KR20070086600A - Ｃｎｓ 손상의 치료를 위한 ｊｎｋ 억제제 - Google Patents

Ｃｎｓ 손상의 치료를 위한 ｊｎｋ 억제제 Download PDF

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제롬 비. 젤디스
허버트 팔레크
도날드 매닝
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셀진 코포레이션
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Abstract

본 발명은 중추신경계 손상/상해 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 개시한다. 특정한 방법은 JNK 억제제를 단독으로 또는 제2 활성 제제와 병용하여 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 제약 조성물, 단일 단위 투여 형태 및 키트가 또한 개시되어 있다.
중추신경계 손상/상해, JNK 억제제

Description

ＣＮＳ 손상의 치료를 위한 ＪＮＫ 억제제 {JNK INHIBITORS FOR TREATMENT OF CNS INJURY}
본 출원은 2004년 11월 23일에 출원된 미국 가특허출원 60/630,598호에 대한 이익을 주장하고, 그의 내용은 이 거명에 의해 전문이 본원에 포함된다.
1. 발명의 분야
본 발명은 JNK 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 (clathrate) 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 손상/상해 및 관련 증후군을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법에 관한 것이다.
2. 발명의 배경
2.1. 중추신경계 손상
중추신경계(CNS) 손상/상해는 3개 범주, 즉 (a) 뇌의 기계적 상해로 인한 CNS 손상/상해; (b) 뇌로의 혈액 공급 감소 (이는 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중에서 유발될 수 있음)에 의한, 또는 저산소증으로 인한 CNS 손상/상해; 및 (c) 외상, 감염 또는 독성에 의해 야기된 척수 손상과 관련된 CNS 손상/상해로 분류할 수 있다.
외상성 뇌손상(TBI)은 기계적 손상의 한 예로서, 미국에서 현재 사망 및 평 생 장애의 주된 원인 중 하나이다 (문헌 [Greenwald et al., Arch Phys. Med. Rehabil. 2003; 84 (3 Supp.l): S3]). TBI의 병태생리는 1차 손상과 2차 손상으로 나눌 수 있다 (상기 문헌, p. S4). 1차 손상은 충격을 받은 순간에 일어나는 반면, 2차 손상은 1차 손상에 대한 신체반응에 따른 2차 충격 후에 일어난다 (상기 문헌). 각각의 1차 및 2차 손상은 국소형과 확산형으로 세분화될 수 있다 (상기 문헌). 국소형 손상은 접촉성 힘에 의해 발생하는 경향이 있는 반면, 확산형 손상은 비접촉성, 가속-감속 또는 회전력으로 인해 발생하기 쉽다 (상기 문헌).
1차 손상의 구체적인 유형에는 두피 손상, 두개골절, 뇌저 두개골절, 뇌진탕, 타박상, 두개내 출혈, 지주막하 출혈, 경막외 혈종, 경막하 혈종, 뇌실내 출혈, 지주막하 출혈, 관통상 및 확산형 축삭 손상이 포함된다. 1차 국소형 손상은 피질성 타박상 및 두개내 혈종에 의해 야기된다 (문헌 [Greenwald et al, p. S4]). 타박상은 통상적으로 두개골의 뼈 융기 상에 직접적인 손상을 받은 후에 일어난다. 통상적으로 영향을 받는 부위는 안와전두엽과 전측두엽 부위이다 (상기 문헌). 두개내 혈종은 경막외 혈종, 경막하 혈종 및 지주막하 출혈로 나뉜다 (상기 문헌). 경막외 혈종은 중간 뇌막 동맥의 파열로 인해 발생한다 (상기 문헌). 이들은 뇌의 피질 부위 상에 압력을 증가시킴으로써 국소 손상을 일으킨다 (상기 문헌). 경막하 혈종 및 지주막하 출혈은 이들의 개별 공간에서 연결 혈관의 파열로 인해 발생한다 (상기 문헌). 둘 다 두개내압 (ICP)을 증가시켜 국소 손상을 야기한다 (상기 문헌).
확산형 축삭 손상 (DAI)은 가속-감속 및 회전 손상과 관련된 힘에 의해 발생 한다 (문헌 [Greenwald et al, p. S5]). 이러한 유형의 손상은 가장 통상적으로 자동차 사고의 큰 충돌 과정에서 일어난다. 상기 손상은 또한 접촉성 스포츠로 인해 발생할 수 있다 (상기 문헌). DAI는 대뇌피질의 시상주위 백색질, 뇌량, 및 상대뇌다리에 인접한 뇌교-중간뇌 이음부를 포함하는 정중선 구조에서 가장 자주 관찰되는 축삭의 축삭 전단 손상이다 (상기 문헌).
외상후 증후군은 외상성 손상 후에 발생할 수 있다. 이러한 증후군에는 수두증, 의식 수준의 변화, 두통, 편두통, 구역질, 구토, 기억상실증, 어지러움, 복시, 흐린 시력, 정서불안, 수면 장애, 과민성, 집중력 저하, 신경과민, 행동 장애, 인지 결핍 및 간질이 포함된다. 발작은 통상적으로 타박상, 함몰 두개골절 및 중증 두부 손상과 함께 관찰된다. 두개내 감염은 TBI의 또 다른 잠재적 합병증이다. 뇌저 두개골절 또는 뇌척수액 누공이 존재하는 경우, 감염의 위험이 증가한다. 또한, 환자가 ICP 모니터링을 위해 뇌실문합술을 시술받는 경우, 뇌실염 또는 수막염에 대한 감염의 위험 또한 증가한다. 감염의 발생은 관통성 뇌손상 및 개방성 함몰 두개골절에서 증가한다.
CNS 손상/상해의 다른 원인에는 신경화학물질 및 세포 변화, 저혈압, 저산소증, 허혈, 전해질 불균형, 뇌관류압 (CPP)의 감소를 동반하는 ICP의 증가 및 헤르니아 형성의 위험이 포함된다 (문헌 [Greenwald et al, p. S6]). 뇌 부위로의 급성 순환 소실은 허혈 및 그에 따른 신경 기능의 소실을 야기한다. 출혈성 또는 허혈성으로 분류되는 뇌졸중은 전형적으로 국소 신경 장애, 예컨대 위약감, 감각 장애, 또는 언어 장애의 갑작스런 발병과 함께 발현된다. 허혈성 뇌졸중은 혈전증, 색전증 및 관류저하를 비롯한 이질적인 원인을 갖는 반면, 출혈성 뇌졸중은 뇌실질 또는 지주막하에 기인할 수 있다. 혈류가 감소함에 따라, 뉴런은 기능을 멈추며, 혈류 속도 18 mL/100 mg/분 미만에서 비가역성 뉴런 허혈 및 손상이 시작된다.
세포 수준에서 뇌졸중 손상에 관여하는 과정은 허혈성 캐스케이드로 지칭된다. 뉴런으로의 글루코스 및 산소 전달이 소실된 후 수초 내지 수분 이내에, 세포의 허혈성 캐스케이드가 시작된다. 이 과정은 세포의 전기생리학적 기능의 정지와 함께 시작된다. 이로 인한 뉴런 및 신경교의 손상은 뇌졸중 후 수시간 내지 수일 내에 부종을 일으키며, 이는 주변의 뉴런 조직에 추가로 손상을 야기한다.
이론에 제한되지 않고, CNS 손상 또는 척수 손상은 글루타메이트 외에 사이토카인, 케모카인 및 그 밖의 염증 매개물질을 후속적으로 방출시키는 활성화된 아교세포 (미세아교세포 또는 성상교세포)를 초래할 수 있다.
척수 손상 (SCI)은 정상적인 운동, 감각 또는 자율신경계 기능의 일시적 또는 영구적 변화를 초래하는 척수의 손상이다. 각국에서 SCI의 연간 발병률은 인구 100만명 당 15 내지 40건이다 (문헌 [C.H. Tator, Brain Pathology 5:407-413 (1995)]). 임상 및 실험적 연구 둘 다 급성 SCI 후 1차 및 2차 손상으로 인해 척수가 손상된다는 것을 입증한다 (상기 문헌, 407). 1차 SCI는 기계적 파열, 절단, 경막외 병리 또는 신경 요소의 신연 (distraction)으로부터 발생한다 (상기 문헌). 이러한 손상은 통상적으로 척추의 골절 및/또는 탈구와 함께 발생한다. 그러나, 1차 SCI는 척추의 골절 및/또는 탈구 없이 발생할 수 있다. 총탄 또는 무기에 의한 관통성 손상도 1차 SCI를 야기할 수 있다 (문헌 [Burney et al., Arch Surg 128(5): 596-9 (1993)]). 보다 통상적으로, 전위된 골편은 관통성 척수 또는 분절 척추 신경 손상을 야기할 수 있다. 경막외 병리 또한 1차 SCI를 야기할 수 있다. 척추 경막외 혈종 또는 농양은 급성 척수 압박 및 손상을 야기한다. 전이성 질환으로부터의 척수 압박은 종양환자의 공통적인 응급상황이다. 척주의 굴곡 및/또는 연장을 동반하거나 동반하지 않은 종축방향 신연은 척추의 골절이나 탈구 없이 1차 SCI을 일으킬 수 있다.
