorphenuron, maleic hydrazide, calcium peroxide, mepicoat chloride, 4-CPA, etc. There is nothing.
  • a disinfectant for example, (1) Polyhaloalkylthio fungicidal compounds [captan, phorpet, etc.] (2) Organophosphorous fungicidal compounds [IBP, EDDP, torquelophosmethyl, etc.] (3) Benzimidazole bactericidal compounds [benomyl, carbendazim, thiophanate methyl, thiabendazole, etc.] (4) Carboxamide-based fungicidal compounds [Carboxin, mepronil, flutolanil, tifluzamide, furametopyl, boscalid, pentiopyrad, etc.] (5) Dicarboximide fungicidal compounds [procymidone, iprodione, vinclozoline, etc.]
  • acylalanine fungicidal compounds [metalaxyl etc.]
  • Azole bactericidal compounds [triadimephone, triadimenol, propiconazole, tebuconazole, cyproconazole, epoxiconazole, prothioconazole, ipconazole, triflumizole, prochloraz, penconazole, flusilazole, diniconazole, brom Conazole, difenoconazole, metconazole, tetraconazole, microbutanyl, fenbuconazole, hexaconazole, fluquinconazole, triticonazole, viteltanol, imazalyl, flutriahol, etc.], (8) Morpholine-based fungicidal compound [dodemorph, tridemorph, fenpropimorph, etc.] (9) strobilurin fungicidal compounds [azoxystrobin
  • Dithiocarbamate bactericidal compounds [mancozeb, maneb, thiuram, etc.] (12) Other bactericidal compounds (fusalide, probenazole, isoprothiolane, tricyclazole, pyroxilone, ferimzone, acibenzoral S methyl, carpropamide, diclocimet, phenoxanyl, thiazinyl, dichromedine, teclophthalam, pencyclon, oxolinic acid, TPN, trifolin, fenpropidin , Spiroxamine, fluazinam, iminooctazine, fenpicuronyl, fludioxonil, quinoxyphene, fenhexamide, silthiofam, proquinazide, cyflufenamide, basic copper calcium sulfate, diclofluuride, cyprodinil, pyrimethanil, mepanipyrim, dietofencarb
  • Organophosphorus insecticidal compounds [fenthion, fenitrothion, pyrimiphosmethyl, diazinon, quinalphos, isoxathion, pyridafenthion, chlorpyrifos, chlorpyrifosmethyl, bamidione, malathion, phentoate, dimethoate, disulfotone, monocrotophos, tetrachlorbinphos, chlorfenvin Phos, propafos, acephate, trichlorfone, EPN, pyracrofos, butathiophos, chloroethoxyphos, cyanophos, diclofenthion, dichlorvos, dimethylvinphos, ethion, etoprophos, etrimphos, formimothione, isofenphos, mesulfenphos, metidathion, nared, oxydeprophos,
  • Benzoylphenylurea insecticidal compounds [chlorfluazuron, fluazuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novallon, bistrifluron, diflubenzuron, flucycloxuron, nobiflumuron, teflubenzuron, triflumuurone, etc.]
  • Macrolide insecticidal compounds [emamectin, abamectin, milbemectin, lepimectin, spinosad, spinetoram, etc.]
  • Other insecticidal compounds (buprofezin, tebufenozide, chromafenozide, halofenozide, methoxyphenozide, fipronil, etiprole, acetoprole, vaniliprol, pyriprole, pyrafluprolol, pymetrozine, pyri
  • an acaricide for example, hexothiazox, pyridaben, fenpyroximate, tebufenpyrad, chlorfenapyr, etoxazole, pyrimidifen, acequinosyl, biphenazate, spirodiclofen, phenazaquin, bromopropyrate, formethanate, amitraz, benzoximate, quinomethionate, Benzylate, chlorfenson, clofentezin, cyflumetofene, dicofol, phenbutadium oxide, phenothiocarb, fluacrylpyrim, propargite, polynactin complex, tetradiphone, amidoflumet, sienopyrafen, etc.
  • acaricide for example, hexothiazox, pyridaben, fenpyroximate, tebufenpyrad, chlorfenapyr, etoxazole,
  • Examples of the active ingredient of the nematicide include, but are not limited to, fostiazate, kazusafos, bencrothiaz, metam ammonium, metam sodium, DCIP, levamisole hydrochloride, methylisothiocyanate, morantel tartrate, imisiaphos, and the like. There is nothing.
  • Isonorlon isouron, metabenzthiazulone, monisouron, norlon, anisulone, butulon, clobromulone, chlorethuron, clotorulone, chloroxuron, diemron, cumylron, diphenoxuron, dimeflon, diuron, fenulon, flumeturon, fluothiuron, isoproturumuron, linthuron Photosynthesis-inhibiting herbicides such as, metbenzuron, metobromulone, methoxuron, monolinuron, monuron, nebulon, atrazine, dimetamethrin, mesoprotorin, promethrin, cimethrin;
  • HPPD-inhibiting herbicides such as benzophenap, pyrasulfotol, pyrazolate, pyrazoxifene, mesotrione, sulcotrione, tefuryltrione, tembotrione, benzobicyclon, isoxacrotol, isoxaflutol;
  • PPO-inhibiting herbicides such as pentoxazone, azaphenidin, full microlac, flumioxazin, flumipropine, pyraflufenethyl, oxadiargyl, oxadiazone;
  • Other action mechanism type herbicides such as fenfentrol, pyraclonil, phenoxasulfone and the like are preferable.
  • the herbicide containing the compound of the present invention as an active ingredient further includes a safener (for example, flirazole, dichlormid, benoxacol, aridocrol, isoxadifenethyl, fenchlorazoleethyl, mefenpyrdiethyl, croquintoset mexil, Fencrolim, cyprosulfamide, ciomethrinyl, oxabetrinyl, floxophenim, flurazole, 2-dichloromethyl-2-methyl-1,3-dioxolane, 1,8-naphthalic anhydride, etc.), pigment, fertilizer (e.g. urea) Etc. may be mixed as appropriate.
  • a safener for example, flirazole, dichlormid, benoxacol, aridocrol, isoxadifenethyl, fenchlorazoleethyl, mefenpyrdiethyl, croqu
  • the herbicide containing the compound of the present invention as an active ingredient can be used as a herbicide for agricultural land such as fields, paddy fields, lawns, orchards, or non-agricultural land.
  • the herbicide containing the compound of the present invention as an active ingredient is useful, for example, as a herbicide in agricultural land or the like where the “crop” or the like listed below is cultivated.
  • Agricultural crops corn, rice, wheat, barley, rye, oat, sorghum, cotton, soybean, peanut, buckwheat, sugar beet, rapeseed, sunflower, sugar cane, tobacco, etc.
  • Vegetables Eggplant vegetables (eggplants, tomatoes, peppers, peppers, potatoes, etc.), cucurbits vegetables (cucumbers, pumpkins, zucchini, watermelons, melons, etc.), cruciferous vegetables (radish, turnip, horseradish, kohlrabi, cabbage, cabbage) , Mustard, broccoli, cauliflower, etc.), asteraceae vegetables (burdock, shungiku, artichokes, lettuce, etc.), liliaceae vegetables (leek, onion, garlic, asparagus, etc.), celery family vegetables (carrot, parsley, celery, American boofish) Etc.), red crustacean vegetables (spinach, chard, etc.), persimmon vegetables (perilla, mint, basil, etc.), strawberries, sweet
  • Fruit trees apples (apples, pears, Japanese pears, quince, quince, etc.), nuclear fruits (peaches, plums, nectarines, ume, sweet cherry, apricots, prunes, etc.), citrus (citrus mandarin orange, lemon, lime, grapefruit) ), Nuts (chestnut, walnut, hazel, almond, pistachio, cashew nut, macadamia nut, etc.), berries (blueberry, cranberry, blackberry, raspberry, etc.), grape, oyster, olive, loquat, banana, coffee, Date palm, coconut palm, oil palm, etc.
  • Trees other than fruit trees Cha, mulberry, flowering trees, street trees (ash, birch, dogwood, eucalyptus, ginkgo, lilac, maple, oak, poplar, redwood, fu, sycamore, zelkova, black beetle, redwood, Tsuga, rat, pine, Spruce, yew) etc.
  • HPPD inhibitors such as isoxaflutol, ALS inhibitors such as imazetapyr and thifensulfuron methyl, EPSP synthase inhibitors such as glyphosate, glutamine synthase inhibitors such as glufosinate, cetoxydim and the like Rapeseed, wheat, sunflower, tolerant to acetyl-CoA carboxylase inhibitors, PPO inhibitors such as flumioxazin, herbicides such as bromoxynil, dicamba, 2,4- D, etc. conferred by classical breeding methods or genetic recombination techniques , Crops such as rice, corn and soybeans are also included.
  • HPPD inhibitors such as isoxaflutol
  • ALS inhibitors such as imazetapyr and thifensulfuron methyl
  • EPSP synthase inhibitors such as glyphosate
  • glutamine synthase inhibitors such as glufosinate, cetoxydim and the like
  • Examples of “crop” tolerated by classical breeding methods include rapeseed, wheat, sunflower, rice, corn resistant to imidazolinone ALS-inhibiting herbicides; resistant to sulfonylurea ALS-inhibiting herbicides
  • a crop imparted with tolerance to an acetyl-CoA carboxylase inhibitor a crop such as SR corn
  • Examples of “crop” to which tolerance has been imparted by genetic engineering techniques include glyphosate-resistant maize, soybean, cotton, rapeseed, sugar beet varieties; glufosinate-resistant maize, soybean, cotton, rapeseed varieties; Crop can be mentioned.
  • the above “crop” can be produced by using a genetic recombination technique, for example, a crop capable of synthesizing a selective toxin known in the genus Bacillus or an anti-disease having a selective action. Also included are crops that have been given the ability to produce protogenic substances, and crops that have been given useful traits such as oil component modification and amino acid content enhancing traits.
  • the above-mentioned classic herbicide traits or herbicide resistance genes, insecticidal pest resistance genes, antipathogenic substance production genes, useful traits such as oil component modification and amino acid content enhancement traits Multiple “stacked varieties” are also included in the “crop”.
  • the herbicide to which the crop is tolerated e.g. glyphosate or a salt thereof, glufosinate or a salt thereof, dicamba or a salt thereof, imazetapill or a salt thereof.
  • the weeds can be controlled comprehensively by system treatment and / or mixed treatment of the compound of the present invention with isoxaflutol and the like.
  • reaction solution was poured into ice water (50 g), stirred for 1 hour, added with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL), and extracted with chloroform (50 mL ⁇ 3). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • 5-chloro-4- (4-chloro-2-ethyl-6-fluoro-1H-benzimidazol-7-yl) -1 2-tetramethylene-4-pyrazolin-3-one was obtained as a pink solid (225 mg, yield: 67%).
  • reaction solution was poured into ice water (50 g), stirred for 1 hour, added with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL), and extracted with chloroform (50 mL ⁇ 3). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • 5-chloro-4- (4-chloro-6-fluoro-2-propyl-1H-benzimidazol-7-yl) -1 2-tetramethylene-4-pyrazolin-3-one was obtained as a pink solid (230 mg, yield: 66%).
  • reaction solution was poured into ice water (50 g), stirred for 1 hour, added with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL), and extracted with chloroform (30 mL ⁇ 3). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was poured into ice water (50 g), stirred for 1 hour, added with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL), and extracted with chloroform (50 mL ⁇ 3). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was washed with ethyl acetate to give 5-chloro-4- (4-chloro-6-fluoro-2-isobutyl-1H-benzimidazol-7-yl) -1,2-tetramethylene. A white solid of -4-pyrazolin-3-one (166 mg, yield: 46%) was obtained.
  • reaction solution was poured into ice water (50 g), stirred for 3 hours, added with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL), and extracted with chloroform (50 mL ⁇ 3). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was poured into ice water (50 g), stirred for 2 hours, added with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL), and extracted with chloroform (30 mL ⁇ 3). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was poured into ice water (100 g), and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water and diethyl ether, and dried to give 5-chloro-4- (4-chloro-2, A pale yellow solid (2.52 g, yield: 88%) of 6-difluoro-3-nitrophenyl) -1,2-tetramethylene-4-pyrazolin-3-one was obtained.
  • Example-19 4- (2-Amino-4-chloro-6-fluoro-3-hydroxyphenyl) -5-chloro-1,2-tetramethylene-4-pyrazolin-3-one (246 mg, 0.74 mmol) was converted to xylene (25 Acetyl chloride (64.9 mg, 0.81 mmol), triethylamine (81.9 mg, 0.81 mmol) and pyridinium p-toluenesulfonate (48.7 mg, 0.19 mmol) were added and stirred at 150 ° C. for 22 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate.
  • reaction mixture was cooled in an ice bath and neutralized by adding a 10% aqueous sodium hydroxide solution.
  • This solution was extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3), and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • a white solid of carbonate (0.84 g, 2.8 mmol, yield: 66%) was obtained.
  • Carbon tetrachloride (10.96 mL, 113.6 mmol) was added at 0 ° C. to a solution of triphenylphosphine (29.8 g, 113.6 mmol) in dichloromethane (23 mL).
  • a solution of ethyl 2- (4-chloro-2-fluoro-5-methoxyphenyl) -2-oxoacetate (14.8 g, 56.8 mmol) in dichloromethane (6 mL) was stirred at room temperature for 15 hours. .
  • heptane was added to the reaction solution, and dichloromethane was removed under reduced pressure.
  • This Grignard reagent was added dropwise to a solution of diethyl oxalate (14.5 mL, 105 mmol) in THF (14.5 mL) at ⁇ 40 ° C. or lower. After completion of the dropwise addition, the temperature of the reaction solution was raised to 0 ° C. and stirred for 1 hour. After completion of the reaction, saturated aqueous ammonium chloride (100 mL) was added to the reaction solution, diluted with water (100 mL), and extracted with ethyl acetate (200 mL ⁇ 2). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Carbon tetrachloride (2.64 mL, 27.4 mmol) was added to a solution of triphenylphosphine (7.18 g, 27.4 mmol) in dichloromethane (5.5 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred for 5 minutes. Then, ethyl 2- (4-chloro-2-fluoro-5-isopropoxyphenyl) -2-oxoacetate (3.95 g, 13.7 mmol) was added and stirred at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, heptane was added to the reaction solution, and dichloromethane was removed under reduced pressure. The residue was washed with a 50% mixed solution of DMF and water.
  • Hexahydropyridazine dibromide (5.21 g, 21.0 mmol) to ethyl 3,3-dichloro-2- (4-chloro-2-fluoro-5-isopropoxyphenyl) acrylate (7.11 g, 20.0 mmol) 1,4-Dioxane (20 mL) solution was added, and further triethylamine (8.78 mL, 63.0 mmol) was added, and the mixture was refluxed for 12 hours. After completion of the reaction, water (50 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3).
  • 1,4,5-oxadiazepan dihydrobromide (5.54 g, 21.0 mmol) to ethyl 3,3-dichloro-2- (4-chloro-2-fluoro-5-isopropoxyphenyl) acrylate (7.11 g, 20.0 mmol) in 1,4-dioxane (20 mL) was added, and further triethylamine (8.78 mL, 63.0 mmol) was added, followed by refluxing for 12 hours. After completion of the reaction, water (50 mL) was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3).
  • reaction mixture was poured into ice water (50 g), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform (30 mL ⁇ 3). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • N- ⁇ 3-Chloro-6- (5-chloro-3-oxo-1,2-tetramethylene-4-pyrazolin-4-yl) -5-fluoro-2-nitrophenyl ⁇ -2- (trifluoromethyl Water (75 ⁇ L) and reduced iron (116 mg, 2.07 mmol) were added to a solution of acrylamide (200 mg, 0.414 mmol) in acetic acid (2 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, insoluble matters were filtered off, and the solid was washed with a mixed solvent of ethyl acetate and acetic acid.
  • reaction mixture was poured into ice water (50 g), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform (30 mL ⁇ 3). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was poured into ice water (50 g), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform (30 mL ⁇ 3). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was poured into ice water (50 g), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform (30 mL ⁇ 3). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was poured into ice water (50 g), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform (30 mL ⁇ 3). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was poured into ice water (50 g), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform (30 mL ⁇ 3). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was poured into ice water (50 g), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform (30 mL ⁇ 3). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • N- ⁇ 3-Chloro-6- (5-chloro-3-oxo-1,2-tetramethylene-4-pyrazolin-4-yl) -5-fluoro-2-nitrophenyl ⁇ -4-fluoro-2- Water (54 ⁇ L, 3.0 mmol) and reduced iron (84 mg, 1.5 mmol) were added to a solution of (trifluoromethyl) benzamide (165 mg, 0.30 mmol) in acetic acid (3 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours. . After completion of the reaction, the insoluble material was filtered off and the residue was washed with ethyl acetate.
  • N- ⁇ 3-Chloro-6- (5-chloro-3-oxo-1,2-tetramethylene-4-pyrazolin-4-yl) -5-fluoro-2-nitrophenyl ⁇ -5-fluoro-2- Water (54 ⁇ L, 3.0 mmol) and reduced iron (84 mg, 1.5 mmol) were added to a solution of (trifluoromethyl) benzamide (165 mg, 0.30 mmol) in acetic acid (3 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours. . After completion of the reaction, the insoluble material was filtered off and the residue was washed with ethyl acetate.
  • N- ⁇ 3-Chloro-6- (5-chloro-3-oxo-1,2-tetramethylene-4-pyrazolin-4-yl) -5-fluoro-2-nitrophenyl ⁇ -2-fluoro-6-
  • Water (54 ⁇ L, 3.0 mmol) and reduced iron (84 mg, 1.5 mmol) were added to a solution of (trifluoromethyl) benzamide (165 mg, 0.30 mmol) in acetic acid (3 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours. . After completion of the reaction, the insoluble material was filtered off and the residue was washed with ethyl acetate.
  • Phosphorous oxychloride 250 ⁇ L, 2.72 mmol was added to the mixture under ice-cooling, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into ice water (50 g), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform (30 mL ⁇ 3). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was poured into ice water (50 g), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform (30 mL ⁇ 3). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was poured into ice water (50 g), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform (30 mL ⁇ 3). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was poured into ice water (50 g), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform (30 mL ⁇ 3). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was poured into ice water (50 g), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform (30 mL ⁇ 3). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.

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Abstract

　本発明は、優れた雑草防除効果を有する一般式(1)で示されるピラゾリノン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有する除草剤を提供する。 [式中、R1 はハロゲン原子、R2 及びR3 は一体となってトリメチレン基(-(CH2)3-)、テトラメチレン基(-(CH2)4-)、ペンタメチレン基(-(CH2)5-)又はオキシジエチレン基(-(CH2)2O(CH2)2-)、 Ar は、一般式(Ar-a)、一般式(Ar-b)又は一般式(Ar-c) ｛式中、R4 は水素原子又はハロゲン原子、R5 はハロゲン原子、R6 は水素原子などを表す。｝を表す。]

Description

ピラゾリノン誘導体、その製造方法、及びそれを有効成分として含有する除草剤
 本発明は、新規なピラゾリノン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有する除草剤に関する。
 これまで、作物の成長の妨げとなる有害な雑草を防除するための研究開発が広く進められ、除草剤の有効成分として有用な、雑草防除効果を有する数多くの化合物が見出されている。しかしながら、これらの化合物は、雑草防除効果やその効果の持続性あるいは作物-雑草間の選択性などの除草剤として望ましい性能において、決して十分満足できるものとは言えず、また、これら既存の除草剤には、既に耐性を示す雑草の存在が確認されているものもあることなどから、依然として新規な除草剤が切望されている。
 本発明のピラゾリノン誘導体と類似の複素環を基本骨格とする除草剤としては、ピノキサデンなどのアセチルCoAカルボキシラーゼ(ACCase)阻害型の除草活性化合物が知られているが(特許文献1～3参照)、このようなACCase阻害型除草剤においては、その基本骨格であるピラゾリノン環上の水酸基が活性の発現に必須の置換基であること、さらには、ベンゼン環上の置換基として、メチル基やエチル基に代表される電子供与性基がオルト位やパラ位に置換している点で、本発明の化合物とは異なる。
