TW200418460A - Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain - Google Patents

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200418460 玖、發明說明： 本申請案係請求2002年10月24日提出申請之美國臨時申請 案60/421,104之權益，其内容係以其全文併於本文供參考。 【發明所屬之技術領域】 1. 發明範圍 本發明係關於治療、預防、調節及/或控制疼痛及相關徵 候簇之方法，其包括單獨投予JNK抑制劑，或併用已知治療 劑或療法。本發明亦關於包含JNK抑制劑之醫藥組合物與服 藥使用法。 【先前技術】 2. 發明背景 疼痛為許多不同病症之前導病徵，且被定義為與實際或潛 在組織傷害有關聯或以此種傷害為觀點所描述之令人不舒 服感覺與感情經驗。熳從痒;#之分癀，國際疼痛研究協會(IASP) 在分類學上之特遣部隊，Merskey H，Bogduk N編著，IASP出版社 :Seattle 209-214, 1994。由於疼痛之知覺係高度地主觀，故其 係為最難以有效診斷與治療之病理學疾病之一。疼痛會導 致功能能力之嚴重損害，其會危害到患者之工作、社會及 家庭生活。估計約有百分之五之成年人口患有足夠嚴重到 造成顯著病廢之疼痛。Chojnowska E，Stannard C.漫從疼邊之篇 # 疬#，第 2 章，第 15-26 頁：T.S· Jensen，RR. Wilson，A.S.C· Rice 編著， 臨床疼痛處理慢性疼痛，Arnold，London，2003 〇 在大部份疼痛症狀中，有來自末梢增加之神經輸入。感覺 神經脈衝係經由一級傳入神經元之軸索運行至脊髓之背側 88944 -6- 200418460 角’其係於此處藉由在胞突接合處釋出刺激胺基酸與神經 肽:以傳播神經脈衝至背侧角神經元。背側角投射神經元 係、、·工由上仃含骨遇途徑處理與轉移關於末梢刺激之訊息至腦 邛 Ma_〇n，r.j·與 w〇〇lf，c.J·，c/k J· 〇/况n % : S144_S156 (細 測入定㈣角投射神經元之灼燒，不僅是藉由其所接收之㈣ 激，入量’而且是藉由來自脊髓與較高神經中心之抑制輸' 入f °數個腦部區域有助於下行抑制途徑。來自此等途徑 之神π纖維’與背側角中之其他神經元或一級傳入神經元 ’會在胞突接合處釋出抑制物質，譬如内源類阿片、[胺 基丁酸(GABA )及5_羥色胺’並抑制感受傷害之傳遞。末梢 神經損傷可經過各種機制，經由向下調節抑制控制背側角 神經το之量，而在背侧角激發性中產生改變。 同、彳角神、、、二元由於C-感受傷害體活化作用或受傷害神經所 致之重複或延長刺激，可能會在背側角神經元激發性與回 應性上造成延長增加，其可比該刺激持續更長數小時。背 側角神經兀〈敏化作用會增加其激發性，以致其對正常輸鲁 、里s以過度增大與長期方式回應。已知在一級傳入C_纖 維中 < 此種持續活性會在背側角中導致形態學與生物化學 改變，其可能難以逆轉。已發現此背側角中之數種改變# :‘ 伴隨著中樞敏化作用而發生，包括·· (i)背側角感受場大+ 、 之擴張以致+髓神經元將對於正常情況下藉由該神經元 、侍區或外#之有害刺激有回應；⑼對特定有害刺激回 應與延續時間增加(痛覺過敏)；㈣對正常無害刺激之 、痛回應，例如來自機械感受性一級傳入A/3-纖維（感覺異 88944 200418460 常）；及（iv)疼痛之擴散至未受傷組織（牵涉性疼痛）。 Kdtzenburg，Μ·❿.W細炻：S131_S138 (2〇〇〇);與