2차 SCI의 병태생리는 손상 후 처음 수일에 걸쳐 진행되는 다수의 세포 및 분자적 사건을 수반한다 (문헌 [C.H. Tator, Brain Pathology 5:407-413 (1995)]). 2차 SCI의 가장 중요한 원인은 쇼크에 의한 동맥 파열, 동맥 혈전증 및 관류저하에 의해 발생하는 척수 혈관의 손상이다. SCI는 척추 동맥의 손상 또는 충돌에 의한 허혈을 통해 지속될 수 있다. 허혈로 인한 SCI는 수술과정에서 대동맥 혈류가 일시적으로 멈춘 경우에 발생할 수 있다.
척수 손상은 감염에 의해 야기될 수 있다. 척추관과 관련된 감염에는 경막외 농양 (경막외강내 감염), 수막염 (수막내 감염), 경막하 농양 (경막하강내 감염), 및 연수내 농양 (척수내 감염)이 포함된다. 감염 메카니즘에는 감염의 척수외 병소로부터의 혈행성 확산, 감염의 인접 병소로부터의 접촉성 확산, 직접 접종 (즉, 관통성 외상 또는 뇌수술 후) 및 잠복성 메카니즘 (즉, 증명되지 않은 감염의 척수외 병소)이 포함된다. 포도상구균 (Staphylococci) 및 연쇄구균 (Streptococci)과 같은 박테리아가 이러한 감염을 초래하는 가장 통상적인 유기체이다. 그러나, 감염은 또한 바이러스, 진균, 낭미충증 (cysticercosis), 미코박테 리움 튜베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis), 리스테리아 모노사이토제네스 (Listeria monocytogenes), 톡소포자충 (톡소플라즈마 곤디이, Toxoplasma gondii) 또는 그 밖의 기생충에 의해 발생할 수 있다. 초기에, 박테리아 병소 부위는 다형핵 세포로 침윤되어, 화농성 척수염을 일으킨다. 이것은 중추 괴사 및 액화로 발전하며, 긴 척수로를 따라 확산될 수 있다. 이러한 감염 과정의 주변부에서, 섬유아세포가 증식하고, 중심 화농 부위가 섬유 육아조직에 의해 피막화된다. 가장 통상적으로 영향받는 부위는 등쪽 흉부 척수이다.
척수 손상은 또한 독성에 의해 야기될 수 있다 (문헌 [Tator, p. 408-9]). 척수 손상에서 가장 치명적인 독성 중의 하나는 흥분성 아미노산 신경전달물질의 축적 및 이로 인한 후속적 손상이다. 글루타메이트 유도 흥분독성은 세포내의 칼슘 증가를 야기한다 (상기 문헌). 상승된 세포내 칼슘은 차례로 칼슘 의존성 프로테아제 또는 리파아제를 활성화시키고, 이는 신경미세섬유를 비롯한 세포골격 성분의 파괴 및 세포막의 용해로 인한 추가 손상을 야기한다 (상기 문헌). 아라키돈산 및 에이코사노이드, 예컨대 프로스타글란딘의 과잉 생성은 지질 과산화 및 산소 유리 라디칼과 관련이 있을 수 있다 (상기 문헌). 손상된 뉴런막으로부터의 혈관활성 에이코사노이드의 방출은 차례로 혈관경련수축을 유발하여 진행성 외상후 허혈을 일으킬 수 있다 (상기 문헌). 내인성 아편유사제 또한 국소 또는 체순환에 영향을 미치거나 또는 손상된 척수에 직접 영향을 미침으로써 2차 손상 과정에 관여할 수 있다 (상기 문헌).
증가된 세포내 칼슘은 다양한 방법으로 신경독성을 유발하는 것으로 여겨진 다. 세포외 및 세포내 구획 사이에 주요 전해질이 이동하며, 척수 손상 후에는 그 반대이다 (문헌 [Tator, p. 409]). 과량의 유리된 세포내 칼슘이온은 모든 신경손상, 특히 허혈 및 외상성 손상의 발병기전의 매개에서 기본적인 역할을 한다 (상기 문헌, p. 410). 외상 후, 칼슘은 다양한 방식, 예컨대 파괴된 세포막을 통과하거나, 탈분극 및 전압 민감성 칼슘 채널을 통해서, 또는 글루타메이트에 의해 활성화된 수용체 매개 칼슘 채널을 통하여 뉴런으로 이동할 수 있다 (상기 문헌). 2차 허혈은 또한 글루타메이트 방출을 통해 세포내 칼슘을 증가시킬 수 있다 (상기 문헌).
아주 큰 진행성 부종은 척수 손상 후에 나타날 수 있다 (문헌 [Tator, p. 410]). 부종이 그 자체로 유해한지 여부, 또는 다른 손상기전, 예컨대 허혈이나 글루타메이트 독성의 부수현상인지 여부는 알려져 있지 않다 (상기 문헌). 실험적 모델 및 임상 사례 둘 다에서 부종은 손상 부위로부터 상당한 거리에 있는 척수에서 상부 및 하부로 확산될 수 있다 (상기 문헌).
SCI는 손상의 정도에 기초하여, 미국 척수손상협회(ASIA) 장애등급에 따라 완전형 또는 불완전형으로 분류할 수 있다. 완전형 SCI에서, 최하단의 엉치뼈분절에서 감각 및 운동 기능이 상실된다 (문헌 [Waters et al., Paraplegia 29(9): 573-81 (1991)]). 불완전형 SCI에서는, 감각 또는 운동 기능이 최하단의 엉치뼈분절을 비롯하여 손상 수준보다 낮게 보존된다 (문헌 [Waters et al., Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 75(3): 306-11 (1994)]). 불완전형 척수 병변은 보다 완전한 병변으로 발달할 수 있다. 보다 통상적으로, 손상 수준은 처 음 사건 후 수시간 내지 수일 동안 1개 또는 2개 척추 수준으로 높아진다 (상기 문헌).
SCI의 다른 분류는 중심척수 증후군, 브라운-세카르 (Brown-Sequard) 증후군, 전방척수 증후군, 척수원추 증후군 및 말총 증후군을 포함한다. 중심척수 증후군은 종종 엉치감각이 거의 없는 하지에서보다 상지에서 더 큰 위약감이 초래되는 목부위 손상과 관련이 있다. 브라운-세카르 증후군은 반대측의 통증 및 온도에 대한 감각의 소실과 함께 상대적으로 큰 동측 고유감각 및 운동 소실을 일으키는 척수의 반절단 (hemisection)을 수반한다. 전방척수 증후군은 종종 운동 기능, 및 통증과 온도에 대한 감각의 다양한 소실을 일으키는 반면, 고유감각은 보존되는 병변과 관련이 있다. 척수원추 증후군은 엉치 척추 및 허리신경근에 대한 손상과 관련이 있다. 이러한 증후군은 방광, 장 및 하지에서 무반사인 반면, 엉치뼈분절은 때때로 보존된 반사 (예를 들어, 망울해면체 반사 및 배뇨 반사)를 보일 수 있는 것이 특징이다. 말총증후군은 무반사 방광, 장 및 하지를 초래하는 허리엉치신경근 척추관 내 허리엉치신경근에 대한 손상에 기인한다.
신경성 쇼크는 SCI가 원인일 수 있다 (문헌 [C.H. Tator, Brain Pathology 5:407-413 (1995)]). 신경성 쇼크는 급성 SCI에서 자율신경계 기능이상 및 교감신경계 조절의 중단으로 인한 저혈압, 서맥 및 말초혈관 확장의 혈류역학적 세징후를 지칭하며, 척수 및 혈액량감소 쇼크와 구별된다. 혈액량감소 쇼크는 빈맥과 관련되는 경향이 있다. 척수 쇼크는 자율신경계 기능이상과 관련되는 특정 수준 아래의 반사 및 직장 긴장을 포함하는 모든 신경기능의 완전 소실로 정의된다. 혈압의 초기 증가는 저혈압에 이은 카테콜아민의 방출에 기인하는 것으로 나타난다. 장 및 방광을 포함하는 이완마비가 관찰되고, 때때로 지속발기증이 발생한다. 이러한 증상은 손상 수준의 아래에 있는 반사활이 다시 기능을 시작할 때까지 수시간 내지 수일 동안 지속되는 경향이 있다.
현재 SCI 요법은 장애가 있는 환자의 운동 기능 및 감각을 개선시키는 것을 목표로 한다. 현재, 장애 치료에 있어서 지속적으로 효과적인 제제가 없다. 코르티코스테로이드가 주요 요법 제제이다. 글루코코르티코이드, 예컨대 메틸프레드니솔론이 급성 SCI의 2차 작용을 감소시키는 것으로 생각되며, 비관통성 급성 SCI에서의 고용량 메틸프레드니솔론 사용은 북아메리카에서 치료의 표준이 되어 왔다. 그러나, 그 결과의 유효성은 의심스럽다 (문헌 [Nesathurai S. et al., J Trauma 1998 Dec; 45(6): 1088-93]). 그러므로, SCI 및 관련된 증후군을 치료할 수 있는 새로운 방법 및 화합물이 요구된다.