 また、複素環とベンゾイミダゾール環やベンゾオキサゾール環とから構成されている、クロロフィル生合成阻害活性(プロトポルフィリノーゲンIXオキシダーゼ阻害活性)を有する除草活性化合物が知られているが(特許文献4、5参照)、該複素環が、ピリミジン-2,4-ジオン、1,3,5-トリアジン-2,4-ジオン、3,4,5,6-テトラヒドロフタルイミド、1,2,4-トリアゾール-5-オン、イミダゾリジン-2,4-ジオン、ピラゾール、ピリダジン-3-オン等であり、本発明の5位にハロゲン原子を有するピラゾリノン環とは全く異なる。
 本発明のピラゾリノン誘導体は、ベンゾイミダゾール環やベンゾオキサゾール環が炭素-炭素結合を介してピラゾリノン環4位に置換している点が特徴であり、クロロフィル生合成阻害活性を有する除草剤としてこれまでにない全く新しい構造である。
特表2002-506870号公報 特開平5-117240号公報 国際公開第1996-021652号パンフレット 国際特許出願WO1998／38188号公報 国際特許出願WO2000／13508号公報
 本発明の課題は、優れた雑草防除効果に加え、その効果の持続性や作物-雑草間の選択性等の除草剤として望ましい性能を兼ね備えた、除草剤の有効成分として有用な化合物を提供することにある。
 本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、これまで知られていなかったピラゾリノン誘導体の中に優れた雑草防除効果に加え、除草剤の有効成分として望ましい優れたプロファイルを有しているものがあることを見いだし、本発明を完成させるに至った。
 すなわち、本発明により、
(i)一般式(1)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  [式中、R1は、ハロゲン原子を表し、R2及びR3は、一体となって、トリメチレン基(-(CH2)3-)、テトラメチレン基(-(CH2)4-)、ペンタメチレン基(-(CH2)5-)又はオキシジエチレン基(-(CH2)2O(CH2)2-)を表す。Arは、一般式(Ar-a)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  (式中、R4は、水素原子又はハロゲン原子を表し、R5は、ハロゲン原子を表す。R6は、水素原子；メチルチオ基で置換されていてもよいC1-C8アルキル基；メチル基、フェニル基又はハロフェニル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基；C1-C4ハロアルキル基；C1-C4アルキル基及びC1-C4ハロアルキル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいビニル基；ハロゲン原子及びC1-C4アルキル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいC3-C8アルケニル基；ハロゲン原子及びC1-C4アルキル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいベンジル基；又はハロゲン原子、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルキルオキシ基、シアノ基又はニトロ基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよい芳香族基を表す。)で示されるベンゾイミダゾール-4-イル基；一般式(Ar-b)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
  (式中、R4、R5及びR6は、前記と同じ意味を表す。)で示されるベンゾオキサゾール-4-イル基；又は一般式(Ar-c)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
  (式中、R4、R5及びR6は、前記と同じ意味を表す。)で示されるベンゾオキサゾール-7-イル基；を表す。]で示されるピラゾリノン誘導体が提供される。
 本発明の好ましい態様によれば、
(ii)一般式(1)中、R1が塩素原子であり、一体となったR2及びR3がテトラメチレン基又はオキシジエチレン基であり、R4及びR5が各々独立にフッ素原子又は塩素原子である前記(i)に記載のピラゾリノン誘導体；
(iii)一般式(1)中、R6がエチル基、プロピル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基又はシクロプロピル基である前記(i)または(ii)に記載のピラゾリノン誘導体；
(iv)一般式(Ar-a)、(Ar-b)及び(Ar-c)中、R6で表される芳香族基が、フェニル基又はピリジル基である前記(i)または(ii)に記載のピラゾリノン誘導体；
(v)一般式(Ar-a)、(Ar-b)及び(Ar-c)中、R6で表される置換されていてもよい芳香族基が、2,6-ジフルオロフェニル基、2-(トリフルオロメチル)フェニル基、2,6-ジメトキシフェニル基、2-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル基、4-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル基又は1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル基である前記(i)または(ii)に記載のピラゾリノン誘導体；
(vi)一般式(1)で示される化合物が、5-クロロ-4-(4-クロロ-2-エチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、5-クロロ-4-(4-クロロ-2-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、4-[2-(tert-ブチル)-4-クロロ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-2-ネオペンチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、5-クロロ-4-(7-クロロ-2-エチル-5-フルオロベンゾオキサゾール-4-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、5-クロロ-4-(7-クロロ-5-フルオロ-2-プロピルベンゾオキサゾール-4-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、4-[2-(tert-ブチル)-7-クロロ-5-フルオロベンゾオキサゾール-4-イル]-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、5-クロロ-4-(7-クロロ-2-シクロプロピル-5-フルオロベンゾオキサゾール-4-イル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン、4-[2-(tert-ブチル)-7-クロロ-5-フルオロベンゾオキサゾール-4-イル]-5-クロロ-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン、5-クロロ-4-[4-クロロ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、5-クロロ-4-{4-クロロ-6-フルオロ-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル}-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、5-クロロ-4-[4-クロロ-2-(2,6-ジメトキシフェニル)-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、5-クロロ-4-{4-クロロ-2-[2-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル}-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、5-クロロ-4-{4-クロロ-2-[4-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル}-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、5-クロロ-4-{4-クロロ-2-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル}-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンからなる群より選択される1つの化合物である前記(i)に記載のピラゾリノン誘導体
が提供される。
 別の観点からは、本発明により、
(vii)一般式(2)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
  [式中、R1は、ハロゲン原子を表し、R2及びR3は、一体となって、トリメチレン基(-(CH2)3-)、テトラメチレン基(-(CH2)4-)、ペンタメチレン基(-(CH2)5-)又はオキシジエチレン基(-(CH2)2O(CH2)2-)を表す。R4は、水素原子又はハロゲン原子を表し、R5は、ハロゲン原子を表す。W1及びW2は、各々独立に、NH又はO(酸素原子)を表す。ただし、W1及びW2は同時にO(酸素原子)にはなり得ない。]で示されるピラゾリノン誘導体と、一般式(3)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
  (式中、R6は、水素原子；メチルチオ基で置換されていてもよいC1-C8アルキル基；メチル基、フェニル基又はハロフェニル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基；C1-C4ハロアルキル基；C1-C4アルキル基及びC1-C4ハロアルキル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいビニル基；ハロゲン原子及びC1-C4アルキル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいC3-C8アルケニル基；ハロゲン原子及びC1-C4アルキル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいベンジル基；又はハロゲン原子、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルキルオキシ基、シアノ基又はニトロ基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよい芳香族基を表す。Lは脱離基を表す。)で示されるアシル化剤とを反応させる工程を含む、一般式(1)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
  [式中、R1は、ハロゲン原子を表し、R2及びR3は、一体となって、トリメチレン基(-(CH2)3-)、テトラメチレン基(-(CH2)4-)、ペンタメチレン基(-(CH2)5-)又はオキシジエチレン基(-(CH2)2O(CH2)2-)を表す。Arは、一般式(Ar-a)
 (式中、R4は、水素原子又はハロゲン原子を表し、R5は、ハロゲン原子を表す。R6は、水素原子；メチルチオ基で置換されていてもよいC1-C8アルキル基；メチル基、フェニル基又はハロフェニル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基；C1-C4ハロアルキル基；C1-C4アルキル基及びC1-C4ハロアルキル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいビニル基；ハロゲン原子及びC1-C4アルキル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいC3-C8アルケニル基；ハロゲン原子及びC1-C4アルキル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいベンジル基；又はハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルオキシ基、シアノ基又はニトロ基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよい芳香族基を表す。)で示されるベンゾイミダゾール-4-イル基；一般式(Ar-b)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
  (式中、R4、R5及びR6は、前記と同じ意味を表す。)で示されるベンゾオキサゾール-4-イル基；又は一般式(Ar-c)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
  (式中、R4、R5及びR6は、前記と同じ意味を表す。)で示されるベンゾオキサゾール-7-イル基；を表す。]で示されるピラゾリノン誘導体の製造方法
が提供される。
 さらに別の観点からは、本発明により、
(viii)前記(i)～(vi)のいずれか一項に記載のピラゾリノン誘導体を有効成分として含有する除草剤
が提供され、その好ましい態様によれば、
(ix)畑地雑草防除用または水田雑草防除用である前記(viii)に記載の除草剤；
(x)畑地雑草防除用であり、該畑地における作物が小麦、大豆又はトウモロコシである前記(ix)に記載の除草剤；
(xi)茎葉及び／又は土壌処理剤である前記(viii)～(x)のいずれか一項に記載の除草剤
が提供される。
 さらに、本発明により、
(xii)前記(viii)～(xi)のいずれか一項に記載の除草剤の製造のための、前記(i)から(vi)のいずれか一項に記載のピラゾリノン誘導体の使用；
(xiii)前記(i)から(vi)のいずれか一項に記載のピラゾリノン誘導体の、雑草を防除するための使用；
(xiv)前記(i)から(vi)のいずれか一項に記載のピラゾリノン誘導体の有効量を適用する工程を含む雑草防除方法；
が提供される。
 本発明の新規なピラゾリノン誘導体は、優れた雑草防除効果を示し、その効果の持続性や作物-雑草間の選択性等の除草剤として望ましい優れたプロファイルを有している。このため除草剤の有効成分として有用である。
 以下、本発明について詳細に説明する。
 まず、前記一般式(1)及び後述する他の一般式において用いられるR1、R2、R3、R4、R5及びR6について説明する。
 R1で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等を例示することができる。除草活性が高い点で塩素原子及びフッ素原子が好ましく、塩素原子がさらに好ましい。
 R2及びR3は前記の通り、一体となってトリメチレン基(-(CH2)3-)、テトラメチレン基(-(CH2)4-)、ペンタメチレン基(-(CH2)5-)又はオキシジエチレン基(-(CH2)2O(CH2)2-)を表し、除草活性が高い点でテトラメチレン基、オキシジエチレン基が好ましい。
 R4で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等を例示することができる。除草活性が高い点でフッ素原子、塩素原子が好ましく、フッ素原子がさらに好ましい。
 R5で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等を例示することができる。除草活性が高い点でフッ素原子、塩素原子が好ましく、塩素原子がさらに好ましい。
 R6で表されるメチルチオ基で置換されていてもよいC1-C8アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、2-(メチルチオ)エチル基等を例示することができる。除草活性が高い点でエチル基、プロピル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基が好ましい。
 R6で表されるメチル基、フェニル基又はハロフェニル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル基、1-メチルシクロプロピル基、2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル基、1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル基等を例示することができる。除草活性が高い点でシクロプロピル基、シクロペンチル基が好ましい。
 R6で表されるC1-C4ハロアルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1,2,2-テトラフルオロエチル基、2-クロロ-1,1,2,2-テトラフルオロエチル基、3-フルオロプロピル基、1,1-ジフルオロプロピル基、パーフルオロプロピル基、2-フルオロプロパン-2-イル基、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル基、1-クロロ-2-メチルプロパン-2-イル基等を例示することができる。除草活性が高い点でジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基が好ましい。
 R6で表されるC1-C4アルキル基及び1-C4ハロアルキル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいビニル基としては、ビニル基、1-プロペン-1-イル基、1-プロペン-2-イル基、2-メチル-1-プロペン-1-イル基、2-ブテン-2-イル基、1-ブテン-1-イル基、3-メチル-1-ブテン-1-イル基、3,3,3-トリフルオロ-1-プロペン-1-イル基、3,3,3-トリフルオロ-1-プロペン-2-イル基、(Z)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-1-プロペン-1-イル基、(E)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-1-プロペン-1-イル基、3,3,3-トリフルオロ-2-トリフルオロメチル-1-プロペン-1-イル基等を例示することができる。
 R6で表されるハロゲン原子及びC1-C4アルキル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいC3-C8アルケニル基としては、鎖状、分岐状又は環状のいずれであってもよく、例えば、2-プロペン-1-イル基、2-メチル-2-プロペン-1-イル基、2-クロル-2-プロペン-1-イル基、3-クロル-2-プロペン-1-イル基、2-ブテン-1-イル基、3-ブテン-1-イル基、2-メチル-3-ブテン-1-イル基、1,1-ジフルオロ-3-ブテン-1-イル基、2-メチル-4-ペンテン-2-イル、1-シクロペンテン-1-イルメチル基、1-シクロヘキセン-1-イルメチル基等を例示することができる。
 R6で表されるハロゲン原子及びC1-C4アルキル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいベンジル基としては、ベンジル基、2-フルオロベンジル基、3-フルオロベンジル基、4-フルオロベンジル基、2-クロロベンジル基、3-クロロベンジル基、4-クロロベンジル基、2,4-ジフルオロベンジル基、2,4-ジクロロベンジル基、2-メチルベンジル基、3-メチルベンジル基、4-メチルベンジル基、2-イソプロピルベンジル基、3-イソプロピルベンジル基、4-イソプロピルベンジル基、2-tert-ブチルイソプロピルベンジル基、3-tert-ブチルベンジル基、4-tert-ブチルベンジル基、2,4-ジメチルベンジル基、2,4,6-トリメチルベンジル基等を例示することができる。
 R6で表されるハロゲン原子、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルキルオキシ基、C1-C4ハロアルキルオキシ基、シアノ基又はニトロ基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよい芳香族基において、芳香族基としては、フェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、2-フリル基、2-チエニル基、ピラゾール-3-イル基等を例示することができ、除草活性が高い点でフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基が好ましい。
 R6で表される芳香族基に置換していてもよいハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等を例示することができ、除草活性が高い点でフッ素原子が好ましい。
 R6で表される芳香族基に置換していてもよいC1-C4アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基等を例示することができ、除草活性が高い点でメチル基が好ましい。
 R6で表される芳香族基に置換していてもよいC1-C4ハロアルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、3-フルオロプロピル基等を例示することができ、除草活性が高い点でトリフルオロメチル基が好ましい。
 R6で表される芳香族基に置換していてもよいC1-C4アルキルオキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、sec-ブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基等を例示することができ、除草活性が高い点でメトキシ基が好ましい。 R6で表される芳香族基に置換していてもよいC1-C4ハロアルキルオキシ基としては、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、3-フルオロプロピルオキシ基、1-トリフルオロメチル-2,2,2-トリフルオロエトキシ基、1-トリフルオロメチル-1,2,2,2-テトラフルオロエトキシ基等を例示することができ、除草活性が高い点でトリフルオロメトキシ基が好ましい。
 本発明の化合物におけるR1、R2、R3、R4、R5及びR6について、以下にさらに説明する。
 R1は前記のとおりハロゲン原子を表すところ、塩素原子及びフッ素原子が好ましく、塩素原子がより好ましい。
 R2及びR3は前記のとおり、一体となってトリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基又はオキシジエチレン基を表すところ、テトラメチレン基及びオキシジエチレン基が好ましい。
 R4は前記のとおりハロゲン原子を表すところ、フッ素原子及び塩素原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。
 R5は前記のとおりハロゲン原子を表すところ、塩素原子が好ましい。
 R6は、エチル基、プロピル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基、シクロプロピル基、2,6-ジフルオロフェニル基、2-(トリフルオロメチル)フェニル基、2,6-ジメトキシフェニル基、2-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル基、4-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル基又は1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル基が好ましい。
 上記R1、R2、R3、R4、R5及びR6における好ましい原子又は基を2種又は3種以上同時に有する本発明の化合物は好ましい。例えば、以下の化合物は好ましい:
・R1が塩素原子であり、一体となったR2及びR3がテトラメチレン基又はオキシジエチレン基であり、R4及びR5が各々独立にフッ素原子又は塩素原子であり、かつR6が、エチル基、プロピル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基又はシクロプロピル基である、化合物。
・R1が塩素原子であり、一体となったR2及びR3がテトラメチレン基又はオキシジエチレン基であり、R4及びR5が各々独立にフッ素原子又は塩素原子であり、かつR6で表される芳香族基が、フェニル基又はピリジル基である化合物であり、さらにR6で表される置換されていてもよい芳香族基が、2,6-ジフルオロフェニル基、2-(トリフルオロメチル)フェニル基、2,6-ジメトキシフェニル基、2-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル基、4-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル基又は1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル基である、化合物。
・上記化合物において、R1が塩素原子であり、一体となったR2及びR3がテトラメチレン基又はオキシジエチレン基であり、R4はフッ素原子であり、R5は塩素原子であり、R6はエチル基、プロピル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基又はシクロプロピル基、2,6-ジフルオロフェニル基、2-(トリフルオロメチル)フェニル基、2,6-ジメトキシフェニル基、2-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル基、4-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル基又は1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル基である化合物は、より好ましい。
 本発明のピラゾリノン誘導体には遊離形態の化合物のほか、置換基の種類により酸付加塩又は塩基付加塩などの塩の形態も包含され、遊離形態の化合物又はその塩の水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含される。また、本発明のピラゾリノン誘導体は置換基の種類により1個又は2個以上の不斉炭素を有する場合があるが、不斉炭素に基づく光学活性体やジアステレオ異性体などの純粋な形態の立体異性体のほか、ラセミ体やジアステレオ混合物などの立体異性体の任意の混合物も本発明の範囲に包含される。さらに、本発明のピラゾリノン誘導体が二重結合を含む置換基を有する場合にはE又はZの幾何異性を生じるが、純粋な形態の幾何異性体や任意の幾何異性体の混合物も本発明の範囲に包含される。
 つぎに、本発明のピラゾリノン誘導体(以下、「本発明化合物」とも言う)の代表的な製造方法について説明するが、本発明はこれらの製造方法に限定されるものではない。
 本発明化合物の一部であるベンゾイミダゾール環が置換したピラゾリノン誘導体(1a)は、例えば以下の製造方法-1により製造することができる。ここで、ピラゾリノン誘導体(1a)とは、前記一般式(1)において、Arが前記一般式(Ar-a)で示されるベンゾイミダゾール-4-イル基である化合物である。
＜製造方法-1＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
  (式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記と同じ意味を表す。Lは脱離基を表す。)
 製造方法-1 (工程1-1)は、ピラゾリノン誘導体(2a)とアシル化剤(3)とを塩基次いで縮合剤の存在下に反応させ、本発明化合物の一部であるピラゾリノン誘導体(1a)を製造する方法である。ここで、原料であるピラゾリノン誘導体(2a)とは、前記一般式(2)で示されるピラゾリノン誘導体において、W1及びW2が共にNHである化合物である。
 工程1-1の反応は、塩基の存在下に反応させた後、場合によっては縮合剤の存在下で実施する。まず、ピラゾリノン誘導体(2a)とアシル化剤(3)とを塩基の存在下に反応させ、ベンゼン環上のいずれかのアミノ基をアシル化してアミドとし、次いで、縮合剤を添加することにより、隣接するもう一方のアミノ基と脱水縮合してベンゾイミダゾール環を構築させることにより、ピラゾリノン誘導体(1a)を製造することができる。
 塩基としては、トリエチルアミンやトリブチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(以下、DIPEAと略す)、ジメチルアミノピリジン(以下、DMAPと略す)、ピリジンなどの有機塩基、水素化ナトリウムやナトリウムアミド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類、メチルリチウムやブチルリチウム等のリチウム塩基等を例示することができる。収率がよい点でピリジンなどの有機塩基が好ましい。
 縮合剤としては、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、塩化チオニル等を例示することができる。容易に入手でき、収率がよい点で、オキシ塩化リンが好ましい。また、反応基質によっては酢酸を縮合剤として用いることができる。さらに、反応性の高い反応基質の場合には縮合剤を添加しなくても反応が進行し、収率よく目的物を得ることもできる。
 工程1-1の反応は、有機溶媒中で実施することができる。有機溶媒としては反応に害を及ぼさない有機溶媒であれば使用することができ、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、1,4-ジオキサンやテトラヒドロフラン(以下、THFと略す)、ジメトキシエタン(以下、DMEと略す)、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼンやトルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサンやオクタン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリルやプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド(以下、DMFと略す)やN,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド(以下、DMSOと略す)等のスルホキシド系溶媒、さらにこれらの混合溶媒を例示することができる。また、有機溶媒は、使用する塩基や縮合剤によって適宜好適な有機溶媒を選択して使用すればよい。
 反応温度に特に制限はないが、-78 ℃から使用する溶媒の還流温度までの範囲で適宜選ばれた温度で反応させればよい。
 一般式(3)で示されるアシル化剤(R6-COL)において、Lで示される脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基等のアシルオキシ基、メチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、4-メチルフェニルスルホニルオキシ基等の置換スルホニルオキシ基、又は水酸基を例示することができる。入手あるいは合成が容易で、収率がよい点で、ハロゲン原子、アシルオキシ基が好ましく、塩素原子、トリフルオロアセチルオキシ基がより好ましい。
 アシル化剤(3)において、Lが水酸基の場合は、工程1-1の反応は、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(以下、HATUと略す。)等の縮合剤と塩基の存在下に実施することが、アミノ基のアシル化が効率よく進行する点で好ましく、次いで脱水縮合させることにより、収率よく目的物を得ることができる。
 工程1-1に用いる一般式(3)で示されるアシル化剤のうち、市販されていない一部の化合物については、当業者における一般的な化学的方法によって容易に調製することができる。
 反応終了後、目的物を含む反応系から常法により目的物を単離し、必要に応じて再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等で精製することができる。
 なお、製造方法-1によって製造することができる本発明化合物の一部であるピラゾリノン誘導体(1a)において、ベンゾイミダゾール環の炭素-窒素二重結合はプロトンの1,3-転位により容易に移動し、互変異性体(1a’)を与える。互変異性による二重結合の位置は特に限定されず、個々の互変異性体のいずれも本発明に包含されるものである。また、これらベンゾイミダゾール環を有するピラゾリノン誘導体(1a,1a’)の化合物の名称は、ピラゾリノン誘導体(1a’)の構造式に基づいて命名した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
  (式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記と同じ意味を表す。)
 製造方法-1の出発物質となるピラゾリノン誘導体(2a)は、例えば以下の製造方法-2により製造することができる。
＜製造方法-2＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 (式中、R1、R2、R3、R4及びR5は前記と同じ意味を表す。Xはハロゲン原子を表す。)
 製造方法-2は、臭化ベンゼン類(4a)のアミノ基をザンドマイヤー反応によりハロゲン原子に変換して臭化ベンゼン類(4b)を製造する工程2-1、臭化ベンゼン類(4b)から調製したGrignard(グリニヤール)試薬にシュウ酸ジエチルを反応させて、2-置換フェニル-2-オキソ酢酸エチル(5a)を製造する工程2-2、2-置換フェニル-2-オキソ酢酸エチル(5a)のα位のカルボニル基を、トリフェニルホスフィンとR1 2CX2(6)から調製したWittig(ウィッティヒ)試薬で処理してジハロメチレン化して2-(置換フェニル)アクリル酸エチル(7a)を製造する工程2-3、2-(置換フェニル)アクリル酸エチル(7a)と置換ヒドラジン類(8)を反応させてピラゾリノン誘導体(9a)を製造する工程2-4、ピラゾリノン誘導体(9a)のベンゼン環上をニトロ化してピラゾリノン誘導体(10)を製造する工程2-5、ピラゾリノン誘導体(10)のベンゼン環上のニトロ基によって活性化されたフッ素原子をアミノ基に置換して、ピラゾリノン誘導体(11a)を製造する工程2-6、及び、ピラゾリノン誘導体(11a)のベンゼン環上のニトロ基を還元して、製造方法-1の出発物質となるピラゾリノン誘導体(2a)を製造する工程2-7からなる。
 工程2-1は、臭化ベンゼン類(4a)のアミノ基をザンドマイヤー反応によりハロゲン原子に変換して臭化ベンゼン類(4b)を製造する工程である。
 工程2-1は、銅(I)塩などを用いて芳香族ジアゾニウム塩をハロゲン化芳香族化合物に変換するいわゆるザンドマイヤー反応である。臭化ベンゼン類(4a)から調製した芳香族ジアゾニウム塩を、塩化銅(I)で処理すれば、アミノ基を塩素原子に、臭化銅(I)で処理すれば、アミノ基を臭素原子に変換することができる。また、ヨウ化カリウムで処理すれば、アミノ基をヨウ素原子に変換することができる。さらに、臭化ベンゼン類(4a)から調製した芳香族ジアゾニウム塩を、テトラフルオロホウ酸銀で処理してテトラフルオロボラート塩に変えて加熱すれば、アミノ基をフッ素原子に変換することができる。該ハロゲン化において、使用する溶媒や反応時間、反応温度等の反応条件は、使用する原料や反応試剤に好適な条件を適宜選択すればよい。
 臭化ベンゼン類(4a)のジアゾニウム塩の調製には、亜硝酸ナトリウムや亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸化合物を用いることができる。
 工程2-1に用いる臭化ベンゼン類(4a)のうち、一部の市販されていない化合物については、ベンゼン環上に所望の置換基を有するように、相応しい市販化合物から、当業者において一般的な化学的方法によって簡便に調製することができる。
 工程2-2は、臭化ベンゼン類(4b)から調製したGrignard(グリニヤール)試薬にシュウ酸ジエチルを反応させて、2-置換フェニル-2-オキソ酢酸エチル(5a)を製造する工程である。
 臭化ベンゼン類(4b)のグリニヤール試薬は、一般的なグリニヤール試薬の調製方法
に準じて調製することができる。金属マグネシウムに有機溶媒を加え、次いで臭化ベンゼン類(4b)を加えて撹拌することにより、容易に調製することできる。有機溶媒としては、THF、DME、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒を用いることができ、収率がよい点でTHFが好ましい。反応温度に特に制限は無く、室温で充分に反応は進行するが、必要に応じて加熱してもよい。また、触媒量のヨウ素を添加することにより、反応を促進することができる。
 また、臭化ベンゼン類(4b)のグリニヤール試薬は、一般的な化学的手法であるグリニヤール交換反応よっても調製することができ、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリドとの反応によって調製することができる。臭化ベンゼン類(4b)の溶液(例えばTHF溶液)に、低温下でイソプロピルマグネシウムクロリドのTHF溶液を加え、徐々に室温まで昇温させながら反応させることにより、臭化ベンゼン類(4b)のグリニヤール試薬を調製することができる。有機溶媒としては、THFの他、DMEやジエチルエーテル等のエーテル系溶媒を用いることができ、収率がよい点でTHFが好ましい。
 さらに、臭化ベンゼン類(4b)の代わりに置換フェニルヨージドを用いてもグリニヤール試薬が調製できることは、当業者において周知であり、市販されている置換フェニルヨージド、あるいは市販の原料から容易に調製可能な置換フェニルヨージドを用いることができる。
 調製した臭化ベンゼン類(4b)のグリニヤール試薬は、単離すること無く、溶液のままシュウ酸ジエチルと反応させることができる。すなわち、例えばシュウ酸ジエチルの、例えばTHF溶液に、調製したグリニヤール試薬を低温下で加え、徐々に室温まで昇温させながら反応させることにより、目的とする2-置換フェニル-2-オキソ酢酸エステル(5a)を製造することができる。また、調製したグリニヤール試薬の溶液にシュウ酸ジエチルの溶液(例えばTHF溶液)を低温下で加え、徐々に室温まで昇温させながら反応させることにより、目的とする2-置換フェニル-2-オキソ酢酸エチル(5a)を製造することができる。有機溶媒としては、THF、DME、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒を用いることができ、収率がよい点でTHFが好ましい。反応温度に特に制限は無いが、過激な反応を抑制するために、反応初期は-40から-78 ℃程度の低温下で実施し、徐々に室温まで昇温させながら反応させることが、収率がよい点で好ましい。
 反応終了後、目的物を含む反応系から常法により目的物を単離し、必要に応じて再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また、得られた目的生成物を精製することなく、そのまま次の工程の原料として用いることができる場合もある。
 工程2-3は、2-置換フェニル-2-オキソ酢酸エチル(5a)のα位のカルボニル基を、トリフェニルホスフィンとR1 2CX2(6)から調製したWittig(ウィッティヒ)試薬で処理してジハロメチレン化して2-(置換フェニル)アクリル酸エチル(7a)を製造する工程である。
 R1が塩素原子である2-(置換フェニル)アクリル酸エチル(7a)は、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素(一般式(6)においてR1 = X = Cl)から調製したウィッティヒ試薬のジクロロメチレントリフェニルホスホラン(リンイリド)と、2-置換フェニル-2-オキソ酢酸エチル(5a)を反応させることにより、容易に製造することができる。
 ジクロロメチレントリフェニルホスホランは、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素を、例えばジクロロメタンなどの有機溶媒中で0 ℃から室温程度の温度で反応させることにより、容易に調製することができる。ジクロロメチレントリフェニルホスホランと2-置換フェニル-2-オキソ酢酸エチル(5a)との反応は、室温から100 ℃程度の加熱条件下で実施することができる。反応は有機溶媒中で行うことができ、反応に害を及ぼさない溶媒であれば特に制限は無く使用することができ、ジクロロメタンやクロロホルム等のハロンゲン系溶媒が、収率がよい点で好ましい。反応終了後は通常の後処理により2-(置換フェニル)アクリル酸エチル(7a)を得ることができ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーあるいは蒸留等により精製することができる。
 リンイリドの調製に用いる第三級ホスフィンとしては、トリフェニルホスフィンに限定されるものではないが、入手容易であり、収率もよい点でトリフェニルホスフィンが好ましい。
 R1がフッ素原子である2-(置換フェニル)アクリル酸エチル(7a)は、ウィッティヒ試薬であるジフルオロメチレントリフェニルホスホランと、2-置換フェニル-2-オキソ酢酸エチル(5a)を反応させることにより、容易に製造することができる。
 ジフルオロメチレントリフェニルホスホランを用いるα-ケトエステル類のジフルオロメチレン化反応としては、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムとトリフェニルホスフィンから調製したジフルオロメチレントリフェニルホスホランを用いる方法(米国特許4001301号公報、国際公開第2001-095721号パンフレット、特開2004-503475号公報)が開示されている。また、ジブロモジフルオロメタンとトリフェニルホスフィンをN,N-ジメチルアセトアミド溶液中で反応させてホスホニウム塩を形成させ、次いで粉末亜鉛を加えてジフルオロメチレントリフェニルホスホランを調製し、α-ケトエステル類のジフルオロメチレン化反応に利用する方法(特開2008-195678号公報、特開2008-195679号公報)が開示されている。工程2-2では、これらの特許文献に記載された方法に準じて反応を行うことにより、目的とするR1がフッ素原子の2-(置換フェニル)アクリル酸エチル(7a)を容易に製造することができる。
 また、工程2-3において、一般式(6)で表される化合物として、ジブロモジフルオロメタンの代わりにトリクロロフルオロメタンを用いてクロロフルオロメチレントリフェニルホスホランを調製し、2-置換フェニル-2-オキソ酢酸エチル(5a)を反応させることにより、2個のR1のうち、一方が塩素原子、他方がフッ素原子である2-(置換フェニル)アクリル酸エチル(7a)を製造することができる。