WocAf，C.J” C!in· J· of Pain 16 ·· S144-S156 (2000)。 、:樞敏化作用多少可解釋損傷後發生之持續性疼痛與痛覺 過敏’並可在痊癒期之期間，藉由促進損傷之保護作用， 充當適應目的。但{，中樞敏化作用可在損傷已癒合後， 持續長時間，#以支持慢性疼痛。敏化作用亦在慢性疼痛 中扮演-項重要角€，於空間與暫時性兩者上，有助於解 釋為何其經常超過成為謗因之刺激，並可幫助解釋為何所 建互Μ關比急性疼痛更難以壓抑。驗¥ 尸—M : S131-S138 (2000) 〇 因此’需要安全且有效治療、預防、調節或控制疼痛之方 法。 2.1疼痛類型 2·1·1 感受傷害疼痛係在組織傷害、疾病或發炎之後，當有害刺 激譬如炎性化學介體被釋出時所謗出，且係在損傷位置藉 由正常發揮功能之感覺受體（感受傷害體）檢出。Kdtzenburg，M. 咖./〇/版M : S131_S138 _)。感受傷害疼痛之臨床實例 ’包括但不限於與化學或熱灼傷、皮膚之劃傷與挫傷、骨 關節炎、風濕性關節炎、腱炎及肌筋膜疼痛有關聯之疼痛。 感受傷害體（感覺受體）係分佈於整個組織周圍。其對有害 刺激（例如熱、機械或化學）很敏感，若被延長其會傷害組 織。末梢感雙傷害體藉由此種刺激之活化作用，會在一級 88944 200418460 傳入神經元之兩種不同類型中，激發排放物：慢慢地傳導 之無髓鞘C-纖維，與較迅速地傳導之薄的有髓鞘Αδ纖維。C-纖維係與燒痛有關聯，而A 5纖維係與刺痛有關聯。 Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16· S131-S138 (2000) ； Besson, J.M. Lancet 353 : 1610-15 (1999);及 Johnson，B.W. #；# 譏鈔··庳办荸、立理 學及神經化學，％ η章，疼痛之實用處理，P. Prithvi Ra彳.編著（第 3版，Mosby公司，St Louis, 2000)。大部份感受傷害疼痛係涉及 從一級傳入神經纖維之A5與c-類型兩者發出訊息。 末梢感受傷害體係藉由炎性介體，譬如前列腺素、物質P 、血管舒緩激肽、組織胺及5-輕色胺，以及藉由強烈、重複 或長期有害刺激而被敏化。此外，細胞激素與生長因子（例 如神經生長因子）可影嚮神經元表現型與功能。Besson，J.M. 353 : 1610-15 (1999)。 當被敏化時，感受傷害體係顯示較低活化作用閥值及增加 之灼燒速率，這意謂其會更容易且更頻繁地產生神經脈衝 。感受傷害體之末梢敏化作用係在脊髓背側角中樞敏化作 用與臨床疼痛狀態譬如痛覺過敏與感覺異常中扮演一項重 要角色。 發炎亦在末梢感受傷害體上顯現具有另一種重要作用。一 些C-感受傷害體於正常情況下不會對任何程度之機械或熱 刺激有回應，且僅於發炎存在下或回應組織傷害才會被活 化。此種感受傷害體係被稱為’’無徵狀’’感受傷害體，且已 被確認於内臟與皮膚組織中。Besson，J.M. 353: 1610-15 (1999) ;Koltzenburg，M. C/z>z· J· /(5 : S131-S138 (2000)。 88944 200418460 於有害刺激如何越過不同組織進行處理上 咸為，堂卜、 〈是兴，有助於 心又坛口疼痛之不同特徵表 ^ . 皮膚涔痛經常被描 a、、、η 好定位之尖銳、刺痛或燃燒咸贅， ^ .. , & 冼心見，而深軀體疼痛 、田⑵為擴散、隱隱作痛或痠痛感覺。—般而言，在疼 痛知覺與|彳㈣度之間有—種可變缔合作用，目中框神經 系統與一般經驗會影嚮疼痛之知覺。 2·1·2 神經病原性疚痛 神經病原性疼痛係反映出神經系統之損傷或損害，且已被 IASP足義為，，在神經系財，因原發性損#或機㈣礙所引 發或造成之㈣，國際疼痛研究協會Ο 在分類學上之特遣㈣，驗_η，β_ν ”聚出版社 :^她2〇9_214, 1994。某種神經病原性疼痛係、因末梢神經系 統之損傷或機能障礙所造成。由於損傷之結果，在關鍵轉 導分子、傳遞素及離子通道之表現上發生改變，導致末梢 神經元之變更激發性。johnson，B.w·疼屬礴鈔..庳办學、立理 學及#.锂必學，第11章，查盧·編著，（第 3版，Mosby公司，St Louis，2000)。神，經病原性疼痛之臨床實例 ，包括但不限於與糖尿病神經病有關聯之疼痛、疱疹後神 經痛、三叉神經痛及中風後疼痛。 神經病原性疼痛常伴隨著數種不同特徵，譬如可為連續或 偶發之疼痛，且以許多方式被描述，譬如燃燒、刺痛、針 刺感、劇痛、電擊狀、截刺、擠壓、深度痠痛或痙攣性。 逆理地部份或完全感覺不足係經常存在於患有神經病原性 疼痛之病患中，其係經歷減少之熱與機械刺激之知覺。異 88944 -10- 200418460 常或不熟悉之令人不舒服感覺（感覺不良）亦可存在且會助 長病患遭受痛苦。其他特徵是其他方面之非有害刺激產生 疼痛（感覺異常）或疼痛回應超閥值刺激之不相稱知覺（痛覺 過敕）之說：h。·疼痛機制··解剖學、生理學及神 •經％ #，第11章，疼痛之實用處理，P. Prithvi Raj.編著（第3版， Mosby 公司，St Louis，2000);與 Attal，N· C/汍 J· 〇/尸见>2 /(5 ·· S118-S130 (2000)。 複合區域性疼痛徵候簇（CRPS)係為神經病原性疼痛之一種 類型，其經常在神經損傷不存在（CRPS類型I)或存在（CRPS類 型II)下，影嚮肢端。CRPS類型I係涵蓋被稱為反射交感性失 養症（RSD)之症狀，CRPS類型II係涵蓋被稱為灼狀神經痛之 症狀，且兩種類型均具有與交感性維持疼痛徵候鍰一致之 子集。於1993年，IASP之特別同意會議係著重於此疾病之診 斷與用辭，並贊同此術語CRPS具有兩種亞型。後續研究與 會議已精修此項定義，以致現行指引賦予高敏感性（0.70)， 具有極高專一性（〇_95)。Brnehl等人，疼；#幻·· 147-154 (1999)。但 是，在何者造成此疾病或如何最好地治療此疾病上，仍然 沒有一致同意。Paice，E·，英厲#荸廣办，310: 1645-1648 (1995)。 CRPS為一種多病徵與多系統徵候簇，影嚮多種神經、骨 頭及柔軟組織，包括一或多個肢端，其特徵為強烈疼痛。 雖然CRPS最初係被描述於130年以前，但對其仍然缺乏瞭解 。例如，在末梢與中樞軀體感覺、自主及運動神經處理上 之改變，及交感性與傳入系統之病理學交互作用已被提出 作為其從屬機制。Wasnei•等人証實在CRPS早期階段中，伴隨 -11- 88944 200418460 著恢復，皮膚交感性血管緊縮劑活性之完全功能性喪失。 Wasner, G.? Heckmann K.9 Maier C.5 Arch Neurol, 56 (5) ： 613-20 (1999) o Kurvers等人指出一種在CRPS之階段I中對微循環異常之脊髓 成份，其顯示經過神經原炎性機制。Kurvers H.A.，Jacobs MJ.，Beuk R.J·，痒邊，60 (3) : 333-40 (1995)。血管異常之原因係為未知，且 爭論仍然圍繞著交感神經系統（SNS)是否涉及產生此等改變 之問題。 CRPS在美國之實際發生率係為未知，且關於此疾病之流 行病學，只可取得有限資訊。兩種性別均會被感染，但此 徵候簇之發生率在婦女中較高。此徵候簇可發生於任何年 齡群，包括兒科個體群。Schwartzman R.J·，Ct/rr A/fei/ro/ A^wrosx/rg， 6 (4) : 531-6 (1993)。已導致CRPS之各種原因，包括但不限於 頭部傷害、中風、流行性脊髓灰質炎、腫瘤、創傷、親澱 粉側索硬化（ALS)、心肌梗塞、多肌痛風濕病、手術程序、 肱神經叢病、石膏/夾板固定化作用、較小肢端損傷及惡性 病症。 CRPS之病徵包括但不限於疼痛、自主機能障礙、水腫、 移動病症、營養障礙及萎縮。Schwartzman R.J·，343 (9) :654-6 (2000)。疼痛係被描述為極端地嚴重與無情，經常伴 隨著燃燒特性。九十百分比之所有CRPS病患抱怨自發性燒 痛與感覺異常，其係指伴隨著輕微接觸之疼痛。關於此徵 候簇，臨床家所具有之最大困難是以下事實，疼痛可能遠 比以身體所見為基礎所預期者更壞。與上述出處相同。疼 痛亦伴隨著腫脹與關節觸痛、增加出汗、對溫度與輕微接 -12- 88944 200418460 觸之敏感性，以及對皮膚之顏色改變。事實上，CRPS之診 斷不能單獨在疼痛報告上施行。病患必須具有感覺異常之 跡象與徵候，以及血管機能障礙，伴隨著對皮膚之過度出 汗、水腫或營養改變。 如上述，IASP已將CRPS區分成兩種類型，意即，CRPS類 型1(亦被稱為RSD)與CRPS類型11(亦被稱為灼狀神經痛）。區 別此兩種類型主要是以所引謗之意外事件是否包含可界定 之神經損傷為基礎。CRPS類型I係在神經損傷以外之最初有 害事件後發生。CRPS類型II係在神經損傷後發生。CRPS在 其發展與表象中，係被進一步區分成三個不同階段。但是 疾病之過程，在不同病患之間似乎太過於不可預測，以 致刀階段未必明顯或有助於治療。Schwartzman R.J.，/Μα/ 343 (9) : 654 (2000)。 在階段I或”早期RSD”中，疼痛係比由損傷所預期者更嚴重 且其具有燃燒或痠痛品質。其可因肢體、身體接觸或感 干擾之依存性而被增加。受感染區域典型上會變成水腫 了此為fa溫過咼或體溫過低，並可顯示增加之指甲與毛 lc生長。射線照像可顯示早期骨變化。與上述出處相同。 在階段II或”已建立之RSD”中，水腫組織變成堅固。皮膚 典型上變得冷卻與多汗，具有網狀青斑或發紺。毛髮可能 掉落，且指甲變得隆起、龜裂及易碎4部乾燥變得很顯 著，且皮膚與皮下組織之萎縮變得值得注意。疼痛仍然^ 主要特徵：其經常是固定的，並藉由任何對受感染區域之 刺激而被增加。僵硬係在此階段中發展。射昭 一 | Ά 1冢可顯示 88944 -13- 200418460 擴散骨質疏鬆症。與上逑出處相同 在階段m或”晚期RSD”中，疼痛係以近端方式擴展。雖然 其可能在強度上減少，但疼痛仍然是顯著特徵。病發可自 發性地發生。發生不可逆組織傷害，而皮膚典型上很薄且 閃亮。水腫不存在，但攣縮可能發生。線薄膜典型上 顯示顯著之骨頭脫礦質作用。與上述出處相同。 在CRPS之所有階段中，病患係忍受嚴重慢性疼痛，且大 部份病患係被剝奪睡眠。CRPS具有可觀發病率，因此提升 此疾病之警覺性是很重要的。早期且有效之治療可減輕⑽ = William D. Dzwierzynski ψ Λ , Hand Clinics, 第 10(1)卷：29-44(1994)。 2.1.3 其他疼痛猶_ 内臟疼痛已在習用上被視為軀體疼痛之變型，但可在神經 病機制中不同。内臟疼痛亦被認為涉及無徵狀感受傷害= ，内臟傳入纖維，其只有於發炎存在下才會變成被活化。 Cervero, F. Laird Lancet 353 ： 2145-48 (1999) 某些臨床特徵對内臟疼痛係為獨特的：①其並非由所有内 臟所引起’且未必連結至内臟損傷；⑻其經常是擴散且不 良地定位’此係由於内臟感受傷害途徑在中樞神經系統(cns) 中之組建所致，特別是個別内臟感覺途徑不存在，及低比 例之内臟傳人神經纖維；㈣其有時係歸因於其他非内臟結 構；及（iv)其係與運動神經及自主反射有關聯，譬如惡心。 它1，疼痛機制：解剖學、生理學及神經化學章， 疾Pnthvi Raj.編著（第 3 版，M〇sby 公司，st [喊 -14- 88944 200418460 2000);及 Cervero, F.與 Laird J.M.A.，353 : 2145-48 (1999) 〇 頭痛可被分類為初期與續發頭痛病症。兩種最常見初期病 症，意即偏頭痛與緊張型頭痛，其病理生理學係為複雜的 ，且不完全瞭解。最近之研究顯示對CNS之感受傷害輸入量 可由於末梢感受傷害體之活化作用與敏化作用而被增加， 且感受傷害脈衝之密集砲火會在CNS中造成第二與第三階神 經元之活化作用與敏化作用。因此，中樞敏化作用可能在 偏頭痛與緊張型頭痛之引發與維持中，扮演一項角色。 Johnson, .疼痛機制：解剖學、生理學及神經化學，％ \ \章， 疼痛之實用處理,Ρ. Prithvi Raj·編著（第3版，Mosby公司，St Louis， 2000)。 手術後疼痛，譬如由於手術期間所造成對組織之創傷，會 產生感受傷害輸入量之密集砲火。在手術之後，於涉及細 胞激素、神經肽及其他炎性介體之損傷位置處有炎性回應 。此等化學品係負責敏化作用，並增加對外部刺激之回應 性，而造成例如閥值之降低，並增加對超閥值刺激之回應 。此等過程一起造成末梢與中樞敏化作用。Johnson，B.W.疼屬 機制：解剖學、生理學及神經化學，％ η章，疼痛之實用處理, P. Prithvi Raj·編著（第 3 版，Mosby 公司，St Louis，2000)。 混合疼痛係為慢性疼痛，其具有感受傷害與神經病原性成 份。例如，特定疼痛可經過一種疼痛途徑引發，並經過不 同疼痛途徑持續著。混合疼痛狀態之實例，包括但不限於 癌症疼痛與下背疼痛。 2.2關於疼痛之現行治療 -15- 88944 200418460 對於特別是CRPS相關疼痛及一般慢性疼痛之現行治療， =括疼痛控制與廣泛物理療法，其可幫助預防水腫與關 節攣縮，且亦可f助使疼痛降至最低。經常使用藥療法與 神經阻斷劑，&幫助具有嚴重疼痛者。區域性神經阻抑係 使用具有多種藥劑之Bier阻斷施行，該藥劑包括局部麻醉劑 、布瑞替林（bretylimn)、類固醇、降血鈣素、利血平及胍乙啶 。PerezR.S·等人，疼癆病徵扁湮廣办，2〇〇11迎· 21⑹：Μι-%。 施行專-、選擇性交感性神經節神經阻抑，以提供診斷盘 錢兩種目的。關於選擇性神經阻抑之理論基礎，是中斷 交感神經㈣，並降低感覺神經之活化作用。未能良好地 &制神經阻抑治療之病患’可能具有與交感神經無關之c哪 。一旦對神經阻抑反拗，疼痛典型上即為終生的，且可沪 足夠嚴重而成為致衰弱。與上述出處相同。 b 在慢性疼痛治療期間，目前使用之藥療法般而言係包 括約通逍PJL斷劑、肌肉鬆弛劑、非麻醉性止痛齊卜類阿片 ^痛Μ及系統皮質類固肖。但是，病患極少獲得完全疼痛 減幸二再者’由於疼痛與自主機能障礙之機制缺乏瞭解， 故此治療完全是經驗性的。因此，仍然需要用於治脚 制疼痛之安全且有效方法。 η工 【發明内容】 3.發明摘^ 本發明係關於治療或預防疼痛之方法，其包括對有 病患投予治療上吱預防ρ古 、 而 作Α預防上有效量《親抑制劑。本 於控制（例如延長緩解_ n、卢十、 ^ 式乃了關 长、友％時間）疼痛 < 方法，其包括 88944 -16- 200418460 發患投予治療上或預防上有效量之觀抑制劑。本 投予治療：:：調節疼痛之方法，其包括對有需要之病患 潦上或預防上有效量之Μ抑制劑。 本發日月s 制劑與另一種^具體實施例，係涵蓋利用—或多種跳抑 療劑二於治療、預防、控制及/或調節疼痛之治 每通… 不限於抗抑鬱劑、抗高血壓藥、解焦慮劑、 抑制ΓΓ:::Γ劑、非麻醉性止痛劑、消綠 醉劑、免疫調節： ^ J兒反抑制劑、皮質類固醇、高比重氧 、說搐搦藥、IMiD®、SelCID®或其組合。 ^發明之又另—項具體實施例，係涵蓋利用—或多種 抑制劑，且併用習用治療劑，該治療劑係用以治療、預防 、士控制及/或調節疼痛，包括但不㈣手術介人程序（例如 神經阻抑）、物理療法及心理學療法。 、、本發明進厂步係涵蓋適㈣治療、預防、控制及/或調節 疼痛《醫樂組合物、單一單位劑量形式及套件，其包含治 療上或預防上有效量之JNK抑制劑。 "心 3.1定義 於本文中使用之”病患"一詞係意謂動物（例如乳牛、馬、 绵羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、猫、狗、老氣、大白I兔 子或天竺鼠），較佳為哺乳動物，譬如非靈長類動物與靈長 類動物（例如猴子與人類），最佳為人類。 i ’’烷基”係意謂飽和直鏈或分枝狀非環狀烴，具有1至個 碳原子。”低碳烷基”係意謂如上文定義之烷基，具有1至: 88944 -17- 200418460 個碳原子。代表性飽和直鏈烷基，包括-甲基、-乙基、-正-丙基、-正-丁基、-正-戊基、-正-己基、-正-庚基、-正-辛基、 -正-壬基及-正-癸基；而飽和分枝狀燒基係包括兴丙基、-第 二-丁基、-異丁基、-第三·丁基、-異戊基、2-甲基丁基、3-甲 基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基 、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己 基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基戊基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基戊基 、3-乙基戊基、2-乙基己基、3_乙基己基、4-乙基己基、2-甲 基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲 基-2-乙基己基、2-甲基_3_乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2,2-二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、3,3-二乙基己 基等。 ’’稀基π或π亞基”係意謂直鏈或分枝狀非環狀烴，具有2 至10個碳原子，並包含至少一個碳-碳雙鍵。代表性直鏈與 分枝狀（C2_C10)晞基，包括-乙婦基、-稀丙基、小丁稀基、_2· 丁晞基、-異丁烯基、-1-戊晞基、-2-戊烯基、-3-甲基小丁烯 基、-2-甲基-2-丁晞基、-2,3-二甲基-2·丁烯基、-i_己稀基、_2_ 己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、各庚烯基、小辛 烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基、小壬烯基、_2-壬烯基、各壬晞 基、-1-癸烯基、-2-癸晞基、_3_癸烯基等。烯基可為未經取代 或經取代。”環狀亞烷基”為具有3至8個碳原子，並包含至 少一個碳-碳雙鍵之環，其中該環可具有1至3個雜原子。 88944 -18- 200418460 f’炔基π係意謂直鏈或分枝狀非環狀烴，具有2至10個碳原 子，並包含至少一個碳-碳參鍵。代表性直鏈與分枝狀-(C2-C! 〇) 決基，包括-乙块基、-丙玦基、小丁決基、-2-丁決基、-1-戊 块基、-2-戊決基、-3-甲基-1-丁決基、-4-戊決基、-1-己決基、 -2-己炔基、-5-己炔基、-1-庚炔基、_2_庚炔基、-6_庚炔基、小 辛炔基、-2-辛炔基、-7_辛炔基、小壬炔基、-2-壬炔基、各壬 決基、小癸块基、-2-癸块基、-9-癸块基等。块基可為未經取 代或經取代。 ’’鹵素”與’’鹵基π術語係意謂氟、氯、溴或碘。 π鹵烷基"係意謂烷基，其中烷基係定義於上文，被一或多 個鹵原子取代。 ”酮基’’係意謂羰基（意即C=0)。 ’’醯基π係意謂-C(O)烷基，其中烷基係定義於上文，包括-C(0)CH3 ^ -C(0)CH2CH3 ^ -C(0)(CH2)2CH3 ^ -C(0)(CH2)3CH3 ' -C(0)(CH2)4CH3、-C(0)(CH2)5CH3 等。 n醯氧基n係意謂-oc(o)烷基，其中烷基係定義於上文，包 括-oc(o)ch3、-oc(o)ch2ch3、-oc(o)(ch2)2ch3、-oc(o)(ch2)3ch3 、-oc(o)(ch2)4ch3、_oc(o)(ch2)5ch3 等。 ”酯n係意謂-c(o)o烷基，其中烷基係定義於上文，包括- c(o)och3、（(o)och2ch3、-c(o)o(ch2)2ch3、-c(o)o(ch2)3ch3 、·0(0)0(0ί2)40ί3、-c(o)o(ch2)5ch3 等。 n烷氧基fl係意謂_〇-(烷基），其中烷基係定義於上文，包括 -och3、-OCH2CH3、_o(ch2)2ch3、-o(ch2)3ch3、-o(ch2)4ch3 、-o(ch2)5ch3等。”低碳烷氧基”係意謂-〇-(低碳烷基），其中 88944 -19- 200418460 低破燒基係如上述。 π燒氧基燒氧基”係意謂_〇_(烷基）-〇-(烷基），其中各烷基係 獨立為上文所定義之烷基，包括_〇CH2〇CH3…〇CH2CH2〇CH3 、-OCH2CH2OCH2CH3 等。 π燒氧羰基”係意謂、c(=o)o-(烷基），其中烷基係定義於上文 ，包括心(=0)0-〇13、<(=0)0_(：^2(：^[3、_(：(=0)0_((：：112)2(：^3、- C(=0)0-(CH2)3CH3、-C(K))〇-(CH2)4CH3、-C(=0)0-(CH2)5CH3 等。 π烷氧羰基烷基’’係意謂-(烷基）-C(=0)0-(燒基），其中各烷基 係獨立為上文定義之烷基 C(=0)0-CH2CH3 ^ -CH2»C(=0)〇.(CH2)2CH3 ^ -CH2-C(=0)〇.(CH2)3CH3 、-CH2-C(=0)0-(CH2)4CH3、-CH2-C(=0)0-(CH2)5CH#。 ”燒氧燒基”係意謂-(烷基）-ck烷基），其中各烷基係獨立為 上文所定義之烷基，包括-CH2〇CH3、-CH2OCH2CH3、-(CH2)2OCH2CH3、-(CH2)20(CH2)2CH3 等。 n芳基n係意謂碳環狀芳族基團，含有5至1〇個環原子。代 表性貫例包括但不限於苯基、甲苯基、蒽基、第基、茚基 、奠基、吡啶基及莕基，以及苯并稠合碳環族部份基團， 包括5,6,7,8-四氫萘基。碳環狀芳族基團可為未經取代或經取 代。於一項具體實施例中，碳環狀芳族基團為苯基。 ’芳氧基π係意謂-〇-芳基，其中芳基係定義於上文。芳氧 基可為未經取代或經取代。於一項具體實施例中，芳基環 方氧基為苯基。 芳:k基係意謂-(挺基）-(芳基），其中燒基與芳基均如上文 定義，包括-(CH2)苯基、-(CH2)2苯基、-(Ch2)3苯基、-CH(苯基）2 88944 •20- 200418460 、-CH(苯基）3、-(CH2)甲苯基、-(CH2)蒽基、_(CH2)第基、-(CH2) 茚基、-(ch2)奠基、-((^2)吡啶基、-(ch2)莕基等。 ”芳烷基氧基’’係意謂-0-(烷基）-(芳基），其中烷基與芳基係 定義於上文，包括-0-(CH2)2苯基、-0-(CH2)3苯基、-0-CH(苯基 )2、-0-CH(苯基）3、-0-(CH2)甲苯基、-0-(CH2)蒽基、-0-(CH2)第 基、-0-(CH2)茚基、-0_(CH2)奠基、-0-(〇12>比啶基…0-(CH2)莕 基等。 π芳氧基烷基’’係意謂-(烷基）-〇-(芳基），其中烷基與芳基係 定義於上文，包括-ch2-o-(苯基）、-(ch2)2-o-苯基、_(ch2)3-o-苯基、-(ch2)-o-甲苯基、-(ch2)-o-蒽基、_(ch2)-o-苐基、-(ch2)_o-茚基、-(ch2)-o-奠基、-(ch2)-o-吡啶基、-(ch2)-o-莕基等。 ’’環烷基π係意謂單環狀或多環狀飽和環，具有碳與氫原子 ，且未具有碳-碳多重键。環烷基之實例包括但不限於（c3-c7) 環烷基，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基 ，及飽和環狀與雙環狀萜類。環烷基可為未經取代或經取 代。於一項具體實施例中，環烷基為單環狀環或雙環狀環。 π環烷基氧基’’係意謂-〇-(環烷基），其中環烷基係定義於上 文’包括-〇-3募丙基、维丁基、-〇-壤戊基、-〇_稼己基、-Ο-環庚基等。 π環烷基烷氧基’’係意謂-CK燒基）-(環烷基），其中環烷基與 烷基係定義於上文，包括-〇-ch2_環丙基、-o-(ch2)2-環丙基、 -o-(ch2)3-環丙基、-o-(ch2)4-環丙基、o-ch2-環 丁基、o-ch2-環戊基、o-ch2-環己基、o-ch2-環庚基等。 ’’胺基烷氧基”係意謂-〇-(燒基）-NH2，其中烷基係定義於上 88944 -21 - 200418460 文，譬如-o-ch2 -nh2、-o-(ch2 )2 _nh2、-o-(ch2 )3 -nh2、-o-(ch2 )4 -nh2 、-o-(ch2)5-nh2 等。 n單-烷胺基’’係意謂-NH(烷基），其中烷基係定義於上文， 譬如"11013、-：^110120^3、-丽(09：2)2(^3、-见1((3112)3(：113、-NH(CH2)4CH3、-NH(CH2)5CH3 等。 ’’二4完胺基’’係意謂-N(烷基）(烷基），其中各烷基係獨立為 上文所定義之烷基，包括-N(CH3 )2、-N(CH2 CH3 )2、-N((CH2 )2 CH3 )2 、-N(CH3)(CH2CH3)等。 ’’單-烷胺基烷氧基π係意謂-0-(烷基）-NH(烷基），其中各烷 基係獨立為上文所定義之烷基，包括-0-((：112)见1〇13、-0- (ch2)-nhch2ch3、-o-(ch2)-nh(ch2)2ch3、-0-(CH2)-NH(CH2)3CH3 、-o-(ch2 )-nh(ch2 )4 ch3、-o-(ch2 )-nh(ch2 )5 ch3、-o-(ch2 )2 -nhch3 等。 ’’二-烷胺基烷氧基’’係意謂-0-(烷基）-N(烷基）(烷基），其中各 烷基係獨立為上文所定義之烷基，包括-0-(012如(09：3)2、-0-(CH2 )-N(CH2 ch3 )2-〇-(CH2 )-N((CH2 )2 CH3 )2-0-(CH2 )-N(CH3 )(ch2 ch3 ) 等。 n芳胺基”係意謂-NH(芳基），其中芳基係定義於上文，包 括·ΝΗ(苯基）、-NH(甲苯基）、-NH(蒽基）、-NH(第基）、-NH(茚 基）、-NH(奠基）、-NH(吡啶基）、-NH(萘基）等。 π芳烷基胺基π係意謂-NH-(烷基）-(芳基），其中烷基與芳基 係定義於上文，包括-NH-CH2-(苯基）、-NH-CH2-(甲苯基）、- nh-ch2-(蒽基）、-nh-ch2-(苐基）、-nh-ch2-(茚基）、-nh-ch2-( 奠基）、-nh-ch2-(吡啶基）、-nh-ch2-(萘基）、-nh-(ch2 )2-(苯基） 88944 -22- 200418460 等。 ’’烷胺基π係意謂如上文定義之單烷胺基或二烷胺基，譬如 -Ν(燒基）(燒基），其中各燒基係獨立為上文所定義之燒基， 包括-n(ch3)2、_n(ch2ch3)2、-n((ch2)2ch3)2、-n(ch3)(ch2ch3) 及-N(烷基）(烷基），其中各烷基係獨立為上文所定義之烷基 ，包括-n(ch3)2、-n(ch2ch3)2、-n((ch2)2ch3)2、-n(ch3)(ch2ch3) 等。 n環烷胺基n係意謂-NH-(環烷基），其中環烷基係定義於上 文，包括-NH-環丙基、-NH-環丁基、-NH-環戊基、-NH-環己基 、-NH-環庚基等。 ’’羧基π與π羧”係意謂-COOH。 π環烷基烷胺基”係意謂-ΝΗ-(垸基 >(環烷基），其中烷基與 環烷基係定義於上文，包括-NH-CH2-環丙基、-NH-CH2-環丁 基、-NH-CH2-環戊基、-NH-CH2-環己基、-nh-ch2-環庚基、-NH-(CH2)2-環丙基等。 π胺基烷基π係意謂-(烷基>NH2，其中烷基係定義於上文， 包括 ch2 -nh2、-(ch2 )2 -nh2、-(ch2 )3 -nh2、-(ch2 )4 -nh2、-(ch2 )5 -nh2 等。 n單-烷胺基烷基n係意謂-(烷基）-NH(烷基），其中各烷基係 獨立為上文所定義之烷基，包括-ch2 -nh-ch3、-ch2 -nhch2 ch3 、-ch2-nh(ch2)2ch3、-ch2-nh(ch2)3ch3、-ch2-nh(ch2)4ch3、 -CH2_NH(CH2)5CH3、-(CH2)2-NH-CH3 等。 '’二-烷胺基烷基”係意謂-(烷基>N(烷基）(烷基），其中各烷 基係獨立為上文所定義之烷基，包括-CH2-N(CH3)2、-ch2- 88944 -23- 200418460 n(ch2ch3)2、-Ch2-n((ch2)2ch3)2、-Ch2-n(ch3)(ch2ch3)、 (ch2)2-n(ch3)^ 〇 n雜芳基n係意謂5-至10員之芳族雜環，並具有至少一個選 自氮、氧及硫之雜原子，且含有至少1個碳原子，包括單_ 與雙環狀環系統。代表性雜芳基為三唑基、四唆基、$二 唑基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、硫苯基、苯并硫苯 基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、嘮唑基、苯并嘮唑基、咪 唆基、苯并咪唑基、嘧唑基、苯并噻唑基、異噚唑基、吡 唑基、異嘧唑基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、三畊基、唓 啉基、呔畊基、喹唑啉基、嘧啶基、環氧丙烷基、一氮七 圜晞基、六氫吡畊基、嗎福啉基、二氧陸圜基、環硫丙烷 基及口号口坐基。 雜芳烷基"係意謂-(烷基H雜芳基），其中烷基與雜芳基係 疋義於上文，包括-CH2·三唑基、-CH2·四唑基、_Ch2_呤二唑 基、-CIV峨啶基' -CH2·味喃基、_CH2_苯并呋喃基、·Ch2•硫 苯基、-CIV苯并硫苯基、奎啉基、比咯基、·啤· +木基、-CH2』号唑基、-CHr苯并噚唑基、_CIi2_咪唑基、·CH2. 苯并咪唑基、-αν嘧唑基、-αν苯并嘍唑基、_Ch2_異噚唑 基、-CIV吡唑基、-CH2·異嘍唑基' _〇^嗒畊基、_CIi2_响啶 基、-ch2-吡喷基、_ch2_三呼基、_ch24啉基、_cH2<p井基 :-CH2-。奎唑啉基' -CH2鹄啶基…CIV環氧丙烷基、-C%一 虱七圜烯基、-CH2·六氫吡畊基、_〇ί2_嗎福啉基、_CHr二氧 陸圜基、-αν環硫丙烷基、_CH2#唑基、_(CH^_三唑基等。 ”雜環，，係意謂5-至7-員單環狀或7_至1〇_員雙環狀雜環，其 88944 -24- 200418460 係為無論是飽和、不飽和，且其含有丨至4個雜原子，獨立 边自氮、氧及疏，且其中氮與硫雜原子可視情況被氧^， 而氮雜原子可視情況被四級化，包括雙環狀環，其中任何 上逑雜環係稠合至苯環。雜環可經由任何雜原子或碳原子 連接。雜環包括如上文定義之雜芳基。代表性雜環包括嗎 福啉基、四氫吡咯酮基、四氫吡咯基、六氳吡啶基、乙内 醯脲、戊内醯胺、環氧乙烷基、環氧丙烷基、四氫呋喃基 四氫嗓喃基、四氲p比淀基、四氫喃淀基、四氫硫苯基、 四氫硫代哌喃基、四氫嘧啶基、四氫硫苯基、四氫硫代哌 喃基等。 稠合至苯基之雜環”係意謂雜環，其中雜環係定義於上文 ’其係在苯環之兩個相鄰碳原子處連接至苯環。 旅環烷基’’係意謂-(燒基）-(雜環），其中燒基與雜環係定義 方；上文’包括-CH2*·嗎福p林基、氫外(：洛酮基、·0η2-四 氫吡咯基…OV六氫吡啶基、-CH2-乙内醯脲、_ch2_戊内醯 胺、環氧乙烷基、_CH2·環氧丙烷基…Ch2-四氫呋喃基 、-四氫哌喃基、_Ch2_四氫吡啶基、_CH2_四氫嘧啶基、-αν四氫硫苯基、_CH2_四氫硫代哌喃基、_CHy四氫嘧啶基 、-CH2 -四氫硫苯基、_ch2 -四氫硫代喊喃基等。 於本文中使用之”經取代” 一詞，係意謂任何上述基團（意 即芳基、芳烷基、雜環及雜環烷基），其中經取代部份基團 之至少一個氫原子係被取代基置換。於一項具體實施例中 ’經取代基團之每一個碳原子係被不超過兩個取代基取代 。於另一項具體實施例中，經取代基團之每一個碳原子係 88944 -25- 200418460 被不超過一個取代基取代。在酮基取代基之情況中，兩個 氫原子係被經由雙键連接至碳之氧置換。取代基包括鹵素 、羥基、烷基、函烷基、單-或二取代之胺基烷基、烷氧基 烷基、芳基、芳烷基、雜環、雜環烷基、-NRaRb、-NRaC(=0)Rb 、-NRaCH^NRaRb、-NI^C^OpRb-NRaSC^Rb、_ORa、-C(=0)Ra 、C(=0)0Ra_C(=0)NRaRb、-0C(=0)Ra、-0C(=0)0Ra、-0C(=0)NRaRb 、-NRaS02Rb或式-Y-Z-Ra基團，其中Y為烷二基或直接鍵結， Z 為-Ο-、-S-、-N(Rb)-、〇：=0>、-C(=0)0-、-0C(=0)、-N(Rb)C(=0)· 、-¢^(==0)1^(¾)-或直接鍵結，其中&與Rb為相同或不同，且獨 立為氫、胺基、烷基、自烷基、芳基、芳烷基、雜環或雜 環烷基，或其中Ra與Rb和彼等所連接之氮原子一起採用，形 成雜環。 ’’鹵烷基π係意謂烷基，其中烷基係定義於上文，具有一或 多個被_素置換之氫原子，其中_素係如上文定義，包括-CF3 、-CHF2、_CH2F、_CBr3、-CHBr2、_CH2Br、_CC13、_CHC12、_CH2C1 、國CI3、-CHI]、-CH2I、、-CH2-CHF2、-CH^-CH^F、 、-CH〗-CHBr〗、-CH〗 -CH2 Br、-CH2 -CCI3、-0¾ -CHCl〗、-CH〗 -CH〗 Cl 、-CH2-CI3、-CH2-CHI2、-CH2-CH2I 等。 ”羥烷基ff係意謂烷基，其中烷基係如上文定義，具有一或 多個被羥基置換之氫原子，包括-〇12011、-€：112〇12011、- (ch2)2ch2oh、-(ch2)3ch2oh、-(ch2)4ch2oh、-(CH2)5CH2OH 、-ch(oh)-ch3、-ch2ch(oh)ch3 等。 n羥基n係意謂-OH。 11磺醯基”係意謂_so3h。 -26- 88944 200418460 ’·續醯基燒基”係意謂-so2 -(燒基），其中燒基係定義於上文 ，包括-so2-ch3、-so2-ch2ch3、-so2-(ch2)2ch3、-so2-(ch2)3ch3 、-S〇2 -(CH: )4 CH3、-S〇2 -(CH2 )5 CH3 等。 ’·亞續si基燒基n係意謂-so(貌基），其中燒基係定義於上 文，包括-so-ch3、-SO-CH2CH3、-SO-(CH2)2CH3、-SO-(CH2)3CH3 、-so-(ch2)4ch3、-so-(ch2)5ch3 等。 n磺醯胺基烷基n係意謂-nhso2-(烷基），其中烷基係定義於 上文，包括-nhso2-ch3、-NHS02-CH2CH3、-NHS02-(CH2)2CH3、 -nhso2-(ch2)3ch3、-nhso2-(ch2)4ch3、-NHS02-(CH2)5CH3 等。 ’’硫基烷基”係意謂-s-(烷基），其中烷基係定義於上文，包 括各ch3、_s-ch2ch3、-s-(ch2)2ch3、-s-(ch2)3ch3、-s-(ch2)4ch3 、-s-(ch2)5ch3 等。 於本文中使用之nJNK抑制劑f’一詞，係涵蓋但不限於本文 中所揭示之化合物。在未受理論限制下，專一 JNK抑制劑係 能夠在活體外或活體内抑制JNK之活性。JNK抑制劑可呈其 藥學上可接受鹽、自由態鹼、溶劑合物、水合物、立體異 構物、籠合物或前體藥物之形式。此種抑制活性可藉由此 項技藝中所習知之檢測或動物模式測定，包括段落5中所提 出者。於一項具體實施例中，JNK抑制劑為結構（Ι)-(ΠΙ)之化 合物。 ” JNK”係意謂蛋白質或其異構重組物，其係藉由JNK1、JNK2 或 JNK3 基因表現（Gupta，S·，Barre，T·，Whitmarsh，A.J.，Cavanagh，J·，Sluss， H.K·，Derijard，B.及 Davis，R.J· 15 : 2760-2770 (1996))。 於本文中使用之’’有效量f’措辭，當與JNK抑制劑有關聯使 -27- 88944 200418460 用時，係意謂JNK抑制劑之量可用於治療、預防、控制及/ 或調節疼痛。 於本文中使用之π有效量f’措辭，當與另一種治療或預防劑 有關聯使用時，係意謂該另一種治療或預防劑之量當投藥 時可用於治療、預防、控制及/或調節疼痛，同時JNK抑制 劑係施加其治療或預防活性。 於本文中使用之’’藥學上可接受之鹽’’ 一詞，係指製自藥學 上可接受之無毒酸或驗之鹽，包括無機酸與驗及有機酸與 鹼。JNK抑制劑之適當藥學上可接受之鹼加成鹽，包括但不 限於金屬鹽，製自铭、#5、鐘、鎂、4甲、鈉及鋅，或有機 鹽，製自離胺酸、N，N’-二芊基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼 、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（N-甲基葡萄糖胺）及普魯卡因 。適當無毒酸，包括但不限於無機與有機酸，譬如醋酸、 海藻酸、鄰胺基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸 檬酸、乙烯磺酸、甲酸、反丁烯二酸、呋喃甲酸、半乳糖 醛酸、葡萄糖酸、醛糖酸、麩胺酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽 酸、羥乙磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、苯乙醇酸、 甲烷磺酸、黏酸、硝酸、雙羥莕酸、泛酸、苯基醋酸、磷 酸、丙酸、柳酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石 酸及對-甲苯磺酸。特定無毒酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、 硫酸及甲烷磺酸。因此，特定鹽之實例包括鹽酸鹽與甲烷 磺酸鹽。其他係為此項技藝中所習知，參閱，例如及㈣ 成 # 桌存學，第 18 版，Mack 出版，Easton PA (1990)或 ··袭 藥存荸典實澇，第19版，Mack出版，EastonPA(1995)。 -28- 88944 200418460 當於本文中使用時，且除非另有指出，否則’’多晶型物’’ 一 詞係意謂JNK抑制劑之特定結晶性配置。多晶型物可經由利 用不同處理條件及/或溶劑獲得。特定言之，多晶型物可藉 JNK抑制劑在特定溶劑中之再結晶作用而製成。 當於本文中使用時，且除非另有指出，否則”前體藥物’’ 一 詞係意謂JNK抑制劑衍生物，其可在生物學條件（活體外或 活體内）下水解、氧化或以其他方式反應，以提供活性化合 物，特別是JNK抑制劑。前體藥物之實例，包括但不限於包 含生物可水解部份基團之JNK抑制劑之衍生物與新陳代謝產 物，該基團譬如生物可水解縫胺類、生物可水解酿類、生 物可水解胺基甲酸酯類、生物可水解碳酸酯類、生物可水 解脲類及生物可水解磷酸酯類似物。具有羧基官能基之化 合物之前體藥物，較佳為致酸之低竣燒基酯類。叛酸酯類 係合宜地經由使任何存在於分子上之羧酸部份基團酯化而 形成。前體藥物典型上可使用習知方法製成，譬如由仇 戌黌桌必荸典桌##趨第6版，(Donald J· Abraham編著，2001，Wiley) 與#經桌#之發#與J用(Η· Bundgaard編著，1985, Harwood大學 出版社Gmfh)所述者。 當於本文中使用時，且除非另有指出，否則’’光學上純’’或 π立體異構上純’f術語，係意謂化合物之一種立體異構物， 其實質上不含該化合物之其他立體異構物。例如，具有一 個對掌中心之立體異構上純化合物，係實質上不含該化合 物之相反對掌異構物。具有兩個對掌中心之立體異構上純 化合物，係實質上不含該化合物之其他非對映異構物。典 -29- 88944 200418460 型立體異構上純化合物係包含大於約80重量％該化合物之 一種乂體兴構物’與小於約2〇重量％該化合物之其他立體 異構物’更佳係大於約9〇重量％該化合物之一種立體異構 物’與小於約10重量％該化合物之其他立體異構物，又更 佳係大於約95重量％該化合物之一種立體異構物，與小於 約5重f %该化合物之其他立體異構物，且最佳係大於約97 重1%孩化合物之一種立體異構物，與小於約3重量％該化 合物之其他立體異構物。 於本文中使用之”複合區域性疼痛徵候簇，，、"CRps”及，，CRps 與相關徵候簇”術語’係意謂慢性疼痛病症，其特徵為下列 之或夕員·疼痛，無論是自發性或被引起，包括感覺異 常（對刺激之痛苦回應，該刺激並非經常是痛苦的）與痛覺 過敏j對刺激之過度增大回應，該刺激經常只是溫和痛苦” 對引謗事件 < 不相稱疼痛（例如腳踝扭傷後數年之嚴重疼痛） ;未被限制於軍一古士友从/ a &、广 早末柚神經分佈 < 區域性疼痛；及自主調 節功能障礙（例如水腫，變更血液流量與多汗），伴隨著營 :皮膚變化(毛髮與指甲生長異常及皮膚潰瘍）。除非另有 和出否則”複合區域性疼痛徵候簇”與”⑽s”兩術語包括： 第1型’涵蓋被稱為反射交感性失養症(咖)之症狀，其係發 ,在神'工知饴以外之原始有害事件之後；第η型，涵蓋被稱 為=狀神、’工痛《症狀，其係發生在神經損傷後；急性階段（ 通：：2-3個月之體溫過高期”失養期(顯示血管運動神經 不女疋性’達數個月）；萎縮期（通常為冷肢端，伴隨著萎縮 變化）；反射神經血管營養障礙；反射營養障礙；交感性維 88944 -30- 200418460 持疼痛徵候簇；骨頭之Sudeck萎縮；痛神經營養障礙；肩手 徵候簇；外傷後營養障礙；三叉神經痛；疱疹後神經痛； 癌症相關之疼痛；幻想肢疼痛；纖維肌痛；慢性疲勞徵候 疾，神經根病；及其他痛苦神經病原性症狀，例如糖尿病 神經病、梅毒神經病，醫源性地因藥物譬如長春新鹼、維 爾卡得（velcade)或酞胺哌啶酮所引致之痛苦神經病。 备於本文中使用時，除非另有指明，否則"治療疼痛”一詞 係指在疼痛病徵展開後，JNK抑制劑之投藥，視情況併用另 -㈣性劑或其他療法，而"預防疼痛"係指在疼痛病徵展 開前，JNK抑制劑之投藥，特別是對處於歷經疼痛危險下之 病患’視情況併用另-種活性劑或其他療法。處於歷經疼 痛危險下之病患之實例，包括但不限於具有創傷、神經病 症、遗傳病症、心肌梗塞、手術、肌骨病症或惡性病症之 意外事件者。具有疼財族病歷之病患亦為預防使用法之 較佳候選者。當於本文中使用時，除非另有指出，否則"控 制疼痛詞係涵蓋在已遭受疼痛之病患中預防疼痛之復發 、，及(或延長已遭受疼痛之病患㈣留在緩解期之時間。當 於本又中使用時’除非另有指明，否則"調節疼痛” 一詞， 係意謂改變病患對疼痛回應之方式。於—項具體實施例中 ’ ί節疼痛”係意謂&使病患之疼痛閥值從高程度（意即病 患對特定刺激之回應，經歷大於正常疼痛之程度）回復至正 常程度。於另一項具體實施例中，”調節疼痛"係意謂降低 涡患斜特疋強度刺激之疼痛回應。於另一項具體實施例中 调節疼痛”係意謂相對於有效量《職抑制劑投藥前病患 88944 -31 - 200418460 之疼痛閥值，增加病患之疼痛閥值。 4·發明詳述 4.1說明性JNK抑制劑 如上文所提及者，本發明係針對可用於治療、預防、控制 及/或調節疼痛之方法，其包括對有需要之病患投予有效量 之JNK抑制劑。說明性JNK抑制劑係敘述於下文。 於一項具體實施例中，JNK抑制劑具有下列結構(I):