2.2. C- JUN N-말단 키나아제 ( JNK )
3가지 JNK 효소가 확인되었다. 이들은 3가지 상이한 유전자, 즉 JNK1, JNK2, 및 JNK3의 달리 스플라이스된 형태를 나타낸다 (문헌 [Hibi M., Lin A., Smeal T., Minden A., Karin M. Genes Dev. 7:2135-2148, 1993]; [Mohit A.A., Martin M.H., and Miller CA. Neuron 14:67-78, 1995]; [Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, A.J., Cavanagh, J., Sluss, H.K., Derijard, B. and Davis, RJ. The EMBOJ. 15:2760-2770, 1996]).
JNK 경로의 활성화는 다수의 질환 상황에서 상세히 기술되어, 약물 발견을 위해 이러한 경로를 표적으로 하는 이론적 근거를 제공하였다. 예를 들어, 자가면역 및 염증성 질환은 면역계의 과다-활성화로부터 발병한다. 활성화된 면역 세포는 사이토카인, 성장 인자, 세포 표면 수용체, 세포 유착 분자 및 분해 효소를 비롯한 염증성 분자를 코딩하는 여러 유전자를 발현한다. 이들 여러 유전자는 전사 인자 AP-1 및 ATF-2 (TNFα, IL-2, E-셀렉틴 포함), 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 (예컨대, 콜라게나제-1)의 활성화를 통해 JNK 경로에 의해 조절된다 (문헌 [Manning A.M. and Mercurio F. Exp. Opin Invest. Drugs 6: 555-567, 1997]). 또한, 분자유전학적 접근은 여러 질환에서 JNK 경로의 병원성 역할을 입증해 왔다.
3. 발명의 요약
본 발명은 중추신경계 (CNS) 손상/상해 및 관련 증후군의 치료 및 예방을 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 JNK 억제제, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 및 예방 방법을 포함한다. CNS 손상/상해 및 관련 증후군에는 1차 뇌손상, 2차 뇌손상, 외상성 뇌손상, 국소성 뇌손상, 확산성 축삭 손상, 두부 손상, 뇌진탕, 뇌진탕후 증후군, 대뇌 타박상 및 열상, 경막하 혈종, 표피혈종, 외상후 간질, 만성 식물상태, 완전형 SCI, 불완전형 SCI, 급성 SCI, 아급성 SCI, 만성 SCI, 중심척수 증후군, 브라운-세카르 증후군, 전방척수 증후군, 척수원추증후군, 말총 증후군, 신경성 쇼크, 척수 쇼크, 의식 수준의 변화, 두통, 구역질, 구토, 기억상실, 어지러움, 복시, 흐린 시력, 정서불안, 수면 장애, 과민성, 집중력 저하, 신경과민, 행동장애, 인지결핍 및 발작이 포함되나, 이에 제한되 는 것은 아니다.
본 발명은 또한 CNS 손상/상해 및 관련 증후군 (예를 들어, 이들 증후군의 완화 시간의 연장)의 관리를 필요로 하는 환자에게 예방적 유효량의 JNK 억제제, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 관리 방법을 포함한다. 상기 각 방법에는 특정 투여량 또는 투여 섭생이 포함된다.
본 발명은 또한 CNS 손상/상해 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용하기 적합한 1종 이상의 JNK 억제제, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물, 단일 단위 투여형 및 키트를 포함한다.
하기에 상세히 기재되어 있는 JNK 억제제 또는 본 발명의 화합물은 작은 유기 분자, 즉 1,000 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 JNK의 활성 및 TNF-α의 생성을 억제한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 치료, 예방 또는 관리하기 위하여 JNK 억제제가 1종 이상의 제2 활성 약제와 함께 사용, 투여 또는 제제화된다. 구체적인 실시양태에서, 제2 활성 약제는 CNS 손상/상해 또는 관련 증후군의 치료, 예방 또는 관리에 유용하다. 제2 활성 약제의 예로는 비스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID) 및 스테로이드를 포함하는 항염증제, cAMP 유사체, 이뇨제, 바르비튜레이트, 면역조절제, 면역억제제, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소용해제, 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀, 부스피론, 흥분제, 아만타딘, IMiD (등록상표), SelCID (등록상표) 및 CNS 손상/상해 및 관련 증후군에 사용되는 표준 치료제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
4. 발명의 상세한 설명
본 발명의 제1 실시양태는 CNS 손상/상해 및 관련 증후군의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 JNK 억제제, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 및 예방 방법을 포함한다. CNS 손상/상해 및 관련 증후군에는 1차 뇌손상, 2차 뇌손상, 외상성 뇌손상, 국소성 뇌손상, 확산성 축삭 손상, 두부 손상, 뇌진탕, 뇌진탕후 증후군, 대뇌 타박상 및 열상, 경막하 혈종, 표피혈종, 외상후 간질, 만성 식물상태, 완전형 SCI, 불완전형 SCI, 급성 SCI, 아급성 SCI, 만성 SCI, 중심척수 증후군, 브라운-세카르 증후군, 전방척수 증후군, 척수원추 증후군, 말총 증후군, 신경성 쇼크, 척수 쇼크, 의식 수준의 변화, 두통, 구역질, 구토, 기억상실, 어지러움, 복시, 흐린 시력, 정서불안, 수면 장애, 과민성, 집중력 저하, 신경과민, 행동장애, 인지결핍 및 발작이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 실시양태는 CNS 손상/상해 및 관련 증후군의 관리를 필요로 하는 환자에게 예방적 유효량의 JNK 억제제, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 관리 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 CNS 손상/상해 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리를 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 JNK 억제제, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 치료적 또는 예방적 유효량의 제2 활성 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다. 이론에 제한되지 않고, 통상적으로 CNS 손상/상해 및 관련 증후군에 사용되는 특정 JNK 억제제 및 제제는 상기 장애의 치료 또는 관리에 있어서 상보적 또는 상승작용적으로 작용할 수 있다고 여겨진다. 또한, 상기 제제의 병용으로 일부 JNK 억제제와 관련된 부작용을 줄이거나 제거할 수 있기 때문에, 환자에게 더 많은 양의 JNK 억제제를 투여할 수 있고/거나 환자의 순응도를 높일 수 있다고 여겨진다. 또한, 일부 JNK 억제제는 일부 통상적인 제제와 관련된 부작용을 줄이거나 제거할 수 있기 때문에, 환자에게 더 많은 양의 상기 제제를 투여할 수 있고/거나 환자의 순응도를 높일 수 있다고 여겨진다.
본 발명의 다른 실시양태는 CNS 손상/상해 또는 관련된 장애와 관련된 부작용의 역전, 감소 또는 회피를 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 JNK 억제제, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, CNS 손상/상해 또는 관련된 장애가 있는 환자에서 상기 부작용을 역전, 감소, 또는 회피하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 JNK 억제제, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 포함하며, 여기서 상기 조성물은 비경구 또는 경구 투여에 적절하고, 그 양은 CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 치료 또는 예방하거나, 상기 증후군의 증상 또는 진행을 개선하기에 충분한 양이다.
또한, 본 발명은 JNK 억제제, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함하는 단일 단위 투여 형태를 포함한다.
본 발명은 또한 JNK 억제제, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 제2 활성 약제를 포함하는 키트를 포함한다. 제2 활성 제제의 예로는 비스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID) 및 스테로이드, 예컨대 글루코코르티코이드를 포함하는 항염증제, cAMP 유사체, 이뇨제, 바르비튜레이트, 면역조절제, 면역억제제, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소용해제, 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀, 부스피론, 흥분제, 아만타딘, 및 CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 앓는 환자에게 사용되는 다른 공지된 또는 통상의 제제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
4.1. 정의
본원에서 사용된 용어 "환자"는 동물 (예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니아피그), 바람직하게는 포유류, 예컨대 비영장류 및 영장류 (예를 들어, 원숭이 및 인간), 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
"알킬"은 탄소수 1 내지 10의 포화된 직쇄 또는 분지쇄의 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 4의 상기 정의한 바와 같은 알킬을 의미한다. 대표적인 포화된 직쇄 알킬로는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐 및 -n-데실이 포함되며; 포화된 분지쇄 알킬로는 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, 2-메틸-4-에틸펜틸, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2-메틸-4-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 3,3-디에틸헥실 등이 포함된다.
"알케닐기" 또는 "알킬리덴"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄 및 분지쇄 (C2-C10)알케닐로는 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, -1-헥세닐, -2-헥세닐, -3-헥세닐, -1-헵테닐, -2-헵테닐, -3-헵테닐, -1-옥테닐, -2-옥테닐, -3-옥테닐, -1-노네닐, -2-노네닐, -3-노네닐, -1-데세닐, -2-데세닐, -3-데세닐 등이 포함된다. 알케닐기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. "시클릭 알킬리덴"은 3 내지 8개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 고리이며, 상기 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있다.
"알키닐기"는 2 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄 및 분지쇄 (C2-C10)알키닐로는 -아세틸레닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1-부티닐, -4-펜티닐, -1-헥시닐, -2-헥시닐, -5-헥시닐, -1-헵티닐, -2-헵티닐, -6-헵티닐, -1-옥티닐, -2-옥티닐, -7-옥티닐, -1-노니닐, -2-노니닐, -8-노니닐, -1-데시닐, -2-데시닐, -9-데시닐 등이 포함된다. 알케닐기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다.