 反応終了後、目的物を含む反応系から常法により目的物を単離し、必要に応じて再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また、得られた目的生成物を精製することなく、そのまま次の工程の原料として用いることができる場合もある。
 工程2-4は、2-(置換フェニル)アクリル酸エチル(7a)と置換ヒドラジン類(8)又はその化学的に許容される塩を、場合によっては塩基の存在下に反応させることにより、ピラゾリノン誘導体(9a)を製造する工程である。
 置換ヒドラジン類(8)の具体的な例としては、ピラゾリジン、ヘキサヒドロピリダジン、1,2-ジアザシクロヘプタン、1,4,5-オキサジアゼパン等を例示することができる。これらの置換ヒドラジン類は、そのまま反応に用いることができるが、塩酸塩や硫酸塩等の化学的に許容される塩も反応に使用することができる。置換ヒドラジン類(8)は一部市販されているが、例えばヘキサヒドロピリダジンは既知の方法(特開平8-109170号公報、特開平10-29981号公報)によって製造することができる。
 工程2-4の反応は、溶媒中で実施することができる。溶媒としては反応に害を及ぼさない溶媒であれば使用することができ、1,4-ジオキサンやTHF、DME、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼンやトルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサンやオクタン等の炭化水素系溶媒、アセトンやメチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒、酢酸エチルやプロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリルやプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、DMFやN,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、DMSO等のスルホキシド系溶媒、水、さらにこれらの混合溶媒を例示することができる。好ましくは、1,4-ジオキサンやTHF等のエーテル系溶媒を例示することができる。
 反応温度に特に制限は無く、室温から使用する溶媒の還流温度までの範囲で適宜選ばれた温度で実施することができる。
 反応を実施する際に塩基を添加することにより、反応を促進することもできる。塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類を例示することができる。好ましくは、トリエチルアミン等の有機塩基や、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を例示することができる。また、置換ヒドラジン類(8)の塩を用いる場合には、塩を形成する酸に見合う量以上の塩基を添加して反応させることが、反応時間が短く、収率がよい点で好ましい。
 反応終了後、目的物を含む反応系から常法により目的物を単離し、必要に応じて再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また、得られた目的生成物を精製することなく、そのまま次の工程の原料として用いることができる場合もある。
 工程2-5は、ピラゾリノン誘導体(9a)のベンゼン環をニトロ化し、ピラゾリノン誘導体(10)を製造する工程である。
 工程2-5のニトロ化は、例えば、濃硫酸中で濃硝酸と濃硫酸から調製した混酸を用いてニトロ化する方法や、無溶媒あるいはジクロロメタン等の溶媒中で発煙硝酸を用いてニトロ化する方法を利用することができる。反応条件等については特に制限は無く、ベンゼン環をニトロ化する一般的な方法に準じて実施することにより、収率及び位置選択性良く目的とするピラゾリノン誘導体(10)を製造することができる。
 反応終了後、目的物を含む反応系から常法により目的物を単離し、必要に応じて再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また、得られた目的生成物を精製することなく、そのまま次の工程の原料として用いることができる場合もある。
 工程2-6は、ピラゾリノン誘導体(10)のベンゼン環上のニトロ基によって活性化されたフッ素原子をアミノ基に置換して、ピラゾリノン誘導体(11a)を製造する工程である。
 工程2-6に用いるアミノ源としては、アンモニア、アンモニア水、カルボン酸のアンモニウム塩、ナトリウムアミド、カリウムアミド等のアミドを例示することができる。簡便な操作で反応させることができ、入手容易なカルボン酸のアンモニウム塩が好ましく、酢酸アンモニウムがより好ましい。
 反応は塩基の存在下に実施することもできる。塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等の有機アミン、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩基、ナトリウムアミド、カリウムアミド等のアミド塩基を例示することができる。
 工程2-6の反応は有機溶媒中で実施することができる。有機溶媒としては反応に害を及ぼさない有機溶媒であれば使用することができ、1,4-ジオキサンやTHF、DME、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼンやトルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサンやオクタン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリルやプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、DMFやN,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、DMSO等のスルホキシド系溶媒、さらにこれらの混合溶媒を例示することができる。また、有機溶媒は、使用するアミノ化剤や塩基によって適宜好適な有機溶媒を選択して使用すればよい。
 反応温度に特に制限はないが、室温から使用する溶媒の還流温度までの範囲で適宜選ばれた温度で反応させればよい。
 反応終了後、目的物を含む反応系から常法により目的物を単離し、必要に応じて再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また、得られた目的生成物を精製することなく、そのまま次の工程の原料として用いることができる場合もある。
 工程2-7は、ピラゾリノン誘導体(11a)のベンゼン環上のニトロ基を還元して、製造方法-1の出発物質となるピラゾリノン誘導体(2a)を製造する工程である。
 ニトロ基の還元は、水素ガスやヒドラジンを用いる接触還元や、鉄やスズ、亜鉛等の金属あるいは金属化合物を用いる金属還元を用いることができる。
 接触還元では、パラジウムや白金、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、オスミウム等の金属触媒を用いる。パラジウム触媒としては、パラジウムブラック、パラジウム担持炭素等を、白金触媒としては、白金担持炭素、酸化白金(IV)水和物等を、ニッケル触媒としては、ラネーニッケル等を、ルテニウムやロジウム、オスミウムの金属触媒としては、ルテニウム担持炭素、ロジウム担持炭素、オスミウム担持炭素等を例示することができる。金属触媒の添加量は、ピラゾリノン誘導体(11a)に対して通常0.0001～10モル％、好ましくは0.1～1.0モル％程度であればよい。
 水素ガスを還元剤として用いる場合、水素ガスの圧力に特に制限は無く、必要に応じて加圧してもよく、その場合は通常0.1～1MPa、好ましくは0.1～0.5MPaの範囲で適宜選ばれた圧力で反応させればよい。ヒドラジンを還元剤として用いる場合には、ピラゾリノン誘導体(11a)1モルに対して1～25モルのヒドラジンを用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。
 還元反応は、通常20～100 ℃、好ましくは40～80 ℃の範囲で適宜選ばれた反応温度で実施すればよい。
 接触還元の反応では、必要に応じて適宜反応溶媒が用いられる。反応溶媒としては、例えば水の他、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、イソブチルアルコール、sec-ブチルアルコール、tert-ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、DME、ジエトキシエタン、THF等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等の有機溶媒が挙げられ、メタノール、酢酸エチル、THF、トルエン等が好ましい。これら反応溶媒は単独で用いても、二種以上適宜組み合わせて用いてもよい。
 鉄やスズ、亜鉛等の金属あるいは金属化合物を用いる金属還元では、それぞれの金属に適した反応条件を適宜選択して反応を実施することにより、収率よく目的物を得ることができる。例えば、鉄-酢酸、鉄-塩酸、スズ-塩酸、亜鉛-塩酸等を用いればよい。反応には、必要に応じて適宜反応溶媒が用いられる。
 反応終了後、目的物を含む反応系から常法により目的物を単離し、必要に応じて再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また、得られた目的生成物を精製することなく、そのまま次の工程の原料として用いることができる場合もある。
 また、本発明化合物の一部であるベンゾイミダゾール環が置換したピラゾリノン誘導体(1a)は、例えば以下の製造方法-3により製造することができる。
＜製造方法-3＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
  (式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記と同じ意味を表す。Lは脱離基を表す。)
 製造方法-3は、ピラゾリノン誘導体(11a)とアシル化剤(3)とを反応させ、ピラゾリノン誘導体(12a)を製造する工程3-1と、ピラゾリノン誘導体(12a)のニトロ基を還元することにより、本発明化合物の一部であるベンゾイミダゾール環が置換したピラゾリノン誘導体(1a)を製造する工程3-2からなる。原料であるピラゾリノン誘導体(11a)の製造方法については、製造方法-2で説明した通りである。
 工程3-1は、ピラゾリノン誘導体(11a)とアシル化剤(3)を塩基の存在下に反応し、ベンゼン環上のアミノ基をアシル化することにより、ピラゾリノン誘導体(12a)を製造する工程である。
 塩基としては、トリエチルアミンやトリブチルアミン、DIPEA、DMAP、ピリジンなどの有機塩基、水素化ナトリウムやナトリウムアミド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類、メチルリチウムやブチルリチウム等のリチウム塩基等を例示することができる。収率がよい点でトリエチルアミン、DMAP、ピリジンなどの有機塩基が好ましい。
 工程3-1の反応は、有機溶媒中で実施することができる。有機溶媒としては反応に害を及ぼさない有機溶媒であれば使用することができ、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、1,4-ジオキサンやTHF、DME、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼンやトルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサンやオクタン等の炭化水素系溶媒、アセトンやメチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒、酢酸エチルやプロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリルやプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、DMFやN,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、DMSO等のスルホキシド系溶媒、さらにこれらの混合溶媒を例示することができる。また、有機溶媒は、使用する塩基によって適宜好適な有機溶媒を選択して使用すればよい。
 反応温度に特に制限はないが、-78 ℃から使用する溶媒の還流温度までの範囲で適宜選ばれた温度で反応させればよい。
 一般式(3)で示されるアシル化剤(R6-COL)については、製造方法-1(工程1-1)おいて説明した通りである。
 反応終了後、目的物を含む反応系から常法により目的物を単離し、必要に応じて再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等で精製することができる。
 工程3-2は、ピラゾリノン誘導体(12a)のニトロ基を還元することにより、本発明化合物の一部であるベンゾイミダゾール環が置換したピラゾリノン誘導体(1a)を製造する工程である。ニトロ基の還元は、水素ガスやヒドラジンを用いる接触還元や、鉄やスズ、亜鉛等の金属あるいは金属化合物を用いる金属還元を用いることができる。
 接触還元では、パラジウムや白金、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、オスミウム等の金属触媒を用いる。パラジウム触媒としては、パラジウムブラック、パラジウム担持炭素等を、白金触媒としては、白金担持炭素、酸化白金(IV)水和物等を、ニッケル触媒としては、ラネーニッケル等を、ルテニウムやロジウム、オスミウムの金属触媒としては、ルテニウム担持炭素、ロジウム担持炭素、オスミウム担持炭素等を例示することができる。金属触媒の添加量は、ピラゾリノン誘導体(11a)に対して通常0.0001～10モル％、好ましくは0.1～1.0モル％程度であればよい。
 水素ガスを還元剤として用いる場合、水素ガスの圧力に特に制限は無く、必要に応じて加圧してもよく、その場合は通常0.1～1MPa、好ましくは0.1～0.5MPaの範囲で適宜選ばれた圧力で反応させればよい。ヒドラジンを還元剤として用いる場合には、ピラゾリノン誘導体(11a)1モルに対して1～25モルのヒドラジンを用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。
 還元反応は、通常20～100 ℃、好ましくは40～80 ℃の範囲で適宜選ばれた反応温度で実施すればよい。
 接触還元の反応では、必要に応じて適宜反応溶媒が用いられる。反応溶媒としては、例えば水の他、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、イソブチルアルコール、sec-ブチルアルコール、tert-ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、DME、ジエトキシエタン、THF等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等の有機溶媒が挙げられ、メタノール、酢酸エチル、THF、トルエン等が好ましい。これら反応溶媒は単独で用いても、二種以上適宜組み合わせて用いてもよい。
 鉄やスズ、亜鉛等の金属あるいは金属化合物を用いる金属還元では、それぞれの金属に適した反応条件を適宜選択して反応を実施することにより、収率よく目的物を得ることができる。例えば、鉄-酢酸、鉄-塩酸、スズ-塩酸、亜鉛-塩酸等を用いればよい。反応には、必要に応じて適宜反応溶媒が用いられる。
 反応終了後、目的物を含む反応系から常法により目的物を単離し、必要に応じて再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また、得られた目的生成物を精製することなく、そのまま次の工程の原料として用いることができる場合もある。
 本発明化合物の一部であるベンゾオキサゾール環が置換したピラゾリノン誘導体(1b)は、例えば以下の製造方法-4により製造することができる。ここで、ピラゾリノン誘導体(1b)とは、前記一般式(1)において、Arが前記一般式(Ar-b)で示されるベンゾオキサゾール-4-イル基である化合物である。
＜製造方法-4＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
  (式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記と同じ意味を表す。Lは脱離基を表す。)
 製造方法-4(工程4-1)は、ピラゾリノン誘導体(2b)とアシル化剤(3)とを反応させ、本発明化合物の一部であるピラゾリノン誘導体(1b)を製造する方法である。ここで、原料であるピラゾリノン誘導体(2b)とは、前記一般式(2)で示されるピラゾリノン誘導体において、W1がO(酸素原子)でW2がNHである化合物である。
 工程4-1の反応は、塩基と縮合剤の存在下で実施する。まず、ピラゾリノン誘導体(2b)とアシル化剤(3)とが塩基の存在下に反応し、ベンゼン環上のアミノ基がアシル化されてアミドとなり、次いで、縮合剤により隣接する水酸基とが脱水縮合し、ベンゾオキサゾール環が構築されてピラゾリノン誘導体(1b)を与える。
 塩基としては、トリエチルアミンやトリブチルアミン、DIPEA、DMAP、ピリジンなどの有機塩基、水素化ナトリウムやナトリウムアミド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類、メチルリチウムやブチルリチウム等のリチウム塩基等を例示することができる。収率がよい点でトリエチルアミン、DMAP、ピリジンなどの有機塩基が好ましい。
 縮合剤としては、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム、p-トルエンスルホン酸2,6-ジメチルピリジニウム、p-トルエンスルホン酸2,4,6-トリメチルピリジニウム、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、塩化チオニル等を例示することができる。トリフルオロ酢酸無水物のようなアシル化剤(3)を用いる場合には、縮合剤を添加すること無く反応が進行し、収率よく目的物を得ることもできる。
 工程4-1の反応は、有機溶媒中で実施することができる。有機溶媒としては反応に害を及ぼさない有機溶媒であれば使用することができ、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、1,4-ジオキサンやTHF、DME、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼンやトルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサンやオクタン等の炭化水素系溶媒、アセトンやメチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒、酢酸エチルやプロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリルやプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、DMFやN,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、DMSO等のスルホキシド系溶媒、さらにこれらの混合溶媒を例示することができる。また、有機溶媒は、使用する塩基や縮合剤によって適宜好適な有機溶媒を選択して使用すればよい。
 反応温度に特に制限はないが、-78 ℃から使用する溶媒の還流温度までの範囲で適宜選ばれた温度で反応させればよい。
 一般式(3)で示されるアシル化剤(R6-COL)については、製造方法-1(工程1-1)おいて説明した通りである。
 反応終了後、目的物を含む反応系から常法により目的物を単離し、必要に応じて再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等で精製することができる。
 製造方法-4の出発物質となるピラゾリノン誘導体(2b)は、例えば以下の製造方法-5により製造することができる。
＜製造方法-5＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
  (式中、R1、R2、R3、R4及びR5は前記と同じ意味を表す。Xはハロゲン原子を表す。)
 製造方法-5は、臭化ベンゼン類(4c)をニトロ化して臭化ベンゼン類(4d)を製造する工程5-1、臭化ベンゼン類(4d)のニトロ基によって活性化されたフッ素原子をイソプロピルオキシ基で置換して臭化ベンゼン類(4e)を製造する工程5-2、臭化ベンゼン類(4e)のニトロ基を還元して臭化ベンゼン類(4f)を製造する工程5-3、臭化ベンゼン類(4f)のアミノ基をザンドマイヤー反応によってハロゲン原子に変換し、臭化ベンゼン類(4g)を製造する工程5-4、臭化ベンゼン類(4g)から調製したGrignard(グリニヤール)試薬にシュウ酸ジエチルを反応させて、2-置換フェニル-2-オキソ酢酸エチル(5b)を製造する工程5-5、2-置換フェニル-2-オキソ酢酸エチル(5b)のα位のカルボニル基を、トリフェニルホスフィンとR1 2CX2(6)から調製したWittig(ウィッティヒ)試薬で処理してジハロメチレン化して2-(置換フェニル)アクリル酸エチル(7b)を製造する工程5-6、2-(置換フェニル)アクリル酸エチル(7b)と置換ヒドラジン類(8)を反応させてピラゾリノン誘導体(9b)を製造する工程5-7、ピラゾリノン誘導体(9b)のイソプロピルオキシ基を水酸基に変換して、ピラゾリノン誘導体(9c)を製造する工程5-8、ピラゾリノン誘導体(9c)をニトロ化して、ピラゾリノン誘導体(9d)を製造する工程5-9、ピラゾリノン誘導体(9d)のニトロ基を還元して、製造方法-4の出発物質となるピラゾリノン誘導体(2b)を製造する工程5-10からなる。
 工程5-1は、臭化ベンゼン類(4c)をニトロ化して臭化ベンゼン類(4d)を製造する工程である。
 工程5-1のニトロ化は、例えば、濃硫酸中で濃硝酸と濃硫酸から調製した混酸を用いてニトロ化する方法や、無溶媒あるいはジクロロメタン等の溶媒中で発煙硝酸を用いてニトロ化する方法を利用することができる。反応条件等については特に制限は無く、ベンゼン環をニトロ化する一般的な方法に準じて実施することにより、収率及び位置選択性良く目的とする臭化ベンゼン類(4d)を製造することができる。
 反応終了後、目的物を含む反応系から常法により目的物を単離し、必要に応じて再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また、得られた目的生成物を精製することなく、そのまま次の工程の原料として用いることができる場合もある。
 工程5-2は、臭化ベンゼン類(4d)を塩基の存在下にイソプロピルアルコールと反応させ、ニトロ基によって活性化されたフッ素原子をイソプロピルオキシ基で置換した臭化ベンゼン類(4e)を製造する工程である。
 反応は塩基の存在下に実施する。塩基としては、トリエチルアミンやトリブチルアミン、DMAP、ピリジンなどの有機塩基、水素化ナトリウムやナトリウムアミド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基等を例示することができる。収率がよい点で炭酸セシウムなどの無機塩基が好ましい。
 工程5-2の反応は有機溶媒中で実施することができる。有機溶媒としては反応に害を及ぼさない有機溶媒であれば使用することができ、1,4-ジオキサンやTHF、DME、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼンやトルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサンやオクタン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリルやプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、DMFやN,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、DMSO等のスルホキシド系溶媒、さらにこれらの混合溶媒を例示することができる。また、有機溶媒は、使用する塩基によって適宜好適な有機溶媒を選択して使用すればよい。また、反応試剤であるイソプロピルアルコールを溶媒として用いてもよい。反応温度に特に制限は無く、室温程度の温度でも反応は充分進行し、収率よく目的物を得ることができる。
 反応終了後、目的物を含む反応系から常法により目的物を単離し、必要に応じて再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また、得られた目的生成物を精製することなく、そのまま次の工程の原料として用いることができる場合もある。
 工程5-3は、臭化ベンゼン類(4e)のニトロ基を還元して臭化ベンゼン類(4f)を製造する工程である。
 ニトロ基の還元は、水素ガスやヒドラジンを用いる接触還元や、鉄やスズ、亜鉛等の金属あるいは金属化合物を用いる金属還元を用いることができる。
 接触還元では、パラジウムや白金、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、オスミウム等の金属触媒を用いる。パラジウム触媒としては、パラジウムブラック、パラジウム担持炭素等を、白金触媒としては、白金担持炭素、酸化白金(IV)水和物等を、ニッケル触媒としては、ラネーニッケル等を、ルテニウムやロジウム、オスミウムの金属触媒としては、ルテニウム担持炭素、ロジウム担持炭素、オスミウム担持炭素等を例示することができる。金属触媒の添加量は、臭化ベンゼン類(4e)に対して通常0.0001～10モル％、好ましくは0.1～1.0モル％程度であればよい。
 水素ガスを還元剤として用いる場合、水素ガスの圧力に特に制限は無く、必要に応じて加圧してもよく、その場合は通常0.1～1MPa、好ましくは0.1～0.5MPaの範囲で適宜選ばれた圧力で反応させればよい。ヒドラジンを還元剤として用いる場合には、臭化ベンゼン類(4e)1モルに対して1～25モルのヒドラジンを用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。
 還元反応は、通常20～100 ℃、好ましくは40～80 ℃の範囲で適宜選ばれた反応温度で実施すればよい。
 接触還元の反応では、必要に応じて適宜反応溶媒が用いられる。反応溶媒としては、例えば水の他、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、イソブチルアルコール、sec-ブチルアルコール、tert-ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、DME、ジエトキシエタン、THF等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等の有機溶媒が挙げられ、メタノール、酢酸エチル、THF、トルエン等が好ましい。これら反応溶媒は単独で用いても、二種以上適宜組み合わせて用いてもよい。
 鉄やスズ、亜鉛等の金属あるいは金属化合物を用いる金属還元では、それぞれの金属に適した反応条件を適宜選択して反応を実施することにより、収率よく目的物を得ることができる。例えば、鉄-酢酸、鉄-塩酸、スズ-塩酸、亜鉛-塩酸等を用いればよい。反応には、必要に応じて適宜反応溶媒が用いられる。
 反応終了後、目的物を含む反応系から常法により目的物を単離し、必要に応じて再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的の臭化ベンゼン類(4f)を製造することができる。また、得られた目的生成物を精製することなく、そのまま次の工程の原料として用いることができる場合もある。
 工程5-4は、臭化ベンゼン類(4f)のアミノ基をザンドマイヤー反応によってハロゲン原子に変換して臭化ベンゼン類(4g)を製造する工程である。
 工程5-4は、銅(I)塩などを用いて芳香族ジアゾニウム塩をハロゲン化芳香族化合物に変換するいわゆるザンドマイヤー反応である。臭化ベンゼン類(4f)から調製した芳香族ジアゾニウム塩を、塩化銅(I)で処理すれば、アミノ基を塩素原子に、臭化銅(I)で処理すれば、アミノ基を臭素原子に変換することができる。また、ヨウ化カリウムで処理すれば、アミノ基をヨウ素原子に変換することができる。さらに、臭化ベンゼン類(4f)から調製した芳香族ジアゾニウム塩を、テトラフルオロホウ酸銀で処理してテトラフルオロボラート塩に変えて加熱すれば、アミノ基をフッ素原子に変換することができる。
 該ハロゲン化において、使用する溶媒や反応時間、反応温度等の反応条件は、使用する原料や反応試剤に好適な条件を適宜選択すればよい。
 臭化ベンゼン類(4f)のジアゾニウム塩の調製には、亜硝酸ナトリウムや亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸化合物を用いることができる。
 工程5-5は、臭化ベンゼン類(4g)から調製したGrignard(グリニヤール)試薬にシュウ酸ジエチルを反応させて、2-置換フェニル-2-オキソ酢酸エチル(5b)を製造する工程である。
 臭化ベンゼン類(4g)のグリニヤール試薬は、一般的なグリニヤール試薬の調製方法に準じて調製することができる。金属マグネシウムに有機溶媒を加え、次いで臭化ベンゼン類(4g)を加えて撹拌することにより、容易に調製することできる。有機溶媒としては、THF、DME、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒を用いることができ、収率がよい点でTHFが好ましい。反応温度に特に制限は無く、室温で充分に反応は進行するが、必要に応じて加熱してもよい。また、触媒量のヨウ素を添加することにより、反応を促進することができる。
 また、臭化ベンゼン類(4g)のグリニヤール試薬は、一般的な化学的手法であるグリニヤール交換反応よっても調製することができ、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリドとの反応によって調製することができる。臭化ベンゼン類(4g)の溶液(例えばTHF溶液)に、低温下でイソプロピルマグネシウムクロリドのTHF溶液を加え、徐々に室温まで昇温させながら反応させることにより、臭化ベンゼン類(4g)のグリニヤール試薬を調製することができる。有機溶媒としては、THFの他、DMEやジエチルエーテル等のエーテル系溶媒を用いることができ、収率がよい点でTHFが好ましい。
 さらに、臭化ベンゼン類(4g)の代わりに置換フェニルヨージドを用いてもグリニヤール試薬が調製できることは、当業者において周知であり、市販されている置換フェニルヨージド、あるいは市販の原料から容易に調製可能な置換フェニルヨージドを用いることができる。
 調製した臭化ベンゼン類(4g)のグリニヤール試薬は、単離すること無く、溶液のままシュウ酸ジエチルと反応させることができる。すなわち、例えばシュウ酸ジエチルの、例えばTHF溶液に、調製したグリニヤール試薬を低温下で加え、徐々に室温まで昇温させながら反応させることにより、目的とする2-置換フェニル-2-オキソ酢酸エチル(5b)を製造することができる。また、調製したグリニヤール試薬の溶液にシュウ酸ジエチルの溶液(例えばTHF溶液)を低温下で加え、徐々に室温まで昇温させながら反応させることにより、目的とする2-置換フェニル-2-オキソ酢酸エチル(5b)を製造することができる。有機溶媒としては、THF、DME、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒を用いることができ、収率がよい点でTHFが好ましい。反応温度に特に制限は無いが、過激な反応を抑制するために、反応初期は-40から-78 ℃程度の低温下で実施し、徐々に室温まで昇温させながら反応させることが、収率がよい点で好ましい。
 反応終了後、目的物を含む反応系から常法により目的物を単離し、必要に応じて再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また、得られた目的生成物を精製することなく、そのまま次の工程の原料として用いることができる場合もある。
 工程5-6は、2-置換フェニル-2-オキソ酢酸エチル(5b)のα位のカルボニル基を、トリフェニルホスフィンとR1 2CX2(6)から調製したWittig(ウィッティヒ)試薬で処理してジハロメチレン化して2-(置換フェニル)アクリル酸エチル(7b)を製造する工程である。
 R1が塩素原子である2-(置換フェニル)アクリル酸エチル(7b)は、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素(一般式(6)においてR1 = X = Cl)から調製したウィッティヒ試薬のジクロロメチレントリフェニルホスホラン(リンイリド)と、2-置換フェニル-2-オキソ酢酸エチル(5b)を反応させることにより、容易に製造することができる。
 ジクロロメチレントリフェニルホスホランは、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素を、例えばジクロロメタンなどの有機溶媒中で0 ℃から室温程度の温度で反応させることにより、容易に調製することができる。ジクロロメチレントリフェニルホスホランと2-置換フェニル-2-オキソ酢酸エチル(5b)との反応は、室温から100 ℃程度の加熱条件下で実施することができる。反応は有機溶媒中で行うことができ、反応に害を及ぼさない溶媒であれば特に制限は無く使用することができ、ジクロロメタンやクロロホルム等のハロンゲン系溶媒が、収率がよい点で好ましい。反応終了後は通常の後処理により2-(置換フェニル)アクリル酸エチル(7b)を得ることができ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーあるいは蒸留等により精製することができる。
 リンイリドの調製に用いる第三級ホスフィンとしては、トリフェニルホスフィンに限定されるものではないが、入手容易であり、収率もよい点でトリフェニルホスフィンが好ましい。
 R1がフッ素原子である2-(置換フェニル)アクリル酸エチル(7b)は、ウィッティヒ試薬であるジフルオロメチレントリフェニルホスホランと、2-置換フェニル-2-オキソ酢酸エチル(5b)を反応させることにより、容易に製造することができる。
 ジフルオロメチレントリフェニルホスホランを用いるα-ケトエステル類のジフルオロメチレン化反応としては、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムとトリフェニルホスフィンから調製したジフルオロメチレントリフェニルホスホランを用いる方法(米国特許4001301号公報、国際公開第2001-095721号パンフレット、特開2004-503475号公報)が開示されている。また、ジブロモジフルオロメタンとトリフェニルホスフィンをN,N-ジメチルアセトアミド溶液中で反応させてホスホニウム塩を形成させ、次いで粉末亜鉛を加えてジフルオロメチレントリフェニルホスホランを調製し、α-ケトエステル類のジフルオロメチレン化反応に利用する方法(特開2008-195678号公報、特開2008-195679号公報)が開示されている。工程5-6では、これらの特許文献に記載された方法に準じて反応を行うことにより、目的とするR1がフッ素原子の2-(置換フェニル)アクリル酸エチル(7b)を容易に製造することができる。
 また、工程5-6において、一般式(6)で表される化合物として、ジブロモジフルオロメタンの代わりにトリクロロフルオロメタンを用いてクロロフルオロメチレントリフェニルホスホランを調製し、2-置換フェニル-2-オキソ酢酸エチル(5b)を反応させることにより、2個のR1のうち、一方が塩素原子、他方がフッ素原子である2-(置換フェニル)アクリル酸エチル(7b)を製造することができる。
 反応終了後、目的物を含む反応系から常法により目的物を単離し、必要に応じて再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また、得られた目的生成物を精製することなく、そのまま次の工程の原料として用いることができる場合もある。
 工程5-7は、2-(置換フェニル)アクリル酸エチル(7b)と置換ヒドラジン類(8)を反応させてピラゾリノン誘導体(9b)を製造する工程である。
 置換ヒドラジン類(8)の具体的な例としては、ピラゾリジン、ヘキサヒドロピリダジン、1,2-ジアザシクロヘプタン、1,4,5-オキサジアゼパン等を例示することができる。これらの置換ヒドラジン類は、そのまま反応に用いることができるが、塩酸塩や硫酸塩等の化学的に許容される塩も反応に使用することができる。置換ヒドラジン類(8)は一部市販されているが、例えばヘキサヒドロピリダジンは既知の方法(特開平8-109170号公報、特開平10-29981号公報)によって製造することができる。
 工程5-7の反応は、溶媒中で実施することができる。溶媒としては反応に害を及ぼさない溶媒であれば使用することができ、1,4-ジオキサンやTHF、DME、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼンやトルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサンやオクタン等の炭化水素系溶媒、アセトンやメチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒、酢酸エチルやプロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリルやプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、DMFやN,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、DMSO等のスルホキシド系溶媒、水、さらにこれらの混合溶媒を例示することができる。好ましくは、1,4-ジオキサンやTHF等のエーテル系溶媒を例示することができる。
 反応温度に特に制限は無く、室温から使用する溶媒の還流温度までの範囲で適宜選ばれた温度で実施することができる。
 反応を実施する際に塩基を添加することにより、反応を促進することもできる。塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類を例示することができる。好ましくは、トリエチルアミン等の有機塩基や、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を例示することができる。また、置換ヒドラジン類(8)の塩を用いる場合には、塩を形成する酸に見合う量以上の塩基を添加して反応させることが、反応時間が短く、収率がよい点で好ましい。
 反応終了後、目的物を含む反応系から常法により目的物を単離し、必要に応じて再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また、得られた目的生成物を精製することなく、そのまま次の工程の原料として用いることができる場合もある。
 工程5-8は、ピラゾリノン誘導体(9b)のイソプロピルオキシ基を水酸基に変換して、ピラゾリノン誘導体(9c)を製造する工程である。
 工程5-8の反応は、イソプロピルフェニルエーテルを、酸を用いて開裂させる反応である。酸としては、硫酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などのスルホン酸を例示することができる。安価であり、収率がよい点で硫酸が好ましく、濃硫酸がより好ましい。
 反応は有機溶媒中で実施することができる。有機溶媒としては反応に害を及ぼさない有機溶媒であれば使用することができ、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼンやトルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサンやオクタン等の炭化水素系溶媒、さらにこれらの混合溶媒を例示することができる。収率がよい点でハロゲン化溶媒が好ましい。
 反応温度に特に制限は無く、室温から使用する溶媒の還流温度までの範囲で適宜選ばれた温度で実施することができるが、室温程度の温度で充分反応は進行し、収率よく目的物を得ることができる。
 反応終了後、目的物を含む反応系から常法により目的物を単離し、必要に応じて再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また、得られた目的生成物を精製することなく、そのまま次の工程の原料として用いることができる場合もある。
 工程5-9は、ピラゾリノン誘導体(9c)をニトロ化して、ピラゾリノン誘導体(9d)を製造する工程である。
 工程5-9のニトロ化は、例えば、濃硫酸中で濃硝酸と濃硫酸から調製した混酸を用いてニトロ化する方法や、無溶媒あるいはジクロロメタン等の溶媒中で発煙硝酸を用いてニトロ化する方法を利用することができる。反応条件等については特に制限は無く、ベンゼン環をニトロ化する一般的な方法に準じて実施することにより、収率及び位置選択性良く目的とするピラゾリノン誘導体(9d)を製造することができる。
 反応終了後、目的物を含む反応系から常法により目的物を単離し、必要に応じて再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また、得られた目的生成物を精製することなく、そのまま次の工程の原料として用いることができる場合もある。
 工程5-10は、ピラゾリノン誘導体(9d)を還元して、製造方法-4の出発物質となるピラゾリノン誘導体(2b)を製造する工程である。
 工程5-10の還元は、工程5-3の還元と同様に実施することにより、目的とするピラゾリノン誘導体(2b)を収率よく製造することができる。
 本発明化合物の一部であるベンゾオキサゾール環が置換したピラゾリノン誘導体(1c)は、例えば以下の製造方法-6により製造することができる。ここで、ピラゾリノン誘導体(1c)とは、前記一般式(1)において、Arが前記一般式(Ar-c)で示されるベンゾオキサゾール-7-イル基である化合物である。
＜製造方法-6＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
  (式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記と同じ意味を表す。Lは脱離基を表す。)
 製造方法-6(工程6-1)は、ピラゾリノン誘導体(2d)とアシル化剤(3)とを反応させ、本発明化合物の一部であるピラゾリノン誘導体(1c)を製造する方法である。ここで、原料であるピラゾリノン誘導体(2d)とは、前記一般式(2)で示されるピラゾリノン誘導体において、W1がNHでW2がO(酸素原子)である化合物である。
 工程6-1の反応は、製造方法-4の工程4-1と同様の反応であり、使用する塩基、縮合剤、有機溶媒、反応温度、アシル化剤(3)等については、工程4-1で説明した通りである。
 製造方法-6の出発物質となるピラゾリノン誘導体(2d)は、例えば以下の製造方法-7により製造することができる。