a、r， 其中： 入為直接鍵結、-(〇112)3-、-(0：112)1)0^=01(012)。-或-(012)1)-C=C(CH2)c-；

Ri為芳基、雜芳基或稠合至苯基之雜環，各係視情況被一 至四個獨立選自R3之取代基取代； R〗為-R3、^4、-(CH2 )b C(=0)R5、-(CH2 )b C(=0)0R5、-(CH2 )b C(=0)NR5 Rg 、-(ch2 )b C(=0)NR5 (CH2 )c C(=0)R6、-(CH2 )b NR5 C(=0)R6、-(CH2 )b -NR5 C(=0)NR6 R7、-(CH2 )b nr5 R6、-(CH2 )b OR5、-(CH2 )b SOd R5 或 -(CH2)bS02NR5R6 ； a為1、2、3、4、5或6; b與c為相同或不同，且在每一存在處獨立選自〇、1、2、 3或4 ; d在每一存在處為0、1或2; R3在每一存在處係獨立為自素、藉基、複基、燒基、燒氧 -32- 88944 200418460 基、ii烷基、醯氧基、硫基烷基、亞磺醯基烷基、磺醯基 烷基、羥烷基、芳基、芳烷基、雜環、雜環烷基、-c(=o)or8 、-oc(=o)r8、-c(=o)nr8 r9、-c(=o)nr8 or9、-so2 nr8 r9、-nr8 so2 r9 、-CN、-N02、_NR8R9、-NR8C(=0)R9、-NR8C(=0)(CH2)b0R9、_ NR8C(=0)(CH2)bR9、-0(CH2)bNR8R9 或稠合至苯基之雜環； R4為烷基、芳基、芳烷基、雜環或雜環烷基，各係視情況 被一至四個獨立選自R3之取代基取代，或R4為鹵素或羥基； R5、心及心為相同或不同，且在每一存在處係獨立為氫、 基、芳基、芳燒基、雜環或雜環燒基，其中各r5、r6及r7 係視情況被一至四個獨立選自r3之取代基取代；及 r8與r9為相同或不同，且在每一存在處係獨立為氫、烷基 、芳基、芳烷基、雜環或雜環烷基，或R8與R9和彼等所結 合之一或多個原子一起採用，形成雜環，其中各r8、r9及 一起採用以形成雜環之R8與R9，係視情況被一至四個獨立 選自R3之取代基取代。 於一項具體實施例中，-A-R!為苯基，視情況被一至四個取 代基取代，取代基獨立選自自素、燒氧基、-NR8 c(=o)r9、-C(=0)NR8R9 及·0(CH2)bNR8R9，其中 b為 2或3，且其中尺8與119 係定義於上文。 於另一項具體實施例中，R2 S-R4、-(CH2)bC(=0)R5、-(CH2)bC(=0)0R5 、-(CH2)bC(=0)NR5R6 、-(CH2)bC(K))NR5(CH2)c 爾 C(=0)R6 ^ -(CH2)bNR5C(=0)R6 > -(CH2 )b NR5 C(=0)NR6 R7 > -(CH2)b-NR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5 或-(CH2)bS02NR5R6，且 b 為 0-4 範圍之整數。 88944 -33- 200418460 於另一項具體實施例中，& 為 _(CH2)bC(=〇)NR5R6、-(CH2)bNR5_ C(K))R6、3-三唑基或5_四唑基，其中^^為〇，且其中與^係 定義於上文。 於另一項具體實施例中，化為3_三唑基或5_四唑基。 於另一項具體實施例中： ⑻-A-Ri為苯基，視情況被一至四個取代基取代，取代基 獨乂選自鹵素、烷氧基、_NR8C(=〇)R9、-C(=〇)NR8R9及_ CXCH^NRsI^，其中b為2或3;與 ⑻ R2 為-(CH2 )b C(=0)NR5 R6、_(CH2 )b NR5 C(=0)R6、3-三唑基或 5- 四唑基，其中b為0，且其中^與心係定義於上文。 於另一項具體實施例中： ⑻-A-Ri為苯基’視情況被一至四個取代基取代，取代基 獨立選自鹵素、烷氧基、祝^8€：(=0见9、<(=〇)服8119及-0(CH2)bNR8R9 ’ 其中 b為 2 或 3;與 (b) R2為3-三嗤基或5-四吐基。 於另一項具體實施例中，&為&，且心為三唑基，視情 況在其5_位置處被以下基團取代： ⑻C! -Q直鏈或分枝鏈燒基，視情況被經基、甲胺基、二 甲胺基或1-四氫吡咯基取代；或 ⑻2-四氫吡咯基。 於另一項具體實施例中，&為R4，且R4為3-三吐基，視情 況在其5-位置處被以下基團取代：甲基、正-丙基、異丙基 、1-羥乙基、3_羥丙基、甲胺基甲基、二甲胺基甲基、p(二 甲胺基）乙基、1-四氫吡咯基甲基或2-四氫吡咯基。 -34- 88944 200418460 於另一項具體實施例中，當A為直接鍵結時，結構（I)化合 物具有結構(IA)，或當A為-(CH2)a-時，具有結構（ro):

(IA) &

於其他具體實施例中，當A為-(CH2)bCH=CH(CH2)c-時，結 構（I)化合物具有結構（1C)，而當A為-(CH2)bOC(CH2)c-時，具 有結構(ID):

於本發明之進一步具體實施例中，結構（I)之&為芳基或經 取代之芳基，譬如苯基或經取代之苯基，如以下列結構（IE) 所表示者： Η

於另一項具體實施例中，結構（I)之R2為-(CH2)bNR4(C=0)R5 。於此項具體實施例之一方面，b = 0，且化合物具有下列結 構(KF V· 88944 -35- 200418460

結構（I)化合物之代表性R2基團，包括烷基（譬如甲基與乙 基）、自基（譬如氯基與氟基）、画烷基（譬如三氟甲基）、羥 基、烷氧基（譬如甲氧基與乙氧基）、胺基、芳烷基氧基（譬 如苄氧基）、單-或二-烷基胺（譬如-nhch3、-N(CH3)2及-NHCH2CH3)、-nhc(=o)r4，其中心為經取代或未經取代之苯 基或雜芳基（譬如苯基或雜芳基，被羥基、羧基、胺基、酯 、烷氧基、烷基、芳基、鹵烷基、鹵基、-CONH2及-CONH烷 基取代）、-NH(雜芳烷基）（譬如-NHCH2 (3-吡啶基）、-NHCH2 (4-外匕違基）、雜芳基（譬如P比咬并、三嗤并及四吐并）、-C(=0)NHR6 ，其中R6為氫、烷基或如上文定義（譬如-C(=0)NH2、-C(=0)NHCH3、-C(=0)NH(H-羧基苯基）、-C(=0)N(CH3)2)、芳基烯 基（譬如苯基乙晞基、3-硝基苯基乙烯基、4-羧基苯基乙烯 基）、雜芳基烯基（譬如2-吡啶基乙晞基、4-吡啶基乙烯基）。 結構（I)化合物之代表性R3基團，包括鹵素（譬如氯基與氟 基）、烷基（譬如甲基、乙基及異丙基）、iS烷基（譬如三氟甲 基）、羥基、烷氧基（譬如甲氧基、乙氧基、正-丙基氧基及 異丁基氧基）、胺基、單-或二-烷胺基（譬如二甲胺）、芳基（ 譬如苯基）、羧基、硝基、氰基、亞磺醯基烷基（譬如甲基 亞磺醯基）、磺醯基烷基（譬如甲磺醯基）、磺醯胺基烷基（譬 如-NHS02CH3)、-NR8C(=0)(CH2)b0R9(譬如 NHC(=0)CH20CH3)、 NHC(=0)R9(譬如-NHC(=0)CH3、-NHC(=0)CH2C6H5、-NHC(=0)(2- 88944 -36- 200418460 呋喃基))及-0(CH2 )b NR8 R9 (譬如-〇(CH2 )2 N(CH3 )2)。 結構（I)化合物可使用熟謂此藝者已知之有機合成技術，以 及藉2002年2月7日公告之國際公報WO 02/10137 (特別是在實 例1-430中，在第35頁第1行至第396頁第12行）中所述之方法 製成，其係以全文併於本文供參考。再者，此等化合物之 特殊實例已發現於此公告中。 結構(I) JNK抑制劑之說明例為：

3-(4-氟苯基）_5-(1Η-[1，2,4]三峻-3-基口坐 Η

〇 Ο 3-[3-(2-六氫外t：啶-1-基-乙氧基 >苯基] 三吐-3-基）-111_吲吨；

〇 3-(4-氟苯基）-1Η_吲唑-5_羧酸(3-嗎福啉斗基-丙基醯胺 88944 -37- 200418460

3-[3-(3-六氫吡啶小基-丙醯基胺基}苯基]-1H-吲唑-5-羧酸醯胺

〇， 3-苯并[1，3]二氧伍圜（烯）-5-基-5-(2H-四唑-5-基）-1Η-吲唑

3-(4-氟苯基）-5-(5-甲基-[1，3,4]噚二唑-2-基）-1H-吲唑；

N-第三-丁基-3-[5-(1Η-[1，2,4]三唑-3-基）-1Η-喇唑-3-基]-苯甲醯胺

Η

〇 3-[3_(2-嗎福啉-4_基-乙氧基}苯基]-5-(1Η-[1，2,4]三唑-3-基）-1Η-⑼唑 88944 -38- 200418460

二甲基-(2-045-(111-1:1,2,4]三唑-3_基）-1Η-吲唑-3_基]- 苯氧基}-乙基）-胺； Η

5-[5-(1，1-二甲基-丙基三唑各基]各(4_氟苯基）_ 1Η-Θ卜坐；

3_(4-氟苯基）-5_(5_四氫吡咯-1-基甲基_ih-[1，2,4]三唑- 3-基）-1Η-吲唑； 88944 Η

甲氧基萘_2_基）-5-(5_四氫吡咯-1-基甲基-1Η-[1，2,4]三吐-3-基）_ΐΗ-β丨嗤； -39- 200418460

Γ> 3-(4-氟苯基丨嗤-5-援酸縫胺； 及其藥學上可接受之鹽。 於另一項具體實施例中，抑制劍具有下列結構（η):

其中：

Ri為芳基或雜芳基，視情況被一至四個獨立選自r7之取代 基取代； &為氯； R3為氫或低碳燒基； &表示一至四個選用取代基，其中各取代基為相同或不同 ’且獨立選自自素、羥基、低碳烷基及低碳烷氧基； R5與心為相同或不同，且獨立為-1^8、-(〇12)/(=〇)119、-(CH2)aC(=0)0R9 > -(CH2)aCe〇)NR9R10 ^ -(CH2 )a C(=0)NR9 (CH2 )b - C(=0)R1G '-(CHANR^H^Rw'fHANRnCKONRAo、-(CH2 )a NR9 心 〇、-(CH2 )a 〇R9、-(Ch2 )a S0C R9 或-(CH2 )a S02 NR9 心 〇 ; 或^與!^和彼等所連接之氮原子一起採用，以形成雜環或 經取代之雜環； &在每一存在處係獨立為鹵素、經基、氰基、硝基、叛基 88944 -40- 200418460 、烷基、烷氧基、1#烷基、醯氧基、硫基烷基、亞磺醯基 烷基、磺醯基烷基、羥烷基、芳基、芳烷基、雜環、經取 代之雜環、雜環烷基、-c(=o)or8、-〇cc=〇；)r8、_q=c〇NR8R9、 -C(=0)NR80R9、-S0cR8、-S0cNR8R9、-NR8S0cR9、-NR8R9、— NR8C(=0)R9、-NR8C(=0)(CH2)b〇R9、-NR8C(=0)(CH2)bR9、- 0(CH2)bNR8R9或稠合至苯基之雜環； 、R9、R! 0及!為相同或不同，且在每一存在處係獨立 為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜環、雜環烷基； 或Rs與R9和彼等所連接之一或多個原子一起採用，以形成 雜環； a與b為相同或不同，且在每一存在處係獨立選自〇、1、2 、3或4 ;及 c在每一存在處為〇、1或2。 於一項具體實施例中，&為經取代或未經取代之芳基或雜 芳基。當R!經取代時，其係被一或多個下文所定義之取代 基取代。於一項具體實施例中，當經取代時，Ri係被鹵素 、-S02R8 或-S02R8R9 取代。 於另一項具體實施例中，心為經取代或未經取代之芳基、 咬喃基、苯并呋喃基、硫苯基、苯并硫苯基、喹啉基、吡 咯基、吲哚基、嘮唑基、苯并嘮唑基、咪唑基、苯并咪唑 基、噻唑基、苯并嘧唑基、異呤唑基、吡唑基、異噻唑基 、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、三畊基、唓啉基、呔畊基或 P奎吨淋基。 於另一項具體實施例中，&為經取代或未經取代之芳基或 88944 -41- 200418460 雜芳基。當Ri經取代時，其係被一或多個下文所定義之取 代基取代。於一項具體實施例中，當經取代時，Ri係被鹵 素、-S〇2尺8或_S〇2 r8 r9取代。 於另一項具體貫施例中，Ri為經取代或未經取代之芳基， 較佳為苯基。當心為經取代之芳基時，取代基係定義於下 文。於一項具體實施例中，當經取代時，&係被鹵素、 或-S〇2 Rs R9取代。 於另一項具體實施例中，R5與r6和彼等所連接之氮原子一 起採用’形成經取代或未經取代之含氮非芳族雜環，於一 項具體實施例中為六氫吡畊基、六氫吡啶基或嗎福啉基。 當^與^和彼等所連接之氮原子一起採用，形成經取代之 六氫吡畊基、六氫吡啶基或嗎福啉基時，此六氫吡畊基、 六氫吡哫基或嗎福啉基係被一或多個下文所定義之取代基 取代。於一項具體實施例中，當經取代時，取代基為烷基 、胺基、烷胺基、烷氧烷基、醯基、四氫吡咯基或六氫吡 淀基。 於一項具體實施例中，&為氫，且心為不存在，且抑 制劑具有下列結構(ΙΙΑ):