"케토"는 카르보닐기 (즉, C=O)를 의미한다.
"아실"은 -C(O)알킬기 (여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같음)를 의미하며, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)(CH2)2CH3, -C(O)(CH2)3CH3, -C(O)(CH2)4CH3, -C(O)(CH2)5CH3 등을 포함한다.
"아실옥시"는 -OC(O)알킬기 (여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같음)를 의미하며, -OC(O)CH3, -OC(O)CH2CH3, -OC(O)(CH2)2CH3, -OC(O)(CH2)3CH3, -OC(O)(CH2)4CH3, -OC(O)(CH2)5CH3 등을 포함한다.
"에스테르"는 -C(O)O알킬기 (여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같음)를 의미하며, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)O(CH2)2CH3, -C(O)O(CH2)3CH3, -C(O)O(CH2)4CH3, -C(O)O(CH2)5CH3 등을 포함한다.
"알콕시"는 -O-(알킬) (여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같음)를 의미하며, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3, -O(CH2)5CH3 등을 포함한다. "저급 알콕시"는 -O-(저급 알킬) (여기서, 저급 알킬은 상기 정의한 바와 같음)를 의미한다.
"알콕시알콕시"는 -O-(알킬)-O-(알킬) (여기서, 각 알킬은 독립적으로 상기 정의한 바와 같음)를 의미하며, -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH2CH3 등을 포함한다.
"알콕시카르보닐"은 -C(=O)O-(알킬) (여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같음)를 의미하며, -C(=O)O-CH3, -C(=O)O-CH2CH3, -C(=O)O-(CH2)2CH3, -C(=O)O-(CH2)3CH3, -C(=O)O-(CH2)4CH3, -C(=O)O-(CH2)5CH3 등을 포함한다.
"알콕시카르보닐알킬"은 -(알킬)-C(=O)O-(알킬) (여기서, 각 알킬은 독립적으로 상기 정의한 바와 같음)를 의미하며, -CH2-C(=O)O-CH3, -CH2-C(=O)O-CH2CH3, -CH2-C(=O)O-(CH2)2CH3, -CH2-C(=O)O-(CH2)3CH3, -CH2-C(=O)O-(CH2)4CH3, -CH2-C(=O)O-(CH2)5CH3 등을 포함한다.
"알콕시알킬"은 -(알킬)-O-(알킬) (여기서, 각 알킬은 독립적으로 상기 정의한 바와 같음)를 의미하며, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -(CH2)2OCH2CH3, -(CH2)2O(CH2)2CH3 등을 포함한다.
"아릴"은 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 카르보시클릭 방향족기를 의미한다. 대표적인 예로는 5,6,7,8-테트라히드로나프틸을 포함하는 벤조-융합된 카르보시클릭 잔기 뿐만 아니라, 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 피리디닐 및 나프틸이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 카르보시클릭 방향족기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 카르보시클릭 방향족기는 페닐기이다.
"아릴옥시"는 -O-아릴기 (여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같음)를 의미한다. 아릴옥시기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 아릴옥시기의 아릴 고리는 페닐기이다.
"아릴알킬"은 -(알킬)-(아릴) (여기서, 알킬 및 아릴은 상기 정의한 바와 같음)이며, -(CH2)페닐, -(CH2)2페닐, -(CH2)3페닐, -CH(페닐)2, -CH(페닐)3, -(CH2)톨릴, -(CH2)안트라세닐, -(CH2)플루오레닐, -(CH2)인데닐, -(CH2)아줄레닐, -(CH2)피리디닐, -(CH2)나프틸 등을 포함한다.
"아릴알킬옥시"는 -O-(알킬)-(아릴) (여기서, 알킬 및 아릴은 상기 정의한 바와 같음)이며, -O-(CH2)2페닐, -O-(CH2)3페닐, -O-CH(페닐)2, -O-CH(페닐)3, -O-(CH2)톨릴, -O-(CH2)안트라세닐, -O-(CH2)플루오레닐, -O-(CH2)인데닐, -O-(CH2)아줄레닐, -O-(CH2)피리디닐, -O-(CH2)나프틸 등을 포함한다.
"아릴옥시알킬"은 -(알킬)-O-(아릴) (여기서, 알킬 및 아릴은 상기 정의한 바와 같음)이며, -CH2-O-(페닐), -(CH2)2-O-페닐, -(CH2)3-O-페닐, -(CH2)-O-톨릴, -(CH2)-O-안트라세닐, -(CH2)-O-플루오레닐, -(CH2)-O-인데닐, -(CH2)-O-아줄레닐, -(CH2)-O-피리디닐, -(CH2)-O-나프틸 등을 포함한다.
"시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자를 가지며 탄소-탄소 다중 결합은 갖지 않는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 고리를 의미한다. 시클로알킬기의 예로는 (C3-C7)시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸), 및 포화된 시클릭 및 비시클릭 테르펜이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 시클로알킬기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 시클로알킬기는 모노시클릭 고리 또는 비시클릭 고리이다.
"시클로알킬옥시"는 -O-(시클로알킬) (여기서, 시클로알킬은 상기 정의한 바와 같음)을 의미하며, -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸, -O-시클로헥실, -O-시클로헵틸 등을 포함한다.
"시클로알킬알킬옥시"는 -O-(알킬)-(시클로알킬) (여기서, 시클로알킬 및 알킬은 상기 정의한 바와 같음)을 의미하며, -O-CH2-시클로프로필, -O-(CH2)2-시클로프로필, -O-(CH2)3-시클로프로필, -O-(CH2)4-시클로프로필, O-CH2-시클로부틸, O-CH2-시클로펜틸, O-CH2-시클로헥실, O-CH2-시클로헵틸 등을 포함한다.
"아미노알콕시"는 -O-(알킬)-NH2 (여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같음), 예컨대 -O-CH2-NH2, -O-(CH2)2-NH2, -O-(CH2)3-NH2, -O-(CH2)4-NH2, -O-(CH2)5-NH2 등을 의미한다.
"모노-알킬아미노"는 -NH(알킬) (여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같음), 예컨대 -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -NH(CH2)5CH3 등을 의미한다.
"디-알킬아미노"는 -N(알킬)(알킬) (여기서, 각 알킬은 독립적으로 상기 정의된 알킬기임)을 의미하며, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N((CH2)2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3) 등을 포함한다.
"모노-알킬아미노알콕시"는 -O-(알킬)-NH(알킬) (여기서, 각 알킬은 독립적으로 상기 정의된 알킬기임)을 의미하며, -O-(CH2)-NHCH3, -O-(CH2)-NHCH2CH3, -O-(CH2)-NH(CH2)2CH3, -O-(CH2)-NH(CH2)3CH3, -O-(CH2)-NH(CH2)4CH3, -O-(CH2)-NH(CH2)5CH3, -O-(CH2)2-NHCH3 등을 포함한다.
"디-알킬아미노알콕시"는 -O-(알킬)-N(알킬)(알킬) (여기서, 각 알킬은 독립적으로 상기 정의된 알킬기임)을 의미하며, -O-(CH2)-N(CH3)2, -O-(CH2)-N(CH2CH3)2, -O-(CH2)-N((CH2)2CH3)2, -O-(CH2)-N(CH3)(CH2CH3) 등을 포함한다.
"아릴아미노"는 -NH(아릴) (여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같음)을 의미하며, -NH(페닐), -NH(톨릴), -NH(안트라세닐), -NH(플루오레닐), -NH(인데닐), -NH(아줄레닐), -NH(피리디닐), -NH(나프틸) 등을 포함한다.
"아릴알킬아미노"는 -NH-(알킬)-(아릴) (여기서, 알킬 및 아릴은 상기 정의한 바와 같음)을 의미하며, -NH-CH2-(페닐), -NH-CH2-(톨릴), -NH-CH2-(안트라세닐), -NH-CH2-(플루오레닐), -NH-CH2-(인데닐), -NH-CH2-(아줄레닐), -NH-CH2-(피리디닐), -NH-CH2-(나프틸), -NH-(CH2)2-(페닐) 등을 포함한다.
"알킬아미노"는 상기 정의한 바와 같은 모노-알킬아미노 또는 디-알킬아미노, 예컨대 -N(알킬)(알킬) (여기서, 각 알킬은 독립적으로 상기 정의한 바와 같은 알킬기임)을 의미하고, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N((CH2)2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3) 등을 포함한다.
"시클로알킬아미노"는 -NH-(시클로알킬) (여기서, 시클로알킬은 상기 정의한 바와 같음)을 의미하고, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -NH-시클로헵틸 등을 포함한다.
"카르복실" 및 "카르복시"는 -COOH를 의미한다.
"시클로알킬알킬아미노"는 -NH-(알킬)-(시클로알킬) (여기서, 알킬 및 시클로알킬은 상기 정의한 바와 같음)을 의미하고, -NH-CH2-시클로프로필, -NH-CH2-시클로부틸, -NH-CH2-시클로펜틸, -NH-CH2-시클로헥실, -NH-CH2-시클로헵틸, -NH-(CH2)2-시클로프로필 등을 포함한다.
"아미노알킬"은 -(알킬)-NH2 (여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같음)을 의미하고, CH2-NH2, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)5-NH2 등을 포함한다.