＜製造方法-7＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
  (式中、R1、R2、R3、R4及びR5は前記と同じ意味を表す。Xはハロゲン原子を表す。)
 製造方法-7は、ピラゾリノン誘導体(10)のベンゼン環上のニトロ基によって活性化されたフッ素原子を水酸基に置換して、ピラゾリノン誘導体(12b)を製造する工程7-1と、ピラゾリノン誘導体(12b)のニトロ基を還元して、製造方法-6の出発物質となるピラゾリノン誘導体(2d)を製造する工程7-2からなる。
 工程7-1は、ピラゾリノン誘導体(10)のベンゼン環上のニトロ基によって活性化されたフッ素原子を水酸基に置換して、ピラゾリノン誘導体(12b)を製造する工程である。
 工程7-1の水酸化反応では、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物の水溶液を用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。アルカリ金属水酸化物の使用量は特に制限はないが、収率のよい点で原料に対して1～20等量用いればよい。アルカリ金属水酸化物の水溶液の濃度も特に制限はなく、1～10M濃度から適宜位選ばれた濃度で使用すればよい。
 工程7-1の反応は有機溶媒中で実施することができる。有機溶媒としては反応に害を及ぼさない有機溶媒であれば使用することができ、また、アルカリ金属水酸化物の水溶液を用いることから、水と均一に混合しうる溶媒が好ましく、例えば、1,4-ジオキサンやTHF等のエーテル系溶媒、アセトニトリルやプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、DMFやN,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、DMSO等のスルホキシド系溶媒、さらにこれらの混合溶媒を例示することができる。また、有機溶媒は、使用するアルカリ金属水酸化物の水溶液によって適宜好適な有機溶媒を選択して使用すればよい。
 反応温度に特に制限はないが、0 ℃から温度までの範囲で適宜選ばれた温度で反応させればよい。
 反応終了後、目的物を含む反応系から常法により目的物を単離し、必要に応じて再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また、得られた目的生成物を精製することなく、そのまま次の工程の原料として用いることができる場合もある。
 工程7-2は、ピラゾリノン誘導体(12b)のニトロ基を還元して、製造方法-6の出発物質となるピラゾリノン誘導体(2d)を製造する工程である。
 工程7-2の還元反応は、製造方法-5の工程5-3及び工程5-10と同様に実施することにより、目的とするピラゾリノン誘導体(2d)を収率よく製造することができる。
 つぎに、本発明のピラゾリノン誘導体を有効成分とする本発明の除草剤及びその使用方法について説明する。
 本発明のピラゾリノン誘導体は優れた雑草防除効果を有し、除草剤の有効成分として使用することができる。また、良好な残効性や作物-雑草間の選択性等の優れたプロファイルを有している。
 本発明のピラゾリノン誘導体は、水田、畑、樹園地、湿地等に発生する1年生、越年生及び多年生の雑草を防除するのに有用である。より具体的には、メヒシバ、エノコログサ、イヌビエ、スズメノテッポウ、カラスムギ、アオビユ、スベリヒユ、アオゲイトウ、イチビ、シロザ、イヌタデ、マルバアサガオ、マメアサガオ、ヒメオドリコソウ、ホトケノザ、オナモミ、ブタクサ、ヤエムグラ、ハコベ、ナズナ、ヨモギ、オオイヌノフグリ等の畑地雑草や、タイヌビエ、タマガヤツリ、マツバイ、イヌホタルイ、ミズガヤツリ、クログワイ、コナギ、アゼナ、キカシグサ、ミズアオイ、ヒメミソハギ、ミゾハコベ、ウリカワ、オモダカ、アメリカアゼナ、タカサブロウ、イボクサ等の水田雑草等を防除することができる。
 また、本発明のピラゾリノン誘導体は、トウモロコシ、コムギ、ダイズ等の栽培作物に対して良好な選択性を有しており、各種の栽培作物(例えば、トウモロコシ、コムギ、オオムギ、イネ、ダイズ、ナタネ、テンサイ、綿花等)を適用作物とした除草剤としての優れたプロファイルを有する。
 本発明のピラゾリノン誘導体は、出芽前及び出芽後にある雑草に対して優れた除草効果を示すことから、除草剤として用いるにあたっては、作物等の植え付け予定地に予め処理するか、あるいは作物等の植え付け後、雑草の発生始期から生育期に処理することで、本発明のピラゾリノン誘導体の特徴ある生理活性をより効果的に発揮させることができる。しかし本発明の除草剤は、このような態様での使用に限定されるものではなく、例えば、畑地、水田、水田刈り取り跡、休耕田畑、畦畔、農道、水路、牧草造成地、墓地、公園、道路、運動場、建物の周辺の空き地、開墾地、線路端又は森林等の雑草の駆除のために使用することもできる。この場合、雑草の発生始期までに処理するのが経済的にも最も有利かつ効果的であるが、必ずしもこれに限定されず、生育期にある雑草も防除することが可能である。
 本発明のピラゾリノン誘導体を除草剤として使用するにあたっては、農薬製剤上の常法に従い、使用上都合のよい形状に製剤して使用すればよい。一般には、本発明のピラゾリノン誘導体を、適当な液体担体あるいは固体担体に適当な割合に配合して、溶解、分散、懸濁、混合、含浸若しくは吸着させ、使用目的に叶った剤形に製剤化して使用する。
 本発明の除草剤の製剤形態としては、例えば、水和剤、顆粒水和剤、水溶剤、乳剤、液剤、油剤、噴霧剤、粉剤、DL(ドリフトレス)型粉剤、粒剤、微粒剤、微粒剤F、細粒剤F、フロアブル剤、ドライフロアブル剤、ジャンボ剤、錠剤、ペースト剤等を挙げることができる。
 これらの製剤は、必要に応じて、例えば乳化剤、分散剤、展着剤、浸透剤、湿潤剤、結合剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、着色剤等の補助剤を適当な割合でさらに添加され、公知の方法で調製することができる。
 製剤化する際に使用される液体担体としては、例えば、水；メタノールやエタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール等のアルコール類；アセトンやメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類；ジオキサンやテトラヒドロフラン、ジプロピルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル類；ヘキサンやオクタン、シクロヘキサン、灯油、燃料油、機械油等の脂肪族炭化水素類；ベンゼンやトルエン、キシレン、ソルベントナフサ、メチルナフタレン等の芳香族炭化水素類:ジクロロメタンやクロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；DMFやジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等の酸アミド類、酢酸エチルや酢酸ブチル、フタル酸ジイソプロピル、フタル酸ジブチル、脂肪酸グリセリンエステル等のエステル類；アセトニトリルやプロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド類等のスルホキシド類；等を挙げることができる。これらの液体担体は単独若しくは二種以上を適当な比率で混合して使用することもできる。
 製剤化する際に使用される固体担体としては、カオリンやベントナイト、酸性白土、クレイ等の粘土類、滑石粉やろう石粉等のタルク類、珪藻土やホワイトカーボン、雲母粉等のシリカ類等の鉱物性粉末；大豆粉やCMC、タバコ粉、小麦粉(穀物粉)、木粉等の植物性粉末；炭酸カルシウムや重炭酸ナトリウム、塩化カリウム、硫酸アンモニウム、硫酸カリウム等の無機塩類；乳糖やブドウ糖等の糖類；アルミナや活性炭等のその他の固体担体；等が挙げられる。これらの固体担体は単独で若しくは二種以上を適当な割合で混合して使用することもできる。
 製剤化する際に使用する液体担体又は固体担体は、製剤全体に対して通常1～99重量％、好ましくは約10～99重量％の割合で用いられる。
 製剤化する際には、目的に応じて、乳化剤、分散剤、展着剤、浸透剤、湿潤剤等の補助剤を使用する。補助剤は、用途に応じて一種又は二種以上を併用してもよいが、全く使用しないことも可能である。担体への有効成分の乳化、分散、可溶化及び／又は湿潤の目的で、通常界面活性剤が用いられる。
 界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン多価アルコール脂肪酸エステル、しょ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン系界面活性剤；アルキル硫酸エステル塩、アルキルアリールスルホン酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩、ポリオキシアルキレンアリルフェニルエーテルスルホン酸塩類、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルスルホン酸塩類、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテルリン酸エステル塩、リグニンスルホン酸塩、ナフタレンスルホネートホルムアルデヒド重縮合物等のアニオン性界面活性剤；アルキルトリメチルアンモニウムクロリド(C12～18), メチル・ポリオキシエチレン・アルキルアンモニウムクロリド(C12～18), アルキル・N-メチルピリジウムブロミド(C12～18), モノ又はジアルキル(C12～18)メチル化アンモニウムクロリド,アルキル(C12～18)ペンタメチルプロピレンジアミンジクロリド等のアンモニウム型界面活性剤や、アルキルジメチルベンザルコニウムクロリド(C12～18), ベンゼトニウムクロリド(オクチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド)等のベンザルコニウム型界面活性剤等のカチオン系界面活性剤；ジアルキル(C8～12)ジアミノエチルベタイン、アルキル(C12～18)ジメチルベンジルベタイン、ジアルキル(C8～12)ジアミノエチルグリシン、アルキル(C12～18)ジメチルベンジルグリシン等の両性系界面活性剤などが挙げられる。これらの界面活性剤は、用途に応じて一種又は二種以上を用いることができる。また、界面活性剤は、製剤全体に対して通常0.1～50重量％、好ましくは約0.1～25重量％の割合で用いられる。
 結合剤及び増粘剤としては、例えば、デキストリン、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、ポリカルボン酸系高分子化合物、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、リグニンスルホン酸ナトリウム、リグニンスルホン酸カルシウム、ポリアクリル酸ナトリウム、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ベントナイト系鉱物質、ポリアクリル酸とその誘導体、ホワイトカーボン、天然の糖類誘導体(例えば、キサンタンガム、グアーガム等)等が挙げられる。
 本発明の除草剤における本発明のピラゾリノン誘導体の含有割合は、使用目的によって適宜加減すればよいため特に制限されないが、通常0.01～90重量％程度であり、例えば、乳剤、水和剤、顆粒水和剤、液剤、水溶剤、フロアブル剤等では、1～90重量％の割合であり、油剤、粉剤、DL型粉剤等では通常、0.01～10重量％の割合であり、微粒剤、微粒剤F、細粒剤F、粒剤等では通常、0.05～10重量％の割合である。乳剤、水和剤、顆粒水和剤、液剤、水溶剤、フロアブル剤等は、通常は水等で適宜希釈して使用され、通常は約100～100,000倍に希釈して使用する。
 つぎに、本発明の除草剤の使用方法について説明する。本発明の除草剤は、土壌散布、水面散布、茎葉散布、空中散布等、公知の農薬の施用方法にて用いることができる。
 本発明の除草剤を畑地又は水田用の除草剤として用いる場合の使用量(すなわち、有効量)は、適用地域、適用時期、施用方法、対象草種、栽培作物等を考慮して適宜設定すればよいが、通常、本発明化合物として畑地又は水田1ヘクタールあたり1～5000 g程度、好ましくは10～1000 g程度である。
 本発明の除草剤は、畑地雑草防除用としては通常、出芽前土壌混和処理剤、出芽前土壌処理剤又は出芽後茎葉処理剤として使用される。水田雑草防除用としては通常、湛水土壌処理剤又は茎葉兼土壌処理剤として使用される。
 また、本発明の除草剤は、必要に応じて、1種又は2種以上の他の除草剤、殺虫剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、殺菌剤、植物成長調節剤等との混合使用又は併用することもできる。本発明の除草剤は、これらの1種又は2種以上の除草剤、殺虫剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、殺菌剤、植物成長調節剤等の他の有効成分を配合していてもよいし、これらの他の有効成分と混合して使用してもよい。
 本発明化合物と同時に施用及び／又は配合して使用することのできる、他の除草剤の有効成分としては、例えば、
(1)フェノキシ脂肪酸系除草性化合物[2,4-PA、MCP、MCPB、フェノチオール、メコプロップ、フルロキシピル、トリクロピル、クロメプロップ、ナプロアニリド等]、
(2)安息香酸系除草性化合物[2,3,6-TBA、ジカンバ、クロピラリド、ピクロラム、アミノピラリド、キンクロラック、キンメラック等]、
(3)尿素系除草性化合物[ジウロン、リニュロン、クロルトルロン、イソプロツロン、フルオメツロン、イソウロン、テブチウロン、メタベンズチアズロン、クミルロン、ダイムロン、メチルダイムロン等]、
(4)トリアジン系除草性化合物[アトラジン、アメトリン、シアナジン、シマジン、プロパジン、シメトリン、ジメタメトリン、プロメトリン、メトリブジン、トリアジフラム等]、
(5)ビピリジニウム系除草性化合物[パラコート、ジクワット等]、
(6)ヒドロキシベンゾニトリル系除草性化合物[ブロモキシニル、アイオキシニル等]、
(7)ジニトロアニリン系除草性化合物[ペンディメタリン、プロジアミン、トリフルラリン等]、
(8)有機リン系除草性化合物[アミプロホスメチル、ブタミホス、ベンスリド、ピペロホス、アニロホス、グリホサート、グルホシネート、グルホシネート-P、ビアラホス等]、
(9)カーバメート系除草性化合物[ジアレート、トリアレート、EPTC、ブチレート、ベンチオカーブ、エスプロカルブ、モリネート、ジメピペレート、スエップ、クロルプロファム、フェンメディファム、フェニソファム、ピリブチカルブ、アシュラム等]、
(10)酸アミド系除草性化合物[プロパニル、プロピザミド、ブロモブチド、エトベンザニド等]、
(11)クロロアセトアニリド系除草性化合物[アセトクロール、アラクロール、ブタクロール、ジメテナミド、プロパクロール、メタザクロール、メトラクロール、プレチラクロール、テニルクロール、ペトキサミド等]、
(12)ジフェニルエーテル系除草性化合物[アシフルオルフェン、ビフェノックス、オキシフルオルフェン、ラクトフェン、フォメサフェン、クロメトキシニル、アクロニフェン等]、
(13)環状イミド系除草性化合物[オキサジアゾン、シニドンエチル、カルフェントラゾンエチル、スルフェントラゾン、フルミクロラックペンチル、フルミオキサジン、ピラフルフェンエチル、オキサジアルギル、ペントキサゾン、フルチアセットメチル、ブタフェナシル、ベンズフェンジゾン、ベンカルバゾン、サフルフェナシル等]、
(14)ピラゾール系除草性化合物[ベンゾフェナップ、ピラゾレート、ピラゾキシフェン、トプラメゾン、ピラスルホトール等]、
(15)トリケトン系除草性化合物[イソキサフルトール、ベンゾビシクロン、スルコトリオン、メソトリオン、テンボトリオン、テフリルトリオン等]、
(16)アリールオキシフェノキシプロピオン酸系除草性化合物[クロジナホッププロパルギル、シハロホップブチル、ジクロホップメチル、フェノキサプロップエチル、フルアジホップブチル、ハロキシホップメチル、キザロホップエチル、メタミホップ等]、
(17)トリオンオキシム系除草性化合物[アロキシジム、セトキシジム、ブトロキシジム、クレソジム、クロプロキシジム、シクロキシジム、テプラロキシジム、トラルコキシジム、プロフォキシジム等]、
(18)スルホニル尿素系除草性化合物[クロルスルフロン、スルホメツロンメチル、メトスルフロンメチル、クロリムロンエチル、トリベニュロンメチル、トリアスルフロン、ベンスルフロンメチル、チフェンスルフロンメチル、ピラゾスルフロンエチル、プリミスルフロンメチル、ニコスルフロン、アミドスルフロン、シノスルフロン、イマゾスルフロン、リムスルフロン、ハロスルフロンメチル、プロスルフロン、エタメトスルフロンメチル、トリフルスルフロンメチル、フラザスルフロン、シクロスルファムロン、フルピルスルフロン、スルホスルフロン、アジムスルフロン、エトキシスルフロン、オキサスルフロン、ヨードスルフロンメチルナトリウム、フォラムスルフロン、メソスルフロンメチル、トリフロキシスルフロン、トリトスルフロン、オルソスルファムロン、フルセトスルフロン、プロピリスルフロン等]、
(19)イミダゾリノン系除草性化合物[イマザメタベンズメチル、イマザメタピル、イマザモックス、イマザピル、イマザキン、イマゼタピル等]、
(20)スルホンアミド系除草性化合物[フルメトスラム、メトスラム、ジクロスラム、フロラスラム、クロランスラムメチル、ペノキススラム、ピロキススラム等]、
(21)ピリミジニルオキシ安息香酸系除草性化合物[ピリチオバックナトリウム、ビスピリバックナトリウム、ピリミノバックメチル、ピリベンゾキシム、ピリフタリド、ピリミスルファン等]、
(22)その他の系統の除草性化合物[ベンタゾン、ブロマシル、ターバシル、クロルチアミド、イソキサベン、ジノセブ、アミトロール、シンメチリン、トリジファン、ダラポン、ジフルフェンゾピルナトリウム、ジチオピル、チアゾピル、フルカルバゾンナトリウム、プロポキシカルバゾンナトリウム、メフェナセット、フルフェナセット、フェントラザミド、カフェンストロール、インダノファン、オキサジクロメホン、ベンフレセート、ACN、ピリデート、クロリダゾン、ノルフルラゾン、フルルタモン、ジフルフェニカン、ピコリナフェン、ベフルブタミド、クロマゾン、アミカルバゾン、ピノキサデン、ピラクロニル、ピロキサスルホン、チエンカルバゾンメチル、アミノシクロピラクロール、イプフェンカルバゾン等]
等が挙げられるが、これらに限定されることはない。
 植物生長調節剤の有効成分としては、例えば、ヒメキサゾール、パクロブトラゾール、ウニコナゾール-P、イナベンフィド、プロヘキサジオンカルシウム、アビグリシン、1-ナフチルアセトアミド、アブシジン酸、インドール酪酸、エチクロゼート、エテホン、クロキシホナック、クロルメコート、ジクロルプロップ、ジベレリン、プロヒドロジャスモン、ベンジルアミノプリン、ホルクロルフェニュロン、マレイン酸ヒドラジド、過酸化カルシウム、メピコートクロリド、4-CPA等が挙げられるが、これらに限定されることはない。
 殺菌剤の有効成分としては、例えば、
(1)ポリハロアルキルチオ系殺菌性化合物[キャプタン、フォルペット等]、
(2)有機リン系殺菌性化合物[IBP、EDDP、トルクロフォスメチル等]、
(3)べンズイミダゾール系殺菌性化合物[ベノミル、カルベンダジム、チオファネートメチル、チアベンダゾール等]、
(4)カルボキシアミド系殺菌性化合物[カルボキシン、メプロニル、フルトラニル、チフルザミド、フラメトピル、ボスカリド、ペンチオピラド等]、
(5)ジカルボキシイミド系殺菌性化合物[プロシミドン、イプロジオン、ビンクロゾリン等]、
(6)アシルアラニン系殺菌性化合物[メタラキシル等]、
(7)アゾール系殺菌性化合物[トリアジメフォン、トリアジメノール、プロピコナゾール、テブコナゾール、シプロコナゾール、エポキシコナゾール、プロチオコナゾール、イプコナゾール、トリフルミゾール、プロクロラズ、ペンコナゾール、フルシラゾール、ジニコナゾール、ブロムコナゾール、ジフェノコナゾール、メトコナゾール、テトラコナゾール、マイクロブタニル、フェンブコナゾール、ヘキサコナゾール、フルキンコナゾール、トリティコナゾール、ビテルタノール、イマザリル、フルトリアホール等]、
(8)モルフォリン系殺菌性化合物[ドデモルフ、トリデモルフ、フェンプロピモルフ等]、
(9)ストロビルリン系殺菌性化合物[アゾキシストロビン、クレソキシムメチル、メトミノストロビン、トリフロキシストロビン、ピコキシストロビン、ピラクロストロビン、フルオキサストロビン、ジモキシストロビン等]、
(10)抗生物質系殺菌性化合物[バリダマイシンA、ブラストサイジンS、カスガマイシン、ポリオキシン等]、
(11)ジチオカーバメート系殺菌性化合物[マンコゼブ、マネブ、チウラム等]、
(12)その他の殺菌性化合物[フサライド、プロベナゾール、イソプロチオラン、トリシクラゾール、ピロキロン、フェリムゾン、アシベンゾラルSメチル、カルプロパミド、ジクロシメット、フェノキサニル、チアジニル、ジクロメジン、テクロフタラム、ペンシクロン、オキソリニック酸、TPN、トリフォリン、フェンプロピジン、スピロキサミン、フルアジナム、イミノオクタジン、フェンピクロニル、フルジオキソニル、キノキシフェン、フェンヘキサミド、シルチオファム、プロキナジド、シフルフェナミド、塩基性硫酸銅カルシウム、ジクロフルアニド、シプロジニル、ピリメタニル、メパニピリム、ジエトフェンカルブ、ピリベンカルブ、ファモキサドン、フェナミドン、ゾキサミド、エタボキサム、アミスルブロム、イプロバリカルブ、ベンチアバリカルブ、シアゾファミド、マンジプロパミド、メトラフェノン、フルオピラム、ビキサフェン等]等が挙げられるが、これらに限定されることはない。
 殺虫剤の有効成分としては、例えば、
(1)有機リン系殺虫性化合物[フェンチオン、フェニトロチオン、ピリミホスメチル、ダイアジノン、キナルホス、イソキサチオン、ピリダフェンチオン、クロルピリホス、クロルピリホスメチル、バミドチオン、マラチオン、フェントエート、ジメトエート、ジスルホトン、モノクロトホス、テトラクロルビンホス、クロルフェンビンホス、プロパホス、アセフェート、トリクロルホン、EPN、ピラクロホス、ブタチオホス、クロルエトキシホス、シアノホス、ジクロフェンチオン、ジクロルボス、ジメチルビンホス、エチオン、エトプロホス、エトリムホス、ホルモチオン、イソフェンホス、メスルフェンホス、メチダチオン、ナレッド、オキシデプロホス、パラチオン、ホサロン、ホスメット、プロフェノホス、プロチオホス、サリチオン、スルプロホス、テブピリムホス、テメホス、テルブホス、チオメトン、フォレート等]、
(2)カルバメート系殺虫性化合物[カルバリル、メトルカルブ、イソプロカルブ、BPMC、プロポキスル、XMC、カルボフラン、カルボスルファン、ベンフラカルブ、フラチオカルブ、メソミル、チオジカルブ、アラニカルブ、ベンダイオカルブ、クロエトカルブ、エチオフェンカルブ、フェノブカルブ、オキサミル、ピリミカーブ、キシリルカルブ、アルジカルブ等]、
(3)合成ピレスロイド系殺虫性化合物[テフルトリン、ビフェントリン、シクロプロトリン、エトフェンプロックス、アクリナトリン、アレスリン、ベンフルスリン、ベータ- シフルトリン、シフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、エスフェンバレレート、フェンプロパトリン、フェンバレレート、フルシトリネート、フルフェンプロックス、フルメスリン、フルバリネート、ハルフェンプロックス、イミプロトリン、ペルメトリン、プラレトリン、ピレトリン、レスメトリン、シグマ-サイパーメスリン、シラフルオフェン、トラロメトリン、トランスフルトリン、テトラメトリン、フェノトリン、シフェノトリン、アルファシペルメトリン、ゼータシペルメトリン、ラムダシハロトリン、ガンマシハロトリン、フラメトリン、タウフルバリネート、メトフルトリン、プロフルトリン、ジメフルトリン、プロトリフェンビュート等]、
(4)ネライストキシン系殺虫性化合物[カルタップ、ベンスルタップ、チオシクラム等]、
(5)ネオニコチノイド系殺虫性化合物[イミダクロプリド、ニテンピラム、アセタミプリド、チアメトキサム、チアクロプリド、ジノテフラン、クロチアニジン等]、
(6)ベンゾイルフェニル尿素系殺虫性化合物[クロルフルアズロン、フルアズロン、フルフェノクスロン、ヘキサフルムロン、ルフェヌロン、ノバルロン、ビストリフルロン、ジフルベンズロン、フルシクロクスロン、ノビフルムロン、テフルベンズロン、トリフルムロン等]、
(7)マクロライド系殺虫性化合物[エマメクチン、アバメクチン、ミルベメクチン、レピメクチン、スピノサド、スピネトラム等]、
(8)その他の殺虫性化合物[ブプロフェジン、テブフェノジド、クロマフェノジド、ハロフェノジド、メトキシフェノジド、フィプロニル、エチプロール、アセトプロール、バニリプロール、ピリプロール、ピラフルプロール、ピメトロジン、ピリフルキナゾン、ジアフェンチウロン、インドキサカルブ、メタフルミゾン、トルフェンピラド、フルフェネリウム、ピリダリル、フロニカミド、スピロメシフェン、スピロテトラマット、フルベンジアミド、クロラントラニリプロール、ピリプロキシフェン、シロマジン、メトキサジアゾン、トリアゼメイト、クロルデン、硫酸ニコチン、トラロピリル、Btトキシン系殺虫剤等]等が挙げられるが、これらに限定されることはない。
 殺ダニ剤の有効成分としては、例えば、ヘキシチアゾクス、ピリダベン、フェンピロキシメート、テブフェンピラド、クロルフェナピル、エトキサゾール、ピリミジフェン、アセキノシル、ビフェナゼート、スピロジクロフェン、フェナザキン、ブロモプロピレート、ホルメタネート、アミトラズ、ベンゾキシメート、キノメチオネート、クロルベンジレート、クロルフェンソン、クロフェンテジン、シフルメトフェン、ジコホル、酸化フェンブタスズ、フェノチオカルブ、フルアクリピリム、プロパルギット、ポリナクチン複合体、テトラジホン、アミドフルメット、シエノピラフェン等が挙げられ、
 殺線虫剤の有効成分としては、例えば、フォスチアゼート、カズサフォス、ベンクロチアズ、メタム・アンモニウム、メタム・ナトリウム、DCIP、塩酸レバミゾール、メチルイソチオシアネート、酒石酸モランテル、イミシアホス等が挙げられるが、これらに限定されることはない。
 上記一般名で表される化合物は、公知文献(例えば、「ザ・ペスティサイドマニュアル(The Pesticide ManuaL, 16th Edition,2012)」、「渋谷成美,他2名,SHIBUYA INDEX-2014-17th Edition,2014年2月」等を参照。)に記載の化合物である。
 なかでも、殺草スペクトラムの拡大や難防除雑草に対する相乗効果の観点から、アミドスルフロン、アジムスルフロン、ベンスルフロンメチル、クロリムロン、シクロスルファムロン、エトキシスルフロン、フラザスルフロン、フルセトスルフロン、フルピルスルフロン、ホラムスルフロン、ハロスルフロンメチル、イマゾスルフロン、メソスルフロン、ニコスルフロン、オルソスルファムロン、オキサスルフロン、ピリミスルフロン、ピラゾスルフロンエチル、リムスルフロン、スルホメツロン、スルホスルフロン、トリフロキシスルフロン、クロルスルフロン、シノスルフロン、エタメスルフロン、ヨードスルフロン、メトスルフロン、プロスルフロン、チフェンスルフロン、トリアスルフロン、トリベヌロン、トリフルスルフロン、トリトスルフロン、ビスピリバック、ピリミノバックメチル、ピリチオバックナトリウム塩、ピリフタリド、ピリミスルファン、ペノキススラム、プロピリスルフロン等のALS阻害型除草剤；
イソノルロン、イソウロン、メタベンズチアズロン、モニソウロン、ノルロン、アニスロン、ブツロン、クロブロムロン、クロレツロン、クロトルロン、クロロクスロン、ダイムロン、クミルロン、ジフェノクスロン、ジメフロン、ジウロン、フェヌロン、フルメツロン、フルオチウロン、イソプロツロン、リヌロン、メチウロン、メチルダイムロン、メトベンズロン、メトブロムロン、メトクスロン、モノリヌロン、モヌロン、ネブロン、アトラジン、ジメタメトリン、メソプロトリン、プロメトリン、シメトリン等の光合成阻害型除草剤；
クロラジホップ、クロジナホップ、クロホップ、シハロホップブチル、ジクロホップ、フェノキサプロップ、フェノキサプロップ-P、フェンチアプロップ、フルアジホップ、フルアジホップ-P、ハロキシホップ、ハロキシホップ-P、イソキサピリホップ、メタミホップ、プロパキザホップ、キザロホップ、キザロホップ-P、アロキシジム、ブトキシジム、クレトジム、クロプロキシジム、シクロキシジム、プロホキシジム、セトキシジム、テプラロキシジム、トラルコキシジム等の脂肪酸生合成阻害型除草剤；
ベフルブタミド、ピコリナフェン、ジフルフェニカン等のPDS阻害型除草剤；
ベンゾフェナップ、ピラスルホトール、ピラゾレート、ピラゾキシフェン、メソトリオン、スルコトリオン、テフリルトリオン、テムボトリオン、ベンゾビシクロン、イソキサクロトール、イソキサフルトール等のHPPD阻害型除草剤；
ペントキサゾン、アザフェニジン、フルミクロラック、フルミオキサジン、フルミプロピン、ピラフルフェンエチル、オキサジアルギル、オキサジアゾン等のPPO阻害型除草剤；
インダノファン、オキサジクロメホン、ブタクロール、プレチラクロール、テニルクロール、ナプロアニリド、クロメプロップ、フェントラザミド、イプフェンカルバゾン、メフェナセット、ブロモブチド、アニロホス、エスプロカルブ、ピリブチカルブ、チオベンカルブ、ベンフレセート、モリネート、キノクラミン、MCPAエチル、MCPAチオエチル、MCPAナトリウム塩、MCPB、カフェンストロール、ピラクロニル、フェノキサスルフォン等のその他の作用メカニズム型除草剤が好ましい。
 さらに、水田用除草剤として用いる場合には、アジムスルフロン、ベンスルフロンメチル、シクロスルファムロン、フルセトスルフロン、オルソスルファムロン、エトキシスルフロン、ハロスルフロンメチル、ビスピリバックナトリウム塩、ピリミノバックメチル、ピリフタリド、ペノキススラム、ピリミスルファン、ピラゾスルフロンエチル、イマゾスルフロン、ダイムロン、クミルロン、シメトリン、シハロホップブチル、メタミホップ、ベンゾフェナップ、ピラゾレート、ピラゾキシフェン、ベンゾビシクロン、テフリルトリオン、ペントキサゾン、オキサジアゾン、インダノファン、オキサジクロメホン、ブタクロール、プレチラクロール、テニルクロール、ナプロアニリド、クロメプロップ、フェントラザミド、メフェナセット、ブロモブチド、カフェンストロール、アニロホス、エスプロカルブ、ピリブチカルブ、チオベンカルブ、ベンフレセート、モリネート、キノクラミン、MCPAチオエチル、MCPB、ピラクロニル及びプロピリスルフロン、フェノキサスルフォンが特に好ましい。
 本発明化合物を有効成分として含有する除草剤は、さらに薬害軽減剤(例えば、フリラゾール、ジクロルミッド、ベノキサコール、アリドクロール、イソキサジフェンエチル、フェンクロラゾールエチル、メフェンピルジエチル、クロキントセットメキシル、フェンクロリム、シプロスルファミド、シオメトリニル、オキサベトリニル、フルクソフェニム、フルラゾール、2-ジクロロメチル-2-メチル-1,3-ジオキソラン、1,8-ナフタル酸無水物等)、色素、肥料(例えば、尿素等)等を適宜混合してもよい。
 本発明化合物を有効成分として含有する除草剤は、畑、水田、芝生、果樹園等の農耕地又は非農耕地用の除草剤として使用することができる。本発明化合物を有効成分として含有する除草剤は、例えば、以下に挙げられる「作物」等を栽培する農耕地等における除草剤として有用である。
 農作物:トウモロコシ、イネ、コムギ、オオムギ、ライムギ、エンバク、ソルガム、ワタ、ダイズ、ピーナッツ、ソバ、テンサイ、ナタネ、ヒマワリ、サトウキビ、タバコ等、
 野菜:ナス科野菜(ナス、トマト、ピーマン、トウガラシ、ジャガイモ等)、ウリ科野菜(キュウリ、カボチャ、ズッキーニ、スイカ、メロン等)、アブラナ科野菜(ダイコン、カブ、セイヨウワサビ、コールラビ、ハクサイ、キャベツ、カラシナ、ブロッコリー、カリフラワー等)、キク科野菜(ゴボウ、シュンギク、アーティチョーク、レタス等)、ユリ科野菜(ネギ、タマネギ、ニンニク、アスパラガス等)、セリ科野菜(ニンジン、パセリ、セロリ、アメリカボウフウ等)、アカザ科野菜(ホウレンソウ、フダンソウ等)、シソ科野菜(シソ、ミント、バジル等)、イチゴ、サツマイモ、ヤマノイモ、サトイモ等。
 果樹:仁果類(リンゴ、セイヨウナシ、ニホンナシ、カリン、マルメロ等)、核果類(モモ、スモモ、ネクタリン、ウメ、オウトウ、アンズ、プルーン等)、カンキツ類(ウンシュウミカン、オレンジ、レモン、ライム、グレープフルーツ等)、堅果類(クリ、クルミ、ハシバミ、アーモンド、ピスタチオ、カシューナッツ、マカダミアナッツ等)、液果類(ブルーベリー、クランベリー、ブラックベリー、ラズベリー等)、ブドウ、カキ、オリーブ、ビワ、バナナ、コーヒー、ナツメヤシ、ココヤシ、アブラヤシ等、
 果樹以外の樹；チャ、クワ、花木、街路樹(トネリコ、カバノキ、ハナミズキ、ユーカリ、イチョウ、ライラック、カエデ、カシ、ポプラ、ハナズオウ、フウ、プラタナス、ケヤキ、クロベ、モミノキ、ツガ、ネズ、マツ、トウヒ、イチイ)等。
 その他:花卉類(バラ、カーネーション、キク、トルコギキョウ、カスミソウ、ガーベラ、マリーゴールド、サルビア、ペチュニア、バーベナ、チューリップ、アスター、リンドウ、ユリ、パンジー、シクラメン、ラン、スズラン、ラベンダー、ストック、ハボタン、プリムラ、ポインセチア、グラジオラス、カトレア、デージー、シンビジューム、ベゴニア等)、観葉植物等。
 上記「作物」には、イソキサフルトール等のHPPD阻害剤、イマゼタピル、チフェンスルフロンメチル等のALS阻害剤、グリホサート等のEPSP合成酵素阻害剤、グルホシネート等のグルタミン合成酵素阻害剤、セトキシジム等のアセチルCoAカルボキシラーゼ阻害剤、フルミオキサジン等のPPO阻害剤、ブロモキシニル、ジカンバ、2,4- D等の除草剤に対する耐性が、古典的な育種法もしくは遺伝子組換え技術により付与されたナタネ、コムギ、ヒマワリ、イネ、トウモロコシ、ダイズ等の作物も含まれる。
 古典的な育種法により耐性が付与された「作物」の例として、イミダゾリノン系ALS阻害型除草剤に耐性のナタネ、コムギ、ヒマワリ、イネ、トウモロコシ；スルホニル尿素系ALS阻害型除草剤に耐性のダイズ；アセチルCoAカルボキシラーゼ阻害剤に耐性が付与された作物の例としてSRコーン；等の作物を挙げることができる。
 遺伝子組換え技術により耐性が付与された「作物」の例として、グリホサート耐性のトウモロコシ、ダイズ、ワタ、ナタネ、テンサイ品種；グルホシネート耐性のトウモロコシ、ダイズ、ワタ、ナタネ品種；ブロモキシニル耐性のワタ；等の作物を挙げることができる。
 また、上記「作物」には、遺伝子組換え技術を用いて、例えば、バチルス属で知られている選択的毒素等を合成する事が可能となった作物や、選択的な作用を有する抗病原性物質を産生する能力を付与された作物、油糧成分改質やアミノ酸含量増強形質などの有用形質を付与した作物も含まれる。
 さらには、上記の古典的な除草剤形質あるいは除草剤耐性遺伝子、殺虫性害虫抵抗性遺伝子、抗病原性物質産生遺伝子、油糧成分改質やアミノ酸含量増強形質などの有用形質について、これらを複数組み合わせたスタック品種も上記「作物」に含まれる。
 除草剤耐性となった作物に本発明化合物を使用する際は、その作物が耐性となっている除草剤(例えば、グリホサートまたはその塩、グルホシネートまたはその塩、ジカンバまたはその塩、イマゼタピルまたはその塩、イソキサフルトール等)と本発明化合物との体系処理及び／又は混合処理により総合的に雑草を防除することができる。
 以下、実施例、参考例、製剤例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例－1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(9 mL)溶液にピリジン(91 μL, 1.13 mmol)を加え、氷冷下でアセチルクロリド(73 μL, 0.997 mmol)を加えて室温で24時間攪拌した後、氷冷下でオキシ塩化リン(415 μL, 4.55 mmol)を加えて室温で24時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、クロロホルム(50 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 7:3)で精製することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(138 mg, 収率: 43％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.4 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.87-3.73 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.5 (s, 1F).
実施例－2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(9 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、氷冷下でトリフルオロ酢酸無水物(157 μL, 1.11 mmol)を加えて室温で38時間攪拌した後、氷冷下でオキシ塩化リン(415 μL, 4.53 mmol)を加えて室温で5時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、1時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、クロロホルム(50 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(222 mg, 収率: 60％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.9 (brs, 1H), 7.26 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.96-3.91 (m, 2H), 3.83-3.78 (m, 2H), 2.14-2.01 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -64.2 (s, 3F), -109.6 (s, 1F).
実施例－3
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(9 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、氷冷下でプロピオニルクロリド(98 μL, 1.11 mmol)を加えて室温で23時間攪拌した後、氷冷下でオキシ塩化リン(415 μL, 4.53 mmol)を加えて室温で24時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、1時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、クロロホルム(50 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルムと酢酸エチルの混合溶媒で洗浄することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-2-エチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンのピンク色固体(225 mg, 収率: 67％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.5 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 2.96 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.7 Hz, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.5 (s, 1F).
実施例－4
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(9 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、氷冷下でブチリルクロリド(120 μL, 1.11 mmol)を加えて室温で23時間攪拌した後、氷冷下でオキシ塩化リン(415 μL, 4.53 mmol)を加えて室温で8時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、1時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、クロロホルム(50 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルムと酢酸エチルの混合溶媒で洗浄することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンのピンク色固体(230 mg, 収率: 66％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.5 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 2.93-2.87 (2H,m), 2.11-2.04 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.03 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.5 (s, 1F).
実施例－5
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(9 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、氷冷下でシクロプロパンカルボニルクロリド(104 μL, 1.11 mmol)を加えて室温で17時間攪拌した後、氷冷下でオキシ塩化リン(415 μL, 4.53 mmol)を加えて室温で22時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、1時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-2-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(215 mg, 収率: 62％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.5 (brs, 1H), 7.06 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.77-3.72 (m, 2H), 2.18-2.03 (m, 3H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H), 1.13-1.06 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -116.0 (s, 1F).