(ΠΑ) 及其藥學上可接受之鹽。

88944 -42- 200418460 ，並具有下列結構（ΠΒ): 〇

及其藥學上可接受之鹽。 於又另一項具體實施例中，R7係在苯基之對位，相對於嘧 啶，如以下列結構(IIC)所表示者：

及其藥學上可接受之鹽。 結構（II)之JNK抑制劑可使用熟諳此藝者已知之有機合成技 術，以及藉2002年6月13日公告之國際公報WO 02/46170 (特別 是實例1-27,在第23頁第5行至第183頁第25行）中所述之方法 製成，其係據此以其全文併於本文供參考。再者，此等化 合物之特殊實例已發現於此公告中。 結構(II) JNK抑制劑之說明例為：

4-[4-(4-氯苯基）-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； -43- 88944 200418460

4-[4-(4-氯苯基）-嘧啶-2-基胺基]-N，N-二甲基-苯甲醯胺；

1-基-丙基）-苯甲醒胺，

{4-[4-(4-氯苯基）-喊淀-2-基胺基]-苯基}·ττ氮ρ比17井-1-基-甲酮；

1-(4-{4-[4-(4-氯苯基）-ρ密淀-2-基胺基]-苯甲酸基}- 六氫吡畊小基）-乙酮； -44- 88944 200418460

H4-(4-{4-[4-(3-羥基-丙基硫基 >苯基]-嘧啶-2-基胺基卜 苯甲醯基）-六氫吡畊-1-基]-乙酮；

{4-[4-(4-氯苯基）-p密淀-2-基胺基]-苯基卜(4-四氫ρ比哈-1-基- 六氫外1：淀小基）-甲酮； 及其藥學上可接受之鹽。 於另一項具體實施例中，JNK抑制劑具有下列結構(ΙΠ): 1 2

N 1〇 II

〇 (III) 其中 R〇 為-0-、_s-、-s(0)-、-s(0)2、NH 或-CH2-; 結構（III)化合物為：（i)未經取代，⑻經單取代，並具有第 一個取代基，或（iii)經二取代，並具有第一個取代基與第二 個取代基； 弟一個或苐一個取代基，當存在時，係在3, 4, 5, 7, 8, 9戈1〇 位置，其中弟一個與第二個取代基，當存在時，係獨立為 88944 -45- 200418460 燒基、藉基、素、硝基、三氟甲基、績s盡基、叛基、燒 氧羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基氧基、芳烷基、 環烷基烷氧基、環烷基氧基、烷氧烷基、烷氧基烷氧基、 胺基燒氧基、早-燒胺基燒氧基、二-燒胺基燒氧基’或以 結構⑻、（b)、（c)、⑹、⑹或（f)表示之基團：

〇 r4 r4 (e) (Ο 其中R3與R4係一起採用，且表示亞烷基或含雜原子之環狀 亞烷基，或R3與R4獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷 基、環烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧烷基、胺基烷基、單-烷胺基烷基或二-烷胺基燒基；及 r5為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、環烷基烷基、烷 氧基、烷氧烷基、烷氧羰基烷基、胺基單-燒胺基、二-烷胺 基、芳胺基、芳烷基胺基、環烷胺基、環烷基烷胺基、胺 基烷基、單-烷胺基烷基或二-烷胺基烷基。 於另一項具體實施例中，JNK抑制劑具有下列結構（IIIA): 88944 -46- 200418460

2H-二苯并[cd，gH哚各酮 (ΠΙΑ) 其係：（i)未經取代，⑼經單取代，並具有第一個取代基 ，或（iii)經二取代，並具有第一個取代基與第二個取代基； 第一個或第二個取代基，當存在時，係在3, 4, 5, 7, 8, 9或1( 位置處； 其中第一個與第二個取代基，當存在時，係獨立為燒基、 幾基、_素、硝基、三氟甲基、磺醯基、羧基、燒氧羰基 、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基氧基、芳烷基、環燒遵 烷氧基、環烷基氧基、烷氧烷基、烷氧基烷氧基、胺基礙 氧基、單-燒胺基燒氧基、二-燒胺基燒氧基，或以結構（a 、（b)、（c)、（d)、（e)或（f)表示之基團： 〇 一N一(燒基)一l·/

r4 (a) R4

H (d) (b) (c)

(e) (0 其中I與&係一起採用，且表示亞烷基或含雜原子之環狀 亞烷基，或R3與R4獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳燒 -47- 88944 200418460 基、環燒基燒基、芳氧基烷基、烷氧烷基、胺基烷基、單_ 烷胺基烷基或二-烷胺基烷基；及 R5為氫、燒基、環烷基、芳基、芳烷基、環烷基烷基、烷 氧基、烷氧烷基、烷氧羰基烷基、胺基、單-烷胺基、二_ 烷胺基、芳胺基、芳烷基胺基、環烷胺基、環烷基烷胺基 、胺基烷基、單-烷胺基烷基或二-烷胺基烷基。 結構（IIIA)化合物之一個亞組為其中第一個或第二個取代 基係存在於5、7或9位置處。於一項具體實施例中，第一個 或第二個取代基係存在於5或7位置處。 結構（IIIA)化合物之第二個亞組為其中第一個或第二個取 代基係存在於5、7或9位置處； 第一個或第二個取代基係獨立為烷氧基、芳氧基、胺基烷 基、早-燒胺基燒基、二-燒胺基燒基，或以結構（a)、（c)、（d) 、⑹或（f)表示之基團； R3與R4係獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基或環烷 基燒基，及 r5為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基或環烷基烷基。 於另一項具體實施例中，JNK抑制劑具有下列結構（IIIB):

2-酮基-2H-214-蒽[9，l-cd]異嘍唑-6-酮 (ΠΙΒ) 其係（i)未經取代，⑼經單取代，並具有第一個取代基 -48- 88944 200418460 或（iii)經二取代，並具有第一個取代基與第二個取代基； 第一個或第二個取代基，當存在時，係在3, 4, 5, 7, 8, 9或10 位置處； 其中第一個與第二個取代基，當存在時，係獨立為烷基、 鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、磺醯基、羧基、烷氧羰基 、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基氧基、芳烷基、環烷基 烷氧基、環烷基氧基、烷氧烷基、烷氧基烷氧基、胺基烷 氧基、早-fe胺基说氧基、二胺基fe氧基’或以結構⑻、 (b)、（c)、（d)、⑷或（f)表示之基團：

(e) (f) 其中R3與R4係一起採用，且表示亞烷基或含雜原子之環狀 亞烷基，或R3與r4係獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳 烷基、環烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧烷基、胺基烷基、 單-燒胺基燒基或二-燒胺基燒基；及 r5為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、環烷基烷基、烷 氧基、烷氧燒基、烷氧羰基烷基、胺基、單-烷胺基、二-燒胺基、芳胺基、芳燒基胺基、環燒胺基、環燒基燒胺基 88944 -49- 200418460 、胺基烷基、單-烷胺基烷基或二_烷胺基烷基。 結構(IIIB)化合物之一個亞組為其中第一個或第二個取代基 係存在於5、7或9位置處。 於一項具體實施例中，第一個或第二個取代基係存在於5 或7位置處。 結構(IIIB)化合物之第二個亞組為其中第一個或第二個取代 基係獨乂為烷氧基、芳氧基，或以結構⑻、（c)、⑹、⑷或① 表示之基團； R3與I係獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基或環烷 基燒基；及 &為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基或環烷基烷基。 於另一項具體實施例中，Jnk抑制劑具有下列結構(me): 1 2

〇 2-氧-1-氮-宠晞蒽-6-酮 (me) 其係（1)經單取代，並具有第一個取代基，或⑻經二取代 ’並具有第一個取代基與第二個取代基； 第一個或第二個取代基，當存在時，係在3,4,5,7,8,9或1〇 位置處； 其中第一個與第二個取代基，當存在時，係獨立為烷基、 鹵素备基、硝基、三氟甲基、續酿基、叛基、境氧談基 k氧基、芳基、芳氧基、芳燒基氧基、芳燒基、環燒基 88944 -50- 200418460 燒氧基、環嫁基氧基、坑氧燒基、燒氧基燒氧基、胺基燒 氧基、單-坑胺基燒氧基、二-燒胺基燒氧基，或以結構⑻ 、（b)、（c)、⑷、（e)或（f)表示之基團：

°14 其中R3與R4係一起採用，且表示亞烷基或含雜原子之環狀 亞^元基’或&與R4係獨立為氫、燒基、環燒基、芳基、芳 燒基、環烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧烷基、胺基烷基、 單-烷胺基烷基或二-烷胺基烷基；及 R5為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、環烷基烷基、烷 氧基、烷氧烷基、烷氧羰基烷基、胺基、單-烷胺基、二_ 燒胺基、芳胺基、芳烷基胺基、環烷胺基、環烷基烷胺基 、胺基烷基、單-烷胺基烷基或二-烷胺基烷基。 結構(me)化合物之一個亞組為其中第一個或第二個取代基 係存在於5、7或9位置處。於一項具體實施例中，第一個或 第二個取代基係存在於5或7位置處。 結構(me)化合物之第二個亞組為其中第一個或第二個取代 基係獨立為烷氧基、芳氧基、胺基烷基、單-烷胺基烷基、 88944 -51- 200418460 二-烷胺基烷基，或以結構⑻、（c)、（d)、（e)或⑺表示之基團； R·3與R4係獨JL為氳、烷基、環烷基、芳基、芳烷基或環烷 基烷基；及 R5為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基或環烷基烷基。 於另一項具體實施例中，JNK抑制劑具有下列結構（IIID):

2,2_二酮基 _2H-216-蒽[9，l-cd]異碟吐-6-嗣 (HID) 其係①經單取代，並具有第一個取代基存在於5、7或9位 置處，⑼經二取代，並具有第一個取代基存在於5位置處， 且第一個取代基存在於7位置處，（迅）經二取代，並具有第 一個取代基存在於5位置處，且第二個取代基存在於9位置 處，或（iv)經二取代，並具有第一個取代基存在於7位置處 ’且第二個取代基存在於9位置處； 其中第一個與第二個取代基，當存在時，係獨立為烷基、 ®素、經基、硝基、三氟甲基、磺酸基、叛基、燒氧談基 、燒氧基、芳基、芳氧基、芳烷基氧基、芳烷基、環烷基 烷氧基、環烷基氧基、烷氧烷基、烷氧基烷氧基、胺基= 氧基、單-烷胺基烷氧基、二-烷胺基烷氧基，或以結 、（b)、（c)、⑹、（e)或（f)表示之基團： 88944 -52- 200418460

/ 3 户3 / H /

—N\ —N 一 (烷基)一N r4 \4 ⑻ （b) Ο Ο

II、n/

° I R4 R4 (e) (f) 其中R3與R4係一起採用，且表示亞烷基或含雜原子之環狀 亞烷基，或R3與R4係獨立為氳、烷基、環烷基、芳基、芳 烷基、環烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧烷基、胺基烷基、 單-烷胺基燒基或二-烷胺基烷基；及 r5為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、環烷基烷基、烷 氧基、烷氧烷基、烷氧羰基烷基、胺基、單-烷胺基、二-烷胺基、芳胺基、芳烷基胺基、環烷胺基、環烷基烷胺基 、胺基烷基、單-烷胺基烷基或二-烷胺基燒基。 結構（IIID)化合物之一個亞組為其中第一個或第二個取代 基係存在於5或7位置處。 結構（IIID)化合物之第二個亞組為其中第一個或第二個取 代基係獨立為烷基、三氟甲基、磺醯基、羧基、烷氧羰基 、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基氧基、芳烷基、環烷基 烷氧基、環烷基氧基、烷氧烷基、烷氧基烷氧基、胺基烷 氧基、單-烷胺基烷氧基、二-烷胺基烷氧基，或以結構⑻ 、⑷、⑹、⑷或（f)表示之基團。 -53- 88944 200418460 結構（IIID)化合物之另一個亞組為其中第一個與第二個取 代基係獨立為烷氧基、芳氧基或以結構⑻、（c)、（d)、（e)或（f) 表之基團； &與&係獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基或環烷 基烷基；及

Rs為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、烷氧羰基或環烷 基烷基。 於另一項具體實施例中，JNK抑制劑具有下列結構（ΠΙΕ): 1 2

〇 慈[9，l-cd]異遠η坐-6"酮 (IIIE) 其係（1)經單取代，並具有第一個取代基存在於5、7或9位 置處’⑻經二取代，並具有第一個取代基存在於5位置處， 且第一個取代基存在於9位置處，（iii)經二取代，並具有第 一個取代基存在於7位置處，且第二個取代基存在於9位置 處’或（iv)經二取代，並具有第一個取代基存在於5位置處 ’且第二個取代基存在於7位置處； 其中第一個與第二個取代基，當存在時，係獨立為烷基、 齒素、羥基、硝基、三氟甲基、磺醯基、羧基、烷氧羰基 烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基氧基、芳烷基、環烷基 烷氧基、裱烷基氧基、烷氧烷基、烷氧基烷氧基、胺基烷 氧基、單-烷胺基烷氧基、二-烷胺基烷氧基，或以結構⑻ 88944 -54- 200418460 (b)、（c)、（d)、（e)或（f)表示之基團：

—N -N一(烷基)一 / 〇

R4 ⑻ R4 〇\ 〇—-R5 一N \ Η (d) (b) ⑹

其中心與^係一起採用，且表示亞烷基或含雜原子之環狀 亞烷基，或R3與R4係獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳 燒基、環燒基燒基、芳氧基燒基、燒氧燒基、胺基燒基、 單-烷胺基烷基或二-烷胺基烷基；及 R5為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、環烷基烷基、烷 氧基、烷氧烷基、烷氧羰基烷基、胺基、單-燒胺基、二成 胺基、芳胺基、芳烷基胺基、環烷胺基、環烷基烷胺基、 胺基烷基、單-烷胺基烷基或二-烷胺基烷基。 結構（IIIE)化合物之一個亞組為其中第一個或第二個取代基 係存在於5或7位置處。 結構(lire)化合物之第二個亞組為其中結構(ΙΠΕ)化合物係經 二取代’且至少一個取代基為以結構⑷或①表示之基團。 結構（IIIE)化合物之另一個亞組為其中化合物係經單取代。 化合物之又另一個亞組為其中化合物係在5或7位置處，被 以結構(e)或（f)表示之基團單取代。 88944 -55- 200418460 於另一項具體實施例中，抑制劑具有下列結構(IIIF):

1 2 N-NH

2H-二苯并[Cd，g]w 唑 _6•酮 (IIIF) 其係（i)未經取代，⑼經單取代，並具有第一個取代基， 或（iii)經二取代，並具有第一個取代基與第二個取代基； 第一個或第二個取代基，當存在時，係在3, 4, 5, 7, 8, 9或10 位置處； 其中第一個與第二個取代基，當存在時，係獨立為烷基、 藉基、齒素、硝基、三氟甲基、磺醯基、羧基、烷氧羧基 、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基氧基、芳烷基、環烷基 坑氧基、環燒基氧基、坑氧燒基、燒氧基燒氧基、胺基燒 氧基、單-燒胺基烷氧基、二-烷胺基燒氧基，或以結構（&) 、⑻、（c)、（d)、（e)或（f)表示之基團：

-56 88944 200418460 其中r3與r4係一起採用，且表示亞烷基或含雜原子之環狀 亞烷基，或R3與R4係獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳 烷基、環烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧烷基、胺基烷基、 早-胺基基或二-胺基燒基；及 r5為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、環烷基烷基、烷 氧基、烷氧烷基、烷氧羰基烷基、胺基、單-烷胺基、二-烷胺基、芳胺基、芳烷基胺基、環烷胺基、環烷基烷胺基 、胺基fe基、早-fe胺基基或二-紀胺基燒基。 於一項具體實施例中，結構(IIIF)化合物或其藥學上可接受 之鹽係在3, 4, 5, 7, 8, 9或10位置處未經取代。 結構（III)之JNK抑制劑可使用熟諳此藝者已知之有機合成 技術，以及藉2001年2月22日公告之國際公報WO 01/12609 (特 別是實例1-7,在第24頁第6行至第49頁第16行），以及2002年 8月29日公告之國際公報WO 02/066450 (特別是化合物AA-HG， 在第59-108頁）中所述之方法製成，其每一個係據此以其全 文併於本文供參考。再者，此等化合物之特殊實例可發現 於此公告中。 結構(III) JNK抑制劑之說明例為：