"모노-알킬아미노알킬"은 -(알킬)-NH(알킬) (여기서, 각 알킬은 독립적으로 상기 정의한 바와 같은 알킬임)을 의미하고, -CH2-NH-CH3, -CH2-NHCH2CH3, -CH2-NH(CH2)2CH3, -CH2-NH(CH2)3CH3, -CH2-NH(CH2)4CH3, -CH2-NH(CH2)5CH3, -(CH2)2-NH-CH3 등을 포함한다.
"디-알킬아미노알킬"은 -(알킬)-N(알킬)(알킬) (여기서, 각 알킬은 독립적으로 상기 정의한 바와 같은 알킬기임)을 의미하고, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2-N((CH2)2CH3)2, -CH2-N(CH3)(CH2CH3), -(CH2)2-N(CH3)2 등을 포함한다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자 및 1개 이상의 탄소 원자를 가지며 모노시클릭 고리 및 비시클릭고리를 둘 다 포함하는 5 내지 10원의 방향족 헤테로사이클 고리이다. 대표적인 헤테로아릴은 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 피리미딜, 옥세타닐, 아제피닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 티에타닐 및 옥사졸릴이다.
"헤테로아릴알킬"은 -(알킬)-(헤테로아릴) (여기서, 알킬 및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같음)을 의미하고, -CH2-트리아졸릴, -CH2-테트라졸릴, -CH2-옥사디아졸릴, -CH2-피리딜, -CH2-푸릴, -CH2-벤조푸라닐, -CH2-티오페닐, -CH2-벤조티오페닐, -CH2-퀴놀리닐, -CH2-피롤릴, -CH2-인돌릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-벤즈옥사졸릴, -CH2-이미다졸릴, -CH2-벤즈이미다졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-벤조티아졸릴, -CH2-이속사졸릴, -CH2-피라졸릴, -CH2-이소티아졸릴, -CH2-피리다지닐, -CH2-피리미디닐, -CH2-피라지닐, -CH2-트리아지닐, -CH2-신놀리닐, -CH2-프탈라지닐, - CH2-퀴나졸리닐, -CH2-피리미딜, -CH2-옥세타닐, -CH2-아제피닐, -CH2-피페라지닐, -CH2-모르폴리닐, -CH2-디옥사닐, -CH2-티에타닐, -CH2-옥사졸릴, -(CH2)2-트리아졸릴 등을 포함한다.
"헤테로사이클"은 5 내지 7원의 모노시클릭, 또는 7 내지 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하며 (이들은 포화되거나 불포화되고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 질소 및 황 헤테로원자들은 임의로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있음), 상기 임의의 헤테로사이클이 벤젠 고리에 융합된 비시클릭 고리를 포함한다. 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통하여 부착될 수 있다. 헤테로사이클은 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴을 포함한다. 대표적인 헤테로사이클에는 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로프리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등이 포함된다.
"페닐에 융합된 헤테로사이클"은 페닐 고리의 2개의 인접한 탄소 원자에서 페닐 고리에 부착된 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다.
"헤테로시클로알킬"은 -(알킬)-(헤테로사이클) (여기서, 알킬 및 헤테로사이클은 상기 정의한 바와 같음)을 의미하고, -CH2-모르폴리닐, -CH2-피롤리디노닐, -CH2-피롤리디닐, -CH2-피페리디닐, -CH2-히단토이닐, -CH2-발레로락타밀, -CH2-옥시라닐, -CH2-옥세타닐, -CH2-테트라히드로푸라닐, -CH2-테트라히드로피라닐, -CH2-테트라히드로피리디닐, -CH2-테트라히드로프리미디닐, -CH2-테트라히드로티오페닐, -CH2-테트라히드로티오피라닐, -CH2-테트라히드로피리미디닐, -CH2-테트라히드로티오페닐, -CH2-테트라히드로티오피라닐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "치환된"은 치환되는 잔기의 1개 이상의 수소 원자가 소정의 치환기로 대체된 상기 임의의 기 (즉, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 헤테로시클로알킬)를 의미한다. 한 실시양태에서, 치환되는 기의 각 탄소 원자는 2개 이하의 치환기로 치환된다. 다른 실시양태에서, 치환되는 기의 각 탄소 원자는 1개 이하의 치환기로 치환된다. 케토 치환기의 경우에, 두 개의 수소 원자가 이중결합을 통하여 탄소에 부착된 산소로 대체된다. 치환기들은 할로겐, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 모노- 또는 디-치환된 아미노알킬, 알킬옥시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb-NRaSO2Rb, -ORa, -C(=O)RaC(=O)ORa-C(=O)NRaRb, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)NRaRb, -NRaSO2Rb 또는 화학식 -Y-Z-Ra의 라디칼 (여기서, Y는 알칸디일, 또는 직접 결합이고, Z는 -O-, -S-, -N(Rb)-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -N(Rb)C(=O)-, -C(=O)N(Rb)- 또는 직접 결합이고, 여기서 Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, 아미노, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성함)을 포함한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 (여기서, 할로겐은 상기 정의한 바와 같음)으로 대체된 알킬 (여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같음)을 의미하며, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CBr3, -CHBr2, -CH2Br, -CCl3, -CHCl2, -CH2Cl, -CI3, -CHI2, -CH2I, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CH2-CBr3, -CH2-CHBr2, -CH2-CH2Br, -CH2-CCl3, -CH2-CHCl2, -CH2-CH2Cl, -CH2-CI3, -CH2-CHI2, -CH2-CH2I 등을 포함한다.
"히드록시알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 히드록시로 대체된 알킬 (여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같음)을 의미하며, -CH2OH, -CH2CH2OH, -(CH2)2CH20H, -(CH2)3CH20H, -(CH2)4CH20H, -(CH2)5CH2OH, -CH(OH)-CH3, -CH2CH(OH)CH3 등을 포함한다.
"히드록시"는 -OH를 의미한다.
"술포닐"은 -SO3H를 의미한다.
"술포닐알킬"은 -SO2-(알킬) (여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같음)을 의미하고, -SO2-CH3, -SO2-CH2CH3, -SO2-(CH2)2CH3, -SO2-(CH2)3CH3, -SO2-(CH2)4CH3, -SO2-(CH2)5CH3 등을 포함한다.
"술피닐알킬"은 -SO-(알킬) (여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같음)을 의미하고, -SO-CH3, -SO-CH2CH3, -SO-(CH2)2CH3, -SO-(CH2)3CH3-SO-(CH2)4CH3, -SO-(CH2)5CH3 등을 포함한다.
"술폰아미도알킬"은 -NHSO2-(알킬) (여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같음)을 의미하고, -NHSO2-CH3, -NHSO2-CH2CH3, -NHSO2-(CH2)2CH3, -NHSO2-(CH2)3CH3, -NHSO2-(CH2)4CH3, -NHSO2-(CH2)5CH3 등을 포함한다.
"티오알킬"은 -S-(알킬) (여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같음)을 의미하고, -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-(CH2)2CH3, -S-(CH2)3CH3, -S-(CH2)4CH3, -S-(CH2)5CH3 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "JNK 억제제"는 본원에 개시된 화합물들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이론에 제한되지 않고, 특이적인 JNK 억제제들은 JNK의 활성을 생체 내 또는 시험관 내에서 억제할 수 있다. JNK 억제제는 이의 제약상 허용되는 염, 유리 염기, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물의 형태일 수 있다. 상기 억제적 활성은 당업계에 공지된 분석법 또는 동물 모델 (섹션 5에 개시되어 있는 것을 포함)에 의하여 결정될 수 있다. 한 실시양태에서, JNK 억제제는 화학식 I 내지 III의 화합물이다.
"JNK"는 JNK 1, JNK 2 또는 JNK 3 유전자에 의해 발현되는 단백질 또는 이의 이소형을 의미한다 (문헌 [Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, A. J., Cavanagh, J., Sluss, H.K., Derijard, B. and Davis, R. J. The EMBO J. 15:2760-2770 (1996)]).
달리 나타내지 않는 한, "제약상 허용되는 염"은 상기 용어가 지칭하는 화합물의 무독성 산 또는 염기 부가 염을 포함한다. 허용되는 무독성 산 부가 염에는 당업계에 공지된 유기 및 무기 산 또는 염기로부터 유도된 것이 포함되며, 예를 들어 염산, 브롬산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 말산, 말레산, 소르브산, 아코니트산, 살리실산, 프탈산, 엠볼산, 에난트산 등이 포함된다.