実施例－6
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(9 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、氷冷下でイソバレリルクロリド(136 μL, 1.11 mmol)を加えて室温で23時間攪拌した後、氷冷下でオキシ塩化リン(415 μL, 4.53 mmol)を加えて室温で24時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、1時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、クロロホルム(50 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチルで洗浄することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-2-イソブチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(166 mg, 収率: 46％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.5 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.01 (m, 6H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.5 (s, 1F).
実施例－7
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(9 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、氷冷下でピバロイルクロリド(139 μL, 1.11 mmol)を加えて室温で18時間攪拌した後、氷冷下でオキシ塩化リン(415 μL, 4.53 mmol)を加えて室温で5時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、2時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、クロロホルム(50 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、4-[2-(tert-ブチル)-4-クロロ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(266 mg, 収率: 74％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.8 (brs, 1H), 7.08 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.50 (s, 9H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.5 (s, 1F).
実施例－8
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(9 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、氷冷下で3.3-ジメチルブチリルクロリド(155 μL, 1.11 mmol)を加えて室温で20時間攪拌した後、氷冷下でオキシ塩化リン(415 μL, 4.53 mmol)を加えて室温で21時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、3時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、クロロホルム(50 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-2-ネオペンチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの薄ピンク色固体(254 mg, 収率: 68％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.5 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.07 (s, 9H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.4 (s, 1F).
実施例－9
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(9 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、氷冷下でフェニルアセチルクロリド(149 μL, 1.11 mmol)を加えて室温で17時間攪拌した後、氷冷下でオキシ塩化リン(415 μL, 4.53 mmol)を加えて室温で22時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、2時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、4-(2-ベンジル-4-クロロ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの薄ピンク色固体(217 mg, 収率: 56％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.4 (brs, 1H), 7.37-7.29 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.0 (s, 1F).
実施例－10
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 実施例－1と同様にして、5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.864 mmol)から5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(127 mg, 収率: 40％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.5 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.37-4.32 (m, 4H), 4.00-3.96 (m, 4H), 2.62 (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -116.0 (s, 1F).
実施例－11
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 実施例－1と同様にして、5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.864 mmol)から5-クロロ-4-[4-クロロ-2-エチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンのオレンジ色固体(61.8 mg, 収率: 19％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.5 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.38-4.32 (m, 4H), 4.01-3.96 (m, 4H), 2.97 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.7 Hz, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.9 (s, 1F).
実施例－12
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 実施例－1と同様にして、5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.864 mmol)から5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(183 mg, 収率: 53％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.5 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.38-4.33 (m, 4H), 4.00-3.96 (m, 4H), 2.93-2.87 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.9 (s, 1F).
実施例－13
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 実施例－1と同様にして、5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.864 mmol)から5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-イソブチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(120 mg, 収率: 34％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.5 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.38-4.32 (m, 4H), 4.01-3.96 (m, 4H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.02-1.00 (m, 6H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.9 (s, 1F).
実施例－14
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 実施例－1と同様にして、5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン(250 mg, 0.720 mmol)から4-[2-(tert-ブチル)-4-クロロ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-5-クロロ-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(103 mg, 収率: 35％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.8 (brs, 1H), 7.08 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.39-4.33 (m, 4H), 4.01-3.97 (m, 4H), 1.50 (s, 9H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.7 (s, 1F).
実施例－15
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 実施例－1と同様にして、5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.864 mmol)から5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-2-ネオペンチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(82.8 mg, 収率: 22％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.5 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.38-4.33 (m, 4H), 4.01-3.96 (m, 4H), 2.83 (s, 2H), 1.07 (s, 9H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.8 (s, 1F).
実施例－16
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 実施例－2と同様にして、5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.864 mmol)から5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(85.3 mg, 収率: 23％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.0 (brs, 1H), 7.26 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.43-4.34 (m, 4H), 4.04-3.95 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -64.2 (s, 3F), -110.0 (s, 1F).
実施例－17
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 実施例－1と同様にして、5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.864 mmol)から5-クロロ-4-[4-クロロ-2-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(136 mg, 収率: 40％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.5 (brs, 1H), 7.06 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.37-4.32 (m, 4H), 4.00-3.96 (m, 4H), 2.13 (m, 1H), 1.21-1.15 (m, 2H), 1.15-1.06 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -116.4 (s, 1F).
実施例－18
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 実施例－1と同様にして、5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.864 mmol)から4-(2-ベンジル-4-クロロ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-5-クロロ-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(213 mg, 収率: 55％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.4 (brs, 1H), 7.37-7.22 (m, 5H), 7.11 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.32-4.27 (m, 4H), 3.97-3.92 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.5 (s, 1F).
参考例－1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 4-ブロモ-3,5-ジフルオロアニリン(25.0 g, 117 mmol)、塩化銅(I)(23.1 g, 230 mmol)及び塩化銅(II)(47.0 g, 350 mmol)のアセトニトリル(150 mL)混合液に、室温で亜硝酸イソアミル(49.0 mL, 350 mmol)のアセトニトリル(50 mL)溶液を滴下した。この混合溶液を室温にて4時間撹拌した後、2N塩酸(300 mL)に注ぎいれ、ジエチルエーテル(200 mL×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去することにより、褐色固体の粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラム(ヘキサン)で精製することにより、2-ブロモ-5-クロロ-1,3-ジフルオロベンゼンの黄色油状物(21.4 g, 収率: 81％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.05-6.96 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -103.3 (s, 2F).
 2-ブロモ-5-クロロ-1,3-ジフルオロベンゼン(19.47 g, 85.6 mmol)のTHF(40 mL)溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド溶液(43.7 mL, 2M‐THF溶液)を-40 ℃で加え、室温で20分間撹拌した。得られたグリニャール試薬のTHF溶液を、シュウ酸ジエチル(11.2 mL, 81.1 mmol)のTHF(10 mL)溶液に-40 ℃で滴下し、0 ℃で30分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)を加え、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、2-(4―クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ酢酸エチルの白色固体(19.7 g, 収率: 92％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.10-7.02 (m, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -108.3 (s, 2F).
 トリフェニルホスフィン(41.5 g, 158 mmol)のジクロロメタン(80 mL)溶液に、四塩化炭素(15.3 mL)を氷冷下で加えた。次いで、2-(4―クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ酢酸エチル(19.66 g, 79.1 mmol)を加えて、室温で12時間撹拌した。反応終了後、反応液にヘプタン(100 mL)を加えた後、減圧下にジクロロメタンを除去した。この残渣を50％DMF水溶液で洗浄後、減圧濃縮することにより、3,3-ジクロロ-2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アクリル酸エチルの黄色油状物(22.6 g, 収率: 91％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.04-6.97 (m, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -108.7 (s, 2F).
参考例－2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 3,3-ジクロロ-2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アクリル酸エチル(9.55 g, 30.3 mmol)の1,4-ジオキサン(61 mL)溶液に、トリエチルアミン(13.9 mL, 99.9 mmol)及びヘキサヒドロピリダジン二臭化水素塩(8.26 g, 33.3 mmol)を加え、6時間還流した。反応終了後、反応液に水(50 mL)を注ぎ、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(8.40 g, 収率: 87％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.01 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -107.5 (s, 2F).
参考例－3
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 5-クロロ-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(2.50 g, 7.83 mmol)の濃硫酸(8 mL)の懸濁液に、69％硝酸(0.750 g, 8.22 mmol)と濃硫酸(2.4 mL)から調製した混酸を氷冷下で滴下し、同温にて2時間攪拌した。反応終了後、氷水(100 g)中に反応液を注ぎ、析出した固体をろ取し、水及びジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-3-ニトロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの淡黄色固体(2.52 g, 収率: 88％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.18 (dd, J = 8.4 and 2.1 Hz, 1H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.77-3.64 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -101.0 (d, J = 8.0 Hz, 1F), -114.7 (d, J = 8.0 Hz, 1F).
 5-クロロ-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-3-ニトロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(7.50 g, 20.6 mmol)のジオキサン(41 mL)溶液に、トリエチルアミン(2.7 mL)及び酢酸アンモニウム(15.9 g, 206 mmol)を加え、90 ℃で3時間攪拌した。反応終了後、水を注ぎクロロホルム(100 mL×4)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルムに溶解した後、ヘキサンを加えて析出した固体をろ取し、乾燥することにより、4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの黄色固体(5.89 g, 収率: 79％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.66 (brs, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -101.6 (s, 1F).
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(2.50 g, 6.92 mmol)の酢酸エチル(14 mL)溶液に酢酸(7 mL)及び水(1.2 mL)を加えた後、還元鉄(1.93 g, 34.6 mmol)を加え、80 ℃で3時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別し、固体を酢酸エチルと酢酸の混合溶媒で洗浄した。ろ液に水(50 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×4)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの黄色固体(2.05 g, 収率: 90％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.25 (brs, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.49 (brs, 2H), 2.09-1.84 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -120.8 (s, 1F).
参考例－4
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 3,3-ジクロロ-2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アクリル酸エチル(6.00 g, 19.0 mmol)の1,4-ジオキサン(38 mL)溶液に、トリエチルアミン(8.8 mL, 62.8 mmol)及び1,4,5-オキサジアゼパン二臭化水素塩(5.52 g, 20.9 mmol)を加え、19時間還流した。反応終了後、反応液に水(50 mL)を注ぎ、酢酸エチル(100 mL×4)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンの黄褐色固体(5.61 g, 収率: 88％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.01 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.29-4.26 (m, 2H), 4.26-4.22 (m, 2H), 3.96-3.92 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -107.6 (s, 2F).
参考例－5
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 5-クロロ-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン(5.30 g, 15.8 mmol)の濃硫酸(16 mL)の懸濁液に、69％硝酸(1.52 g, 16.6 mmol)と濃硫酸(5 mL)から調製した混酸を氷冷下で滴下し、同温にて1.5時間攪拌した。反応終了後、氷水(100 g)中に反応液を注ぎ、酢酸エチル(100 mL×2)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-3-ニトロフェニル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンの淡黄色固体(1.04 g, 収率: 67％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.18 (dd, J = 8.5 and 2.1 Hz, 1H), 4.35-4.23 (m, 4H), 4.00-3.91 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -101.0 (d, J = 8.1 Hz, 1F), -114.7 (d, J = 8.1 Hz, 1F).
 5-クロロ-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-3-ニトロフェニル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン(3.79 g, 9.97 mmol)の1,4-ジオキサン(20 mL)溶液に、トリエチルアミン(2.8 mL)及び酢酸アンモニウム(7.92 g, 99.7 mmol)を加え、90 ℃で3時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を注ぎクロロホルム(100 mL×4)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンの黄色固体(1.94 g, 収率: 52％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.67 (brs, 2H), 4.38-4.25 (m, 4H), 3.99-3.93 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -101.7 (s, 1F).
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン(1.94 g, 5.14 mmol)の酢酸エチル(10 mL)溶液に酢酸(5 mL)及び水(1 mL)を加えた後、還元鉄(1.44 g, 25.7 mmol)を加え、80 ℃で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別し、固体をクロロホルムとメタノールの混合溶媒で洗浄した。ろ液に水(50 mL)を加え、クロロホルム(50 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンの茶色固体(1.09 g, 収率: 61％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.37-4.18 (m, 6H), 3.99-3.89 (m, 4H), 3.48 (brs, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -120.8 (s, 1F).
実施例－19
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(246 mg, 0.74 mmol)をキシレン(25 mL)に溶解し、アセチルクロリド(64.9 mg, 0.81 mmol)とトリエチルアミン(81.9 mg, 0.81 mmol)、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(48.7 mg, 0.19 mmol)を加え150 ℃で22時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水次いで飽和食塩水後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 15:1)で溶出して精製することにより、5-クロロ-4-(7-クロロ-5-フルオロ-2-メチルベンゾオキサゾール-4-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの茶色固体(82 mg, 収率: 23％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -116 (s, 1F).
実施例－20
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.903 mmol)のキシレン(18 mL)溶液に、トリエチルアミン(157 μL, 1.13 mmol)及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(134 mg, 0.533 mmol)及びプロピオニルクロリド(98 μL, 1.10 mmol)を加え、24時間還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水(50 mL)を加えてクロロホルム(50 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-(7-クロロ-2-エチル-5-フルオロベンゾオキサゾール-4-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(211 mg, 収率: 63％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.92-3.78 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.00 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -116.3 (s, 1F).
実施例－21
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.903 mmol)のキシレン(18 mL)溶液に、トリエチルアミン(157 μL, 1.13 mmol)及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(134 mg, 0.533 mmol)及びブチリルクロリド(117 μL, 1.10 mmol)を加え、24時間還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水(50 mL)を加えてクロロホルム(50 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-(7-クロロ-5-フルオロ-2-プロピルベンゾオキサゾール-4-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(263 mg, 収率: 76％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.75-3.61 (m, 2H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 4H), 1.06-1.01 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -116.2 (s, 1F).
実施例－22
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(216 mg, 0.67 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(82.7 mg, 0.67 mmol)にジクロロメタン(2 mL)、トリエチルアミン(339 mg, 3.35 mmol)を加えた後、氷冷下でトリフルオロアセト酢酸無水物(574 mg, 2.68 mmol)をゆっくり加え室温で17時間攪拌した。反応終了後、ジクロロメタンを留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 20:1)で溶出して精製することにより、5-クロロ-4-[7-クロロ-5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-4-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの乳白色固体(88.4 mg, 収率: 32％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.03-3.68 (m, 4H), 2.13-1.93 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -65.8 (s, 3F), -112.0 (s, 1F).
実施例－23
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.903 mmol)のキシレン(18 mL)溶液に、トリエチルアミン(157 μL, 1.13 mmol)及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(134 mg, 0.533 mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(104 μL, 1.10 mmol)を加え、10時間還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水(50 mL)を加えてクロロホルム(50 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-(7-クロロ-2-シクロプロピル-5-フルオロベンゾオキサゾール-4-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(272 mg, 収率: 79％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.10 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.73-3.62 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.35-1.27 (m, 2H), 1.94-1.22 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -116.5 (s, 1F).
実施例－24
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.903 mmol)のキシレン(18 mL)溶液に、トリエチルアミン(157 μL, 1.13 mmol)及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(134 mg, 0.533 mmol)及びクロトノイルクロリド(112 μL, 1.10 mmol)を加え、9時間還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水(30 mL)を加えて酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[7-クロロ-5-フルオロ-2-(プロペン-1-イル)ベンゾオキサゾール-4-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの淡黄色固体(85.6 mg, 収率: 25％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.15 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.12 (dq, J = 15.9 and 6.9 Hz, 1H), 6.49 (dq, J = 15.9 and 1.7 Hz, 1H), 3.91-3.79 (m, 2H), 3.73-3.61 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 2H), 2.01 (dd, J = 6.9 and 1.7 Hz, 3H), 1.95-1.87 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -116.0 (s, 1F).
実施例－25
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.903 mmol)のキシレン(18 mL)溶液に、トリエチルアミン(157 μL, 1.13 mmol)及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(134 mg, 0.533 mmol)及びイソバレリルクロリド(140 μL, 1.10 mmol)を加え、5時間還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水(50 mL)を加えて酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-(7-クロロ-5-フルオロ-2-イソブチルベンゾオキサゾール-4-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの褐色油状物(269 mg, 収率: 75％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.93-3.77 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.10-0.99 (m, 6H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -116.1 (s, 1F).
実施例－26
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(200 mg, 0.602 mmol)のキシレン(15 mL)溶液に、トリエチルアミン(105 μL, 0.753 mmol)及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(90 mg, 0.355 mmol)及びピバロイルクロリド(92 μL, 0.730 mmol)を加え、8時間還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水(50 mL)を加えて酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、4-[2-(tert-ブチル)-7-クロロ-5-フルオロベンゾオキサゾール-4-イル]-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの薄茶色固体(185 mg, 収率: 79％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.15 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -116.2 (s, 1F).
実施例－27
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(250 mg, 0.750 mmol)のキシレン(15 mL)溶液に、トリエチルアミン(130 μL, 0.940 mmol)及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(110 mg, 0.440 mmol)及びフェニルアセチルクロリド(120 μL, 0.920 mmol)を加え、6時間還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水(50 mL)を加えて酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-(2-ベンジル-7-クロロ-5-フルオロベンゾオキサゾール-4-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの茶色固体(147 mg, 収率: 47％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.26 (m, 5H), 7.16 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.91-3.81 (m, 2H), 3.76-3.62 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.9 (s, 1F).
実施例－28
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.860 mmol)のキシレン(17 mL)溶液に、トリエチルアミン(150 μL, 1.08 mmol)及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(130 mg, 0.510 mmol)及びアセチルクロリド(76 μL, 1.05 mmol)を加え、3時間還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水(50 mL)を加えてクロロホルム(50 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-(7-クロロ-5-フルオロ-2-メチルベンゾオキサゾール-4-イル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンのピンク色固体(158 mg, 収率: 50％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.17 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.32-4.15 (m, 3H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.97-3.87 (m, 2H), 2.69 (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -116.2 (s, 1F).
実施例－29
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン(250 mg, 0.720 mmol)のキシレン(14 mL)溶液に、トリエチルアミン(130 μL, 0.900 mmol)及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(110 mg, 0.430 mmol)及びイソバレリルクロリド(110 μL, 0.880 mmol)を加え、5時間還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水(50 mL)を加えて酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-(7-クロロ-5-フルオロ-2-イソブチルベンゾオキサゾール-4-イル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンの褐色固体(119 mg, 収率: 40％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.17 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.41-4.17 (m, 4H), 4.07-3.97 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 2H), 2.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (t and sep, J = 7.2 and 6.3 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 6H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -116.1 (s, 1F).
実施例－30
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン(250 mg, 0.720 mmol)のキシレン(14 mL)溶液に、トリエチルアミン(130 μL, 0.900 mmol)及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(110 mg, 0.430 mmol)及びピバロイルクロリド(110 μL, 0.880 mmol)を加え、4時間還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水(50 mL)を加えて酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、4-[2-(tert-ブチル)-7-クロロ-5-フルオロベンゾオキサゾール-4-イル]-5-クロロ-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンの茶色固体(211 mg, 収率: 70％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.15 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.40-4.17 (m, 4H), 4.07-3.97 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -116.2 (s, 1F).
実施例－31
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.860 mmol)のキシレン(17 mL)溶液に、トリエチルアミン(150 μL, 1.08 mmol)及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(130 mg, 0.507 mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(110 μL, 1.05 mmol)を加え、8時間還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水(50 mL)を加えてクロロホルム(50 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-(7-クロロ-2-シクロプロピル-5-フルオロベンゾオキサゾール-4-イル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンのピンク色固体(174 mg, 収率: 50％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.11 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.40-4.16 (m, 4H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.35-1.29 (m, 2H), 1.22-1.16 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -116.4 (s, 1F).
実施例－32
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.860 mmol)のジクロロメタン(2.2 mL)溶液にDMAP(110 mg, 0.860 mmol)及びトリエチルアミン(600 μL, 4.30 mmol)を加えた後、0 ℃でトリフルオロ酢酸無水物(490 μL, 3.44 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水(30 mL)を加えて酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[7-クロロ-5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-4-イル]-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(231 mg, 収率: 62％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.42-4.22 (m, 4H), 4.08-3.87 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -65.8 (s, 3F), -112.0 (s, 1F).
実施例－33
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.860 mmol)のキシレン(17 mL)溶液に、トリエチルアミン(150 μL, 1.08 mmol)及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(130 mg, 0.507 mmol)及びクロトノイルクロリド(110 μL, 1.05 mmol)を加え、6時間還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水(50 mL)を加えてクロロホルム(50 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[7-クロロ-5-フルオロ-2-(プロペン-1-イル)ベンゾオキサゾール-4-イル]-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(207 mg, 収率: 62％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.13 (dq, J = 15.9 and 6.9 Hz, 1H), 6.48 (dq, J = 15.9 and 1.7 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.31-4.17 (m, 3H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 2H), 2.01 (dd, J = 6.9 and 1.7 Hz, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -116.0 (s, 1F).
実施例－34
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.860 mmol)のキシレン(17 mL)溶液に、トリエチルアミン(150 μL, 1.08 mmol)及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(130 mg, 0.507 mmol)及びフェニルアセチルクロリド(140 μL, 1.05 mmol)を加え、10時間還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水(50 mL)を加えて酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-(2-ベンジル-7-クロロ-5-フルオロベンゾオキサゾール-4-イル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンの褐色固体(100 mg, 収率: 26％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.27 (m, 5H), 7.17 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 2H), 4.29-3.18 (m, 3H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.8 (s, 1F).
参考例－6
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 2-クロロ-4-フルオロアニソール(38 g, 237 mmol)の濃硫酸(100 mL)溶液に、臭素(19 mL, 737 mmol)を氷冷下で加えて、1.5時間攪拌した。氷水に反応溶液を少しずつ加えて、ジエチルエーテル(300 mL×3)で抽出した。有機層を5％チオ硫酸ナトリウム水溶液(300 mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮を経て得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 1:0～10:1)で精製することにより、5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロアニソールの白色固体(8.0 g, 収率: 14％)と2-ブロモ-6-クロロ-4-フルオロアニソールの白色固体(16.7 g, 収率: 30％)を得た。
・5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロアニソール:1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -116.1 (s, 1F).
・2-ブロモ-6-クロロ-4-フルオロアニソール:1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22 (dd, J = 7.6 and 3.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.9 and 3.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.4 (s, 1F).
参考例－7
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 撹拌機を装備した三ッ口フラスコ(20 L)に2-クロロ-4-フルオロフェノール(2.88kg, 19.7 mol)を量り取り、これに2.5N水酸化ナトリウム水溶液(8 L)を室温で攪拌しながら30分かけてゆっくりと加えた。この溶液にクロロギ酸エチル(2.11kg, 19.4 mol)を室温で滴下し、滴下後さらに2時間攪拌した。反応終了後、有機層を分離し、さらに水層をジクロロメタン(3.0 L×2)で抽出した。有機層を合わせ水(2.0 L)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液から減圧下に溶媒を留去することにより、(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチルカーボネートの油状物(3.98kg, 収率: 93.9％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22-7.18 (m, 2H), 7.00 (ddd, J = 9.1, 7.7 and 3.0 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -113.9 (s, 1F).
・(2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)エチルカーボネートの合成1
 滴下ロート及び撹拌機を装備した三ッ口フラスコ(2 L)に、(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチルカーボネート(656 g, 3.0 mol)を入れ、氷冷下に濃硫酸(300 mL)を加え充分撹拌して懸濁させた。次いで激しく撹拌しながら硝酸(240 mL, 60％か70％)と濃硫酸(240 mL, 98％)より調製した混酸を滴下ロートより反応温度が上がらない(20～30 ℃)程度に2時間かけてゆっくり加えた。滴下終了後さらに2時間激しく撹拌した後、冷水(5.0 L)に加え、析出した白色固体を濾過し水で洗浄後、充分乾燥することにより、(2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)エチルカーボネートの白色固体(791 g, 3.0 mol, 収率: 定量的)を得た。
・2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)エチルカーボネートの合成2
 (2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチルカーボネート(18.6 g, 85 mmol)の濃硫酸(21 mL)溶液に30 ℃を超えないように90％発煙硝酸(4.2 mL)をゆっくり加えた。この混合溶液を室温にて2時間撹拌した後、氷に注ぎいれ、トルエンで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した、溶媒を減圧留去することにより、粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 10／1)で精製することにより、(2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)エチルカーボネートの淡黄色固体(16.7 g, 63.8 mmol, 収率: 75％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -117.2 (s, 1F).
・(5-アミノ-2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチルカーボネートの合成1
 撹拌機を装備した三ッ口セパラブルフラスコ(3000cc)に、(2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)エチルカーボネート(395.4 g, 1.5 mol)と5％パラジウム炭素(15 g)及びトルエン(1000 mL)を入れ、激しく撹拌しながら水素ガスを導入した。反応の進行とともに発熱するが、水素が系外に出ない速度で水素を導入することにより反応温度を50～60 ℃に維持した。反応終了後、水(100～200 mL)を加え、反応混合物を濾過することにより触媒を濾別した。濾液の有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下に留去することにより、(5-アミノ-2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチルカーボネートの淡黄色油状物をほぼ定量的に得た。
・(5-アミノ-2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチルカーボネートの合成2
(2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)エチルカーボネート(16.7 g, 63.4 mmol)のトルエン(250 mL)溶液に、5％パラジウム／炭素(2.7 g)を加え、水素雰囲気下、70 ℃で24時間撹拌した。反応終了後、セライトろ過により触媒を取除き、ろ液から減圧下に溶媒を留去することにより、(5-アミノ-2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチルカーボネートの褐色固体(14.8 g, 63.4 mmol, 定量的)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.07 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (brs, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -135.5 (s, 1F).
 (5-アミノ-2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチルカーボネート(1.0 g, 4.3 mmol)の酢酸(4.3 mL)溶液を氷冷した後、亜硝酸ナトリウム(0.44 g, 6.4 mmol)の濃硫酸(3.3 mL)溶液を反応温度が上がらない(10 ℃)程度に30分間かけてゆっくり加え、同温にて30分間撹拌した。この混合溶液に臭化銅(I)(0.97 g, 6.4 mmol)及び25％臭化水素酸-酢酸溶液(2.8 mL)を加え、50 ℃で1時間撹拌した。反応終了後、氷浴にて冷却した後、10％水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。この溶液を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られたた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 9／1)にて精製することにより、(5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチルカーボネートの白色固体(0.84 g, 2.8 mmol, 収率: 66％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -107.6 (s, 1F).
 (5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチルカーボネート(3.0 g, 10 mmol)のエタノール(5 mL)溶液に、23％水酸化ナトリウム水溶液(2.1 mL)を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応終了後、濃塩酸で中和した後、エーテル(20 mL×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去することにより、5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロフェノールの褐色固体(1.9 g, 収率: 82％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.23 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -116.0 (s, 1F).
 炭酸カリウム(1.2 g, 8.9 mmol)に、5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロフェノール(1.0 g, 4.4 mmol)のDMF(5 mL)溶液及びヨウ化メチル(0.55 mL, 8.8 mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水(20 mL)を加え、エーテル(20 mL×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20 mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去することにより、5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロアニソールの白色固体(0.951 g, 収率: 90％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -116.1 (s, 1F).
参考例－8
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 濃硫酸(57 mL)を氷浴にて冷却し、69％硝酸(25.5 g, 279 mmol)を25分かけて滴下し、混酸を調製した。この混酸に氷冷下で2-ブロモ-1,4-ジフルオロベンゼン(50 g, 254 mmol)のジクロロエタン(125 mL)溶液を1.5時間かけてゆっくり滴下した。滴下終了後、反応液をさらに室温にて2時間攪拌した。反応終了後、氷水(500 g)に反応溶液を少しずつ加え、次いでエーテル(300 mL×2)で抽出した。有機層を水(300 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300 mL)、飽和食塩水(300 mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:クロロホルム = 4／1)で精製することにより、1-ブロモ-2,5-ジフルオロ-4-ニトロベンゼンの淡黄色固体(56 g, 収率: 93％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (dd, J = 7.3 and 6.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.5 and 5.5 Hz, 1H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -107.9 (d, J = 15.2 Hz, 1F), -120.1 (d, J = 15.2 Hz, 1F).
 水素化ナトリウムの55％油分散(12.3 g, 282 mmol)のTHF(470 mL)懸濁液を氷浴にて冷却し、4-ブロモ-2,5-ジフルオロニトロベンゼン(56 g, 236 mmol)を加えた後、メタノール(24 mL, 588 mmol)をゆっくり加えた。この混合溶液を室温にて30分間撹拌した後、氷水(500 g)へ注ぎいれ、クロロホルム(100 mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去することにより、5-ブロモ-4-フルオロ-2-ニトロアニソールの褐色固体(59 g, 収率: 定量的)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (dd, J = 7.7 and 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -114.8 (s, 1F).
 5-ブロモ-4-フルオロ-2-ニトロアニソール(59 g, 235 mmol)に、酢酸エチル(470 mL)、酢酸(230 mL)及び水(42.4 g)を加えて氷浴にて冷却し、還元鉄(67.8 g, 1.21 mmol)を加えた。この混合液を80 ℃で1時間撹拌した後、室温まで冷却した後、セライトろ過を行い、不溶の酢酸鉄を取除いた。ろ液を酢酸エチル(200 mL)で希釈した後、水(300 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300 mL)及び飽和食塩水(300 mL)で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去することにより、4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシアニリン(46 g, 209 mmol, 収率: 89％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.84 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.90 (brs, 2H), 3.82 (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -117.8 (s, 1F).
 4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシアニリン(9.2 g, 41.8 mmol)、塩化銅(I)(8.28 g, 83.6 mmol)及び塩化銅(II)(16.86 g, 125 mmol)のアセトニトリル(200 mL)溶液に、室温で亜硝酸イソアミル(17.6 mL, 126 mmol)のアセトニトリル(60 mL)溶液を滴下した。この混合溶液を室温にて4時間撹拌した後、2N塩酸(100 mL)に注ぎいれ、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去することにより、褐色固体の粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラム(ヘキサン)で精製することにより、5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロアニソールの白色固体(6.6 g, 収率: 66％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -116.1 (s, 1F).
参考例－9
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
・3,3-ジクロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル)アクリル酸エチルの合成1
 5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロアニソール(9.23 g, 38.5 mmol)のTHF(40 mL)溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド溶液(20.2 mL, 2M-THF溶液)を-40 ℃で加え、室温で30分間撹拌した。得られたグリニャール試薬のTHF溶液を、シュウ酸ジエチル(5.06 mL, 36.6 mmol)のTHF(5 mL)溶液に-40 ℃で滴下し、0 ℃で1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)を加え、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 10:1)で溶出させ、2-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ酢酸エチルの無色液体(7.24 g, 収率: 72％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -119.7 (s, 1F).
 トリフェニルホスフィン(29.8 g, 113.6 mmol)のジクロロメタン(23 mL)溶液に、四塩化炭素(10.96 mL, 113.6 mmol)を0 ℃で加えた。この溶液に、2-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ酢酸エチル(14.8 g, 56.8 mmol)のジクロロメタン(6 mL)溶液を加えて、室温で15時間攪拌した。反応終了後、反応液にヘプタンを加え、減圧下にジクロロメタンを除去した。残渣にDMFと水の50％混合溶液を加えて洗浄した。この有機層を水で洗浄した後、溶媒を減圧下で除去することにより、3,3-ジクロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル)アクリル酸エチルの無色液体(16.6 g, 収率: 89％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -121.6 (s, 1F).