N-NH

〇 2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮； 88944 -57- 200418460

N-NH

7_氯基-2H-二苯并[cc^g]17?丨口坐-6_酉同，

N-NH

〇h3C/N、ch3 5-二甲胺基-2H-二苯并[cd，g]啕唑-6-酮；

N-NH

7-芊氧基-2H-二苯并[cd，g]喇唑-6-酮；

N-NH

Ο HN CH3 τ Ν-(6-酮基-2,6-二氫-二苯并[cd，g]吲峻-5-基）-乙酸胺；

N-NH

5-(2-六氫p比淀小基-乙胺基）-2H-二苯并[cd，g]吲峻-6-酮； 88944 -58- 200418460

N-S

5-胺基-慈[9，l-cd]異p塞峻-6·酉同；

N-(6_酮基—6H-蒽[9，l_cd]異嘍唑_5_基）_苯甲酸胺

Η/、。 7-二甲胺基-慈[9，l_cd]異τι塞ττ坐-6-S同； N-〇

及其藥學上可接受之鹽。 其他可用於本方法中之JNK抑制劑，包括但不限於在國際 公報W000/39101 (特別是在第2頁第10行至第6頁第12行）；國 際公報WO01/14375 (特別是在第2頁第4行至第4頁第4行）；國 際公報WO 00/56738 (特別是在第3頁第25行至第6頁第13行）； 國際公報WO 01/27089 (特別是在第3頁第7行至第5頁第29行） 88944 -59- 200418460 •，國際公報WO 00/l2468 (特別是在第2頁第10行至第4頁第14 行）；歐洲專利公報U10957 (特別是在第19頁第52行至第21頁 第9行）；國際公報WO 00/75118 (特別是在第8頁第10行至第11 頁第26行）；國際公報WO 01/12621 (特別是在第8頁第10行至 第10頁第7行）；國際公報WO 00/64872 (特別是在第9頁第1行 至第106頁第2行）；國際公報WO 01/23378 (特別是在第90頁第 1行至第91頁第11行）；國際公報WO 02/16359 (特別是在第163 頁第1行至第164頁第25行）；美國專利案號6,288,089 (特別是 在第22欄第25行至第25欄第35行）；美國專利案號6,3〇7,〇56 ( 特別是在第63欄第29行至第66欄第12行）；國際公報 WOOO/35921 (特別是在第23頁第5行至第26頁第14行）；國際 公報w〇〇1/91749(特別是在第29頁第丨_22行）；國際公報 WO01/56993 (特別是在第43頁至第必頁）；及國際公報 WO01/58448(特別是在第39頁）中所揭示者，其每一個係以其 全文併於本文供參考。 包含本發明劑量形式之醫藥組合物可使用於本發明之方法 中，該劑量形式包含有效量之抑制劑。 4.2使用 #伤係基於信賴JNK抑制劑可單獨或併 w卞㈣1汁用力一 活性劑或物理療法發生作用，以有效地治療、預防、控 及/或凋即不同類型與嚴重性 iL菸日仆人Μ 在未文理論限制下 本發明化合物可以但並非必須充作止痛劑 於JNK抑制劑可引Λ、士口 iL ^^ ^ ^ ，故咸信其可充作，=胞激素(例如_)之生 作抗痛見過敏劑”及/或”神經調制劑 88944 200418460 其方式是使其所投予之病患恢復基線或正常疼痛閥值。因 此，JNK抑制劑可與止痛劑以不同方式發生作用，其典型上 係減少因刺激所引致之回應，其方式是替代地改變病患忍 雙藏回應之能力，無論是藉由壓抑伴隨著該疼痛之痛苦， 或直接降低感受傷害體之回應性。因此，咸信抑制劑可 用以治療、預防、控制及/或調節不僅是感受傷害疼痛，而 且是其他具有實質上不同病因學之疼痛類型（例如神經病原 性疼痛）。再者，由於咸信是JNK抑制劑所藉以發生作用之 獨特機制，故吾人認為JNK抑制劑可舒解或減少疼痛，而不 會招致一些止痛劑（例如類阿片）典型、 心 1〜1卞用（例如麻醉 作用），即使當以系統方式投藥時亦然。 本發明方法係涵蓋治療、預防、控制及/或調節各種疼痛 類型及相關徵候藤之方法，*包括對有需要之病患投予有 效量之JNK抑制劑。 ’ 万；—項具體實施财，本發明係關於—㈣於㈣ 、:控=/或調節感受傷害疼痛之方法，丨包括對有需要: 丁有效量之服抑制劑。在某些具體實施例中 :害疼痛係由於身體創傷(例如皮膚之割傷 ：, 或熱灼傷卜骨關節炎、風濕性關節炎 成或： —項具體實施例中，感受傷害疼痛為肌筋膜疼;:^ 於另-項具體實施例中，本發明 防、控制及/或調節神經病原性疼痛之方法，Α =療、予 :之病患投予有效量之職抑制劑。在某卿有1 神經病原性疼_與中風、糖尿師:7=7例中， 内椅母砷經病、 88944 -61 - 418460 癌療後神經痛三叉神經痛、纖維肌痛或醫源性地由藥物譬 如長春新鹼、維爾卡得（velcade)或酞胺哌啶酮所引致之痛苦 神經病有關聯。 於另-項具體實施例中，本發明係關於一種用於治療、預 防、控制及/或調節混合疼痛（意即同時具有感受傷害與神 經病原性成份之疼痛)之方法’其包括對有需要之病患投予 有效量之JNK抑制劑。 於另-項具體實施例中，本發明係關於一種治療、預防、 控制及/或調節内臟疼痛；頭痛疼痛(例如偏頭痛疼痛、)；混 合疼痛（意即具有感受傷害與神經病原性成份之慢性疼痛）； CRPS; CRPS類型1;鹏類餘咖；反射神經血管營養障 礙；反射營養障礙；交感性維持疼痛徵候蔟；灼狀神經痛 ;骨頭之Sudeck萎縮；痛神缚罄羞瞎你·、一 爛评、’工呂蚕P早礙，屑手徵候簇；外傷 後營養障礙；自主機能障礙；癌症相關疼痛^想肢疼痛 :纖維肌痛；月几筋膜疼痛；慢性疲勞徵候簇；手術後疼痛 :脊髓損傷疼痛；中樞中風後疼痛；神經根病；對溫度、 ^微接觸之敏感性，或對皮膚之顏色改變（感覺異常）；來自 體溫過高或體溫過低症狀之疼痛；及其他痛苦症狀（例如糖 尿病神經病、梅毒神經病、祕後神經痛、三叉神經痛或 醫源性地由藥物譬如長春新驗、維爾卡得或酞胺哌 呢嗣所引致之痛苦神經病）之方法，其包括對有需要之病患 冲又丁有效量之JNK抑制劑。 於另-項具體實施例中，本發明係關於一種用於治療、預 防、控制及/或調節與細胞激素有關聯疼痛之方法，其包括 88944 -62- 200418460 對有需要之病患投予有效量之JNK抑制劑。於—項具體實施 例中，抑制細胞激素活性或細胞激素生產，會造成疼痛之 治療、預防、控制及/或調節。於另—項具體實施例中，細 胞激素為TNF.O：。於另-項具體實施例中，與細胞激素有關 聯之疼痛為感受傷害疼痛。m具體實施例中，與細 胞激素有關聯之疼痛為神經病原性疼痛。 於另-項具體實施例中，本發明係關於一種用於治療、預 防、控制及/或調節與有絲分裂原活化蛋白質激酶(Μ·) 有關聯疼痛之方法’其包括對有需要之病患投予有效量之 JNK抑制劑。於-項具體施例中，ΜΑρκ為狐（例如麵、 JNK2或JNK3)。於ϋ具體實施例中，ΜΑρκ為胞外訊息調 節激酶（ERK)(例如職或祖2)。於另_項具體實施例中， ΜΑΡΚ 為 ρ38。 於另-項具體實施例中，本發明係關於一種用於治療、預 防、控制及/或調節與發炎有關聯疼痛之方法，其包括對有 需要之病患投予有效量之抑制劑。 '於另-項具體實施例中，本發明係關於一種用於治療、預 :、控制及/或調節與手術有關聯疼痛之方法，於—項具體 實施例中為計劃性手術（意即計劃性創傷），纟包括對有= 要之病患投予有效量之狐抑制劑。在此具體實施例中，^ 抑制劑可在計劃性手術之前、期間及/或之後投藥。在 定具體實施例中，係在計劃性手術之前約⑶天，以約5至 約25毫克/天之厭抑制劑，及/或在計劃性手術後約= 天，以約5至約25毫克/天之胤抑制劑投予病患、。於另一 88944 -63- 200418460 項具體實施例中，係在計劃性手術之前約丨_21天，以约1 一 克/天之JNK抑制劑及/或在計劃性手 / '、’々1 〇亳 _ ^ 仪、、々卜21天，以約1〇 t克/天之JNK抑制劑投予病患。 υ 於-項進一步具體實施例中，本發明係關於治療先前已細 治療疼痛之病患(特定言之，對標準疼痛療法未且回應性: 病患），〃及先#未經治療疼痛之病患之彳法，纟包括對： 需要之病患投予有效量之JNK抑制劑。由於經歷疼痛… 可具有龐雜臨床表象與不同臨床結果，故對病患所予、: 療可依其預後而改變。熟練臨床家將能夠容易地決= 效用以治療個別病患之特定二級藥劑、手術類型或：：： 法類型，而無需過度實驗。 货、 於又再進-步具體實施例中，本發明係關於控制疼痛之發 展與延續時間之方法包括對需要此種控制之病患投； 有效量之JNK抑制劑。 4·2·1 UL第二種活性劑之組厶 本發明進-步係關於治療、預防、控制及/或調節疼痛之 方法，其包括對有需要之病患投予胤抑制齊卜且併用第二 種活性劑’譬如預防或治療劑。 第二種活性劑之實例，包括但不限於用以治療、預防、产 制及/或調節疼痛之習料療劑，包括但不限於抗抑營劑: 抗搐搦藥、抗高血壓藥、解焦慮劑、鈣通道阻斷劑、肌肉 鬆弛劑、非麻醉性止痛齊卜類阿片止痛劑、消炎劑m 抑制劑、&腎上腺素能受體催動劑或拮抗劑、氯胺酮、麻 醉劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、皮質類固肖、高比重氧 88944 -64- 200418460 、抗搐搦藥、NMDA拮抗劑、IMiD®及SelCID㊣(Celgene公司 ，New Jersey)(例如在美國專利案號 6,075,041 ; 5,877,200 ; 5,698,579 ;5,703,098 ; 6,429,221 ; 5,736,570 ; 5,658,940 ; 5,728,845 ; 5,728,844 ;6,262，101 ; 6,020,358 ; 5,929，117 ; 6,326,388 ; 6,281，230 ; 5,635,517 ;5,798,368; 6,395,754; 5,955,476; 6,403,613; 6,380,239;及 6,458,810 中所揭示者，其每一件均併於本文供參考）或其組合，及例 如在2003醫師桌上參考資料中發現之其他治療劑。 第二種活性劑之特定量係依所使用之特定藥劑、被治療或 控制之疼痛類型、疼痛之嚴重性與階段及同時投予病患之 JNK抑制劑與任何選用之其他活性劑之量而定。於一項特定 具體實施例中，第二種活性劑為柳酸醋酸鹽、塞洛庫西比 (celocoxib) 、恩布瑞爾（enbrel)、酞胺哌啶酮、IMiD®、SelCID®、加巴潘 亭（gabapentin)、苯妥英、胺甲醯氮萆、法普酸、嗎啡硫酸鹽 、氫莫風（hydromorphone)、潑尼松、灰黃黴素、片松尼恩 (penthonium)、阿連宗酸鹽（alendronate)、地吩酿胺（dyphenhydramide) 、胍乙淀、酮洛拉克（ketorolac)、降血#5素、二甲亞臟、可樂 寧可樂寧（clonidine)、布瑞替林(bretylium)、凱坦斯林（ketanserin) 、利血平、達喊淀酮（droperidol)、阿托品、驗妥拉明（Phentolamine) 、丁嗓卡因（bupivacaine)、利多卡因、乙酸胺吩（acetaminophen) 、諾三替林(nortriptyline)、阿米替林（amitriptyline)、丙咪 _、多 慮平（doxepin)、可洛米胺（clomipramine)、氟西汀（fluoxetine)、色 他林（sertraline)、那發坐酮（nefazodone)、溫拉發辛（venlafaxine)、 搓嗤酮（trazodone)、丁胺苯丙酮、慢心利（mexiletine)、硝苯外匕 88944 -65- 200418460 淀（nifedipine)、丙喏羅（propranolol)、搓馬嗓（tramadol)、拉莫三 金臬（lamotrigine)、吉康諾太得（ziconotide)、氯胺酮、右美沙芬 (dextromethorphan)、苯并二氮七圜類、氯苯胺丁酸（baclofen)、 太札尼定（tizanidine)、苯氧苄胺或其組合，或其藥學上可接受 之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、籠合物、前體藥 物或具藥理學活性之新陳代謝產物。 氫莫風（hydromorphone)較佳係以約2毫克以口服方式，或約1 毫克以靜脈内方式之首次劑量投予，以控制中等至嚴重疼 痛。參閱，例如#命名J:之參##夯，441-446(第56版，2002) 。嗎啡硫酸鹽較佳係以約2毫克IV/SC/IM之首次劑量投藥， 依病患是否已經服用麻醉止痛劑而定。參閱，例如#命名 J：之###籽，594-595 (第57版，2003)。對於可給予之量無固 有限制存在，只要觀察病患之不利作用跡象即可，尤其是 呼吸抑鬱。可使用各種IV劑量，以一般方式調整，直到獲 得所要之作用為止。對於未使用長期藥劑之病患而言，低 達2毫克IV/SC可能已足夠。對於服用長期麻醉止痛劑之病患 而言，典型上需要較大劑量。嗎p非硫酸鹽亦在立即釋出與 按時釋出製劑中，以口服形式取得。長期作用之口服形式 可以每天兩次投藥。對於疼痛出現期可能需要立即釋出形 式，其中劑量係依先前使用而定。藉基二氫待因酮（oxycodone) 為類阿片之長期作用形式，並可使用於疼痛徵候簇之最初 與後期階段。羥基二氫待因酮較佳係以一天兩次投藥，其 量為約10-160毫克。參閱，例如靜緙肩J:之#孝#矜，2912-2916 (第56版，2002)。唪啶較佳係以每3-4小時投藥，其量為 88944 -66 - 200418460 約50-150毫克PO/IV/IM/SC。唪啶之典型兒科劑量為每3-4小時 1-1.8毫克/公斤（0.5-0.8毫克/磅）PO/IV/IM/SC。參閱，例如署 緙名 J:之## # 存，3079-3081 (第 56 版，2002)。芬太尼（fentanyl) 經皮貼藥可以經皮劑量形式取得。大部份病患係以72小時 服藥間隔投予此藥物；但是，一部份病患可能需要約48小 時之服藥間隔。典型成人劑量為約25mcg /小時（10平方公分） 、50 meg /小時（20平方公分）、75 meg /小時（75平方公分）或 100 meg /小時（100平方公分）。參閱，例如#之### 存，1786-1789 (第 56 版，2002)。 非麻醉性止痛劑與消炎劑可用以治療患有溫和至中等疼痛 之病患。消炎劑，譬如非類固醇消炎藥物（NSAID)與cox-2抑 制劑，典型上係經由減少環氧化酶之活性而抑制炎性反應 與疼痛，該環氧化酶係負責前列腺素合成。NSAID可在疼痛 徵候簇之早期階段提供疼痛減輕。消炎劑之實例，包括但 不限於柳酸酷酸鹽、異丁苯丙酸（ibuprofen)、酮基丙吩（ketoprofen) 、羅費庫西比（rofecoxib)、那丙新（naproxen)鈉、酮洛拉克（ketorolac) 及其他已知習用藥物。異丁苯丙酸（ibuprofen)可以一天三次 400-800毫克之量經口投予。參閱，例如#絝之肩J: ###奔， 奐ΊΊ31% 56版，imi) '蘩師之桌上參考資料關於非處方 桌 # 輿欽## 龙 #，511，667, 773 (第 23 版，2002)。那丙新(naproxen) 鈉較佳亦可以一天三次約275毫克或一天兩次約550毫克之量 ，用於減輕溫和至中等之疼痛。參閱，例如#命之4 2 # ##存，2967-2970 (第56版，2002)。特定cox-2抑制劑為塞洛庫 西比（celocoxib)。 88944 -67- 200418460 抗抑參劑，例如諾三替林（nortriptyline)，亦可使用於本發明 之具體實施例中，以治療患有慢性及/或神經病原性疼痛之 病患。抗抑鬱劑會在CNS中經由抑制5-羥色胺及/或正腎上 腺素被突觸前神經元薄膜之再吸收，而增加其胞突接合濃 度。一些抗抑鬱劑亦具有鈉通道阻斷能力，以降低受傷害 末梢傳入纖維之灼燒速率。抗抑鬱劑之實例，包括但不限 於諾三替林(nortriptyline)(Pamelor®)、阿米替林（amitriptyline)(Elavil®) 、丙咪畊（Tofranil®)、多慮平（doxepin)(Sinequan®)、可洛米胺 (clomipramine)(Anafranil®)、氟西汀（fluoxetine)(Prozac®)、色他林 (sertraline)(Zoloft®)、那發坐酮（nefazodone)(Serzone®、溫拉發辛 (venlafaxine)(Effexor®)、搓咬酮（trazodoneXDesyrel®)、丁胺苯丙酮 (Wellbutrin®)及其他已知習用藥物。參閱，例如醫命肩2之# ## 竚，329, 1417, 1831 及 3270 (第 57 版，2003)。口 服成人劑量典 型上為約25-100毫克之量，且較佳為不超過200毫克/天。典 型兒科劑量為口服約0.1毫克/公斤作為首次量，當容許時 ，漸增至高達約0.5-2毫克/天。阿米替林（amitriptyline)較佳係 以口服約25-100毫克之成人劑量用於神經病原性疼痛。參閱 ，例如#矽肩J:之參孝#存，755, 1238, 1684及3495 (第56版， 2002)。 抗搐搦藥藥物亦可使用於本發明之具體實施例中。抗搐搦 藥之實例，包括但不限於胺甲醯氮萆、羧咪畊（Trileptal®)、 加巴潘亭（gabapentin)(Neurontin®)、苯妥英、法普酸鈉、克羅那 吉片（clonazepam)、托皮拉美（topiramat)、拉莫三金臬（lamotrigine) 、坐尼斯酸胺（zonisamide)及提耳加賓（tiagabine)。參閱，例如 88944 -68- 200418460 蒡碜JJ:之#孝資存，2563 (第57版，2〇〇3)。 於一項具體實施例中，係對病患，較佳為哺乳動物，更佳 為人類’依序並在-段時間間隔内，投予聰抑制劑與第二 種活性劑’以致使概抑制劑可與另—種藥劑—起發生作用 ’以提供比起若其係以其他方 斤 万式叔樂時增加之利益。例如 ，弟二種活性劑可同時或相繼以 藥；但是，若非同時投藥，㈣序在不_下投 戚, 士肖其應在0争間上足夠接近地投 樂’以提供所要之、^ ^ “ 預防作用。於-項具體實施例中 ，JNK抑制劑與第二種 甲 。各第Μ在重K相下施加其作用 各罘—種活性劑可個別地 途徑投藥。/甘从日 仃通田形式並猎任何適當 “又头在其他具體實施財，聰 性劑投銥> 乂门+ 丨…片』丨尔彺罘一種活 ^又木心則、同時或之後投藥。亦可施 防措施或用以減輕疼痛。 nT 為預 ::同具體實施例中’職抑制劑與 低於約1小時，在分開約i小時下， /山系刀開 時下，在八„ , 在刀開約1小時至約2小 在刀開約2小時至約3小時下， 小時下，在八門# ^ r 在刀開为3小時至約4 在刀開約4小時至約5小時 6小時下，名八 在刀開約5小時至約 认 在刀開约6小時至約7小時下，在分開 约8小時下，友八 在刀開约7小時至 在刀開约8小時至約9小時下，名八„ 至約10小時下如\ f下在刀開约9小時 、下’在为開约1〇小時至 小時至约12小# γ v 、]時下，在分開約11 時下，分開不超過24小時哎分n：r』 時投藥。在尤 〜 呼次刀開不超過48小 ^ ^ 八肢貫施例中，JNK抑制剞盥第一搞 係同時投藥。 制4 ”舉一種活性劑 在/、他具體實施例中，職 W制剎與罘一種活性劑係在分 88944 -69- 200418460 開約2至4天下，在約4至6天分開下，在分開約丨週下，在 分開約1至2週下，或分開超過2週投藥。 在某些具體實施例中，JNK抑制劑與視情況選用之第二種 活性劑係循環地投予病患。循環療法係涉及投予第一種藥 劑，歷經一段時間，接著投予第二種藥劑及/或第三種藥劑 ，歷經一段時間，並重複此相繼投藥。循環療法可降低對 一或多種治療劑抗藥性之發展，避免或降低其中一種治療 劑之副作用及/或改進治療功效。 ^ 在某些具體實施例中，抑制劑與視情況選用之第二種 活性劑，係以低於約3週之循環投藥，約每兩週一次，約每 10天一次或約每週一次。一次循環可包含爪尺抑制劑與视情 況選用之第二種活性劑，藉由灌注之投藥，歷經每循環約卯 分鐘，每循環約1小時，每循環約45分鐘。各循環可包含至 少1週休息，至少2週休息，至少3週休息。投藥之循環數目 為約1至約12次循環，更典型上為約2至約1〇次循環，而更 典型上為約2至約8次循環。 在又其他具體實施例中，JNK抑制劑係以節拍器服藥使用 法投藥，無論是藉由連續灌注或頻繁投藥，而無長期休息 期。此種節拍器投藥可涉及在恒定間隔下服藥，而無休息 期。典型上，此JKK抑制劑係在較低劑量下使用。此種服藥 使用法係涵蓋相對較低劑量之慢性每日投藥，歷經長時期 。在較佳具體實施例中，較低劑量之使用可使毒性副作用 降至最低，且免除休息期。在某些具體實施例中，抑制 劑係藉由慢性低劑量或連續灌注傳輸，涵蓋之範圍從約％ 88944 200418460 小時至約2天，至約1週，至約2週，至約3週，至約1個月 ’至約2個月，至約3個月，至約4個月，至約5個月，至約 6個月。此種劑量服用法之安排，可由熟練技師達最佳化。 在其他具體實施例中，治療之過程係同時投予病患，意即 弟一種活性劑之個別劑量係個別地又在一時間間隔内投予 ’以致使JNK抑制劑可與第二種活性劑一起發生作用。例如 ，一種成份可每週投予一次，且併用其他成份，其可每兩 週投予一次或每三週一次。換言之，服藥使用法係同時進 行，即使此治療劑並非同時或在同一天期間内投藥亦然。 第二種活性劑可加成地或更佳為增效地與JNK抑制劑一起 發生作用。於一項具體實施例中，抑制劑係在相同醫藥 組合物中，與一或多種第二種活性劑同時地投藥。於另一 項具體實施例中，JNK抑制劑係在個別醫藥組合物中，與一 或多種第二種活性劑同時地投藥。於又另一項具體實施例 中，JNK抑制劑係在第二種活性劑投藥之前或之後投予。本 發明係意欲涵蓋JNK抑制劑與第二種活性劑藉由自同或不同 投藥途徑之投藥，例如口服與非經腸。在某些具體竇施例 中，當皿抑制劑係與會潛在地產生不利副作用包括但不限 於毒性之第二種活性劑同時地投藥時，該第二種活性劑可 有利地在下降至低於會引出不利副作用閥值之劑量下投藥。 4,2,2 於又再"另―項具體實施例中，本發明係涵蓋-種治療、預 防、调印及/或控制疼痛之方法， 、 々成具包括投予JNK抑制劑， 並搭配物理療法或心理學療法。 88944 -71 - 200418460 疼痛病徵係包括血管運動神經機能障礙與移動病症。在歷 、’、二疼痛之病患中，溫和重量忍受至漸進活動重量忍受之穩 疋進展是重要的。逐漸脫敏作用至增加感覺刺激，亦可以 疋有幫助的。逐漸增加正常化感覺有助於重新設定CNS中已 笑更爻處理。因此，物理療法可在功能性修復中扮演一項 重要角色物理療法之目標係為逐漸增加強度與撓性。 咸認JNK抑制劑與物理療法之合併使用，可提供獨特治療 使用法，其在某些病患中係令人意外地有效。在未受理論 限制下，咸認當JNK抑制劑與物理療法同時給予時，其可提 供加成或增效作用。 彳夕疼痛文獻指出共存行為與精神病學發病，譬如抑鬱與 焦慮。咸認JNK抑制劑與心理學治療之合併使用，可提供獨 特治療使用法，其在某些病患中係令人意外地有效。在未 受理論限制下，咸認當JNK抑制劑與心理學療法同時給予時 ，其可提供加成或增效作用，包括但不限於生物回饋、鬆 弛訓練、認知行為療法及個別或家族精神療法。 4·2·3 奥介入疼痛控制技術一起使用 於又再另一項具體實施例中，本發明係涵蓋治療、預防、 調節及/或控制疼痛之方法，其包括投予抑制劑，並搭 配（例如之前、期間或之後）疼痛控制介入技術。疼痛控制 介入技術之實例，包括但不限於利用交感神經阻斷、靜脈 内區域性阻斷、安置背側管柱刺激器或安置椎管内灌注裝 置，用於止痛藥物傳輸。較佳疼痛控制介入技術係在經歷 涔痛之區域中，提供選擇性神經阻抑，其會中斷交感神經 88944 -72- 200418460 系統之活性。 JNK抑制劑與疼痛控制介入技術之合併使用，可提供一種 獨特治療使用法’其在某些病患中係令人意外地有效。在 未受理論限制下，咸信當與疼痛控制介入技術同時地給予 時，JNK抑制劑可提供加成或增效作用。疼痛控制介入技術 之貫例為靜脈内區域性阻斷，使用具有多種藥劑之阻 斷，譬如但不限於局部麻醉劑，譬如丁哌卡因（bupivacaine)、 利夕卡因胍乙咬、氣胺酮、布端替林(bretylium)、類固醇、 酮洛拉克（ket0r0lac)及利血平。PerezRs•等人，痒_徵扁理廣 A21⑹：511-26(2001)。對於涉及上肢端之疼痛，可使用星 狀（頸與胸）神經節阻斷》本發明亦涵蓋利用軀體阻斷，其 係涉及連續硬膜外灌注，伴隨著臂神經叢阻斷之不同變型 。亦可使用軀體阻斷之腋、鎖骨上或鎖骨下處理方式。 4.3醫藥組合物 、包含狐抑制劑之組合物，係包含可用於製造醫藥組合物 〈整體藥物組合物(例如不純或非無菌組合物），以及可用 於"製備早位劑量形式之罄龜今人} ^里开”'〈頁樂組合物(意即適合投予病患之组 此種組合物視情況包含有效量之狐抑制劑，或本 =所揭示之祖抑制劑與藥學上可接受之媒劑、賦形劑或載 之組合。本發明之組合物 初^佳係包含預防上或治療上有 效量之JNK抑制劑，及選用 你哥