본성이 산성인 화합물은 다양한 제약상 허용되는 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 산성 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가 염을 제조하는데 사용될 수 있는 염기는 무독성 염기 부가 염, 즉, 특히 제약상 허용되는 양이온을 함유하는 염, 예컨대 비제한적으로 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 및 칼슘, 마그네슘, 나트륨 또는 칼륨염을 형성하는 염기이다. 적합한 유기 염기에는 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인 (N-메틸글루카민), 리신 및 프로카인이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용되는 용어 "전구약물"은 생물학적 조건하에 (시험관 내 또는 생체 내) 가수분해, 산화, 또는 다른 반응에 의해 본 발명의 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예로는 생가수분해성 잔기, 예컨대 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드 및 생가수분해성 포스페이트 유사체를 포함하는 JNK 억제제의 유도체가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 전구약물의 다른 예로는 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 잔기를 포함하는 JNK 억제제의 유도체가 포함된다. 전구약물은 전형적으로 널리 공지되어 있는 방법, 예컨대 문헌 [1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995)]; [Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)]에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "생가수분해성 아미드", "생가수분해성 에스테르", "생가수분해성 카르바메이트", "생가수분해성 카르보네이트", "생가수분해성 우레이드" 및 "생가수분해성 포스페이트"는 각각 1) 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않고, 생체 내에서 흡수, 작용 지속시간, 또는 작용개시와 같은 화합물의 유리한 성질을 부여할 수 있거나; 2) 생물학적으로 비활성이나, 생체 내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 전환될 수 있는 화합물의 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 또는 포스페이트를 의미한다. 생가수분해성 에스테르의 예로는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시알킬 에스테르 (예컨대, 아세톡실메틸, 아세톡시에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르 (예컨대, 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르 (예컨대, 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르 및 아실아미노 알킬 에스테르 (예컨대, 아세트아미도메틸 에스테르)가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 생가수분해성 아미드의 예로는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 생가수분해성 카르바메이트의 예로는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민 및 폴리에테르 아민이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다양한 JNK 억제제는 하나 이상의 키랄 중심을 함유하고, 거울상이성질체의 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 형태의 용도 및 이러한 형태의 혼합물의 용도를 포함한다. 예를 들어, JNK 억제제의 거울상이성질체의 동일한 양 또는 동일하지 않은 양을 포함하는 혼합물을 본 발명의 방법 및 조성물에서 사용할 수 있다. 본원에 개시된 특정 화합물의 정제된 (R) 또는 (S) 거울상이성질체가 실질적으로 이의 다른 거울상이성질체 없이 사용될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용되는 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 하나의 입체이성질체를 포함하고, 실질적으로 그 화합물의 다른 입체이성질체가 존재하지 않는 조성을 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성에는 실질적으로 화합물의 반대 거울상이성질체가 존재하지 않을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성에는 실질적으로 화합물의 다른 부분입체이성질체가 존재하지 않을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 상기 화합물의 하나의 입체이성질체 약 80 중량％ 이상 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 20 중량％ 미만, 보다 바람직하게는 상기 화합물의 하나의 입체이성질체 약 90 중량％ 이상 및 상기 화합물의 다른 입체이성질체 약 10 중량％ 미만, 보다 더 바람직하게는 화합물의 하나의 입체이성질체 약 95 중량％ 이상 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 5 중량％ 미만, 가장 바람직하게는 화합물의 하나의 입체이성질체 약 97 중량％ 이상 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 3 중량％ 미만을 포함하는 조성을 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용되는 용어 "입체이성질체적으로 풍부한"은 상기 화합물의 하나의 입체이성질체 약 60 중량％ 이상, 바람직하게는 약 70 중량％ 이상, 보다 바람직하게는 약 80 중량％ 이상을 포함하는 조성을 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용되는 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성을 의미한다. 유사하게, 용어 "거울상이성질체적으로 풍부한"은 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 풍부한 조성을 의미한다.
4.2. JNK 억제제
본 발명에서 사용되는 화합물은 라세미, 입체이성질체적으로 순수하고 입체이성질체적으로 풍부한 JNK 억제제, 선택적인 JNK 억제 활성을 가진 입체이성질체적 및 거울상이성질체적으로 순수한 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 및 전구약물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있거나, 본원에 개시된 특허 또는 특허공보에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 또한, 광학적으로 순수한 조성물을 비대칭으로 합성하거나, 또는 공지된 분할 제제 또는 키랄 컬럼 및 기타 표준 합성 유기 화학 기술을 사용하여 분할할 수 있다.
한 실시양태에서, JNK 억제제는 하기 화학식 I을 갖는다.
Figure 112007045564320-PCT00001
상기 식에서,
A는 직접 결합, -(CH2)a, -(CH2)bCH=CH(CH2)c- 또는 -(CH2)b≡C(CH2)c-이고;
R1은 각각이 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 페닐에 융합된 헤테로사이클이고;
R2는 -R3, -R4, -(CH2)bC(=O)R5, -(CH2)bC(=O)OR5, -(CH2)bC(=O)NR5R6, -(CH2)bC(=O)NR5(CH2)cC(=O)R6, -(CH2)bNR5C(=O)R6, -(CH2)bNR5C(=O)NR6R7, -(CH2)bNR5R6, -(CH2)bOR5, -(CH2)bSOdR5 또는 -(CH2)bSO2NR5R6이고;
a는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
b 및 c는 동일하거나 상이하고, 각각의 경우에 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택되고;
d는 각각의 경우에 0, 1 또는 2이고;
R3은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록시, 카르복시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아실옥시, 티오알킬, 술피닐알킬, 술포닐알킬, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)NR8R9, -C(=O)NR8OR9, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, -CN, -NO2, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, - NR8C(=O)(CH2)bOR9, -NR8C(=O)(CH2)bR9, -O(CH2)bNR8R9, 또는 페닐에 융합된 헤테로사이클이고;
R4는 각각이 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬이거나, 또는 R4 는 할로겐 또는 히드록시이고;
R5, R6 및 R7은 동일하거나 상이하고, 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R5, R6 및 R7 각각은 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의의 치환되고;
R8 및 R9는 동일하거나 상이하고, 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬이거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 함께 헤테로사이클을 형성하는 각각의 R8, R9, 및 R8과 R9는 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, -A-R1은 할로겐, 알콕시, -NR8C(=O)R9, -C(=O)NR8R9 및 -O(CH2)bNR8R9 (여기서, b는 2 또는 3이고, R8 및 R9는 상기 정의한 바와 같음)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
다른 실시양태에서, R2는 -R4, -(CH2)bC(=O)R5, -(CH2)bC(=O)OR5, -(CH2)bC(=O)NR5R6, -(CH2)bC(=O)NR5(CH2)C(=O)R6, -(CH2)bNR5C(=O)R6, -(CH2)bNR5C(=O)NR6R7, -(CH2)bNR5R6, -(CH2)bOR5, -(CH2)bSOdR5 또는 -(CH2)bSO2NR5R6이고, b는 0 내지 4의 정수이다.
다른 실시양태에서, R2는 -(CH2)bC(=O)NR5R6, -(CH2)bNR5C(=O)R6, 3-트리아졸릴 또는 5-테트라졸릴 (여기서, b는 0이고 R8 및 R9는 상기 정의한 바와 같음)이다.
다른 실시양태에서, R2는 3-트리아졸릴 또는 5-테트라졸릴이다.
다른 실시양태에서,
(a) -A-Rl은 할로겐, 알콕시, -NR8C(=O)R9, -C(=O)NR8R9 및 -O(CH2)bNR8R9 (여기서, b는 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고,
(b) R2는 -(CH2)bC(=O)NR5R6, -(CH2)bNR5C(=O)R6, 3-트리아졸릴 또는 5-테트라졸릴 (여기서, b는 0이고, R8 및 R9는 상기 정의한 바와 같음)이다.
다른 실시양태에서,
(a) -A-R1은 할로겐, 알콕시, -NR8C(=O)R9, -C(=O)NR8R9 및 -O(CH2)bNR8R9 (여기서, b는 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
(b) R2는 3-트리아졸릴 또는 5-테트라졸릴이다.
다른 실시양태에서, R2는 R4이고, R4는 3-트리아졸릴이고, 이는 임의로 5위치에서,
(a) 히드록실, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 1-피롤리디닐기로 임의로 치 환된 Cl-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는
(b) 2-피롤리디닐기로 치환된다.
다른 실시양태에서, R2는 R4이고, R4는 3-트리아졸릴이고, 이는 임의로 5위치에서 메틸, n-프로필, 이소프로필, 1-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 1-(디메틸아미노)에틸, 1-피롤리디닐메틸 또는 2-피롤리디닐로 치환된다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 A가 직접 결합인 화학식 IA, 또는 A가 -(CH2)α-인 화학식 IB를 갖는다.
Figure 112007045564320-PCT00002
Figure 112007045564320-PCT00003
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 A가 -(CH2)bCH=CH(CH2)c-인 화학식 IC, 및 A가 -(CH2)bC≡C(CH2)c-인 화학식 ID를 갖는다.
Figure 112007045564320-PCT00004
Figure 112007045564320-PCT00005
본 발명의 추가 실시양태에서, 화학식 I의 R1은 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들어 페닐 또는 치환된 페닐이다 (화학식 IE).
Figure 112007045564320-PCT00006
다른 실시양태에서, 화학식 I의 R2는 -(CH2)bNR4(C=O)R5이다. 본 실시양태의 한 국면에서, b는 0이고 화합물은 아래 화학식 IF를 갖는다.