・3,3-ジクロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル)アクリル酸エチルの合成2
 マグネシウム(2.55 g, 105 mmol)に室温でTHF(25 mL)、次いでヨウ素(10 mg)を加えた後、5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロアニソール(23.9 g, 100 mmol)のTHF(50 mL)溶液をゆっくり加えた後、さらに1時間撹拌し、グリニャール試薬を調製した。このグリニヤール試薬をシュウ酸ジエチル(14.5 mL, 105 mmol)のTHF(14.5 mL)溶液に-40 ℃以下で滴下した。滴下終了後、0 ℃まで反応溶液の温度を上げて、1時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL)を加え、水(100 mL)で希釈し、酢酸エチル(200 mL×2)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。粗生成物を減圧蒸留(125-130 ℃／4mmHg)して、2-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ酢酸エチルの淡黄色油状物(17.8 g, 収率: 68％)を得た。
 トリフェニルホスフィン(8.6 g, 32.8 mmol)のジクロロメタン(60 mL)溶液に、氷冷下で四塩化炭素(5.1 g, 32.8 mmol)を加えて、15分間攪拌した。その後、2-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ酢酸エチル(4.27 g, 16.4 mmol)を加えて、室温で24時間攪拌した。反応終了後、反応溶液から減圧下に溶媒を除去し、析出した固体にクロロホルム(15 mL)とエーテル(90 mL)の混合溶媒を加え、不溶物をろ別し、クロロホルム(5 mL)とエーテル(30 mL)の混合溶媒で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 10:1)で精製して、3,3-ジクロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル)アクリル酸エチルの無色油状物(4.4 g, 収率: 82％)を得た。
参考例－10
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 3,3-ジクロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル)アクリル酸エチル(14.74 g, 45.0 mmol)に1,4-ジオキサン(150 mL)とヘキサヒドロピリダジン二臭化水素塩(11.72 g, 47.3 mmol)を加え、さらにトリエチルアミン(19.76 mL, 142 mmol)を加え、15時間還流した。反応終了後、反応液に水(100 mL)を加え、減圧下で溶媒を除去した。析出した固体をろ過して、水とジエチルエーテルで洗浄した後に減圧乾燥することにより、5-クロロ-4-(2-フルオロ-4-クロロ-5-メトキシフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(13.37 g, 収率: 90％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.94-1.92 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -119.9 (s, 1F).
 5-クロロ-4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(13.37 g, 40.4 mmol)のジクロロメタン(60 mL)溶液に、-40 ℃で1M三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(80.8 mL)を加えた。反応温度を室温までゆっくり上昇させながら、4時間攪拌した。反応終了後、氷水に反応液を加え、1M-HCl水溶液(50 mL)を加えた。析出した固体をろ過して、乾燥させることにより5-クロロ-4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(12.07 g, 収率: 94％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (brs, 1H), 7.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.71-3.60 (m, 4H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -122.1 (s, 1F).
参考例－11
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 3,3-ジクロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル)アクリル酸エチル(11.47 g, 35.0 mmol)に1,4-ジオキサン(90 mL)と1,4,5-オキサジアゼパン二臭化水素塩(9.70 g, 36.7 mmol)を加え、さらにトリエチルアミン(15.37 mL, 110 mmol)を加え、15時間還流した。反応終了後、反応液に水(100 mL)を加え、減圧下で溶媒を除去した。析出した固体をろ過して、水とジエチルエーテルで洗浄した後に減圧乾燥することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(9.44 g, 収率: 58％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.96-3.92 (m, 4H), 3.90 (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -120.0 (s, 1F).
 5-クロロ-4-[4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン(9.44 g, 27.2 mmol)のジクロロメタン(70 mL)溶液に、-40 ℃で1M三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(54.4 mL)を加えた。反応温度を室温までゆっくり上昇させながら、4時間攪拌した。反応終了後、氷水に反応液を加え、1M-HCl水溶液(50 mL)を加えた。析出した固体をろ過して、乾燥させることにより5-クロロ-4-[4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル]-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(7.23 g, 収率: 80％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (brs, 1H), 7.36 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.87-3.79 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -122.0 (s, 1F).
参考例－12
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 濃硫酸(57 mL)を氷浴にて冷却し、69％硝酸(25.5 g, 279 mmol)を25分かけて滴下し、混酸を調製した。この混酸に氷冷下で2-ブロモ-1,4-ジフルオロベンゼン(50 g, 254 mmol)のジクロロエタン(125 mL)溶液を1.5時間かけてゆっくり滴下した。滴下終了後、反応液をさらに室温にて2時間攪拌した。反応終了後、氷水(500 g)に反応溶液を少しずつ加え、次いでエーテル(300 mL×2)で抽出した。有機層を水(300 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300 mL)、飽和食塩水(300 mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:クロロホルム = 4／1)で精製することにより、1-ブロモ-2,5-ジフルオロ-4-ニトロベンゼンの淡黄色固体(56 g, 収率: 93％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (dd, J = 7.3 and 6.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.5 and 5.5 Hz, 1H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -107.9 (d, J = 15.2 Hz, 1F), -120.1 (d, J = 15.2 Hz, 1F).
 4-ブロモ-2,5-ジフルオロニトロベンゼン(48.7 g, 205 mmol)、炭酸セシウム(100 g, 307 mmol)、2-プロパノール(50 mL)の混合溶液を室温にて12時間撹拌した。反応終了後、水(500 g)へ注ぎいれ、析出した固体をろ取した。このものを減圧乾燥することにより、1-ブロモ-2-フルオロ-5-イソプロポキシ-4-ニトロベンゼンの褐色固体(51.0 g, 収率: 90％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61 (sep, J = 6.1 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 6H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -114.7 (s, 1F).
 1-ブロモ-2-フルオロ-5-イソプロポキシ-4-ニトロベンゼン(51.0 g, 184 mmol)に酢酸エチル(350 mL)、酢酸(180 mL)及び水(33 g)を加えた混合液に、還元鉄(51.4 g, 0.92 mol)を加えた。この混合液を80 ℃で1時間撹拌した後、室温まで冷却した後、セライトろ過を行い、不溶の酢酸鉄を取除いた。ろ液を酢酸エチル(200 mL)で希釈した後、水(300 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300 mL)及び飽和食塩水(300 mL)で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去することにより、4-ブロモ-5-フルオロ-2-イソプロポキシアニリンの褐色油状物(40.8 g, 収率: 90％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.43 (sep, J = 6.1 Hz, 1H), 3.90 (brs, 2H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 6H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -117.4 (s, 1F).
 4-ブロモ-5-フルオロ-2-イソプロポキシアニリン(24.8 g, 100 mmol)、塩化銅(I)(14.85 g, 150 mmol)及び塩化銅(II)(20.17 g, 150 mmol)のアセトニトリル(32 mL)溶液に、室温で亜硝酸イソアミル(21.0 mL, 150 mmol)のアセトニトリル(32 mL)溶液を滴下した。この混合溶液を室温にて4時間撹拌した後、2N塩酸(100 mL)に注ぎいれ、トルエン(50 mL×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下に溶媒を留去することにより、褐色油状の粗生成物を得た。このものを減圧下で蒸留することにより、1-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロ-5-イソプロポキシベンゼンの無色透明油状物(19.0 g, 収率: 71％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.46 (sep, J = 6.1 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 6H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.5 (s, 1F).
参考例－13
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロフェノール(11.97 g, 50 mmol)、炭酸カリウム(10.37 g, 75 mmol)、アセトン(200 mL)の混合溶液に、2-ヨードプロパン(7.53 mL, 75 mmol)を加え、2時間加熱還流させた。反応終了後、氷水(200 g)へ注ぎいれ、ジエチルエーテル(100 mL×2)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製することにより、1-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロ-5-イソプロポキシベンゼンの無色透明油状物(11.4 g, 収率: 85％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.46 (sep, J = 6.1 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 6H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.5 (s, 1F).
参考例－14
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 マグネシウム(0.375 g, 15.4 mmol)に室温でTHF(3 mL)、次いでヨウ素(1 mg)を加えた後、1-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロ-5-イソプロポキシベンゼン(3.93 g, 14.7 mmol)のTHF(3 mL)溶液をゆっくり加えた後、さらに1時間撹拌し、グリニャール試薬を調製した。このグリニヤール試薬をシュウ酸ジエチル(2.03 mL, 14.7 mmol)のTHF(2 mL)溶液に-40 ℃以下で滴下した。滴下終了後、0 ℃まで反応溶液の温度を上げて、1時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)を加え、水(10 mL)で希釈し、ジクロロメタン(20 mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去することにより、2-(4-クロロ-2-フルオロ-5-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ酢酸エチルの橙色油状物(3.95 g, 収率: 93％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.60 (sep, J = 6.1 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.1 Hz, 6H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -119.8 (s, 1F).
 トリフェニルホスフィン(7.18 g, 27.4 mmol)のジクロロメタン(5.5 mL)溶液に、氷冷下で四塩化炭素(2.64 mL, 27.4 mmol)を加えて、5分間攪拌した。その後、2-(4-クロロ-2-フルオロ-5-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ酢酸エチル(3.95 g, 13.7 mmol)を加えて、室温で12時間攪拌した。反応終了後、反応液にヘプタンを加え、減圧下にジクロロメタンを除去した。残渣にDMFと水の50％混合溶液を加えて洗浄した。この有機層を水で洗浄した後、溶媒を減圧下で除去することにより、3,3-ジクロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロ-5-イソプロポキシフェニル)アクリル酸エチルの淡黄色液体(3.59 g, 収率: 74％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.47 (sep, J = 6.1 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -120.6 (s, 1F).
参考例－15
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 ヘキサヒドロピリダジン二臭化水素塩(5.21 g, 21.0 mmol)に3,3-ジクロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロ-5-イソプロポキシフェニル)アクリル酸エチル(7.11 g, 20.0 mmol)の1,4-ジオキサン(20 mL)溶液を加え、さらにトリエチルアミン(8.78 mL, 63.0 mmol)を加え、12時間還流した。反応終了後、反応液に水(50 mL)を加え酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去することにより、5-クロロ-4-(2-フルオロ-4-クロロ-5-イソプロポキシフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの淡黄色油状物(5.57 g, 収率: 78％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.51 (sep, J = 6.1 Hz, 1H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 6H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -119.3 (s, 1F).
 5-クロロ-4-(2-フルオロ-4-クロロ-5-イソプロポキシフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(5.57 g, 15.5 mmol)のジクロロメタン(15 mL)溶液に、0 ℃で濃硫酸(7 mL)を加えた。反応温度を室温まで上昇させ、さらに1時間攪拌した。反応終了後、氷水に反応液を加え、析出した固体をろ過して、乾燥させることにより5-クロロ-4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(4.31 g, 収率: 88％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (brs, 1H), 7.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.71-3.60 (m, 4H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -122.1 (s, 1F).
参考例－16
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 1,4,5-オキサジアゼパン二臭化水素塩(5.54 g, 21.0 mmol)に3,3-ジクロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロ-5-イソプロポキシフェニル)アクリル酸エチル(7.11 g, 20.0 mmol)の1,4-ジオキサン(20 mL)溶液を加え、さらにトリエチルアミン(8.78 mL, 63.0 mmol)を加え、12時間還流した。反応終了後、反応液に水(50 mL)を加え酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-2-フルオロ-5-イソプロポキシフェニル]-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンの淡黄色油状物(6.07 g, 収率: 81％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.51 (sep, J = 6.1 Hz, 1H), 4.29-4.25 (m, 2H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.97-3.91 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 6H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -119.5 (s, 1F).
 5-クロロ-4-[4-クロロ-2-フルオロ-5-イソプロポキシフェニル]-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン(5.82 g, 15.5 mmol)のジクロロメタン(15 mL)溶液に、0 ℃で濃硫酸(7 mL)を加えた。反応温度を室温まで上昇させ、さらに1時間攪拌した。反応終了後、氷水に反応液を加え、析出した固体をろ過して、乾燥させることにより5-クロロ-4-[4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル]-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(4.16 g, 収率: 81％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (brs, 1H), 7.36 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.87-3.79 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -122.0 (s, 1F).
参考例－17
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 69％硝酸(12 mL)に、0 ℃で5-クロロ-4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(1.84 g, 5.80 mmol)を少量ずつ加え、0 ℃で10分間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、析出した固体をろ取した。得られた固体を水及びジエチルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-ニトロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの紫色固体(2.03 g, 収率: 96％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.83 (brs, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -116.8 (s, 1F).
参考例－18
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 69％硝酸(6 mL)に、0 ℃で5-クロロ-4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン(1.00 g, 3.00 mmol)を少量ずつ加え、0 ℃で10分間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、析出した固体をろ取した。得られた固体を水及びジエチルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-ニトロフェニル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンの茶色固体(1.12 g, 収率: 99％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.80 (brs, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.37-4.17 (m, 4H), 4.00-3.86 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -116.9 (s, 1F).
参考例－19
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-ニトロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(2.00 g, 5.52 mmol)の酢酸(55 mL)溶液に、還元鉄(925 mg, 16.6 mmol)を加え、室温で8時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別後、ろ液に水(100 mL)を加え、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機層を水(100 mL×2)飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL×2)及び飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの茶色固体(1.40 g, 収率: 77％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.53 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.55 (brs, 1H), 4.64 (brs, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -119.8 (s, 1F).
参考例－20
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-ニトロフェニル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン(4.00 g, 10.6 mmol)の酢酸(100 mL)溶液に、還元鉄(1.77 g, 31.7 mmol)を加え、室温で27時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別後、ろ液に水(200 mL)を加え、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機層を水(100 mL×2)飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL×3)及び飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オンの茶色固体(2.52 g, 収率: 69％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.51 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.92 (brs, 1H), 4.63 (brs, 2H), 4.33-4.30 (m, 2H), 4.30-4.25 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -120.0 (s, 1F).
参考例－21
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.831 mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液にDMAP(10 mg, 0.081 mmol)及びトリエチルアミン(0.174 mL, 1.22 mmol)を加え、氷冷下でアセチルクロリド(90 μL, 1.24 mmol)を加えて室温で24時間攪拌した。反応終了後、反応液に氷水を加え、クロロホルム(20 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}アセトアミドの淡黄色固体(188 mg, 収率: 56％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.68 (brs, 1H), 7.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.08-3.92 (m, 2H), 3.78-3.64 (m, 2H), 2.17-1.92 (m, 7H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -101.6 (s, 1F).
参考例－22
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(802 mg, 2.22 mmol)のクロロホルム(11 mL)溶液にピリジン(270 μL, 3.33 mmol)を加え、氷冷下でジフルオロ酢酸無水物(300 μL, 2.66 mmol)及びDMAP(55.0 mg, 0.444 mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルムに溶解した後、ヘキサンを加えて析出した固体をろ取し、乾燥することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2,2-ジフルオロアセトアミドの白色固体(807 mg, 収率: 83％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.6 (brs, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.93 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.83-3.69 (m, 2H), 2.16-1.92 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -100.9 (s, 1F), -125.7～-127.5 (m, 2F).
実施例－35
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2,2-ジフルオロアセトアミド(300 mg, 0.683 mmol)の酢酸(3.4 mL)溶液に、水(120 μL)及び還元鉄(191 mg, 3.42 mmol)を加え、80 ℃で4時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別し、固体を酢酸エチルと酢酸の混合溶媒で洗浄した。ろ液に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-2-ジフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(234 mg, 収率: 88％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.5 (brs, 1H), 7.22 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -110.8 (s, 1F), -115.2 (s, 2F).
参考例－23
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.831 mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液に、氷冷下でトリフルオロ酢酸無水物(176 μL, 1.24 mmol)を加えて室温で12時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルム(20 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミドの淡褐色固体(368 mg, 収率: 97％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.0 (brs, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.86-3.71 (m, 2H), 2.19-1.91 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -75.5 (s, 3F), -100.5 (s, 1F).
参考例－24
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(802 mg, 2.22 mmol)のクロロホルム(11 mL)溶液にピリジン(270 μL, 3.33 mmol)を加え、氷冷下でクロロジフルオロ酢酸無水物(430 μL, 2.66 mmol)及びDMAP(55.0 mg, 0.444 mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルムに溶解した後、ヘキサンを加えて析出した固体をろ取し、乾燥することにより、2-クロロ-N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2,2-ジフルオロアセトアミドの白色固体(911 mg, 収率: 87％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.9 (brs, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.86-3.71 (m, 2H), 2.14-1.91 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -64.0～-65.1 (m, 2F), -100.7 (s, 1F).
実施例－36
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 2-クロロ-N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2,2-ジフルオロアセトアミド(300 mg, 0.633 mmol)の酢酸(3.2 mL)溶液に、水(110 μL)及び還元鉄(177 mg, 3.17 mmol)を加え、80 ℃で4時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別し、固体を酢酸エチルと酢酸の混合溶媒で洗浄した。ろ液に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-2-(クロロジフルオロメチル)-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(225 mg, 収率: 84％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.9 (brs, 1H), 7.24 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.96-3.91 (m, 2H), 3.83-3.78 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -51.5 (s, 2F), -109.5 (s, 1F).
実施例－37
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(350 mg, 1.06 mmol)のクロロホルム(5.3 mL)溶液にピリジン(210 μL, 2.60 mmol)、次いで氷冷下でブロモジフルオロアセチルクロリド(0.32 g, 1.57 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液を加えて室温で14時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水を注ぎ入れ、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、中間体を得た。この中間体のクロロホルム(5 mL)溶液に氷冷下でオキシ塩化リン(150 μL, 1.62 mmol)を加えて室温で12時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、4-{2-(ブロモジフルオロメチル)-4-クロロ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル}-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(120 mg, 収率: 24％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.88 (brs, 1H), 7.24 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.85-3.76 (m, 2H), 2.14-1.96 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -48.0 (s, 2F), -109.5 (s, 1F).
参考例－25
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.831 mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液にDMAP(10 mg, 0.081 mmol)及びトリエチルアミン(0.174 mL, 1.22 mmol)を加え、氷冷下でプロピオニルクロリド(111 μL, 1.24 mmol)を加えて室温で24時間攪拌した。反応終了後、反応液に氷水を加え、クロロホルム(20 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}プロピオンアミドの淡黄色固体(197 mg, 収率: 57％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.60 (brs, 1H), 7.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.17-1.90 (m, 4H), 1.18-1.12 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -101.8 (s, 1F).
参考例－26
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(802 mg, 2.22 mmol)のクロロホルム(8 mL)溶液にピリジン(270 μL, 3.33 mmol)を加え、氷冷下で先に調製した3,3,3-トリフルオロプロピオニルクロリド(340 mg, 2.33 mmol)のクロロホルム(3 mL)溶液を加えて室温で22時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 1:2)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-3,3,3-トリフルオロプロパンアミドの白色固体(430 mg, 収率: 41％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.2 (brs, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.00-3.87 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.22-3.05 (m, 2H), 2.15-1.89 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -63.0 (s, 3F), -101.4 (s, 1F).
実施例－38
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド(300 mg, 0.637 mmol)の酢酸(3 mL)溶液に、水(110 μL)及び還元鉄(178 mg, 3.19 mmol)を加え、80 ℃で3時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別し、固体を酢酸エチルと酢酸の混合溶媒で洗浄した。ろ液に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(270 mg, 定量的)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.2 (brs, 1H), 7.16 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.83 (q, J = 10.3 Hz, 2H), 3.81-3.76 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -64.1 (s, 3F), -112.8 (s, 1F).
参考例－27
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(802 mg, 2.22 mmol)のクロロホルム(8 mL)溶液にピリジン(270 μL, 3.33 mmol)を加え、氷冷下で先に調製した2,2,3,3-テトラフルオロプロピオニルクロリド(450 mg, 2.66 mmol)のクロロホルム(3 mL)溶液を加えて室温で19時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2,2,3,3-テトラフルオロプロパンアミドの白色固体(793 mg, 収率: 73％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.9 (brs, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.05 (tdd, J = 52.7,6.1 and 4.7 Hz, 1H), 4.01-3.88 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.13-1.91 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -100.8 (s, 1F), -124.1～-127.4 (m, 2F), -137.8～-139.8 (m, 2F).
実施例－39
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2,2,3,3-テトラフルオロプロパンアミド(300 mg, 0.613 mmol)の酢酸(3.1 mL)溶液に、水(110 μL)及び還元鉄(171 mg, 3.07 mmol)を加え、80 ℃で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別し、固体を酢酸エチルと酢酸の混合溶媒で洗浄した。ろ液に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、エーテルで洗浄することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(1,1,2,2-テトラフルオロエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(172 mg, 収率: 64％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.8 (brs, 1H), 7.24 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.43 (tt, J = 53.0 and 5.0 Hz, 1H), 3.96-3.91 (m, 2H), 3.82-3.78 (m, 2H), 2.13-2.06 (m, 2H), 2.50-1.97 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -110.0 (s, 1F), -116.5 (t, J = 8.8 Hz, 2F), -137.0 (t, J = 8.8 Hz, 2F).
参考例－28
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(802 mg, 2.22 mmol)のクロロホルム(8 mL)溶液にピリジン(270 μL, 3.33 mmol)を加え、氷冷下で先に調製した3-クロロ-2,2,3,3-テトラフルオロプロピオニルクロリド(550 mg, 2.66 mmol)のクロロホルム(3 mL)溶液を加えて室温で25時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、3-クロロ-N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2,2,3,3-テトラフルオロプロパンアミドの白色固体(872 mg, 収率: 75％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.0 (brs, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.00-3.89 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.14-1.91 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -69.9 (t, J = 4.4 Hz, 2F), -100.7 (s, 1F), -118.3 (t, J = 4.4 Hz, 2F).
実施例－40
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 3-クロロ-N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2,2,3,3-テトラフルオロプロパンアミド(300 mg, 0.573 mmol)の酢酸(3 mL)溶液に、水(100 μL)及び還元鉄(160 mg, 2.87 mmol)を加え、80 ℃で1時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別し、固体を酢酸エチルと酢酸の混合溶媒で洗浄した。ろ液に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固させることにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-2-(2-クロロ-1,1,2,2-テトラフルオロエチル)-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(250 mg, 収率: 91％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.0 (brs, 1H), 7.25 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.96-3.91 (m, 2H), 3.84-3.79 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -70.1 (t, J = 5.5 Hz, 2F), -109.4 (s, 1F), -110.9 (t, J = 5.5 Hz, 2F).
実施例－41
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(9 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、氷冷下で3-(メチルチオ)プロピオニルクロリド(110 μL, 0.906 mmol)を加えて室温で24時間攪拌した後、氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温で7時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(2-メチルチオ)エチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの淡黄色固体(272 mg, 収率: 72％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.7 (brs, 1H), 7.11 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.0 (s, 1F).
参考例－29
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.831 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にDMAP(20 mg, 0.162 mmol)及びピリジン(0.134 mL, 1.66 mmol)を加え、氷冷下でブチリルクロリド(135 μL, 1.24 mmol)を加えて50 ℃で4時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルム(20 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}ブチルアミドの白色固体(286 mg, 収率: 80％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.55 (brs, 1H), 7.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.34-2.16 (m, 2H), 2.14-1.88 (m, 4H), 1.72-1.61 (m, 2H), 0.94-0.87 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.0 (s, 1F).
実施例－42
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(9 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、氷冷下でイソブチリルクロリド(98 μL, 0.906 mmol)を加えて室温で14時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温で5時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-2-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(304 mg, 収率: 88％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.6 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.29 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.4 (s, 1F).
参考例－30
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(802 mg, 2.22 mmol)のクロロホルム(8 mL)溶液にピリジン(270 μL, 3.33 mmol)を加え、氷冷下で先に調製した2-フルオロイソブチリルクロリド(332 mg, 2.66 mmol)のクロロホルム(3 mL)溶液を加えて室温で24時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2-フルオロ-2-メチルプロパンアミドの白色固体(990 mg, 収率: 99％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.95 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.13-1.88 (m, 4H), 1.60 (d, J = 22.1 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 21.7 Hz, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -101.9 (s, 1F), -147.1 (s, 1F).
実施例－43
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(4 mL)溶液にピリジン(90 μL, 1.13 mmol)を加え、氷冷下で先に調製した2-フルオロイソブチリルクロリド(118 mg, 0.951 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液を加えて室温で19時間攪拌した後、反応液へ水(30 mL)を注ぎ、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、中間体を得た。この中間体のクロロホルム(4.5 mL)溶液に、氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温で18時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(193 mg, 収率: 53％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.8 (brs, 1H), 7.14 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.77-3.73 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.86 (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -114.5 (s, 1F), -141.3 (s, 1F).
参考例－31
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(802 mg, 2.22 mmol)のクロロホルム(8 mL)溶液にピリジン(270 μL, 3.33 mmol)を加え、氷冷下で先に調製した2-(トリフルオロメチル)-3,3,3-トリフルオロプロピオニルクロリド(688 mg, 2.66 mmol)のクロロホルム(3 mL)溶液及びDMAP(55.0 mg, 0.444 mmol)を加えて室温で15時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム及びメタノールで洗浄することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-3,3,3-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロパンアミドの白色固体(822 mg, 収率: 69％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.0 (brs, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.46 (sep, J = 7.6 Hz, 1H), 3.96-3.83 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 3H), 1.90 (m, 1H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -64.2～-64.5 (m, 6F), 101.7 (s, 1F).
実施例－44
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-3,3,3-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロパンアミド(300 mg, 0.556 mmol)の酢酸(2.8 mL)溶液に、水(100 μL)及び還元鉄(155 mg, 2.78 mmol)を加え、80 ℃で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別し、固体を酢酸エチルと酢酸の混合溶媒で洗浄した。ろ液に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固させることにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(175 mg, 収率: 64％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.0 (brs, 1H), 7.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.82 (sep, J = 7.9 Hz, 1H), 3.96-3.91 (m, 2H), 3.84-3.79 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -65.1 (s, 6F), -110.5 (s, 1F).
実施例－45
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(500 mg, 1.51 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(150 μL, 1.89 mmol)を加え、氷冷下で先に調製した2,2-ジフルオロブチリルクロリド(226 mg, 1.59 mmol)のクロロホルム(2.6 mL)溶液を加えて室温で21時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を注ぎ、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-2-(1,1-ジフルオロプロピル)-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(399 mg, 収率: 63％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.3 (brs, 1H), 7.20 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 2.51 (tq, J = 17.1 and 7.5 Hz, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -97.6 (s, 2F), -112.0 (s, 1F).
参考例－32
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(802 mg, 2.22 mmol)のクロロホルム(8 mL)溶液にピリジン(270 μL, 3.33 mmol)を加え、氷冷下で先に調製したヘプタフルオロブチリルクロリド(660 mg, 2.66 mmol)のクロロホルム(3 mL)溶液を加えて室温で43時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロブタンアミドの白色固体(942 mg, 収率: 74％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.0 (brs, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 3H), 1.95 (m, 1H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -80.5 (m, 3F), -100.7 (s, 1F), -119.4～-121.1 (m, 2F), -126.9 (m, 2F).
実施例－46
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロブタンアミド(300 mg, 0.525 mmol)の酢酸(3 mL)溶液に、水(95 μL)及び還元鉄(147 mg, 2.63 mmol)を加え、80 ℃で6時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別し、固体を酢酸エチルと酢酸の混合溶媒で洗浄した。ろ液に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(パーフルオロプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(262 mg, 収率: 98％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.1 (brs, 1H), 7.26 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -80.1 (t, J = 9.2 Hz, 3F), -109.2 (s, 1F), -112.7 (qt, J = 9.2 and 7.2 Hz, 2F), -126.0 (t, J = 7.2 Hz, 2F).
実施例－47
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(9 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、氷冷下でクロトノイルクロリド(113 μL, 1.11 mmol)を加えて室温で48時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製後、クロロホルムに溶解し、ヘキサンを加えて析出した固体をろ取し、そのものを乾燥させることにより、(E)-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(プロペン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(123 mg, 収率: 36％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.8 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.72 (dq, J = 16.1 and 6.7 Hz, 1H), 6.53 (dq, J = 16.1 and 1.6 Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.95 (dd, J = 6.7 and 1.6 Hz, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -114.5 (s, 1F).
実施例－48
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、氷冷下でメタクリロイルクロリド(112 μL, 0.906 mmol)を加えて室温で16時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温で7時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(プロぺン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(80.9 mg, 収率: 23％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.0 (brs, 1H), 7.11 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -113.7 (s, 1F).
参考例－33
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(498 mg, 1.38 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(140 μL, 1.73 mmol)を加え、氷冷下で先に調製した4,4,4-トリフルオロクロトノイルクロリド(328 mg, 2.07 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液を加えて室温で17時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテンアミドのオレンジ色固体(387 mg, 収率: 58％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.6 (brs, 1H), 7.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.81 (dq, J = 15.5 and 6.6 Hz, 1H), 6.57 (dq, J = 15.5 and 1.9 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 2H), 2.18-1.94 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -65.1 (s, 3F), -100.8 (s, 1F).
実施例－49
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテンアミド(200 mg, 0.414 mmol)の酢酸(2 mL)溶液に、水(75 μL)及び還元鉄(116 mg, 2.07 mmol)を加え、80 ℃で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別し、固体を酢酸エチルと酢酸の混合溶媒で洗浄した。ろ液に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロ-1-プロペン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(72.2 mg, 収率: 40％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.5 (brs, 1H), 7.21 (dq, J = 16.1 and 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.73 (dq, J = 16.1 and 6.5 Hz, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -64.4 (s, 3F), -111.3 (s, 1F).
参考例－34
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(498 mg, 1.38 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(150 μL, 1.85 mmol)を加え、氷冷下で先に調製した2-(トリフルオロメチル)アクリロイルクロリド(250 mg, 1.58 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液を加えて室温で43時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2-(トリフルオロメチル)アクリルアミドの淡黄色固体(447 mg, 収率: 93％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.1 (brs, 1H), 7.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.79-3.64 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 3H), 1.96 (m, 1H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -64.7 (s, 3F), -101.4 (s, 1F).
実施例－50
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2-(トリフルオロメチル)アクリルアミド(200 mg, 0.414 mmol)の酢酸(2 mL)溶液に、水(75 μL)及び還元鉄(116 mg, 2.07 mmol)を加え、80 ℃で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別し、固体を酢酸エチルと酢酸の混合溶媒で洗浄した。ろ液に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製した後、減圧下で加熱乾燥することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロ-1-プロペン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(49.7 mg, 収率: 28％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.5 (brs, 1H), 7.17 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.81-3.76 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -65.1 (s, 3F), -112.0 (s, 1F).
参考例－35
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(802 mg, 2.22 mmol)のクロロホルム(11 mL)溶液にピリジン(223 μL, 2.78 mmol)を加え、氷冷下でバレリルクロリド(290 μL, 2.33 mmol)を加えて室温で4日間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}ペンタンアミドの白色固体(745 mg, 収率: 75％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.57 (brs, 1H), 7.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.34-2.19 (m, 2H), 2.15-1.99 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.36-1.25 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.0 (s, 1F).
実施例－51
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}ペンタンアミド(300 mg, 0.674 mmol)の酢酸(3.4 mL)溶液に、水(120 μL)及び還元鉄(188 mg, 3.37 mmol)を加え、80 ℃で4時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別し、固体を酢酸エチルと酢酸の混合溶媒で洗浄した。ろ液に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、4-(2-ブチル-4-クロロ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(245 mg, 収率: 91％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.5 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H), 0.98-0.92 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.5 (s, 1F).