<弟—種活性劑，以及藥學上可 钱又 < 載劑。於一項且體音、A 癌劑。 …例中，第二種活性劑不為抗 於一項特殊具體實施例中 藥學上可接受，，一詞係意謂由 88944 -73, 200418460 聯邦或州政府之管理機構所核准，或列示於美國藥血或复 他「二認可之藥典中’供使用於動物，且更特別是人類中 。，載創"-詞係指伴隨狐抑制劑投予之稀釋齊卜佐劑 形剑或媒劑。此種醫藥媒劑可為液體，譬如水與油類，包 括石油、動物、植物或合成來源，譬如花生油、、大:油匕 礦油、芝麻油等。醫藥媒劑可為鹽水、阿拉伯膠、明膠、 澱粉糊、滑石、角蛋白、膠態二氧化石夕、尿素等。此外， 可使用輔助、安定化、增稠、潤滑及著色劑。當投予病串 時’藥學上可接受之媒劑較佳為無菌。當祖抑制劑係以靜 脈内万式投藥時，水可為媒劑。鹽水溶液與右旋糖水溶液 及$油溶液亦可採用作為液體媒劑，特別是對可注射溶液 而言。週當醫藥媒劑亦包括賦形劑，譬如澱粉、葡萄糖、 乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬 脂酸納、I硬脂酸甘油酿、滑石、氯化制、乾燥脫脂牛奶 、甘油、丙二醇、7jc、乙醇等。若需要’本發明組合物亦 可含有少量潤濕或乳化劑或pH緩衝劑。 本發明組合物可採取溶液、懸浮液、乳化液、片劑、丸劑 、柱粒、㈣、含液體膠囊、粉末、持續釋出配方、栓劑 礼化液、氣落膠、喷霧劑、懸浮液形式，或適合使用之 任何其他形式。於—項具體實施例中，藥學上可接受之媒 劑為膠囊（參閱，例如美國專利5,698，155)。適當醫藥媒劑之 其他貫例係描述於RW Martin所著之，，Remingt〇n氏醫藥科學,, 中 〇 杰員車乂佳具體實施例中，JNK抑制劑及視情況選用之治 88944 -74- 200418460 f $預防劑係根據例行程序，經調配成適合對人類靜脈内 藥之育樂組合物。典型上，靜脈内投藥用之抑制劑為 在無菌、笔、、办 口 寺〇、水性緩衝劑中之溶液。必要時，組合物亦 可包含促落劑。靜脈内投藥用之組合物可視情況包含局部 麻醉劑，聲a $丨# ^ 夕卡因’以在注射位置減輕疼痛。一般而 口、诸成份係無論是個別或混合在一起，以單位劑量形式 仪應，例如以無水凍乾粉末或不含水濃縮物，在不透氣密 封谷為中’譬如指示活性劑數量之安訊瓶或小藥囊。在狐 I7制剡奴藉灌 >王投藥之情況下，可將其分配，例如使用含 =操囷醫樂級水或鹽水之灌注瓶。在疆抑制劑欲藉注射投 樂〈情況下，彳提供注射用無菌水或鹽水之安說瓶，以致 使諸成份可在投藥之前混合。 /共口服傳輸之組合物可例如呈片劑、錠劑、水性或油性懸 ’于液、顆粒、#末、乳化液、膠囊、糖聚或跳劑之形式。 經口投藥〈組合物可含有一或多種選用劑，例如增甜劑， 譬如果糖、天冬g!苯丙胺酸甲酉旨或糖精；矯味劑，譬如薄 何、冬青油或櫻桃；著色劑；及防腐劑，以提供藥學上可 口《製劑。再者，纟呈片劑或丸劑形式之情況下，組合物 可經塗覆’以延遲在胃腸道中之崩解與吸收，冑以提供持 續作用，歷經長期時間。圍繞滲透活性驅動化合物之選擇 性可滲透薄膜，亦適合經口投予之胤抑制劑。在此等後述 平台中，來自圍繞膠囊環境之流體係被驅動化合物吸收， 其會膨脹以經過孔洞置換藥劑或藥劑組合物”匕等傳輸平 台可提供基本上零級之傳輸作用形態，與立即釋出配方之 88944 -75- 200418460 尖峰作用形態不同。時間延遲物質’譬如單硬脂酸甘油酿 或硬脂酸甘油酉旨，亦可使用。口服組合物可包含標準媒刻 ，譬，甘露醇，、殿粉、硬脂酸鎂、糖精鋼、纖維素 、碳酸鎂等。此種媒劑較佳為醫藥級。 再者，JNK抑制劑之作用可藉由適當配方而延遲或延長。 例如’ JNK抑制劑之緩慢可溶性柱粒可被製成並摻入片劑或 膠囊中。此項技術可經由製造數種不同溶解速率之柱粒， 並以柱粒之混合物充填膠囊而經改氣。可將片劑或膠囊使 用會阻止溶解歷經可預測時間之薄膜塗覆。甚至，非經腸 製劑可經由使化合物溶解或懸浮於允許其僅在血清中慢 分散之油性或乳化媒劑中而成為長效。 4.4配方 供使用於根據本發明之醫藥組合物可 、 Λ白用万式，使用一 或多種生理學上可接受之載劑或賦形劑調配。 因此，JNK抑制劑與選用之第二種活性劑及其生理學上可 接受之鹽與溶劑合物，可經調配成藉吸入或吹入法（盔％曰 經過口部或鼻子）或口月良、非經腸或黏膜（譬如_ 、直腸、舌下）投藥之醫藥組合物。於—項具體實施例中， 係使用局部或系統非經腸投藥。 對口服投藥而言，醫藥組合物可採取例如^或_^彡 式，其係藉習用方式’以藥學上可接受之賦形劑製備，譬 如黏合劑（例如預凝膠化玉米澱粉、聚乙嫌 — 口 々卷四氫吨p各酮或 經丙甲基纖維素）；填料（例如乳糖、微晶性纖維素或鱗酸負 鈣）；潤滑劑（例如硬脂酸鎂、滑石或矽石v^ )，朋解劑（例如馬 88944 -76- 200418460 鈴暑歲叔或澱粉羥基乙酸納 .^ ^ ) Λ/η屬划（例如月桂基硫酸鈉） 片d可猎此項技藝中所習知之方法 — 之液體製劑可採取例如溶 ：。供口服投樂用 以银"m 便糖水或懸净液之形式，或其 形式，以在使用之前，以水或其他適當媒 =製：製劑可藉習用方式，以藥學上可接受之 譬如懸浮劑(例如花揪醇糖聚、纖維素衍生物 脂肪）；乳化劑（例如卵鱗脂或阿拉伯膠广非 7.及防杏仁油、油性酿類、乙醇或分級分離植物油) 腐劑(例如對-輕基苯甲酸甲酿或丙醋或花 :製一按適當方式含有緩衝劑鹽、墙味1色及增甜 受trr藥之製劑可適當地經調配，以獲得魏抑制劑之 對面頰投藥而言，罄藥έ人 劑或鏡劑之形式。…可採取以習用方式調配之片 藉吸入投藥而言’供使用於根據本發明之醫藥组合物 L二且地以來自加壓包裝或霧化罐之氣溶膠噴霧呈現形式 料：糊適當推進劑，例如二氯二氟甲燒、三氯氟甲 烷—轧四氣乙烷、二氧化碳或其他適當氣體。在加壓 峨情況中’劑量單位可經由提供閥門而決定，以仲 經計量之量。膠囊與藥筒’例如供使㈣吸人器或吹入: 中明膠之膠囊與藥筒，可經調配而含有化合物與適當粉： 基料譬如乳糖或澱粉之粉末混合物。 W术組合物可經調配’以藉注射供非經腸投藥用，例如藉 88944 -77. 200418460 =大丸劑注射或連續灌注。注射用配方可以單位劑量形式 呈現’例如在安瓿瓶中或在多劑量容器中，具有添加之防 腐劑：醫藥組合物可採取多種形式’譬如在油性或水性媒 』中d予液、溶液或乳化液，且可含有調配劑，譬如懸 浮、安定化及/或分散劑。或者，活性成份可呈粉末形式， 以在使用之前’以適當媒劑賦形，例如無菌、不含熱原之 水0 適當聚=性或疏水性物質（例如作成在可接受油中之乳化液） 或離子交換樹脂調配，或作成節制性可溶之衍生物，例如 醫藥組合物亦可經調配成直腸組合物，譬如栓劑或保留灌 腸劑，例如含有習用栓劑基料，譬如可可豆脂或其他甘油 -曰除了月）述配方以外，醫藥組合物亦可調配成積貯製劑 ^種長/、月作用配方可藉由植入法(例如皮下方式或肌内方 式）或藉由肌内注射投藥。因此，例如，醫藥組合物可使用 作成節制性可溶鹽。 本發明亦提供一種醫藥組合物，其可被包裝在顯示數量之 不透氣密封容器中’譬如安瓿瓶或小藥囊。於—項且體實 施例中，此等醫藥組合物係以無水滅菌經;東乾之粉末或不 含水濃縮物在不透氣密封容器中供應，且可例如以水或鹽 水重配成供投予病患之適當濃度。 右需要’此等醫藥組合物可以包裝或分配裝置呈現，其可 含有-或多個含有活性成份之單位劑量形式。&包裝可包 含例如金屬或塑膠箱’譬如氣泡包裝。此包裝或分配裝置 可伴隨著投藥說明書。 88944 -78- 200418460 於某些較佳具體貫施例中，此包裝或分配器係含有一或多 個單位劑1形式，其含有不超過如在聲夺薦2之參孝紫存（ 第56版，2002,以其全文併於本文供參考）中所決定之建議劑量 配方。 4.5投藥途徑 投予JNK抑制劑及選用之第二種活性劑之方法，包括但不 限於非經腸投藥（例如皮内、肌内、腹膜腔内、靜脈内及皮 下）、硬膜外與黏膜（例如鼻内、直腸、陰道、舌下、面頰 或口腔途徑）。於一項特殊具體實施例中，爪尺抑制劑及視 情況選用之第二種活性劑係以肌内方式、靜脈内方式或皮 下方式投樂。JNK抑制劑及視情況選用之第二種活性劑亦可 藉由灌 >王或大丸劑注射投藥，且可與其他生物活性劑一起 投藥。投藥可為局部或系統。爪尺抑制劑及視情況選用之第 二種活性劑以及其生理學上可接受之鹽與溶劑合物，亦可 藉吸入或吹入法（無論是經過口部或鼻子）投藥。於一項具 體實施例巾，係使用局部或⑽非經腸投藥。 於特殊具體實施例中，一般可能期望對需要治療之區域局 邵投予JNK抑制劑。這可以下述方式達成，例如而非作為限 制，藉由手術期間之局部灌注，局部塗敷，例如在手術後 伴Ik著傷口敷料，藉由注射，利用導管，利用栓劑或利用 植入物，該植入物為多孔性、非多孔性或膠狀物質，包括 二膜g如矽爾彈性（sialastic)薄膜或纖維。於一，具體實施 例中，投藥可藉由直接注射在動脈粥瘤硬化斑組織之位置（ 或從前位置）進行。 88944 -79- 200418460 亦可採用肺投藥，例如利用吸入器或霧化罐，及具有氣溶 膠化劑之配方，或經由在氟碳或合成肺界面活性劑中之灌 注。於某些具體實施例中，JNK抑制劑可使用傳統黏合劑與 媒劑譬如甘油三酯調配成栓劑。 於另一項具體實施例中，JNK抑制劑可在泡囊中，特別是 微脂粒中傳輸（參閱 Langer，1990, Science 249 : 1527-1533 ; Treat 等 人，在傳染病與癌症治療上之微脂粒中，Lopez-Berestein與Fidler (編著），Liss，New York，第 353-365 頁（1989) ; Lopez-Berestein，同前出 處，第317-327頁；一般性地參閱同前出處）。 於又另一項具體實施例中，JNK抑制劑可在受控釋出系統 中傳輸。於一項具體實施例中，可使用泵送（參閱Langer，同 前文出處·，Sefton, 1987, CRC Qit· Ref Biomed. Eng. 14 · 201 ； Buchwald 等人，1980,加叹&S: 507 Saudek 等人，1989, W 以g/· /·她汶 221 ： 574) 。於另一項具體實施例中，可使用聚合材料（參閱受控釋出 之醫療應用，Langer 與 Wise (編著），CRC Pres·，Boca Raton，Florida (1974);受控藥物生物利用率、藥物產品設計及性能，Smolen 與 Ball (編著），Wiley，New York (1984) ; Ranger 與 Peppas，1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 22_ : 61 ;亦參閱 Levy 等人， 1985, aSWotm 22S: 190 ; During 等人，1989, 2i: 351; Howard 等人，1989, J· 1狀〇麗多21 : 105)。於又另一項具體實施例中， 可將受控釋出系統放置在接近JNK抑制劑之標的，例如肝臟 ，因此僅需要少部份系統劑量（參閱，例如Goodson，在受控釋 出之醫療應用，同前文出處，第2卷，第115-138頁（1984))。可使 用討論於Langer，1990, *Scz·⑼ce避：1527-1533)回顧中之其他受控 -80 - 88944 200418460 釋出系統。 4.6劑量 於疼痛之、冶療、預防、控制及/或調節上有效之聰 劑之量，可藉標準研究技術測定。例如，在疼痛之治療、 預防、控制及/或調節上將有效之概抑制劑之劑量， 由對模式(譬如熟諳此藝者所已知之動物模式) ： 予狐抑亀測得。此外’可視情況採用活體外檢測，： 着助確涊取適宜劑量範圍。 、特定有效劑量之選擇可由熟練技師基於熟諳此藝者所已知 〈數種因素（考量而決定（例如經由臨床試驗）。此種因素 2欲被治療或預防之疾病，所涉及之病徵，_患之身體 貝里，病患之免疫狀態及熟練技師已知之其他因素。 枚被私用万；配方中之精確劑量，亦將依投藥途徑與疼痛之 厭重性而$，且應根據執業醫師之判斷及每位病患之情況 作決定。有效劑量可由衍生自活體外或動物模式試驗系統 之劑量-回應曲線外推而得。 奴被投丁病患譬如人類之抑制劑，其劑量係可頗為廣 泛地改變’並可接受獨立判斷。在一天之不同小時下投予服 抑制劑之日服劑量經常是實用的。但是，在任何特定情況 中，所投予JNK抑制劑之量係依_些因素而《，譬如活性成 份〇容解度、所使用之配方、病患狀態（譬如體重）及/或投 藥途徑。 於一項具體實施例中，單獨或併用第二種活性劑之JNK抑 制对j之有放里之般範圍，係為約〇·〇〇1毫克/天至約1〇〇〇毫 88944 -81- 200418460 克/天，更佳為約0.001毫克/天至750毫克/天，更佳為約 0.001毫克/天至500毫克/天，更佳為約0 001毫克/天至25〇 毫克/天，更佳為約0.001毫克/天至100毫克/天，更佳為 約0.001毫克/天至75毫克/天，更佳為約〇〇〇1毫克/天至5〇 毫克/天，更佳為約0.001毫克/天至25毫克/天，更佳為約 0.001毫克/天至10毫克/天，更佳為約0·001毫克/天至i毫 克/天。於另一項具體實施例中，單獨或併用第二種活性劑 之JNK抑制劑之有效量之一般範圍，係為約5〇毫克/天至約 1500毫克/天，更佳為約50毫克/天至1〇〇〇毫克/天，更佳 為約100毫克/天至400毫克/天。當然，在一天之不同小時 下分次投予化合物之日服劑量，經常是實用的。但是，在 任何特定情況中，所投予化合物之量係依一些因素而定， 譬如活性成份之落解度、所使用之配方、病患狀態（譬如體 重）及/或投藥途徑。於某些具體實施例中，抑制劑可 每日、每隔一天、一週數次、每週、雙週或每月投藥。 4.7套件 本發明係提供一種醫藥包裝或套件，其包含一或多個容器 ，含有JNK抑制劑及視情況選用之一或多種第二種活性劑， 其可用於/口療、預防、控制及/或調節疼痛。本發明亦提供 一種醫藥包裝或套件，其包含一或多個容器，含有醫藥組 合物之一或多種成份。視情況伴隨著此種容器者可為通知 書，呈由管制醫藥或生物製品之製造、使用或販賣之政府 機構所規足之形式，該通知書係反映出被該機構認可之製 造、使用或販賣以供人類投藥； < 關於組合物使用之說明 88944 -82- 200418460 書。 本發明係提供可用於上述方法之套件。於一項具體會施例 中，套件係包含JNK抑制劑，纟—或多個容器中，及视情況 選用之一或多種可用於治療、預防 ^ 頂丨万或控制疼痛 < 第二種活 性劑，在一或多個其他容器中。 【實施方式】 5.實例 下述實例係說明本發明之某此 y ^ u 故I木些万面，但並非限制其範圍。 JNK抑制劑可藉此項技藝中所哲 议农Yή知心任何疼蹋模式，測試 其治療、預防、控制及/戎姻銘政—、^， 利久/忒凋即疼蹋又能力。多種動物疼痛 模式係描述於Hogan，Q屋对#居：磁、 b，乂，u❾性麻_與疼痛醫藥27⑷ '货^ 401 (2002)中，其係以全文併於本文供參考。 感受傷害疼痛模式之實例，句拓#民 、 匕括細馬林試驗、熱板試驗及 尾部輕打試驗。其係為損傷所引致疼痛之有用模式。 福馬林試驗之說明例係在本文實例51中提出。簡言之， 係將3田馬林注入後足掌乏堂矣；士 S» &手 < 手表面中，並經由記錄疼痛有關 聯行為之數目而測定待測化合物之有效性，該行為係針對 特定劑量之待測化合物觀察，歷經—段時間。獅⑽，F.等人 脑奶：91-102(1995)。 5·2中提出。簡言之，係 熱板試驗之說明例係於本文實例 對動物投予待測化合物，拉莫A # % # 接耆在動物對熱板之熱刺激反應 之前，進行時間長度之顴穴 Λ/Γ , , Α 又〈規祭。Malmberg，Α與Yaksh τ，尸論仞： 83-90(1995)。 5·3中提出。簡言之 尾部輕打試驗之說明例係於本文實例 88944 -83- 200418460 ，係對動物投予待測化合物，接著在動物對其尾部上之聚 焦光束刺激反應之前，進行時間長度之觀察。 最常用神經病原性疼痛模式為Bennett，Selzer及Chung模式。 Siddall，P.J·與 Munglani，R” 痒;# 之參 # # 式·，第 377-384 頁，Bountra， C·，Munglani，R.，Schmidt，W.K.編著，疼痛：目前瞭解，浮現之療法 及對藥物發現之新穎途徑,Marcel Dekker公司，New York，2003 〇 Bennett與Selzer模式係為習知，且快速進行。Chung模式對於 大部份動物中之機械式感覺異常係為強效的，且經良好地 特徵化，惟複雜化。 如本文實例5.4中所述之辣椒素模式可適於欲被用以治療 痛覺過敏與感覺異常之藥劑（例如類香草素受體1 (VR1)拮抗 劑與AMPA拮抗劑），而UV皮膚灼傷可適於血管舒緩激肽B1 受體拮抗劑、類大蔴苷催動劑及VR1拮抗劑。辣椒素模式之 臨床應用已支持數種臨床上使用藥物之抗痛覺過敏作用， 譬如類阿片、局部麻醉劑、氯胺酮及加巴潘亭（gabapentin)。 内臟模式仍還是具有未知之作為痛覺過敏模式之可能性， 且需要確認。 此等模式係代表一範圍之研究途徑，以嘗試及模擬臨床症 狀中之一部份傷害與機能障礙。亦有對於與疼痛有關聯疾 病之動物模式，譬如糖尿病神經病或新骨癌及内臟疼痛模 式。 伴隨著動物模式之缺點是其只可以度量被引起之疼痛。痛 覺過敏最常被度量到。沒有任何動物模式能夠度量自發性 疼痛，其係為最常被考量之與臨床疼痛狀態有關聯者。 -84- 88944 200418460 5,1 :t: “則表面中。觀察動物，以測定其畏縮經注射足 旱，歷:經60分鐘期間。此模式允許在疼痛治療中評 估抗感雙傷害藥物。 將動物容納在鞋箱蘢子中，歷經實驗期間。藉由將針頭 (28.5G)放置在腳趾上方與腳踝下方，並將其插入皮膚表面下 方，以將福馬林(50微升；〇·5%)注射至右後足掌之背例表面 中。計時器係在注射後立即起動，以標示階段i之開始。於 注射後，觀察動物10分鐘，並計數其畏縮經注射足掌之次 數。於第-次福馬林注射後三十分鐘，階段2開始。如同階 段1計數畏縮，歷經下一個20分鐘。g抑制劑係在福馬林 試驗之前，藉由無論是口腔、腹膜腔内、靜脈内或皮下投 藥途徑，投予南達24小時。動物係依其被處理之順序重複 。在試驗期間冗成後，立即將動物根據IACUC指引，藉由c〇2 窒息而安樂死。 將在整個此項研究之任何時間點，歷經非預期事件之任何 動物，評估獸醫介入。不能夠以標準獸醫護理恢復之任何 動物，係根據IACUC指引，立即藉由c〇2窒息而安樂死。 5·2在大白鼠中度量急性疼痛之埶；te詖給 將動物以JNK抑制劑或媒劑（對照組）注射，然後放置在熱 板上，一次一隻。對熱刺激回應之潛伏期，係藉由動物斌 其足掌之一所花費之時間量度量。此模式允許在疼痛治療 中評估抗感受傷害藥物（參閱Langerman等人，P/iarmaco/. Tbjc/co/ 88944 -85- 200418460