Figure 112007045564320-PCT00007
화학식 I의 화합물의 대표적인 R2기에는 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸), 할로 ( 예컨대, 클로로, 플루오로), 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸), 히드록시, 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시), 아미노, 아릴알킬옥시 (예컨대, 벤질옥시), 모노 또는 디-알킬아민 (예컨대, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3), -NHC(=O)R4가 포함되고, 여기서 R4는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로아릴 (예컨대, 히드록시, 카르복시, 아미노, 에스테르, 알콕시, 알킬, 아릴, 할로알킬, 할로, -CONH2 및 -CONH 알킬로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴), -NH(헤테로아릴알킬) (예컨대, -NHCH2(3-피리딜), -NHCH2(4-피리딜)), 헤테로아릴 (예컨대, 피라졸로, 트리아졸로 및 테트라졸로), -C(=O)NHR6 (여기서, R6은 수소, 알킬 또는 상기 정의한 바와 같음 (예컨대, -C(=O)NH2,-C(=O)NHCH3, -C(O)NH(H-카르복시페닐), -C(=O)N(CH3)2, 아릴알케닐 (예컨대, 페닐비닐, 3-이트로페닐비닐, 4-카르복시페닐비닐), 헤테로아릴알케닐 (예컨대, 2-피리딜비닐, 4-피리딜비닐))이다.
화학식 I의 화합물의 대표적인 R3기에는 할로겐 (예컨대, 클로로, 플루오로), 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필), 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸), 히드록시, 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소부틸옥시), 아미노, 모노- 또는 디-아킬아미노 (예컨대, 디메틸아민), 아릴 (예컨대, 페닐), 카르복시, 니트로, 시아노, 술피닐알킬 (예컨대, 메틸술피닐), 술포닐알킬 (예컨대, 메틸술포닐), 술폰아미도알킬 (예컨대, -NHSO2CH3), -NR8C(=O)(CH2)bOR9 (예컨대, NHC(=O)CH2OCH3), NHC(=O)R9 (예컨대, -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2C6H5, -NHC(=O)(2-푸라닐)) 및 -O(CH2)bNR8R9 (예컨대, -O(CH2)2N(CH3)2)가 포함된다.
화학식 I의 화합물은 이 거명에 의해 전문이 본원에 포함되어 있는, 2002년 2월 7일 공개된 WO 02/10137에 기재된 방법 (특히, 제35면 제1행 내지 제396면 제12행의 실시예 1 내지 430) 뿐만 아니라 당 업계에 공지된 유기 합성법을 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 이들 화합물의 구체적인 예가 상기 간행물에 나타나 있다.
화학식 I의 JNK 억제제의 예시적인 예로는 하기 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염이 있다.
Figure 112007045564320-PCT00008
Figure 112007045564320-PCT00009
Figure 112007045564320-PCT00010
Figure 112007045564320-PCT00011
Figure 112007045564320-PCT00012
Figure 112007045564320-PCT00013
Figure 112007045564320-PCT00014
Figure 112007045564320-PCT00015
Figure 112007045564320-PCT00016
Figure 112007045564320-PCT00017
Figure 112007045564320-PCT00018
Figure 112007045564320-PCT00019
Figure 112007045564320-PCT00020
다른 실시양태에서, JNK 억제제는 하기 화학식 II를 가진다.
Figure 112007045564320-PCT00021
상기 식에서,
R1은 R7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 할로겐, 히드록시, 저급 알킬 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택된, 각각 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 임의의 치환기를 나타내고;
R5 및 R6는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 -R8, -(CH2)aC(=O)R9, -(CH2)aC(=O)OR9, -(CH2)aC(=O)NR9R10, -(CH2)aC(=O)NR9(CH2)bC(=O)R10, -(CH2)aNR9C(=O)R10, (CH2)aNR11C(=O)NR9R10, -(CH2)aNR9R10, -(CH2)aOR9, -(CH2)aSOcR9, 또는 -(CH2)aSO2NR9R10이거나; 또는
R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R7은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아실옥시, 티오알킬, 술피닐알킬, 술포닐알킬, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)NR8R9, -C(=O)NR8OR9, -SOcR8, -SOcNR8R9, -NR8SOcR9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)(CH2)bOR9, -NR8C(=O)(CH2)bR9, -O(CH2)bNR8R9, 또는 페닐에 융합된 헤테로사이클이고;
R8, R9, R10 및 R11은 동일하거나 상이하고, 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬이거나; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 헤테로사이클을 형성하고;
a 및 b는 동일하거나 상이하고, 각각의 경우에 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택되고;
c는 각각의 경우에 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, R1은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. R1이 치환되는 경우, 하기 정의된 1개 이상의 치환기로 치환된다. 한 실시양태에서, 치환되는 경우, R1은 할로겐, -SO2R8 또는 -SO2R8R9로 치환된다.
다른 실시양태에서, R1은 치환되거나 비치환된 아릴, 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이미 다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐 또는 퀴나졸리닐이다.
다른 실시양태에서, R1은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. R1이 치환되는 경우, 하기 정의된 1개 이상의 치환기로 치환된다. 한 실시양태에서, 치환되는 경우, R1은 할로겐, -SO2R8 또는 -SO2R8R9로 치환된다.
다른 실시양태에서, R1은 치환되거나 비치환된 아릴, 바람직하게는 페닐이다. R1이 치환된 아릴인 경우, 하기 정의된 1개 이상의 치환기로 치환된다. 한 실시양태에서, 치환되는 경우, R1은 할로겐, -SO2R8 또는 -SO2R8R9로 치환된다.
다른 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 질소 함유 비방향족 헤테로사이클을 형성하고, 한 실시양태에서 피페라지닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 형성한다.
R5 및 R6이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 피페라지닐, 피페라디닐 또는 모르폴리닐을 형성하는 경우, 상기 피페라지닐, 피페라디닐 또는 모르폴리닐은 하기 정의된 1개 이상의 치환기로 치환된다. 한 실시양태에서, 치환되는 경우, 치환기는 알킬, 아미노, 알킬아미노, 알콕시알킬, 아실, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다.
한 실시양태에서, R3은 수소이고 R4는 존재하지 않고, JNK 억제제는 하기 화학식 IIA 및 이의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112007045564320-PCT00022
보다 구체적인 실시양태에서, R1은 R7로 임의로 치환된 페닐이고, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIB 및 이의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112007045564320-PCT00023
또 다른 실시양태에서, R7은 피리미딘에 대해 페닐기의 파라 위치에 있다 (하기 화학식 IIC 및 이의 제약상 허용되는 염).
Figure 112007045564320-PCT00024
화학식 II의 JNK 억제제는 이 거명에 의해 본원에 포함되어 있는, 2002년 6 월 13일 공개된 WO 02/46170에 기재된 방법 (특히, 제23면 제5행 내지 제183면 제25행에 기재된 실시예 1 내지 27) 뿐만 아니라, 당 업계에 공지된 유기 합성법으로 제조할 수 있다. 또한, 이들 화합물의 구체적인 예가 상기 간행물에 나타나 있다.
화학식 II의 JNK 억제제의 예시적인 예로는 하기 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염이 있다.
Figure 112007045564320-PCT00025
Figure 112007045564320-PCT00026
Figure 112007045564320-PCT00027
Figure 112007045564320-PCT00028
Figure 112007045564320-PCT00029
Figure 112007045564320-PCT00030
Figure 112007045564320-PCT00031
다른 실시양태에서, JNK 억제제는 하기 화학식 III를 가진다.
Figure 112007045564320-PCT00032
상기 식에서,
R0은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, NH 또는 -CH2-이고;
화학식 III의 화합물은 (i) 비치환되거나 (ii) 일치환되어 제1 치환기를 갖거나, 또는 (iii) 이치환되어 제1 및 제2 치환기를 갖고;
상기 제1 또는 제2 치환기는, 존재할 경우, 3, 4, 5, 7, 8, 9 또는 10 위치에 있으며, 여기서 상기 제1 또는 제2 치환기는 존재할 경우, 독립적으로 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 술포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시 또는 디-알킬아미노알콕시이거나, 하기 화학식 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)로 표시되는 기이다.
Figure 112007045564320-PCT00033
(여기서, R3 및 R4는 함께 알킬리덴 또는 헤테로원자-함유 시클릭 알킬리덴을 나타내거나, 또는 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬 또는 디-알킬아미노알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬 또는 디-알킬아미노알킬임).
다른 실시양태에서, JNK 억제제는 하기 화학식 IIIA를 갖는다.
Figure 112007045564320-PCT00034
상기 화합물은 (i) 비치환되거나, (ii) 일치환되어 제1 치환기를 갖거나, 또는 (iii) 이치환되어 제1 및 제2 치환기를 가지며;
상기 제1 및 제2 치환기는 존재할 경우 3, 4, 5, 7, 8, 9 또는 10 위치에 있고;
여기서, 상기 제1 및 제2 치환기는, 존재할 경우, 독립적으로 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 술포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시 또는 디-알킬아미노알콕시이거나, 또는 하기 화학식 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)로 표시되는 기이다.
Figure 112007045564320-PCT00035
(여기서, R3 및 R4는 함께 알킬리덴 또는 헤테로원자-함유 시클릭 알킬리덴을 나타내거나, 또는 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬 또는 디-알킬아미노알킬임).
화학식 IIIA의 화합물의 한 서브클래스는 제1 또는 제2 치환기가 5, 7 또는 9 위치에 존재하는 것이다. 한 실시양태에서, 상기 제1 또는 제2 치환기는 5 또는 7 위치에 존재한다.