実施例－52
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、氷冷下で2-メチルブチリルクロリド(113 μL, 0.906 mmol)を加えて室温で15時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温で5時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[2-(sec-ブチル)-4-クロロ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの淡黄色固体(285 mg, 収率: 79％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.6 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.44-1.39 (m, 3H), 0.99-0.92 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.5 (s, 1F). 
参考例－36
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.831 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にDMAP(20 mg, 0.162 mmol)及びピリジン(0.134 mL, 1.66 mmol)及びピバロイルクロリド(209 μL, 1.66 mmol)を加えて室温で48時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルム(20 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}ピバルアミドの白色固体(252 mg, 収率: 68％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.42 (brs, 1H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.96-3.59 (m, 4H), 2.11-1.86 (m, 4H), 1.19 (s, 9H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.5 (s, 1F).
参考例－37
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(802 mg, 2.22 mmol)のクロロホルム(11 mL)溶液にピリジン(270 μL, 3.33 mmol)を加え、氷冷下で3-クロロピバロイルクロリド(360 μL, 2.66 mmol)を加えて50 ℃で24時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、3-クロロ-N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2,2-ジメチルプロパンアミドの白色固体(668 mg, 収率: 63％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.61 (brs, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.64 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.00-1.87 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 1.27 (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.4 (s, 1F).
実施例－53
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 3-クロロ-N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2,2-ジメチルプロパンアミド(300 mg, 0.625 mmol)の酢酸(3.1 mL)溶液に、水(110 μL)及び還元鉄(175 mg, 3.13 mmol)を加え、80 ℃で3時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別し、固体を酢酸エチルと酢酸の混合溶媒で洗浄した。ろ液に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-2-(1-クロロ-2-メチルプロパン-2-イル)-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(255 mg, 収率: 94％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.1 (brs, 1H), 7.11 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.80-3.75 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.60 (s, 6H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -114.5 (s, 1F).
実施例－54
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(4.5 mL)溶液にピリジン(180 μL, 2.27 mmol)を加え、氷冷下で1-メチルシクロプロパンカルボニルクロリド(113 mg, 0.951 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液を加えて室温で24時間攪拌した後、反応液へ水(30 mL)を注ぎ、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、中間体を得た。この中間体に酢酸(4.5 mL)を加え、80 ℃で14時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を注ぎ、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×1)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-2-6-フルオロ-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(199 mg, 収率: 56％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.7 (brs, 1H), 7.06 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.40-1.35 (m, 2H), 0.92-0.89 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.9 (s, 1F).
実施例－55
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、氷冷下でシクロブタンカルボニルクロリド(105 μL, 0.906 mmol)を加えて室温で15時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温で5時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-2-シクロブチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(262 mg, 収率: 73％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.6 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 2H), 2.55-2.48 (m, 4H), 2.17-2.04 (m, 3H), 2.03-1.93 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.4 (s, 1F).
実施例－56
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(9 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、氷冷下で3,3-ジメチルアクリロイルクロリド(125 μL, 1.09 mmol)を加えて室温で23時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温で24時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(2-メチル-1-プロペニル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(154 mg, 収率: 43％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.6 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.30 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 5H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.0 (s, 1F).
実施例－57
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、氷冷下で4-ペンテノイルクロリド(106 μL, 0.906 mmol)を加えて室温で14時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温で6時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、4-[2-(3-ブテニル)-4-クロロ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの淡黄色固体(272 mg, 収率: 76％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.6 (brs, 1H), 7.10 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.3 (s, 1F).
実施例－58
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(500 mg, 1.51 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(150 μL, 1.89 mmol)を加え、氷冷下で先に調製した2,2-ジフルオロ-4-ペンテノイルクロリド(257 mg, 1.66 mmol)のクロロホルム(2.6 mL)溶液を加えて室温で20時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を注ぎ、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-2-(1,1,-ジフルオロ-3-ブテン-1-イル)-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(435 mg, 収率: 67％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.3 (brs, 1H), 7.20 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.86 (ddt, J = 17.2, 10.2 and 7.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.27 (td, J = 17.0 and 7.1 Hz, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -95.5 (s, 2F), -111.8 (s, 1F).
参考例－38
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(802 mg, 2.22 mmol)のクロロホルム(8 mL)溶液にピリジン(270 μL, 3.33 mmol)を加え、氷冷下で先に調製したβ-トリフルオロメチルクロトノイルクロリド(420 mg, 2.33 mmol)のクロロホルム(3 mL)溶液を加えて室温で24時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 1:2)で精製することにより、(Z)-N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-2-ブテンアミドの白色固体(385 mg, 収率: 35％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.2 (brs, 1H), 7.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.31 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.80-3.67 (m, 2H), 2.24-2.21 (m, 3H), 2.17-1.96 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -71.0 (s, 3F), -101.1 (s, 1F).
実施例－59
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 (Z)-N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-2-ブテンアミド(200 mg, 0.402 mmol)の酢酸(2 mL)溶液に、水(72 μL)及び還元鉄(112 mg, 2.01 mmol)を加え、80 ℃で3時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別し、固体を酢酸エチルと酢酸の混合溶媒で洗浄した。ろ液に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 1:2)で精製することにより、(Z)-5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-1-プロペン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(137 mg, 収率: 76％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.2 (brs, 1H), 7.17 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.81-3.76 (m, 2H), 2.48-2.45 (m, 3H), 2.13-2.05 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -70.1 (s, 3F), -112.2 (s, 1F).
参考例－39
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(802 mg, 2.22 mmol)のクロロホルム(8 mL)溶液にピリジン(270 μL, 3.33 mmol)を加え、氷冷下で先に調製した3-(トリフルオロメチル)クロトノイルクロリド(420 mg, 2.33 mmol)のクロロホルム(3 mL)溶液を加えて室温で20時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 1:2)で精製することにより、(E)-N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-2-ブテンアミドの白色固体(333 mg, 収率: 30％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.2 (brs, 1H), 7.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.30 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 3H), 2.17-1.95 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -71.0 (s, 3F), -101.1 (s, 1F).
実施例－60
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 (E)-N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-2-ブテンアミド(200 mg, 0.402 mmol)の酢酸(2 mL)溶液に、水(72 μL)及び還元鉄(112 mg, 2.01 mmol)を加え、80 ℃で3時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別し、固体を酢酸エチルと酢酸の混合溶媒で洗浄した。ろ液に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、(E)-5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-1-プロペン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(159 mg, 収率: 88％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.2 (brs, 1H), 7.17 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.81-3.76 (m, 2H), 2.48-2.45 (m, 3H), 2.13-2.05 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -70.1 (s, 3F), -112.3 (s, 1F).
参考例－40
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(802 mg, 2.22 mmol)のクロロホルム(8 mL)溶液にピリジン(360 μL, 4.44 mmol)を加え、氷冷下で先に調製した4,4,4-トリフルオロ-3-(トリフルオロメチル)クロトノイルクロリド(800 mg, 3.44 mmol)のクロロホルム(3 mL)溶液を加えて室温で48時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 1:2)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-4,4,4-トリフルオロ-3-トリフルオロメチル-2-ブテンアミドの白色固体(108 mg, 収率: 9％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.4 (brs, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 3H), 1.92 (m, 1H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -60.9 (q, J = 6.7 Hz, 3F), -64.9 (q, J = 6.7 Hz, 3F), -100.9 (s, 1F).
実施例－61
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(4 mL)溶液にピリジン(90 μL, 1.13 mmol)を加え、氷冷下で先に調製した4,4,4-トリフルオロ-3-(トリフルオロメチル)クロトノイルクロリド(224 mg, 0.951 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液を加えて室温で24時間攪拌した後、反応液へ水(30 mL)を注ぎ、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、中間体を得た。この中間体に酢酸(3 mL)を加え、80 ℃で8時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を注ぎ、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×1)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロ-2-トリフルオロメチル-1-プロペン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(74.7 mg, 収率: 16％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.9 (brs, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.24 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.84-3.79 (m, 2H), 2.13-2.06 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -58.6 (q, J = 7.3 Hz, 3F), -64.0 (q, J = 7.3 Hz, 3F), -108.3 (s, 1F).
参考例－41
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(802 mg, 2.22 mmol)のクロロホルム(11 mL)溶液にピリジン(310 μL, 3.89 mmol)を加え、氷冷下でヘキサノイルクロリド(480 μL, 3.44 mmol)を加えて室温で4日間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}ヘキサンアミドの白色固体(761 mg, 収率: 75％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.59 (brs, 1H), 7.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.34-2.18 (m, 2H), 2.13-2.00 (m, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.36-1.20 (m, 4H), 0.91-0.85 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -101.9 (s, 1F).
実施例－62
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}ヘキサンアミド(300 mg, 0.653 mmol)の酢酸(3.3 mL)溶液に、水(120 μL)及び還元鉄(180 mg, 3.27 mmol)を加え、80 ℃で3時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別し、固体を酢酸エチルと酢酸の混合溶媒で洗浄した。ろ液に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-2-ペンチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(259 mg, 収率: 96％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.5 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.45-1.31 (m, 4H), 0.93-0.87 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.5 (s, 1F).
実施例－63
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 4-メチル吉草酸(200 μL, 1.51 mmol)のDMF(2 mL)溶液に、HATU(586 mg, 1.51 mmol)とDIPEA(1.3 mL, 7.55 mmol)を加えた後、5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(500 mg, 1.51 mmol)のDMF(5 mL)溶液を加え、室温で24時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(50 mL)を注ぎ、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×3)及び飽和食塩水(10 mL×1)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、中間体を得た。この中間体に酢酸(5 mL)を加え、80 ℃で15時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を注ぎ、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×1)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(3-メチルブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(213 mg, 収率: 22％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.5 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 3H), 0.97-0.94 (m, 6H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.6 (s, 1F).
実施例－64
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(500 mg, 1.51 mmol)のDMF(5 mL)溶液に、3-メチル吉草酸(190 μL, 1.51 mmol)、HATU(880 mg, 2.27 mmol)及びDIPEA(1.3 mL, 7.55 mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(50 mL)を注ぎ、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×3)及び飽和食塩水(10 mL×1)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、中間体を得た。この中間体のクロロホルム(2 mL)溶液に、オキシ塩化リン(100 μL, 1.10 mmol)を加えて50 ℃で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(20 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(2-メチルブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(75.1 mg, 収率: 12％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.5 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 0.97-0.94 (m, 3H), 0.94-0.90 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.5 (s, 1F).
実施例－65
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(4 mL)溶液にピリジン(180 μL, 2.27 mmol)を加え、氷冷下で2-メチルバレリルクロリド(128 mg, 0.951 mmol)を加えて室温で19時間攪拌した後、反応液へ水(30 mL)を注ぎ、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、中間体を得た。この中間体のクロロホルム(5 mL)溶液に、オキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温で4時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(2-ペンタニル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(205 mg, 収率: 49％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.6 (brs, 1H), 7.08 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.49-1.24 (m, 2H), 1.42-1.39 (m, 3H), 0.94-0.88 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.5 (s, 1F).
実施例－66
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(4 mL)溶液にピリジン(180 μL, 2.27 mmol)を加え、氷冷下で2-エチルブチリルクロリド(128 mg, 0.951 mmol)を加えて室温で3時間攪拌した後、この反応液へ水(30 mL)を注ぎ、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、中間体を得た。この中間体に酢酸(4.5 mL)を加え、80 ℃で7時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を注ぎ、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×1)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(3-ペンタニル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(188 mg, 収率: 50％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.6 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 4H), 0.94-0.88 (m, 6H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.5 (s, 1F).
参考例－42
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(802 mg, 2.22 mmol)のクロロホルム(11 mL)溶液にピリジン(270 μL, 3.33 mmol)を加え、氷冷下で2,2-ジメチルブチリルクロリド(370 μL, 2.66 mmol)を加えて50 ℃で24時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2,2-ジメチルブタンアミドの白色固体(674 mg, 収率: 66％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.32 (brs, 1H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.90-3.77 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.55 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.7 (s, 1F).
実施例－67
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2,2-ジメチルブタンアミド(300 mg, 0.653 mmol)の酢酸(3.3 mL)溶液に、水(120 μL)及び還元鉄(182 mg, 3.27 mmol)を加え、80 ℃で3時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別し、固体を酢酸エチルと酢酸の混合溶媒で洗浄した。ろ液に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(tert-ペンチル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(256 mg, 収率: 95％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.7 (brs, 1H), 7.07 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 6H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.5 (s, 1F).
実施例－68
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、氷冷下でシクロペンタンカルボニルクロリド(115 μL, 0.906 mmol)を加えて室温で15時間攪拌した後、氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温で6時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-2-シクロペンチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(290 mg, 収率: 78％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.6 (brs, 1H), 7.08 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 2.02-1.79 (m, 6H), 1.77-1.66 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.5 (s, 1F).
参考例－43
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(500 mg, 1.38 mmol)のクロロホルム(7 mL)溶液にピリジン(140 μL, 1.73 mmol)を加え、氷冷下でヘプタノイルクロリド(340 μL, 2.15 mmol)を加えて室温で22時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}ヘプタンアミドの白色固体(328 mg, 収率: 50％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.58 (brs, 1H), 7.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.34-2.16 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 6H), 0.92-0.82 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -101.9 (s, 1F).
実施例－69
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}ヘプタンアミド(150 mg, 0.317 mmol)の酢酸(1.6 mL)溶液に、水(60 μL)及び還元鉄(89 mg, 1.59 mmol)を加え、80 ℃で3時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別し、固体を酢酸エチルと酢酸の混合溶媒で洗浄した。ろ液に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-2-ヘキシル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(130 mg, 収率: 96％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.5 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 2H), 1.36-1.28 (m, 4H), 0.90-0.85 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.5 (s, 1F). 
参考例－44
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(802 mg, 2.22 mmol)のクロロホルム(8 mL)溶液にピリジン(270 μL, 3.33 mmol)を加え、氷冷下で先に調製した2,2-ジメチルバレリルクロリド(495 mg, 3.33 mmol)を加えて50 ℃で27時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2,2-ジメチルペンタンアミドの白色固体(706 mg, 収率: 67％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.37 (brs, 1H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.21-1.06 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.83 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.6 (s, 1F).
実施例－70
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2,2-ジメチルペンタンアミド(300 mg, 0.634 mmol)の酢酸(3.2 mL)溶液に、水(110 μL)及び還元鉄(180 mg, 3.17 mmol)を加え、80 ℃で5時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別し、固体を酢酸エチルと酢酸の混合溶媒で洗浄した。ろ液に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(2-メチルペンタン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(254 mg, 収率: 94％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.7 (brs, 1H), 7.07 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.30-1.18 (m, 2H), 0.87 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.5 (s, 1F).
実施例－71
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム( mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、氷冷下でシクロヘキサンカルボニルクロリド(113 μL, 1.11 mmol)を加えて室温で48時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-2-シクロヘキシル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの淡黄色固体(338 mg, 収率: 88％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.6 (brs, 1H), 7.08 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.77-3.73 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.47-1.24 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.5 (s, 1F).
実施例－72
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(500 mg, 1.51 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(150 μL, 1.89 mmol)を加え、氷冷下で先に調製した2,2-ジメチル-4-ペンテノイルクロリド(250 mg, 1.66 mmol)のクロロホルム(2.6 mL)溶液を加えて室温で4時間攪拌した後、反応液へ水(30 mL)を注ぎ、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、中間体を得た。この中間体に酢酸(7.6 mL)を加え、80 ℃で6時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を注ぎ、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×1)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固させることにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(2-メチル-4-ペンテン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(355 mg, 収率: 55％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.8 (brs, 1H), 7.08 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.73 (ddt, J = 17.1, 10.1 and 7.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 2H), 2.57 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.47 (s, 6H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.3 (s, 1F).
参考例－45
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(802 mg, 2.22 mmol)のクロロホルム(11 mL)溶液にピリジン(270 μL, 3.33 mmol)を加え、氷冷下でn-オクタノイルクロリド(580 μL, 3.33 mmol)を加えて50 ℃で40時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 1:2)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}オクタンアミドの白色固体(791 mg, 収率: 73％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.58 (brs, 1H), 7.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.33-2.17 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.32-1.21 (m, 8H), 0.90-0.84 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -101.9 (s, 1F).
実施例－73
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}オクタンアミド(300 mg, 0.616 mmol)の酢酸(3 mL)溶液に、水(110 μL)及び還元鉄(172 mg, 3.08 mmol)を加え、80 ℃で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別し、固体を酢酸エチルと酢酸の混合溶媒で洗浄した。ろ液に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-2-へプチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(258 mg, 収率: 95％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.5 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.77-3.73 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.45-1.25 (m, 8H), 0.90-0.84 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.5 (s, 1F).
参考例－46
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(802 mg, 2.22 mmol)のクロロホルム(11 mL)溶液にピリジン(400 μL, 5.00 mmol)を加え、氷冷下で2-エチルヘキサノイルクロリド(790 μL, 4.55 mmol)を加えて室温で39時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2-エチルヘキサンアミドの白色固体(857 mg, 収率: 79％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.61 (brs, 0.5H), 9.49 (brs, 0.5H), 7.22 (m, 1H), 4.03-3.74 (m, 3H), 3.70-3.50 (m, 1H), 2.18-1.84 (m, 5H), 1.71-1.15 (m, 7H), 1.08-0.99 (m, 1H), 0.93-0.86 (m, 3H), 0.84-0.68 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.2 (s, 0.5F), -102.4 (s, 0.5F).
実施例－74
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2-エチルヘキサンアミド(300 mg, 0.616 mmol)の酢酸(3 mL)溶液に、水(110 μL)及び還元鉄(170 mg, 3.08 mmol)を加え、80 ℃で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別し、固体を酢酸エチルと酢酸の混合溶媒で洗浄した。ろ液に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(ヘプタン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(160 mg, 収率: 59％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.6 (brs, 1H), 7.08 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 4H), 1.37-1.17 (m, 4H), 0.92-0.87 (m, 3H), 0.87-0.82 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.5 (s, 1F). 
参考例－47
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(802 mg, 2.22 mmol)のクロロホルム(11 mL)溶液にピリジン(270 μL, 3.33 mmol)を加え、氷冷下で2-プロピルバレリルクロリド(580 μL, 3.33 mmol)を加えて室温で46時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2-プロピルペンタンアミドの白色固体(895 mg, 収率: 83％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.53 (brs, 1H), 7.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.66-1.48 (m, 2H), 1.41-1.23 (m, 4H), 1.17-1.03 (m, 2H), 0.93-0.87 (m, 3H), 0.83-0.78 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.3 (s, 1F).
実施例－75
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2-プロピルペンタンアミド(300 mg, 0.616 mmol)の酢酸(3 mL)溶液に、水(110 μL)及び還元鉄(172 mg, 3.08 mmol)を加え、80 ℃で4時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別し、固体を酢酸エチルと酢酸の混合溶媒で洗浄した。ろ液に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(ヘプタン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(261 mg, 収率: 96％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.5 (brs, 1H), 7.08 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 4H), 1.41-1.19 (m, 4H), 0.91-0.86 (m, 6H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.5 (s, 1F).
実施例－76
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(4.5 mL)溶液にピリジン(180 μL, 2.27 mmol)を加え、氷冷下で2,2,3,3-テトラメチルシクロプロパンカルボニルクロリド(153 mg, 0.951 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液を加えて室温で18時間攪拌した後、反応液へ水(30 mL)を注ぎ、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、中間体を得た。この中間体に酢酸(4.5 mL)を加え、80 ℃で17時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を注ぎ、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×1)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固させることにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-2-6-フルオロ-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(153 mg, 収率: 39％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.4 (brs, 1H), 7.06 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.77-3.72 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.69 (s, 1H), 1.28 (s, 12H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -116.2 (s, 1F).
実施例－77
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(500 mg, 1.51 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(150 μL, 1.89 mmol)を加え、氷冷下で先に調製した1-シクロヘキセニルアセチルクロリド(293 mg, 1.66 mmol)のクロロホルム(2.6 mL)溶液を加えて室温で18時間攪拌した後、反応液へ水(30 mL)を注ぎ、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、中間体を得た。この中間体に酢酸(3 mL)を加え、80 ℃で14時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を注ぎ、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×1)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-2-(1-シクロヘキセン-1-イルメチル)-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(341 mg, 収率: 52％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.5 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.62 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 2H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.10-2.01 (m, 4H), 2.01-1.93 (m, 4H), 1.67-1.54 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.3 (s, 1F).
参考例－48
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(802 mg, 2.22 mmol)のクロロホルム(11 mL)溶液にピリジン(270 μL, 3.33 mmol)を加え、氷冷下でノナノイルクロリド(660 μL, 3.33 mmol)を加えて50 ℃で24時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}ノナンアミドの白色固体(784 mg, 収率: 71％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.58 (brs, 1H), 7.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.34-2.17 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.66-1. 58 (m, 2H), 1.33-1.20 (m, 10H), 0.90-0.85 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -101.9 (s, 1F).
実施例－78
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}ノナンアミド(300 mg, 0.598 mmol)の酢酸(3 mL)溶液に、水(110 μL)及び還元鉄(167 mg, 2.99 mmol)を加え、80 ℃で4時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別し、固体を酢酸エチルと酢酸の混合溶媒で洗浄した。ろ液に水(30 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-2-オクチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(255 mg, 収率: 94％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.5 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 2H), 1.36-1.22 (m, 8H), 0.90-0.84 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.5 (s, 1F).
参考例－49
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(802 mg, 2.22 mmol)のクロロホルム(11 mL)溶液にピリジン(270 μL, 3.35 mmol)、次いで先に調製した2-フェニルプロパノイルクロリド(0.56 g, 3.33 mmol)及びDMAP(55 mg, 0.45 mmol)を加えて50 ℃で20時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水を注ぎ入れ、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 1:4)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2-フェニルプロパンアミドの白色固体(960 mg, 収率: 87％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.58 (brs, 0.67H), 9.50 (brs, 0.33H), 7.36-7.15 (m, 6H), 3.97-3.30 (m, 5H), 2.10-1.77 (m, 4H), 3.08 (d, J = 7.2 Hz, 0.99H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 2.01H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.2 (s, 0.32F), -102.3 (s, 0.68F).
実施例－79
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2-フェニルプロパンアミド(450 mg, 0.91 mmol)の酢酸(4.6 mL)溶液に、水(0.16 mL, 9.1 mmol)及び還元鉄(0.25 g, 4.48 mmol)を加え、80 ℃で7時間攪拌した。反応終了後、不溶物をろ別して、残渣を酢酸エチルで洗浄した。合一したろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾固させることにより、5-クロロ-4-{4-クロロ-6-フルオロ-2-(1-フェネチル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル}-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(400 mg, 収率: 98％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.59 (brs, 1H), 7.38-7.28 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.09 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.82 (d, J = 7.3 Hz, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.0 (s, 1F).
実施例－80
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(500 mg, 1.51 mmol)のクロロホルム(7.6 mL)溶液にピリジン(300 μL, 3.72 mmol)を加え、氷冷下で先に調製した2-メチル-2-フェニルプロパノイルクロリド(290 mg, 1.59 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液を加えて室温で14時間攪拌した後、反応液へ水(30 mL)を注ぎ入れ、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 97:3)で精製することにより、中間体を得た。この中間体に酢酸(7 mL)を加え、80 ℃で16時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を注ぎ、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×1)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固させることにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(2-フェニルプロパン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(522 mg, 収率: 75％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.40 (brs, 1H), 7.36-7.28 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 7.10 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 2H), 2.07-1.91 (m, 4H), 1.90 (s, 6H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.1 (s, 1F).
参考例－50
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(802 mg, 2.22 mmol)のクロロホルム(11 mL)溶液にピリジン(270 μL, 3.35 mmol)、次いで先に調製した1-(4-クロロフェニル)シクロプロパン-1-カルボニルクロリド(0.72 g, 3.35 mmol)及びDMAP(55 mg, 0.45 mmol)を加えて50 ℃で18時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水を注ぎ入れ、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 1:4)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-1-(4-クロロフェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミドの白色固体(520 mg, 収率: 43％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.95 (brs, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.53-3.40 (m, 2H), 2.14-1.82 (m, 4H), 1.66 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.11 (m, 1H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.3 (s, 1F).
 実施例－81
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-1-(4-クロロフェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(405 mg, 0.76 mmol)の酢酸(3.8 mL)溶液に、水(0.14 mL, 7.8 mmol)及び還元鉄(0.21 g, 3.8 mmol)を加え、80 ℃で4時間攪拌した。反応終了後、不溶物をろ別して、残渣を酢酸エチルで洗浄した。合一したろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾固させることにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-2-{1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル}-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル}-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの黄色固体(353 mg, 収率: 95％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.32 (brs, 1H), 7.42-7.32 (m, 4H), 7.07 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 2H), 2.06-1.89 (m, 4H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.3 (s, 1F).
参考例－51
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(730 mg, 2.02 mmol)のクロロホルム(10 mL)溶液にピリジン(250 μL, 3.10 mmol)、次いで先に調製した2-(4-クロロフェニル)-3-メチルブタノイルクロリド(0.70 g, 3.03 mmol)及びDMAP(50 mg, 0.41 mmol)を加えて50 ℃で16時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水を注ぎ入れ、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 1:1)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2-(4-クロロフェニル)-3-メチルブタナミドの黄色固体(690 mg, 収率: 64％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.59 (m, 1H), 7.30-7.12 (m, 5H), 4.07-3.74 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.05 (d, J = 10.3 Hz, 0.81H), 2.94 (d, J = 10.3 Hz, 0.19H), 2.29 (m, 1H), 2.12-1.86 (m, 4H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 2.46H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 0.57H), 0.68 (d, J = 6.4 Hz, 0.57H), 0.64 (d, J = 6.4 Hz, 2.38H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.2 (s, 0.19F), -102.4 (s, 0.81F).
実施例－82
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
 N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2-(4-クロロフェニル)-3-メチルブタナミド(450 mg, 0.81 mmol)の酢酸(4.1 mL)溶液に、水(0.15 mL, 8.1 mmol)及び還元鉄(0.23 g, 4.12 mmol)を加え、80 ℃で9時間攪拌した。反応終了後、不溶物をろ別して、残渣を酢酸エチルで洗浄した。合一したろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 1:9)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-2-{1-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロピル}-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル}-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(370 mg, 収率: 90％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.00 (brs, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.85 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.78-3.70 (m, 2H), 2.64 (d／sep, J = 10.5 and 6.5 Hz, 1H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -114.6 (s, 1F).
参考例－52
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(802 mg, 2.22 mmol)のクロロホルム(11 mL)溶液にピリジン(270 μL, 3.35 mmol)を加え、氷冷下で先に調製した1-(4-クロロフェニル)シクロペンタン-1-カルボニルクロリド(0.81 g, 3.33 mmol)及びDMAP(55 mg, 0.45 mmol)を加えて50 ℃で12時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水を注ぎ入れ、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 1:4)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-1-(4-クロロフェニル)シクロペンタン-1-カルボキサミドの白色固体(170 mg, 収率: 14％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.43 (brs, 1H), 7.25-7.13 (m, 5H), 3.85 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.01-1.58 (m, 8H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.4 (s, 1F).
実施例－83
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(500 mg, 1.51 mmol)のクロロホルム(7.6 mL)溶液にピリジン(310 μL, 3.78 mmol)を加え、氷冷下で先に調製した1-(4-クロロフェニル)シクロペンタン-1-カルボニルクロリド(390 mg, 1.60 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液を加えて室温で12時間攪拌した後、反応液へ水(30 mL)を注ぎ入れ、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 1:9)で精製することにより、中間体を得た。この中間体に酢酸(5.2 mL)を加え、80 ℃で16時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を注ぎ、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×1)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固させることにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-2-{1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル}-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル}-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(457 mg, 収率: 56％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.54 (brs, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 2H), 2.88-2.77 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -114.8 (s, 1F).
実施例－84
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、次いで氷冷下で2-フルオロベンゾイルクロリド(110 μL, 0.906 mmol)を加えて室温で6時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温～50 ℃で18時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製後、クロロホルムに溶解し、ヘキサンを加えて析出した固体をろ取することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(206 mg, 収率: 52％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.5 (brs, 1H), 8.54 (ddd, J = 7.8, 7.8 and 1.8 Hz, 1H), 7.43 (dddd, J = 8.3, 7.8, 5.3 and 1.8 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 7.8, 7.8 and 1.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 11.9, 8.3 and 1.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.80-3.75 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -113.6 (s, 1F), -115.6 (s, 1F).
実施例－85
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(9 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、次いで氷冷下で4-フルオロベンゾイルクロリド(112 μL, 0.906 mmol)を加えて室温で14時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温で5時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(240 mg, 収率: 61％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.4 (brs, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8 and 5.3 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8.8 and 8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -109.9 (s, 1F), -113.6 (s, 1F).
実施例－86
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、次いで氷冷下で2-クロロベンゾイルクロリド(121 μL, 0.906 mmol)を加えて室温で18時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温～50 ℃で6時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製後、クロロホルムに溶解し、ヘキサンを加えて析出した固体をろ取することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-2-(2-クロロフェニル)-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(154 mg, 収率: 38％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.6 (brs, 1H), 8.37 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.18 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.80-3.75 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -113.6 (s, 1F).
実施例－87
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、次いで氷冷下で2-ブロモベンゾイルクロリド(121 μL, 0.906 mmol)を加えて室温で17時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて50 ℃で9時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、4-[2-(2-ブロモフェニル)-4-クロロ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(270 mg, 収率: 60％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.4 (brs, 1H), 8.18 (dd, J = 7.7 and 1.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0 and 1.1 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.7, 7.5 and 1.1 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.0, 7.5 and 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.80-3.74 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -113.6 (s, 1F).
実施例－88
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、次いで氷冷下で2-メチルベンゾイルクロリド(121 μL, 0.906 mmol)を加えて室温で6時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温～50 ℃で4時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(2-メチルフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(290 mg, 収率: 74％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.0 (brs, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.16 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -114.3 (s, 1F).
実施例－89
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、次いで氷冷下で2-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(136 μL, 0.906 mmol)を加えて室温で16時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温～50 ℃で31時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの(281 mg, 収率: 64％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.2 (brs, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.5 and 7.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.6 and 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -58.0 (s, 3F), -113.2 (s, 1F).
実施例－90
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、次いで氷冷下で3-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(137 μL, 0.906 mmol)を加えて室温で17時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温～50 ℃で6時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製後、クロロホルムとヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(122 mg, 収率: 28％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.6 (brs, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0 and 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.83-3.78 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -62.6 (s, 3F), -112.7 (s, 1F).
実施例－91
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、次いで氷冷下で4-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(139 μL, 0.906 mmol)を加えて室温で5時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温で18時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製後、クロロホルムに溶解し、ヘキサンを加えて析出した固体をろ取することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(259 mg, 収率: 59％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.7 (brs, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.83-3.78 (m, 2H), 2.15-2.02 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -62.8 (s, 3F), -112.6 (s, 1F).