Methods 34 ·· 23-27 (1995)。 嗎啡處理係用以測定最適宜熱板溫度。8至l〇毫克/公斤 嗎啡（腹膜腔内）之劑量係在急性疼痛檢測中，提供接近最 高抗感受傷害回應。此裝置係被設定在使用此等劑量之嗎 啡而發現此類型之抗感受傷害回應下之溫度（大約5 51)。 抑制劑係在熱板試驗之前，藉由無論是口腔、腹膜腔内、 靜脈内或皮下投藥途徑，服藥高達24小時。。當處理後時 間過去時，開始動物之個別測試。將單一動物置於熱板上 ，並三即起動碼錶或計時器。觀察動物，直到其顯示感受 傷害回應（例如舐其足掌），或直到抵達3〇秒之截止時間為 止（以使可能隨著長期曝露至被加熱面而發生之組織傷害降 土取低）。將動物移離熱板，並記錄其對回應之潛伏時間。 對於在截止時間之前未回應之動物，係將截止時間記錄為 其回應時間。動物係依其經處理之順序被重複。緊接於實 驗之後，將動物根據IACUC指引，藉由c〇2窒息而安樂死、。貝 在整個此項研究之任何時間點歷經非預期事件之任何動物 係評估獸醫介入。不能夠以標準獸醫護理恢復之任何動物 ’係根據IACUC指引，立即藉由％窒息而安樂死。 5·3在大白 尾部輕打試驗 、將動物以JNK抑制劑或媒劑（對照組）注射，然後使光束聚 焦在尾部上。對刺激回應之潛伏期係藉由動物輕打复尾二 所花#之時間量度量。此模式係、允許在㈣之治療中評: 抗感受傷害藥物（參閱Lmg_等人， 扣·· 23-27(1995))。 88944 -86 - 200418460 a抑制d係在尾邵輕打試驗之前，根據IACUC指引，藉 一’、淪疋口 Μ腹膜腔内、靜脈内或皮下投藥途徑，服藥 高達24小時。當處理後時間過去時，開始動物之個別測試 ::單：動物置於尾部輕打裝置i，使腹面尾部表面曝露 ’二光束回應潛伏期係為施加光線直到尾部輕打之時 門觀聲動物，直到其顯示感受傷害回應（例如尾部輕打） 或直到抵達10秒之截止時間為止（以使可能隨著長期曝露至 被加熱面而發生之組織傷害降至最低）。將動物移離光源， 崎其對喊之潛伏時間1後㈣物根據細C指引，立 即藉由C02窒息而安樂死。調整光束強纟，以產生2 5_4秒之 基.、泉潛伏期。對於未在截止時間之前回應之動物，係將截 止時間記錄為其回應時間。動物係依其經處理之順序被重 複。 在整個此項研究之任何時間點，歷經非預期之事件任何動 物，係評估獸醫介入。不能夠以標準獸醫護理恢復之任何 動物，係根據IACUC指引，立即藉由c〇2窒息而安樂死。 5·4屋部辣椒素所引致熱感瞢|常式 一種特别可用於熱感覺異常之模式係為局部辣椒素所引致 ^ ^ ^ t ^ f Μ ° Butelman, E.R. φ A , J. of Pharmacol. Exp. Therap. 3你：1106-1114(2003)。此模式為溫水尾部縮回模式之修正。 Κο，Μ£·等尺，J. of Pharmacol· Exp· merap· 289 (\999)。 簡吕之’猴子係坐在定製椅子上，在溫度控制室（2〇_22。〇) 中。其尾邵係以標準剪取器刮毛，且尾部縮回潛伏期係以〇1 秒增量計時，在38 C與42 c水刺激兩者中，達到最高2〇秒， 88944 -87- 200418460 以提供基線。在基線測定後， 丙醇墊脫脂。 使尾部溫和地乾燥 並以異 在使用之前約15分鐘，使辣椒素溶於由 刀鐘’使辣椒素溶於由7〇%乙醇與3〇% 媒劑中，以提供無論是〇〇〇13或〇〇〇4撾之最 將此溶液（0.3毫升）慢慢地注入紗布片塊上 菌水所組成之媒劑中，以提供無論是〇 〇〇U 辣椒素濃度。將此溶液（0·3毫升）慢慢地注 使此片塊飽和，並避免溢流。在辣椒素溶 之30秒内’以膠帶使辣椒素固定至尾部。 片塊’並按上述在38t與42。(：水刺激兩者中 測試。 /υ "^畔興30%無 或0.004Μ之最後 ，並避免溢流。 片塊， 卜）慢慢地注入紗布片塊上， 在辣椒素溶液被添加至片塊 定至尾部。15分鐘後，移除 激兩者中，進行尾部縮回 感覺異常係被偵測為降低尾部縮回潛伏期，與基線度量值 作比較。為測定JNK抑制劑降低感覺異常之能力，故在施用 辣椒素片塊之前（例如15分鐘之前、3〇分鐘之前、6〇分鐘之 則或90分鐘之前）投予單一劑量化合物。或者，抑制劑 之感見兴¥逆轉性質，可藉由在施用辣椒素片塊後（例如隨 後乂即、30分鐘後、60分鐘後或90分鐘後）投予單一劑量化 合物而測得。 5·5 j^K抑制劑活性檢測 JNK抑制劑抑制jnk且因此可用於治療、預防、控制及/ 或調節疼痛之能力，可使用一或多種下述檢測註實。 5·5·1 實例· 5_胺基惠（9，l_cd)異p塞峻_6_嗣之生物學活性

Ο NH2 JNK檢測 88944 -88- 200418460 10微升5-胺基·蒽（9，l-cd)異遠嗤-6-酮在20% DMSO/80%稀釋緩 衝液，在水中含有 20 mM HEPES (pH 7.6)，0.1 mM EDTA，2.5 mM 氯 化鍰，0.004% Triton xlOO, 2微克/毫升亮肽素，20 mM /3-轉酸甘 油酯，0.1 mM釩酸鈉及2 mM DTT，於其中添加相同稀釋緩衝 液中之30微升50-200毫微克His6-JNK1、JNK2或JNK3。使混合 物於室溫下預培養30分鐘。添加六十微升10微克GST-c-Jun(l-79) 在檢測缓衝液中，此緩衝液係在水中包含20 mM HEPES (pH 7.6)， 50 mM 氯化鈉，0.1 mM EDTA，24 mM 氯化鎂，1 mM DTT，25 mM PNPP， 0.05% Triton xlOO, 11 ATP 及 0.5 //Ci-32P ATP，並使反應於室溫 下進行1小時。藉由添加150微升12.5%三氯醋酸終止c-Jun磷 醯化作用。30分鐘後，於濾板上採集沉澱物，以50微升閃 爍流體稀釋，並藉由計數器定量。計算IC5〇值作為5-胺基-慈 (9，l-cd)異嘧唑-6-酮之濃度，在該濃度下C-Jun磷醯化作用係被 降至對照值之50%。在此項檢測中，抑制JNK之化合物較佳 係具有IC5〇值範圍為0.01-10 //M。根據此項檢測，5-胺基-蒽 (9，l-cd)異噻唑-6-酮具有IC5〇對JNK2為1 /zM，而對JNK3為400nM 。但是，當藉由上述檢測度量時，5-胺基-蒽（9，l-cd)異嘍唑-6-酮之經度量IC5〇值，顯示有些變異性，此係由於5-胺基-蒽（9，l-cd) 異嘧唑-6-酮在水性媒質中之有限溶解度所致。但是，姑且 不論此變異性，檢測確實一致地顯示5-胺基-蒽（9，l-cd)異嘧唑 酮會抑制JNK。此項檢測証實5-胺基-蒽（9，l_cd)異噻唑-6-酮， 一種說明性JNK抑制劑，會抑制JNK2與JNK3，且因此，可用 於疼痛之治療、預防、控制及/或調節。 jfl於JNK之選擇性： -89- 88944 200418460 亦對5-胺基蒽（9，l-cd)異嘧唑-6-酮檢測其抵抗數種列示於下 文之蛋白質激酶之抑制活性，使用熟諳此藝者所已知之技 術（參閱，例如蛋白質鱗酿化作用，Sefton & Hunter編著，大學出 版社，第97-367頁，1998)。獲得下列105〇值：

酵素 1^5 0 p38-2 >305000 nM MEK6 >30,000 nM LKK1 >30,000 nM IKK2 〉30,000 nM 此項檢測証實5-胺基-蒽（9，l-cd)異嘧唑-6-酮，一種說明性JNK 抑制劑，相對於其他蛋白質激酶，會選擇性地抑制JNK，且 因此為選擇性JNK抑制劑。因此，5-胺基-蒽（9，l-cd)異嘧唑-6-酮，一種說明性JNK抑制劑，可用於疼痛之治療、預防、控 制及/或調節。

Jurkat T-!田月包IL-2生產檢涓！]:

JurkatT細胞（無性繁殖系E6-1)係購自美國培養物類型收集 處（Manassas，VA)，並保持在生長培養基中，其包含RPMI1640 培養基，含有2 mM L-麵酸胺（可市購得自Mediatech公司（Herndon VA))與10%牛胎兒血清（可市購得自Hyclone實驗室公司 (Omaha，NE))及青黴素/鏈黴素。所有細胞係於37°C下，在95 %空氣與5% C02中培養。將細胞在每井0.2 X 106個細胞之密 度下，覆蓋在200微升培養基中。將化合物儲備液（20 mM)在 生長培養基中稀釋，並以25微升體積之10x濃溶液添加至各 井中，混合，且以細胞使其預培養30分鐘。在所有試樣中 -90- 88944 200418460 ’化合物媒劑（二甲亞砜）係保持在最後濃度〇 5%下。3〇分 鐘後，以PMA (肉旦蔻酸大戟二萜醇酯醋酸鹽，最後濃度5〇 毫微克/毫升）與PHA (植物血球凝集素，最後濃度2微克/ 毫升）使細胞活化。PMA與PHA係以在生長培養基中構成之 10x濃溶液添加，並以每井25微升體積添加。使細胞板培養1〇 小時。藉由離心分離使細胞形成粒狀，並移除培養基，及 在-20°C下儲存。根據製造商說明書（Endogen公司，Wobum，MA) ，藉由夾層ELISA分析培養基液份之IL_2之存在。計算1〇：50值 作為5-胺基-慈（9，l_cd)異碟峻-6_§同之濃度，在該濃度下，il-2 生產係被降至對照值之50%。在此項檢測中，抑制jnk之化 合物較佳係具有IC5 〇值涵蓋0.1-30 之範圍。5-胺基-蒽（9，l-cd) 異嘧唑6-酮具有IC5〇為30 。但是，當藉由上述檢測度量 時，5-胺基-慈（9，l_cd)異嘧唑-6-酮之經度量IC5G值顯示一些變 異性，此係由於5-胺基-蒽（9，1<(1)異噻唑_6_酮在水性媒質中之 有限溶解度所致。但是，姑且不論此變異性，檢測確實一 致地顯示5_胺基·蒽（9，l_cd)異嘧唑-6-酮會抑制JNK。 此項檢測証實5-胺基-慈（9，l-cd)異嘍唑·6_酮，一種說明性JNK 抑制劑，會在Jurkat Τ-細胞中抑制IL-2生產，且因此抑制JNK 。因此，5-胺基-蒽（9，l-cd)異噻唑-6_酮，一種說明性JNK抑制 劑，可用於疼痛之治療、預防、控制及/或調節。 [jHl多巴胺細胞培養物檢測： 多巴胺能神經元之培養物係根據由Raymon與Leslie所述程序 之修正法製成（/· A^rac/^m· (52 : 1015-1024, 1994)。使按時交配懷 孕之大白鼠於胚胎發生之第14-15天（冠狀臀部長度11-12毫米） -91- 88944 200418460 犧牲，並藉剖腹取兒術移除胚胎。將含有多巴胺能神經元 之腹面中腦，自各胚胎分割。匯集來自大約48個胚胎之組 織片塊，並以酵素與機械方式解離。將得自所形成細胞懸 浮液之液份計數，並在Biocoat聚-D-離胺酸塗覆96-井板之 1 X 105個細胞/井密度下，將細胞覆蓋在具有10%牛胎兒血 清之高葡萄糖DMEM/F12培養基中。於覆蓋後之當天係被認 為是活體外第1天（DIV)。將細胞保持在37t、95%濕度及5% C02下之安定環境中。在3DIV下，進行部份培養基改變。在 7 DIV下’將細胞於5-胺基-惠（9，l-cd)異隹17坐-6-Ϊ同存在與不存在 下，以神經毒素6-羥基多巴胺（6-OHDA，30 //M)處理。22小 時後，培養物係進行[3H]多巴胺吸收。 [3H]多巴胺吸收係作為培養物中多巴胺能神經元之健康與 完整性之一種度量方式使用（Prochiantz等人，/WAS 7(5 : 5387-5391，1979)。將其使用於此等研究中，以監測多巴胺能神經 元在曝露至神經毒素6-OHDA後之存活力。6-OHDA已被証實 會在活體外與活體内傷害多巴胺能神經元，且係用以製作 在巴金生氏病中發現之細胞死亡模式（Ungerstedt，U·，五t/r. /· P/zarm·，5 (1968) 107-110 與 Hefti 等人，195 (1980) 123-137)。 簡言之，係將5-胺基_蒽（9，l-cd)異嘧唑-6-酮存在與不存在下以 6-0HDA處理之細胞，於曝露至6-OHDA後22小時，在吸收檢 測中評估。移除培養基，並以具有鈣與鐵、10 巴吉林 (pargyline)、1 mM抗壞血酸及50 nM [3 H]多巴胺之溫熱磷酸鹽緩 衝之鹽水(PBS)置換。使培養物於37°C下培養20分鐘。移除放 射活性，並將培養物以冰冷PBS洗滌。為測定[3H]多巴胺 -92- 88944 200418460 之胞内蓄積，以Μ-PER清潔劑使細胞溶解，並取用一液份， 以供液體閃爍計數。但是，當藉由上述檢測度量時，5_胺基 -慈（9，l-cd)異噻唑-6_酮對[3H]多巴胺之胞内蓄積之經度量作用 ’顯示一些變異性，此係由於5-胺基-蒽（9，l-cd)異者唑-6-酮在 水性媒質中之有限溶解度所致。但是，姑且不論此變異性 ，檢測確實一致地顯示5-胺基-慈（9，l-cd)異嘧唑-6-酮會保護大 白鼠腹面中腦神經元免於6-OHDA之毒性作用。因此，5-胺基 -蒽（9，l-cd)異噻唑酮，一種說明性jnk抑制劑，可用於疼痛之 治療、預防、控制及/或調節。 运盤内5_胺基簏(^1-cd)異嘧唑·6-酮之腦部血漿分佑 將5-胺基-慈（9，l_cd)異嘧唑-6-酮以靜脈内方式（10毫克/公斤） 投予史泊格多利（Sprague-Dawley)大白鼠之靜脈中。2小時後， 自動物獲得血液試樣，並以大約1〇〇毫升鹽水灌注其血管系 統，以除去其腦部血液。將腦部移離動物，稱重，並在含 有10當量（w/v)甲醇/鹽水（丨：丨）之5〇毫升圓錐形管件中，使 用Tissue Tearer (Fischer科學）均化。藉由將6〇〇微升冷甲醇添加 至經旋滿30秒之250微升腦部勻漿中，以萃取已均化之物質 ’並使其接受離心分離5分鐘。於離心分離後，將600微升 所形成之上層清液轉移至乾淨管件，並於室溫及減壓下蒸 發’以提供柱粒。使所形成之柱粒在25〇微升3〇%甲醇水溶 液中重配，以提供腦部勻漿分析試樣。血漿分析試樣係使 用上述腦邵勻漿分析試樣程序，經由以血漿取代腦部勻漿 而獲得。含有已知量之5-胺基_慈⑼丨，異噻唑各酮之標準血 漿試樣與標準腦邵勻漿試樣，亦藉由將5-胺基·蒽幻異噻 88944 -93- 200418460 唆心酮在冷乙醇中剛製成溶液之5微升連續稀釋液（50 : 1)添 加土 250微升對照大白鼠血漿（Bi〇reciamati〇n，Hicksviue，Νγ)或對 照腦邵勻漿中而製成。然後，藉由用於腦部勻漿之蛋白質 沉殿作用、離心分離、蒸發及重配程序，使標準血漿試樣 與標準腦部勻漿試樣接受相同萃取，以提供腦部勻漿標準 分析試樣與血漿標準分析試樣。使用HPLC，以下述方式分 析並比較腦邵勻漿分析試樣、血漿分析試樣及標準分析試 樣’將100微升試樣注入5微米cm8 Luna管柱（4_6毫米X 150毫 米，可市購得自Phenomenex，T〇rrance，ca)，並在1毫升/分鐘下 ’以含有0.1%三氟醋酸之30%乙腈水溶液至含有〇1%三氟醋 酸< 90%乙腈水溶液之線性梯度液溶離8分鐘，及在含有〇1 %三氟醋酸之90%乙腈水溶液下保持3分鐘，並於45〇毫微米 下進行吸收性偵測。5_胺基·慈⑼丨—冲異嘧唑各酮之回收，對 血漿為56±5.7%，而對腦部為42±6.2%。5_胺基_€(9，1<(1)異 嘧唑各酮在腦部與血漿中之濃度，係經由將得自腦部勻漿 分析試樣與血漿分析試樣之HPLC層析圖，個別對建構自腦 口P勻漿私準分析試樣與血漿標準分析試樣分析之標準曲線 作比較而測得。得自此項研究之結果顯示孓胺基_葱⑼丨-吨異 噻唑-6-酮，在靜脈内投藥之後，會橫越血液_腦部障壁達顯 著程度。特定言之，在服藥後2小打，腦部藥物濃度為大 約65毫微莫耳/克，而血漿濃度為大約7—，造成腦部-血 漿濃度比例為大約9倍（假設1克腦部組織相當於丨毫升血漿） 。此實例顯示5-胺基-慈⑼丨-峋異嘍唑各酮，一種說明性皿 抑制劑，具有橫越血液-腦部障壁之加強能力。此外，此實 88944 -94- 200418460 7顯示胤抑制劑，特別是5·胺基郁，㈣異違p坐销，當 才又丁病患時，可橫越血液_腦部障壁。 、十應明瞭的是，雖然本發明之特殊具體實施例已在本文中描 逑以達說明之目的，作私太+ + & 本又中描述與請求之本發明並不 本又所揭示之特殊具體實施例限制 施例係意欲作為本發明數方面之說明。任何等J::貫 例係意欲在本發明之範圍内。事實：寺效具體貫施 二：示及所述者以外，將為熟讀此藝者自前、 榣述而有所明瞭。此種修正 农者自則又 範園之範•内。 一各在隨-所附申請專利 终多參考資料已被引用， 本文供參考。 全卩揭㈣容“其全文併於

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Claims (1)

1. 200418460 拾、申請專利範固： 1· 一種在病患中治療、預防、控制及/或調節疼痛之方法 ，其包括對有需要之病患投予有效量之JNK抑制劑或其藥 學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。 2. —種在病患中治療、預防、控制及/或調節疼痛之方法 ，其包括對有需要之病患投予有效量之具有下式之化合 物： Η