実施例－92
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(4 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、次いで先に調製した2-シアノベンゾイルクロリド(158 mg, 0.951 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液を氷冷下で加えて室温で16時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて50 ℃で24時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-2-(2-シアノフェニル)-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの淡黄色固体(205 mg, 収率: 51％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.7 (brs, 1H), 8.40 (dd, J = 7.7 and 1.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8 and 1.2 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 7.8, 7.7 and 1.3 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 7.7, 7.7 and 1.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.84-3.76 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -112.4 (s, 1F).
実施例－93
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、次いで氷冷下で4-シアノベンゾイルクロリド(153 mg, 0.906 mmol)を加えて室温で6時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温～50 ℃で4時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製後、クロロホルムに溶解し、ヘキサンを加えて析出した固体をろ取することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-2-(4-シアノフェニル)-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(223 mg, 収率: 56％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.9 (brs, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.84-3.79 (m, 2H), 2.15-2.02 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -112.0 (s, 1F).
実施例－94
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、次いで氷冷下で2-メトキシベンゾイルクロリド(124 μL, 0.906 mmol)を加えて室温で6時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温～50 ℃で18時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(226 mg, 収率: 56％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.0 (brs, 1H), 8.61 (dd, J = 7.8 and 1.7 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.4, 7.3 and 1.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 7.8, 7.3 and 1.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4 and 1.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.2 (s, 1F).
参考例－53
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(903 mg, 2.50 mmol)のクロロホルム(12.5 mL)溶液に、氷冷下でピリジン(303 μL, 3.75 mmol)、次いで先に調製した2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリド(842 mg, 3.75 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液を加えて50 ℃で24時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 2:3)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドの白色固体(888 mg, 収率: 65％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.08 (brs, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6 and 1.8 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.6, 7.6 and 1.8 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 8.6, 7.6 and 1.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6 and 1.0 Hz, 1H), 3.97-3.83 (m, 2H), 3.72-3.58 (m, 2H), 2.10-1.82 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -57.3 (s, 3F), -101.7 (s, 1F).
実施例－95
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
 N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(165 mg, 0.30 mmol)の酢酸(3 mL)溶液に、水(54 μL, 3.0 mmol)及び還元鉄(84 mg, 1.5 mmol)を加え、80 ℃で4時間攪拌した。反応終了後、不溶物をろ別して、残渣を酢酸エチルで洗浄した。合一したろ液を水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾固させることにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-{2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル}-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(147 mg, 収率: 98％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.54 (brs, 1H), 8.62 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.18 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -56.6 (s, 3F), -113.6 (s, 1F).
実施例－96
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(500 mg, 1.51 mmol)のクロロホルム(12.5 mL)溶液に、氷冷下でピリジン(183 μL, 2.27 mmol)、次いで先に調製した2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリド(339 μL, 1.51 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液を加えて室温で12時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗生成物に酢酸(8 mL)を加えて120 ℃で6時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-{2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル}-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(521 mg, 収率: 69％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.54 (brs, 1H), 8.62 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.18 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -56.6 (s, 3F), -113.6 (s, 1F).
実施例－97
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(9 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、次いで氷冷下で2-ニトロベンゾイルクロリド(123 μL, 0.906 mmol)を加えて室温で15時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて50 ℃で24時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(2-ニトロフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの淡黄色固体(287 mg, 収率: 68％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.2 (brs, 1H), 8.02 (dd, J = 8.1 and 1.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.6 and 1.5 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 7.6, 7.6 and 1.3 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.1, 7.6 and 1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -113.0 (s, 1F).
実施例－98
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、次いで氷冷下で2,4-ジフルオロベンゾイルクロリド(113 μL, 0.906 mmol)を加えて室温で22時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて50 ℃で4時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製後、クロロホルムとヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(157 mg, 収率: 38％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.5 (brs, 1H), 8.54 (m, 1H), 7.17 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -106.0 (d, J = 8.8 Hz, 1F), -111.6 (d, J = 8.8 Hz, 1F), -113.4 (s, 1F).
実施例－99
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、次いで氷冷下で2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド(115 μL, 0.906 mmol)を加えて室温で6時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて50 ℃で16時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(161 mg, 収率: 39％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.4 (brs, 1H), 7.41 (tt, J = 8.5 and 6.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6 and 8.5 Hz, 2H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.80-3.74 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -109.5 (s, 2F), -112.9 (s, 1F).
実施例－100
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、次いで氷冷下で2,6-ジクロロベンゾイルクロリド(133 μL, 0.906 mmol)を加えて室温で22時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて50～80 ℃で4時間攪拌後、溶媒をトルエン(5 mL)に置換し、110 ℃で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製後、クロロホルムとヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(221 mg, 収率: 50％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.65-7.52 (m, 3H), 7.54 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.61-4.50 (m, 4H), 2.37-2.26 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CD3OD): δ -119.8 (s, 1F).
参考例－54
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(903 mg, 2.50 mmol)のクロロホルム(12.5 mL)溶液に、氷冷下でピリジン(303 μL, 3.75 mmol)、次いで4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(876 mg, 3.75 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液を加えて、室温で12時間、50 ℃でさらに12時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 2:3)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの白色固体(481 mg, 収率: 35％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.89 (brs, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 2H), 2.11-1.78 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -59.5 (s, 3F), -101.6 (s, 1F), -107.5 (s, 1F).
実施例－101
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
 N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(165 mg, 0.30 mmol)の酢酸(3 mL)溶液に、水(54 μL, 3.0 mmol)及び還元鉄(84 mg, 1.5 mmol)を加え、80 ℃で4時間攪拌した。反応終了後、不溶物をろ別して、残渣を酢酸エチルで洗浄した。合一したろ液を水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾固させることにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-{4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル}-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(132 mg, 収率: 88％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.23 (brs, 1H), 8.01 (dd, J = 8.6 and 5.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9 and 2.6 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 10.7, 8.6 and 2.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.83-3.76 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -58.5 (s, 3F), -108.2 (s, 1F), -112.8 (s, 1F).
実施例－102
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(500 mg, 1.51 mmol)のクロロホルム(12.5 mL)溶液に、氷冷下でピリジン(183 μL, 2.27 mmol)、次いで4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(353 mg, 1.51 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液を加えて室温で12時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗生成物に酢酸(8 mL)を加えて80 ℃で12時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-{4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル}-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(521 mg, 収率: 69％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.23 (brs, 1H), 8.01 (dd, J = 8.6 and 5.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9 and 2.6 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 10.7, 8.6 and 2.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.83-3.76 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -58.5 (s, 3F), -108.2 (s, 1F), -112.8 (s, 1F).
参考例－55
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(903 mg, 2.50 mmol)のクロロホルム(12.5 mL)溶液に、氷冷下でピリジン(303 μL, 3.75 mmol)、次いで5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(578 μL, 3.75 mmol)を加えて、室温で12時間、50 ℃でさらに12時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 2:3)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの淡黄色固体(742 mg, 収率: 54％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.93 (brs, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8 and 5.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 and 2.5 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 10.9, 8.8 and 2.5 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 2H), 2.15-1.81 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -58.5 (s, 3F), -101.6 (s, 1F), -105.3 (s, 1F).
実施例－103
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
 N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(165 mg, 0.30 mmol)の酢酸(3 mL)溶液に、水(54 μL, 3.0 mmol)及び還元鉄(84 mg, 1.5 mmol)を加え、80 ℃で4時間攪拌した。反応終了後、不溶物をろ別して、残渣を酢酸エチルで洗浄した。合一したろ液を水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾固させることにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-{5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル}-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(146 mg, 収率: 97％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.33 (brs, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8 and 5.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8 and 2.4 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 11.3, 8.8 and 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.83-3.76 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -57.3 (s, 3F), -106.4 (s, 1F), -112.4 (s, 1F).
実施例－104
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(500 mg, 1.51 mmol)のクロロホルム(12.5 mL)溶液に、氷冷下でピリジン(183 μL, 2.27 mmol)、次いで5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(233 μL, 1.51 mmol)を加えて室温で12時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗生成物に酢酸(8 mL)を加えて80 ℃で12時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-{5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル}-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(703 mg, 収率: 93％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.33 (brs, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8 and 5.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8 and 2.4 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 11.3, 8.8 and 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.83-3.76 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -57.3 (s, 3F), -106.4 (s, 1F), -112.4 (s, 1F).
参考例－56
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
 4-(2-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(903 mg, 2.50 mmol)のクロロホルム(12.5 mL)溶液に、氷冷下でピリジン(303 μL, 3.75 mmol)、次いで2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(590 μL, 3.75 mmol)を加えて、室温で12時間、50 ℃でさらに24時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 2:3)で精製することにより、N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの白色固体(471 mg, 収率: 34％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.81 (brs, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.1, 7.8 and 1.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1 and 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 2H), 2.14-1.85 (m, 4H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -59.1 (s, 3F), -102.3 (s, 1F), -112.4 (s, 1F).
実施例－105
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
 N-{3-クロロ-6-(5-クロロ-3-オキソ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-4-イル)-5-フルオロ-2-ニトロフェニル}-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(165 mg, 0.30 mmol)の酢酸(3 mL)溶液に、水(54 μL, 3.0 mmol)及び還元鉄(84 mg, 1.5 mmol)を加え、80 ℃で4時間攪拌した。反応終了後、不溶物をろ別して、残渣を酢酸エチルで洗浄した。合一したろ液を水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾固させることにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-{2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル}-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(110 mg, 収率: 73％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.24 (brs, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.80-3.74 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -58.6 (s, 3F), -109.5 (s, 1F), -112.7 (s, 1F).
実施例－106
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(500 mg, 1.51 mmol)のクロロホルム(12.5 mL)溶液に、氷冷下でピリジン(183 μL, 2.27 mmol)、次いで2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(238 μL, 1.51 mmol)を加えて室温で12時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗生成物に酢酸(8 mL)を加えて120 ℃で24時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-{2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル}-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(485 mg, 収率: 64％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.24 (brs, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.80-3.74 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -58.6 (s, 3F), -109.5 (s, 1F), -112.7 (s, 1F).
実施例－107
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、次いで氷冷下で2,6-ジメトキシベンゾイルクロリド(227 mg, 0.906 mmol)を加えて室温で6時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて50 ℃で16時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(2,6-ジメトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの淡黄色固体(154 mg, 収率: 36％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.0 (brs, 1H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.74-3.69 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.6 (s, 1F).
実施例－108
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、次いで氷冷下で2-フロイルクロリド(91 μL, 0.906 mmol)を加えて室温で17時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温で24時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(2-フリル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの淡黄色固体(217 mg, 収率: 59％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.1 (brs, 1H), 7.56 (dd, J = 1.7 and 0.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 3.3 and 0.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 3.3 and 1.7 Hz, 1H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -113.9 (s, 1F).
実施例－109
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、次いで氷冷下で2-テノイルクロリド(97 μL, 0.906 mmol)を加えて室温で17時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温で24時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(2-チエニル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(297 mg, 収率: 77％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.3 (brs, 1H), 7.67 (dd, J = 3.7 and 1.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.0 and 1.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 5.0 and 3.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.80-3.76 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -113.7 (s, 1F).
実施例－110
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(4 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、次いで氷冷下で先に調製した3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボニルクロリド(184 mg, 0.951 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液を加えて室温で6時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて50 ℃で16時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(158 mg, 収率: 37％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.0 (brs, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.14 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 54.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.80-3.74 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -110.2 (s, 2F), -114.6 (s, 1F).
実施例－111
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(4 mL)溶液にピリジン(92 μL, 1.13 mmol)を加え、次いで氷冷下で先に調製した1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-4-カルボニルクロリド(202 mg, 0.951 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液を加えて室温で16時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて50 ℃で5時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(195 mg, 収率: 44％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.1 (brs, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.15 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.81-3.76 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -60.1 (s, 3F), -113.8 (s, 1F).
実施例－112
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にトリエチルアミン(280 μL, 2.04 mmol)を加え、次いで氷冷下でピリジン-2-カルボニルクロリド塩酸塩(173 mg, 0.906 mmol)を加えて室温で16時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温～50 ℃で23時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(2-ピリジル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(34.2 mg, 収率: 9％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.4 (brs, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.18 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -114.0 (s, 1F).
実施例－113
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(155 μL, 2.04 mmol)を加え、次いで氷冷下でニコチノイルクロリド塩酸塩(166 mg, 0.906 mmol)を加えて室温で14時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温～50 ℃で23時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製後、クロロホルムとヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(3-ピリジル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(248 mg, 収率: 65％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.7 (brs, 1H), 9.28 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.16 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -112.7 (s, 1F).
実施例－114
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にトリエチルアミン(280 μL, 2.04 mmol)を加え、次いで氷冷下でイソニコチノイルクロリド塩酸塩(170 mg, 0.906 mmol)を加えて室温で15時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温～50 ℃で7時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製後、クロロホルムで洗浄することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(4-ピリジル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(138 mg, 収率: 37％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.2 (brs, 1H), 8.81-8.75 (m, 2H), 8.18-8.14 (m, 2H), 7.46 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.85-3.67 (m, 4H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -116.8 (s, 1F).
実施例－115
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にトリエチルアミン(160 μL, 1.13 mmol)を加え、次いで氷冷下で2-クロロニコチノイルクロリド(163 mg, 0.906 mmol)を加えて室温で16時間攪拌した後、氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温～50 ℃で23時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製後、クロロホルムとヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-2-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(62.4 mg, 収率: 15％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.9 (brs, 1H), 8.82 (dd, J = 7.8 and 2.0 Hz,1H), 8.48 (dd, J = 4.7 and 2.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8 and 4.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -112.4 (s, 1F).
実施例－116
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.906 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にトリエチルアミン(160 μL, 1.13 mmol)を加え、次いで氷冷下で6-クロロニコチノイルクロリド(163 mg, 0.906 mmol)を加えて室温で15時間攪拌した後、この混合液に氷冷下でオキシ塩化リン(250 μL, 2.72 mmol)を加えて室温～50 ℃で7時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水(50 g)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製後、クロロホルムで洗浄することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-2-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(254 mg, 収率: 62％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.1 (brs, 1H), 9.20 (dd, J = 2.5 and 0.5 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.4 and 2.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4 and 0.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.82-3.75 (m, 4H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -117.4 (s, 1F).
実施例－117
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(500 mg, 1.51 mmol)のクロロホルム(7.6 mL)溶液にピリジン(152 μL, 1.89 mmol)を加え、次いで氷冷下で先に調製した2-(トリフルオロメチル)ニコチノイルクロリド(332 mg, 1.59 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液を加えて室温で23時間攪拌した後、反応液へ水(30 mL)を注ぎ、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、中間体を得た。この中間体に酢酸(7.6 mL)を加え、80 ℃で23時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を注ぎ、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×1)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(2-トリフルオロメチル-3-ピリジル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(380 mg, 収率: 52％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.4 (brs, 1H), 8.81 (dd, J = 4.7 and 1.4 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 7.9 and 1.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.9 and 4.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -62.7 (s, 3F), -112.1 (s, 1F).
実施例－118
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
 5-クロロ-4-(2,3-ジアミノ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(500 mg, 1.51 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(152 μL, 1.89 mmol)を加え、次いで先に調製した4-(トリフルオロメチル)ニコチノイルクロリド(332 mg, 1.59 mmol)のクロロホルム(2.6 mL)溶液を氷冷下で加えて室温で20時間攪拌した後、反応液へ水(30 mL)を注ぎ、クロロホルム(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、中間体を得た。この中間体に酢酸(7.6 mL)を加え、80 ℃で22時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水(30 mL)を注ぎ、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合一した有機層を水(50 mL×1)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 9:1)で精製することにより、5-クロロ-4-[4-クロロ-6-フルオロ-2-(4-トリフルオロメチル-3-ピリジル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(441 mg, 収率: 60％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.5 (brs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.83-3.78 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -60.5 (s, 3F), -111.9 (s, 1F).
参考例－57
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
 5-クロロ-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-3-ニトロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(3.00 g, 8.24 mmol)のDMSO(60 mL)懸濁液に、水酸化ナトリウム(3.54 g)を水(15.6 mL)に溶解させた水溶液を10 ℃未満で加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、この溶液を氷水に注ぎいれ、2M塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた粗生成物を再結晶(クロロホルム:ヘキサン)することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの淡黄色固体(0.52 g, 収率: 17％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.37 (brs, 1H), 6.83 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.87-3.81 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.1 (s, 1F). 
参考例－58
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
 5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(1.72 g, 4.75 mmol)の酢酸エチル(22 mL)溶液に、酢酸(10 mL)、水(0.93 mL, 47.5 mmol)及び還元鉄(1.33 g, 23.82 mmol)を加え、80 ℃で4.5時間攪拌した。反応終了後、反応溶液から不溶物をろ別し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。た。合一した有機層を水(50 mL×1)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(30 mL×1)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固させることにより、4-(3-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの褐色固体(1.47 g, 収率: 94％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.83 (brs, 1H), 6.72 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.09 (brs, 2H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -121.9 (s, 1F).
実施例－119
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
 4-(3-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(400 mg, 1.20 mmol)のキシレン(24 mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(180 mg, 0.72 mmol)、トリエチルアミン(0.21 mL, 1.48 mmol)とアセチルクロリド(0.11 mL, 1.46 mmol)を加え150 ℃で18.5時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 95:5)で溶出して精製することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-2-メチルベンゾオキサゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(290 mg, 収率: 67％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.97-3.78 (m, 2H), 3.76-3.61 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.1 (s, 1F).
実施例－120
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
 4-(3-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.903 mmol)のキシレン(18 mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(130 mg, 0.52 mmol)、トリエチルアミン(0.15 mL, 1.08 mmol)とプロピオニルクロリド(0.10 mL, 1.12 mmol)を加え150 ℃で12時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 99:1)で溶出して精製することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-2-エチル-6-フルオロベンゾオキサゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(220 mg, 収率: 67％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.91-3.82 (m, 2H), 3.73-3.66 (m, 2H), 2.97 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.0 (s, 1F).
実施例－121
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
 4-(3-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(300 mg, 0.903 mmol)のキシレン(18 mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(130 mg, 0.52 mmol)、トリエチルアミン(0.16 mL, 1.09 mmol)とブチリルクロリド(0.12 mL, 1.13 mmol)を加え150 ℃で26時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 98:2)で溶出して精製することにより、5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-2-プロピルベンゾオキサゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの褐色固体(280 mg, 収率: 80％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.91-3.83 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.90 (tq, J = 7.4 and 7.4 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.0 (s, 1F).
実施例－122
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
 4-(3-アミノ-4-クロロ-6-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン(350 mg, 1.05 mmol)のキシレン(21 mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(160 mg, 0.64 mmol)、トリエチルアミン(0.18 mL, 1.31 mmol)とピバロイルクロリド(0.16 mL, 1.24 mmol)を加え150 ℃で30時間攪拌した。このものにp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(160 mg, 0.64 mmol)を追加し、さらに20時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 1:15)で溶出して精製することにより、4-(2-(tert-ブチル)-4-クロロ-6-フルオロベンゾオキサゾール-7-イル)-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンの白色固体(120 mg, 収率: 29％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.06-3.49 (m, 4H), 2.12-1.84 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -114.7 (s, 1F).
 以上の実施例及び参考例に示した方法に準じた方法より製造できる本発明のピラゾリノン誘導体(1)の具体例を表-1、表-2及び表-3に例示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000209
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000210
  
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000211
  
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000212
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000213
  
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000214
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000215
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000216
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000217
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000218
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000219
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000220
 つぎに、本発明化合物を有効成分とする除草剤の製剤例、及び本発明の除草剤を用いた試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の除草剤はこれらに限定されるものではない。なお、製剤例中の「部」は重量部を示す。
製剤例-1(乳剤)
 本発明化合物を10部、キシレン31部、N,N-ジメチルホルムアミド27部、1-メチル-2-ピロリドン22部、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン1部、NK.ST-30(竹本油脂)9部を均一に混合し乳剤を得た。
製剤例-2(水和剤)
 本発明化合物を50部、珪藻土25部、クレー22部、ルノックス1000C(東邦化学製)3部の混合物を均等に混合粉砕して水和剤を得た。
製剤例-3(粒剤)
 本発明化合物を5部、ベントナイト35部、タルク55部、リグニンスルホン酸ソーダ5部の混合物を均一に混合粉砕したのち、水を加えて混練し、押し出し造粒器で粒剤化した後、乾燥、整粒して粒剤を得た。
 以上に示した方法に準じて調製した製剤を使用して、下記試験例に示す方法に従って本発明のピラゾリノン誘導体の除草効果を調査した。供試雑草に対する除草効果あるいは供試作物に対する薬害について、下記に示す基準で判定し、0～5の6段階スコアで評価した。
除草効果及び薬害の判定基準
5:90％以上の除草効果／薬害
4:70％～90％の除草効果／薬害
3:50％～70％の除草効果／薬害
2:30％～50％の除草効果／薬害
1:10％～30％の除草効果／薬害
0:0％～10％の除草効果／薬害
試験例－1(湛水条件における雑草発生前処理による除草効果試験)
 30cm2のプラスチックカップに水田土壌を充填し、代かき後この中にタイヌビエ、タマガヤツリ、コナギ、ホタルイ、マツバイ、その他1年生広葉雑草としてアゼナ、キカシグサ、ミゾハコベの種子を播種して湛水状態に保った。雑草播種当日に製剤例に準じて調製した本発明化合物の水和剤または乳剤を希釈し、所定の薬量になるように湛水処理した。処理後約15日に供試雑草に対する除草効果について、前述した0～5の6段階の判定基準で評価した。表-4にその結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000221
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000222
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000223
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000224
試験例－2(畑条件における雑草発生前土壌処理による除草効果試験)
 面積65cm2深さ2cmのバットに畑土壌を充填し、これにアオビユ、シロザ、イチビの種子を播種し、その上に0.5cmの覆土をした。翌日、製剤例に準じて調製した本発明化合物の水和剤または乳剤を希釈し、所定の薬量になるように覆土上に均一に噴霧処理した。処理後約21日に供試雑草に対する除草効果について、前述した0～5の6段階の判定基準で評価した。表-5にその結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000225
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000226
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000227
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000228
試験例－3(畑条件における雑草発生前土壌処理による除草効果及び薬害試験)
 面積81cm2深さ3.5cmのバットに畑土壌を充填し、これにアオビユ、シロザ、イチビの種子及びトウモロコシとダイズの種子を播種し、その上に0.5cmの覆土をした。翌日、製剤例に準じて調製した本発明化合物の水和剤または乳剤を希釈し、所定の薬量になるように覆土上に均一に噴霧処理した。処理後約21日に供試雑草に対する除草効果及びトウモロコシとダイズに対する薬害について、前述した0～5の6段階の判定基準で評価した。表-6にその結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000229
試験例－4(畑条件における雑草発生後茎葉処理による除草効果試験)
 面積65cm2深さ2cmのバットに畑土壌を充填し、これにアオビユ、イチビ、シロザの種子を播種し、その上に0.5cmの覆土をした。これに適宜散水し14日間生育させた。製剤例に準じて調製した本発明化合物の水和剤または乳剤を希釈し所定の薬量になるように植物の茎葉部にヘクタール当たり4000リットルの水量で均一に噴霧処理した。処理後14日後に供試雑草に対する除草効果について、前述した0～5の6段階の判定基準で評価した。表-7にその結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000230
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000231
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000232
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000233
試験例－5(畑条件における雑草発生後茎葉処理による除草効果及び薬害試験)
 面積81cm2深さ3.5cmのバットに畑土壌を充填し、これにマルバサガオ、アオビユ、イチビ、シロザの種子及びトウモロコシの種子を播種し、その上に0.5cmの覆土をした。これに適宜散水し14日間生育させた。製剤例に準じて調製した本発明化合物の水和剤または乳剤を希釈し所定の薬量になるように植物の茎葉部にヘクタール当たり4000リットルの水量で均一に噴霧処理した。処理後14日後に供試雑草に対する除草効果及びトウモロコシに対する薬害について、前述した0～5の6段階の判定基準で評価した。表-8にその結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000234
 本発明のピラゾリノン誘導体の有効量を、水田又は畑等に処理することにより、有害な雑草を効果的に防除することができる。
 

Claims (13)

  1. 一般式(1)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
      [式中、R1は、ハロゲン原子を表し、R2及びR3は、一体となって、トリメチレン基(-(CH2)3-)、テトラメチレン基(-(CH2)4-)、ペンタメチレン基(-(CH2)5-)又はオキシジエチレン基(-(CH2)2O(CH2)2-)を表す。Arは、一般式(Ar-a)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
      (式中、R4は、水素原子又はハロゲン原子を表し、R5は、ハロゲン原子を表す。R6は、水素原子；メチルチオ基で置換されていてもよいC1-C8アルキル基；メチル基、フェニル基又はハロフェニル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基；C1-C4ハロアルキル基；C1-C4アルキル基及びC1-C4ハロアルキル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいビニル基；ハロゲン原子及びC1-C4アルキル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいC3-C8アルケニル基；ハロゲン原子及びC1-C4アルキル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいベンジル基；又はハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルオキシ基、シアノ基又はニトロ基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよい芳香族基を表す。)で示されるベンゾイミダゾール-4-イル基；一般式(Ar-b)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
      (式中、R4、R5及びR6は、前記と同じ意味を表す。)で示されるベンゾオキサゾール-4-イル基；又は一般式(Ar-c)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
      (式中、R4、R5及びR6は、前記と同じ意味を表す。)で示されるベンゾオキサゾール-7-イル基；を表す。]で示されるピラゾリノン誘導体。
  2. R1が塩素原子であり、一体となったR2及びR3がテトラメチレン基又はオキシジエチレン基であり、R4及びR5が各々独立にフッ素原子又は塩素原子である請求項1に記載のピラゾリノン誘導体。
  3. R6がエチル基、プロピル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基又はシクロプロピル基である請求項1又は2に記載のピラゾリノン誘導体。
  4. R6で表される芳香族基が、フェニル基又はピリジル基である請求項1又は2に記載のピラゾリノン誘導体。
  5. R6で表される置換されていてもよい芳香族基が、2,6-ジフルオロフェニル基、2-(トリフルオロメチル)フェニル基、2,6-ジメトキシフェニル基、2-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル基、4-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル基又は1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル基である請求項1又は2に記載のピラゾリノン誘導体。
  6. 一般式(1)で示される化合物が、5-クロロ-4-(4-クロロ-2-エチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、5-クロロ-4-(4-クロロ-2-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、4-[2-(tert-ブチル)-4-クロロ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、5-クロロ-4-(4-クロロ-6-フルオロ-2-ネオペンチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、5-クロロ-4-(7-クロロ-2-エチル-5-フルオロベンゾオキサゾール-4-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、5-クロロ-4-(7-クロロ-5-フルオロ-2-プロピルベンゾオキサゾール-4-イル)-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、4-[2-(tert-ブチル)-7-クロロ-5-フルオロベンゾオキサゾール-4-イル]-5-クロロ-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、5-クロロ-4-(7-クロロ-2-シクロプロピル-5-フルオロベンゾオキサゾール-4-イル)-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン、4-[2-(tert-ブチル)-7-クロロ-5-フルオロベンゾオキサゾール-4-イル]-5-クロロ-1,2-オキシジエチレン-4-ピラゾリン-3-オン、5-クロロ-4-[4-クロロ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、5-クロロ-4-{4-クロロ-6-フルオロ-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル}-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、5-クロロ-4-[4-クロロ-2-(2,6-ジメトキシフェニル)-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル]-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、5-クロロ-4-{4-クロロ-2-[2-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル}-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、5-クロロ-4-{4-クロロ-2-[4-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル}-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オン、5-クロロ-4-{4-クロロ-2-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-7-イル}-1,2-テトラメチレン-4-ピラゾリン-3-オンからなる群より選択される1つの化合物である請求項1に記載のピラゾリノン誘導体。
  7. 一般式(2)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
      
    [式中、R1は、ハロゲン原子を表し、R2及びR3は、一体となって、トリメチレン基(-(CH2)3-)、テトラメチレン基(-(CH2)4-)、ペンタメチレン基(-(CH2)5-)又はオキシジエチレン基(-(CH2)2O(CH2)2-)を表す。R4は、水素原子又はハロゲン原子を表し、R5は、ハロゲン原子を表す。W1及びW2は、各々独立に、NH又はO(酸素原子)を表す。ただし、W1及びW2は同時にO(酸素原子)にはなり得ない。]で示されるピラゾリノン誘導体と、一般式(3)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
      (式中、R6は、水素原子；メチルチオ基で置換されていてもよいC1-C8アルキル基；メチル基、フェニル基又はハロフェニル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基；C1-C4ハロアルキル基；C1-C4アルキル基及びC1-C4ハロアルキル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいビニル基；ハロゲン原子及びC1-C4アルキル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいC3-C8アルケニル基；ハロゲン原子及びC1-C4アルキル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいベンジル基；又はハロゲン原子、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルキルオキシ基、シアノ基又はニトロ基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよい芳香族基を表す。Lは脱離基を表す。)で示されるアシル化剤とを反応させる工程を含む、一般式(1)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
      [式中、R1は、ハロゲン原子を表し、R2及びR3は、一体となって、トリメチレン基(-(CH2)3-)、テトラメチレン基(-(CH2)4-)、ペンタメチレン基(-(CH2)5-)又はオキシジエチレン基(-(CH2)2O(CH2)2-)を表す。Arは、一般式(Ar-a)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
      (式中、R4は、水素原子又はハロゲン原子を表し、R5は、ハロゲン原子を表す。R6は、水素原子；メチルチオ基で置換されていてもよいC1-C8アルキル基；メチル基、フェニル基又はハロフェニル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基；C1-C4ハロアルキル基；C1-C4アルキル基及びC1-C4ハロアルキル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいビニル基；ハロゲン原子及びC1-C4アルキル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいC3-C8アルケニル基；ハロゲン原子及びC1-C4アルキル基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよいベンジル基；又はハロゲン原子、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルキルオキシ基、シアノ基又はニトロ基からなる群より選択される1種以上の置換基で置換されていてもよい芳香族基を表す。)で示されるベンゾイミダゾール-4-イル基；一般式(Ar-b)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
      (式中、R4、R5及びR6は、前記と同じ意味を表す。)で示されるベンゾオキサゾール-4-イル基；又は一般式(Ar-c)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
      (式中、R4、R5及びR6は、前記と同じ意味を表す。)で示されるベンゾオキサゾール-7-イル基；を表す。]で示されるピラゾリノン誘導体の製造方法。
  8. 請求項1から6のいずれか一項に記載のピラゾリノン誘導体を有効成分として含有する除草剤。
  9. 畑地雑草防除用または水田雑草防除用である請求項8に記載の除草剤。
  10. 畑地雑草防除用であり、該畑地における作物が小麦、大豆またはトウモロコシである請求項9に記載の除草剤。
  11. 茎葉及び／または土壌処理剤である請求項8から10のいずれか一項に記載の除草剤。
  12. 請求項1から6のいずれか一項に記載のピラゾリノン誘導体の、雑草を防除するための使用。
  13. 請求項1から6のいずれか一項に記載のピラゾリノン誘導体の有効量を適用することを含む雑草防除方法。
     
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