   或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物， 其中： Α 為直接鍵結、-(CH2)a- 、-(CH2)bCH=CH(CH2)c-或-(CH2)bC=C(CH2)c-； &為芳基、雜芳基或稠合至苯基之雜環，各視情況被一 至四個獨立得自R3之取代基取代； 心為-R3、-R4、-(CH2)bC(=0)R5、-(CH2)bC(=0)0R5、-(CH2)bC(=0) -NR5R6 ^ -(CH2)bC(=0)NR5(CH2)cC(=0)R6 ^ -(CH2 )b NR5 C(-0)R6 、-(CH^NRsC^CON^R?、_(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、 _(CH2 )b SOd R5 或，(CH2 )b S02 NR5 R6 ; a為1、2、3、4、5或6; b與c為相同或不同，且在每一存在處係獨立為〇、i、2 、3 或 4 ; d在每一存在處為0、1或2; 88944 200418460 R3在每一存在處係獨立為卣素、羥基、羧基、烷基、烷 氧基、i虎基、酿氧基、硫基烷基、亞磺醯基烷基、磺 醯基烷基、羥烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、雜 環、雜環烷基、_C(=0)0R8、_〇CdR8、_C(=〇)NR8R9、-C(=0)NR80R9、-S02NR8R9、视8S〇2r9、_CN、_n〇2、-NR8R9 、-皿8C(=C〇il9、_NR8CH))(CH2)b〇R9、-NR8C(=0)(CH2)bR9、 -0(0¾ )bNRs R9或稠合至苯基之雜環； 心為烷基、芳基、芳烷基、雜環或雜環烷基，各視情況 被一至四個獨立得自心之取代基取代，或心為_素或羥 基； R5、心及心為相同或不同，且在每一存在處係獨立為氫 、烷基、芳基、芳烷基、雜環或雜環烷基，其中各心、心 及R?係視情況被-至四個獨立選自&之取代基取代；及 R8與R9為相同或不同，且在每—存在處係獨立為氯、燒 基 '芳基、芳燒基、雜環或雜環貌基，或和彼等 所〜口之一或多個原子一起採用，形成雜環，其中各心 、R9及一起採用以形成雜環之心與^，係視情況被一至 四個獨立得自&之取代基取代。 3· -種在病患中㈣、預防、控制及/或調節疼痛之方法 ’其包括對有需要之病患投予有效量之具有下式之化合 88944

   /R5 N I r6 -2 - 200418460 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物； 其中= &為芳基或雜芳基，視情況被一至四個獨立選自r7之取 代基取代； R2為氫； R3為氫或低碳燒基； R4表示一至四個選用取代基，其中各取代基為相同或不 同，且獨立為函素、羥基、低碳烷基或低碳烷氧基； R5與R6為相同或不同，且係獨立為-118、-(〇12)'(=0)119、-(CH2)aC(=O)OR9、-(CH2)aC(K))NR9R10、-(CH2)aC(=O)NR9(CH2)b-C(=O)R10 ^ -(CH2)aNR9C(=O)R10 ^ ^ - (CH2 )a NR9 R10、-(CH2 )a OR9、-(CH2 )a SOc R9 或-(CH2 )a S02 NR9 R! 〇 ; 或R5與R6和彼等所連接之氮原子一起採用，以形成雜環 或經取代之雜環； R7在每一存在處係獨立為1¾素、每基、丧基、硝基、複 基、燒基、燒氧基、#燒基、酸氧基、硫基燒基、亞續 醯基烷基、磺醯基烷基、羥烷基、芳基、芳烷基、雜環 、雜環烷基、_c(=o)or8、_oc(=o)r8、-c(=o)nr8r9、-C(=0)NRg OR9 Λ -SOc Rg λ -S0cNRgR-9 ^ -NRgS0cR，9 λ -NRgR.9 ^ -NR8C(=0)R9、_NR8C(=0)(CH2)b0R9、-NR8 C(=0)(CH2 )b R9、-0(CH2)bNR8R9或稠合至苯基之雜環； Rg、R9、Ri 〇及R! 1為相同或不同’且在每一存在處係獨立 為氫、烷基、經取代之烷基、芳基、芳烷基、雜環或雜 環烷基； 200418460 或R8興R9和彼等所連接之一或多個原子一起採用，以形 成雜每； a與b為相同或不同，且在每一存在處係獨立為〇、1、2 、3或4 ;及 c在每一存在處為0、1或2。 4· 一種在病患中治療、預防、控制及/或調節疼痛之方法 ’其包括對有需要之病患投予有效量之具有下式之化合 物： ’ 1 2

   或其樂學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物， 其中 R〇 為-0-、各、-s(0)-、-S(0)2-、NH 或 _CHr ; 此化合物係為（i)未經取代，⑼經單取代，且具有第一個 取代基，或（iii)經二取代，且具有第一個取代基與第二個 取代基； 第一個或第二個取代基，當存在時，係在3,4,5,7,8,9或1〇 位置處，其中第一個與第二個取代基，當存在時，係獨 互為燒基、羥基、！|素、硝基、三氟甲基、磺醯基、叛 基、烷氧羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基氧基、 芳燒基、環烷基烷氧基、環烷基氧基、烷氧烷基、烷氧 基燒氧基、胺基烷氧基、單-烷胺基烷氧基、二-烷胺基 燒氧基或以式（a)、（b)、（c)、（d)、（e)或（f)表示之基團： -4- 88944 200418460

   穴4 穴4 ⑷ ⑴ 其中R3與I係一起採用，且表示亞烷基或含雜原子之環 狀亞烷基，或R3與R4獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、 芳烷基、環烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧烷基、胺基烷 基、單-烷胺基烷基或二-烷胺基烷基；及 R5為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、環烷基烷基、 燒氧基、燒氧烷基、烷氧羰基烷基、胺基、單-烷胺基、 二-燒胺基、芳胺基、芳烷基胺基、環烷胺基、環烷基烷 胺基、胺基烷基、單-烷胺基烷基或二_烷胺基烷基。 5·根據申印專利範圍第2項之方法，其中A為直接鍵結。 6·根據申請專利範圍第2項之方法，其中入為仰丄。 根據申明專利範圍第2項之方法，其中A為-(CH2)bCH= CH(CH2)c 一 8·根據申請專利範圍第 # 矛Κ万法，其中 Α 為-(CH2)bC=C(CH2)c-。 •很據申請專利範圍第2項 貝< 万法，其中化合物具有下式： 88944 200418460 Η

   或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物， 其中= Α 為直接鍵結、-(CH2)a- 、-(CH2)bCH=CH(CH2)c-或-(CH2)bC=C(CH2)c-； 心為芳基、雜芳基或稠合至苯基之雜環，各視情況被一 至四個獨立得自R3之取代基取代； R2 為-R3、-R4、-(CH2)bC(=0)R5、-(CH2)bC(=0)0R5、-(CH2)bC(=0) -NR5R6 ^ ^ -(CH2)bNR5 0(=0)^ 、-(CH2)bNR5C(=0)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)b0R5、 (CH2 )b SOd R5 或 _(CH2 )b S02 NR5 R6 ; a為1、2、3、4、5或6; b與c為相同或不同，且在每一存在處獨立選自〇、1、2 、3 或 4 ; d在每一存在處為0、1或2; R3在每一存在處係獨立為_素、羥基、羧基、烷基、烷 氧基、基、酸氧基、硫基燒基、亞磺酸基燒基、績 醯基烷基、羥烷基、芳基、芳烷基、雜環、雜環烷基、- c(=o)or8、-oc(=o)r8、-c(=o)nr8r9、-c(=o)nr8or9、-so2nr8r9 、-NR8S02R9、-CN、_no2、-nr8r9、-nr8c(=o)r9、-NR8C(=0)(CH2)b0R9、-NR8C(K))(CH2)bR9、-0(CH2)bNR8R9 或 88944 200418460 稠合至苯基之雜環； R4為:ki基、方基、芳燒基、雜環或雜環燒基，各視情況 被一至四個獨立選自R3之取代基取代，或R4為自素或幾 基； R5、心及R?為相同或不同，且在每一存在處獨立為氫、 燒基、芳基、芳烷基、雜環或雜環烷基，其中各r5、％ 及心係視情況被一至四個獨立選自r3之取代基取代；及 Rs與R9為相同或不同，且在每一存在處獨立為氫、烷基 、芳基、芳烷基、雜環或雜環烷基，或^與^和彼等所 結合之一或多個原子一起採用，形成雜環，其中各化、％ 及一起採用以形成雜環之r8與r9，係視情況被一至四個 獨立選自R3之取代基取代。 10.根據申請專利範圍第2項之方法，其中化合物具有下式：

   或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物， 其中： A 為直接鍵結、_(cH2)a_、_(CH2)bCH=CH(CH2)c_ 或· (CH2)bC=C(CH2)c-; Ri為芳基、雜芳基或稠合至苯基之雜環，各視情況被一 至四個獨立選自r3之取代基取代； R2 為-R3、、_(ch2 )b C(=0)R5、-(CH2 )b c(=o)or5、-(CH2 )b c(=o) -NR5 Rg > -(CH2 )b C(=0)NR5 (CH2 )c C(=0)R6 > -(CH2 )b NR5 0(=0)^ 88944 200418460 ^ "(CH2)bNR5C(=〇)NR6R7 ^ -(CH2)bNR5R6 ' -(CH2)bOR5 ^ ^ (ch2 )b sod r5 或-(ch2 )b so2 nr5 r6 ; a為1、2、3、4、5或6; b與c為相同或不同，且在每一存在處獨立為〇、i、2 ' 3 或4 ; d在每一存在處為〇、1或2; &在每一存在處係獨立為_素、羥基、羧基、烷基、烷 氧基、i烷基、醯氧基、硫基烷基、亞磺醯基烷基、磺 酿基燒基、羥烷基、芳基、芳烷基 '雜環、雜環烷基、_ C(=0)0R8 ^ -〇C(=〇)R8 > -C(=0)NR8R9 > -C(=0)NR80R9 > -so2nr8r9 ' -NR8S02R9 ^ -CN ^ -N〇2 ' -NR8R9 ^ -NR8C(=0)R9 > . NR8C(=0)(CH2)b〇R9、、_〇(CHa 稠合至苯基之雜環； I為烷基、芳基、芳烷基、雜環或雜環烷基，各視情況 被一至四個獨立選自&之取代基取代，或心為_素或羥 基； 化5、心及R7為相同或不同，且在每一存在處獨立為氫、 烷基、芳基、芳烷基、雜環或雜環烷基，其中各心、心 及Ry係視情況被一至四個獨立選自心之取代基取代；及 Rs與&為相同或不同，且在每一存在處獨立為氫、燒基 、芳基、芳烷基、雜環或雜環烷基，或心與尺9和彼等所 結合之一或多個原子一起採用，形成雜環，其中各心、r 、及一起採用以形成雜環之R8與&，係視情況被一至四 個獨立選自R3之取代基取代。 88944 200418460 11·根據申請專利範圍第2項之方法，其中化合物具有下式

   或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。 12·根據申請專利範圍第3項之方法，其中化合物具有下式：

   或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物， 其中： R1為芳基或雜芳基，視情況被一至四個獨立選自R7之取 代基取代； R2為氮， R3為氫或低碳烷基； R4表示一至四個選用取代基，其中各取代基為相同或不 同，且係獨立為自素、羥基、低碳烷基或低碳烷氧基； 心與心為相同或不同，且係獨立為-化8、-(〇12)&(：(=0)119、-(CH2)aC(=0)0R9 -(CH2)aC(=O)NR9R10 -(CH2 )a C(=0)NR9 (CH2 )b- C(-〇)Ri 〇、-(CH〗)a NR9 ¢(=0)1^ 〇、（CH2 )a NRi 1 C(=0)NR9 Ri 〇、 (CH2 )a NR9 R10、-(CH2 )a 〇R9、_(CH2 )a SOc R9 或-(CH2 )a S02 NR9 R10 ; 或R5與Rg和彼等所連接之氮原子一起採用，以形成雜環 -9- 88944 200418460 或經取代之雜環； r7在每一存在處係獨立為函素、羥基、氰基、硝基、羧 基、烷基、烷氧基、ii烷基、醯氧基、硫基烷基、亞磺 醯基燒基、績醯基燒基、經燒基、芳基、芳燒基、雜環 、雜環烷基、-0:(=0)0¾、-oc(=o)r8、-c(=o)nr8r9、-C(=0)NR80R9、-S0cR8、-S0cNR8R9、-NR8S0cR9、-NR8R9、-NR8C(=0)R9、-NR8C(=0)(CH2)b0R9、-NR8C(=〇XCH2)bR9、-0(CH2)bNR8R9或稠合至苯基之雜環； R8、R9、心〇及Ru為相同或不同，且在每一存在處獨立為 氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷 基、雜環、雜環烷基； 或與R9和彼等所連接之一或多個原子一起採用，以形 成雜環； a與b為相同或不同，且在每一存在處獨立為〇、1、2、3 或4 ;及 c在每一存在處為〇、ι或2。 13·根據申請專利範圍第3項之方法，其中化合物具有下式：

   或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物， 其中： Rl為芳基或雜芳基，視情況被一至四個獨立得自R7之取 代基取代； 88944 200418460 R2為鼠， R3為氫或低碳燒基； 心表示一至四個選用取代基，其中各取代基為相同或不 同，且係獨立為画素、羥基、低碳烷基或低碳烷氧基； R5與心為相同或不同，且係獨立為-R8、-(CH2 )a C(=0)R9、- 4 (CH2 )a C(=0)0R9 、 -(CH2 )a C(=0)NR9 r2 〇 、 - ，· (CH2 )a C(=0)NR9 (CH2 )b C(=0)R! 0 、 .(CH2)aNR9 0(=0)^ 〇 、 (CH2 )a NR2! C(=0)NR9 ^ -(CH2 )a NR9 R! 〇 ^ -(CH2 )a OR9 ^ . _ (CH2 )a SOc R9 或-(CH2 )a S02 NR9 心 〇 ; 或R5與心和彼等所連接之氮原子一起採用，以形成雜環 或經取代之雜環； R7在每一存在處係獨立為1¾素、經基、氰基、硝基、叛 基、烷基、烷氧基、_烷基、醯氧基、硫基烷基、亞磺 醯基烷基、磺醯基烷基、經烷基、芳基、芳烷基、雜環 、雜環烷基、-c(=o)or8、-0C(=0)R8、-C(=0)NR8R9、-C(=0)NR8 OR9、，SOc Rg、_SOc NR8 R9、-NR8 SOc R9、-NRg R9、_ NRgC(=0)R9 ^ -NR8 C(=0)(CH2 )¾ OR9 ' -NR8 0(=0)(0112 )¾ R9 Λ ' 0(CH2)bNR8R9或稠合至苯基之雜環； ' R8、R9、Ri 〇及Ri 1為相同或不同，且在每一存在處係獨立 為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜環、雜環烷基； ^ 或化8與&9和彼等所連接之原子或原子一起採用，以形成 雜環； a與b為相同或不同，且在每一存在處係獨立為0、1、2 、3或4 ;及 88944 -11- 200418460 C在每一存在處為0、1或2。 14·根據申請專利範圍第3項之方法，其中化合物具有下式：

   或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物， 其中： Ο I為芳基或雜芳基，視情況被一至四個獨立得自R7之取 代基取代； R2為鼠， R3為氫或低碳烷基； r4表示一至四個選用取代基，其中各取代基為相同或不 同，且係獨立為函素、羥基、低碳烷基或低碳烷氧基； R5與R6為相同或不同，且係獨立為-118、-(〇12允(：(=0)119、-(CH2)aC(=0)0R9 -(CH2)aC(=O)NR9R10 >-(CH2 )a C(=0)NR9 (CH2 )b -C(=O)Rl0 > -(CH2)aNR9C(=O)R10 ^ (CH2 )a NRj! C(=0)NR9 ^ ^ - (CH2 )a NR9 R10、-(CH2 )a 0R9、-(CH2 )a S0C R9 或-(CH2 )a S02 NR9 R10 ; - · 或^與^和彼等所連接之氮原子一起採用，以形成雜環； ^ R7在每一存在處係獨立為i素、羥基、氰基、硝基、羧 ^ 基、烷基、烷氧基、闺烷基、醯氧基、硫基燒基、亞磺 醯基烷基、磺醯基烷基、羥烷基、芳基、芳烷基、雜環 、雜環烷基、七(=0)0118、-oc(=o)r8、-c(=o)nr8r9、-C(=0)NR8 OR9、-S0C Rg、-S0C NR§ R9、-NRg S0C R9、-NRg R9、- 88944 -12- 200418460 NR8C(=0)R9 ' -NR8C(=0)(CH2)b〇R9 ^ -NR8 C(=0)(CH2 )b R9 ,, 0(CH2)bNR8R9或稠合至苯基之雜環； Rs、R9、R10及Rn為相同或不同，且在每一存在處係獨立 為氫、烷基、經取代之烷基、芳基、芳烷基、雜環、雜 環烷基； 或Rs與R9和彼等所連接之一或多個原子一起採用，以形 成雜環； a與b為相同或不同，且在每一存在處係獨立為〇、丨、2 、3或4 ;及 c在每一存在處為〇、1或2。 15.根據申請專利範圍第4項之方法，其中心為_〇_。 16·根據申請專利範圍第4項之方法，其中心為名-。 17·根據申請專利範圍第4項之方法，其中^為名(〇)_。 is.根據申請專利範圍第4項之方法，其中心為_s(〇)r。

   或其藥學上可接受之鹽 22·根據申請專利範圍第叉 種活性劑。 〖、溶劑合物或立體異構物。 项之方法，其進一步包括投予第二 88944 -13 - ^^18460 根據申請專利範圍第2項之方法，其進一步包括投予第二 種活性劑。 24·根據申請專利範圍第3項之方法，其進一步包括投予第二 種活性劑。 25·根據申請專利範圍第4項之方法，其進一步包括投予第二 種活性劑。 26_根據申請專利範圍第22項之方法，其中第二種活性劑為 机抑歡劑、抗高血壓藥、解焦慮劑、鈣通道阻斷劑、肌 肉鬆他劑、非麻醉性止痛劑、消炎劑、cox-2抑制劑、心 ^上腺素能受體催動劑或拮抗劑、氯胺酮、麻醉劑、免 疫調節劑、免疫抑制劑、皮質類固醇、高比重氧、抗搐 搦藥、、SelCID®或其組合。 27·根據申請專利範圍第22項之方法，其中第二種活性劑為 加巴潘亭（gabapentin)、酞胺哌啶酮、柳酸醋酸鹽、氯胺酮 、塞洛庫西比（cel〇coxib)、胺甲醯氮萆、羧咪畊、苯妥英 、法晋酸鋼、潑尼松、硝苯P比淀(nifedipine)、可樂寧（cl〇nidine) 、备基二氫待因酮（OXyC〇d〇ne)、參啶、嗎啡硫酸鹽、氫莫 風(hydromorphone)、芬太尼（fentanyl)、乙醯胺吩（acetamin〇phen) 、異丁苯丙酸（ibuprofen)、那丙新(naproxen)鈉、灰黃黴素、 阿米替林（amitriptyline)、丙咪畊、多慮平（d〇xepin)，或其藥 學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。 28. 根據申請專利範圍第}項之方法，其中疼痛為複合區域性 疼痛徵候竊：。 29. 根據申請專利範圍第28項之方法，其中複合區域性疼痛 -14- 88944 200418460 徵候簇為類型I或類型II。 30.根據申請專利範圍第28項之方法，其中複合區域性疼痛 徵候簇為複合區域性疼痛徵候簇類型I之階段I、階段II或 階段III。 31·根據申請專利範圍第28項之方法，其中複合區域性疼痛 徵候簇為疼痛、自主機能障礙、三叉神經痛、疱疹後神 經痛、癌症相關之疼痛、幻想肢疼痛、纖維肌痛、慢性 疲勞徵候簇、神經根病、無法引發移動、虛弱、震顫、 肌肉痙攣、肌緊張不足、營養障礙、萎縮、水腫、僵硬 、關節觸痛、增加出汗，對溫度、輕微接觸之敏感性（感 覺異常）、對皮膚之顏色改變、體溫過高或體溫過低、增 加指甲與毛髮生長、早期骨變化、多汗伴隨著網狀青斑 或發甜、掉落毛髮，隆起、龜裂或易碎性指甲，手部乾 燥、擴散骨質疏鬆症、不可逆組織傷害、薄且閃亮之皮 膚、關即攣縮、關節攣縮、顯著之骨頭脫礦質作用、糖 尿病神經病、梅毒神經病、醫源性地因藥物所引致之痛 苦神經病或另一種痛苦神經病原性症狀。 32_根據申請專利範圍第彳> 士 固弟1頁<万法，其中疼痛為感受傷害疼 痛0 33.根據中請專利範圍第幻項之方法，其中感受傷害疼痛 ’、皮膚之„“苟或挫傷；化學或熱灼傷；骨關節炎；風 性關節炎；或腱炎有關聯。 3屯根據申請專利範圍第1 疼痛。 其中疼痛為神經病原 88944 -15· 200418460 恨據巾請專利範阑奶34項' · Η ·丨•缚鰭病原性疼痛 係與中風、糖銥疝沖紂病、恂寿丨彳，时病，戒4浼神經痛 '三叉神經痛、織續脱痛成醫源Η地W蠄物叫W致之痛 苦神經病冇關聯·. 36·—種醫藥組合物，扎包含饤效罾> •丨ΝΚ抑則劑與抗抑鬱劑 、抗高血壓藥劑、解焦慮劑劑、釺適送m n彳劑、肌肉鬆 他劑、非麻醉性止痛劑、消炎劑、cox-2抑制劑、α-腎上 腺素能受體催動劑或拮抗劑、氣胺酮、麻醉劑、免疫調 節劑、免疫抑制劑、皮質類固醇、高比重氧、抗搐搦藥 、IMiD®、SelCID® 或其組合。 88944 16 - 200418460 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

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