화학식 IIIA의 화합물의 제2 서브클래스는 상기 제1 또는 제2 치환기가 5, 7 또는 9 위치에 존재하고;
상기 제1 및 제2 치환기가 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬 또는 디-알킬아미노알킬이거나, 또는 상기 화학식 (a), (c), (d), (e) 또는 (f)로 표시되는 기이며;
R3 및 R4가 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬이고;
R5가 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬인 것이다.
다른 실시양태에서, JNK 억제제는 하기 화학식 IIIB를 갖는다.
Figure 112007045564320-PCT00036
상기 화합물은 (i) 비치환되거나, (ii) 일치환되어 제1 치환기를 갖거나, 또는 (iii) 이치환되어 제1 치환기 및 제2 치환기를 갖고;
상기 제1 또는 제2 치환기는, 존재할 경우, 3, 4, 5, 7, 8, 9 또는 10 위치에 있고;
여기서, 상기 제1 및 제2 치환기는, 존재할 경우, 독립적으로 알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 술포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시 또는 디-알킬아미노알콕시이거나, 또는 하기 화학식 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)로 표시되는 기이다.
Figure 112007045564320-PCT00037
(여기서, R3 및 R4는 함께 알킬리덴 또는 헤테로원자-함유 시클릭 알킬리덴을 나타내거나, 또는 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬 또는 디-알킬아미노알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬 또는 디-알킬아미노알킬임).
화학식 IIIB의 화합물의 한 서브클래스는 상기 제1 또는 제2 치환기가 5, 7 또는 9 위치에 존재하는 것이다. 한 실시양태에서, 상기 제1 또는 제2 치환기는 5 또는 7 위치에 존재한다.
화학식 IIIB의 화합물의 제2 서브클래스는 상기 제1 또는 제2 치환기가 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 또는 상기 화학식 (a), (c), (d), (e) 또는 (f)로 표시되는 기이고;
R3 및 R4가 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬이고;
R5가 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬인 것이다.
다른 실시양태에서, JNK 억제제는 하기 화학식 IIIC를 갖는다.
Figure 112007045564320-PCT00038
상기 화합물은 (i) 일치환되어 제1 치환기를 갖거나, 또는 (ii) 이치환되어 제1 및 제2 치환기를 갖고;
상기 제1 또는 제2 치환기는, 존재할 경우, 3, 4, 5, 7, 8, 9 또는 10 위치에 있고;
여기서, 상기 제1 또는 제2 치환기는, 존재할 경우, 독립적으로 알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 술포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시, 디-알킬아미노알콕시이거나, 또는 하기 화학식 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)로 표시되는 기이다.
Figure 112007045564320-PCT00039
(여기서, R3 및 R4는 함께 알킬리덴 또는 헤테로원자-함유 시클릭 알킬리덴을 나타내거나, 또는 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모 노-알킬아미노알킬 또는 디-알킬아미노알킬임).
화학식 IIIC의 화합물의 한 서브클래스는 상기 제1 또는 제2 치환기가 5, 7 또는 9 위치에 존재하는 것이다. 한 실시양태에서, 상기 제1 또는 제2 치환기는 5 또는 7 위치에 존재한다.
화학식 IIIC의 화합물의 제2 서브클래스는 상기 제1 또는 제2 치환기가 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬 또는 디-알킬아미노알킬이거나, 상기 화학식 (a), (c), (d), (e) 또는 (f)로 표시되는 기이고;
R3 및 R4가 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬이고;
R5가 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬인 것이다.
다른 실시양태에서, JNK 억제제는 하기 화학식 IIID를 갖는다.
Figure 112007045564320-PCT00040
상기 화합물은 (i) 일치환되어 5, 7 또는 9 위치에 존재하는 제1 치환기를 갖거나, (ii) 이치환되어 5 위치에 존재하는 제1 치환기 및 7 위치에 존재하는 제2 치환기를 가지거나, (iii) 이치환되어 5 위치에 존재하는 제1 치환기 및 9 위치에 존재하는 제2 치환기를 가지거나, 또는 (iv) 이치환되어 7 위치에 존재하는 제1 치환기 및 9 위치에 존재하는 제2 치환기를 갖고;
여기서, 상기 제1 또는 제2 치환기는, 존재할 경우, 독립적으로 알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 술포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시, 디-알킬아미노알콕시이거나, 또는 하기 화학식 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)로 표시되는 기이다.
Figure 112007045564320-PCT00041
(여기서, R3 및 R4는 함께 알킬리덴 또는 헤테로원자-함유 시클릭 알킬리덴을 나타내거나, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬 또는 디-알킬아미노알킬임).
화학식 IIID의 화합물의 한 서브클래스는 상기 제1 또는 제2 치환기가 5 또는 7 위치에 존재하는 것이다.
화학식 IIID의 화합물의 제2 서브클래스는 상기 제1 또는 제2 치환기가 독립적으로 알킬, 트리플루오로메틸, 술포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시 또는 디-알킬아미노알콕시이거나, 또는 상기 화학식 (a), (c), (d), (e) 또는 (f)로 표시되는 기인 것이다.
화학식 IIID의 화합물의 또 다른 서브클래스는 상기 제1 및 제2 치환기가 독립적으로 알콕시 또는 아릴옥시이거나, 또는 상기 화학식 (a), (c), (d), (e) 또는 (f)로 표시되는 기이고;
R3 및 R4가 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬이고;
R5가 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐 또는 시클로알킬알킬인 것이다.
다른 실시양태에서, JNK 억제제는 하기 화학식 IIIE를 갖는다.
Figure 112007045564320-PCT00042
상기 화합물은 (i) 일치환되어 5, 7 또는 9 위치에 존재하는 제1 치환기를 갖거나, (ii) 이치환되어 5 위치에 존재하는 제1 치환기 및 9 위치에 존재하는 제2 치환기를 가지거나, (iii) 이치환되어 7 위치에 존재하는 제1 치환기 및 9 위치에 존재하는 제2 치환기를 가지거나, 또는 (iv) 이치환되어 5 위치에 존재하는 제1 치환기 및 7 위치에 존재하는 제2 치환기를 갖고;
여기서, 상기 제1 또는 제2 치환기는, 존재할 경우, 독립적으로 알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 술포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시, 디-알킬아미노알콕시이거나, 또는 하기 화학식 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)로 표시되는 기이다.
Figure 112007045564320-PCT00043
(여기서, R3 및 R4는 함께 알킬리덴 또는 헤테로원자-함유 시클릭 알킬리덴을 나타내거나, 또는 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬 또는 디-알킬아미노알킬임).
화학식 IIIE의 화합물의 한 서브클래스는 상기 제1 또는 제2 치환기가 5 또는 7 위치에 존재하는 것이다.
화학식 IIIE의 화합물의 제2 서브클래스는 화학식 IIIE의 화합물이 이치환되고, 치환기 중 적어도 하나는 상기 화학식 (d) 또는 (f)로 표시되는 기인 것이다.
화학식 IIIE의 화합물의 다른 서브클래스는 화합물이 일치환되는 것이다. 화합물들의 또 다른 서브클래스는 화합물이 5 또는 7 위치에서 상기 화학식 (e) 또는 (f)로 표시되는 기로 일치환되는 것이다.
다른 실시양태에서, JNK 억제제는 하기 화학식 IIIF를 갖는다.
Figure 112007045564320-PCT00044
상기 화합물은 (i) 비치환되거나, (ii) 일치환되어 제1 치환기를 갖거나, 또는 (iii) 이치환되어 제1 치환기 및 제2 치환기를 갖고;
상기 제1 또는 제2 치환기는, 존재할 경우, 3, 4, 5, 7, 8, 9 또는 10 위치에 있고;
여기서, 상기 제1 또는 제2 치환기는, 존재할 경우, 독립적으로 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 술포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시 또는 디-알킬아미노알콕시이거나, 또는 하기 화학식 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)로 표시되는 기이다.
Figure 112007045564320-PCT00045
(여기서, R3 및 R4는 함께 알킬리덴 또는 헤테로원자 함유 시클릭 알킬리덴을 나타내거나, 또는 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬 또는 디-알킬아미노알킬을 나타내고;
R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬 또는 디-알킬아미노알킬임).
한 실시양태에서, 화학식 IIIF의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염은 3, 4, 5, 7, 8, 9 또는 10 위치에서 치환되지 않는다.
화학식 III의 JNK 억제제는 이 거명에 의해 각각의 전문이 본원에 포함되어 있는, 2001년 2월 22일에 공개된 WO 01/12609 (특히, 제24면 제6행 내지 제49면 제 16행의 실시예 1 내지 7) 및 2002년 8월 29일에 공개된 WO 02/066450 (특히, 제59면 내지 제108면의 화합물 AA 내지 HG)에 기재된 방법 뿐만 아니라 당 업계에 공지된 유기 합성법을 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 이러한 화합물의 구체적인 예들은 상기 간행물에서 찾을 수 있다.
화학식 III의 JNK 억제제의 구체적인 예로는 하기 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염이 있다.
Figure 112007045564320-PCT00046
Figure 112007045564320-PCT00047
Figure 112007045564320-PCT00048
Figure 112007045564320-PCT00049
Figure 112007045564320-PCT00050
Figure 112007045564320-PCT00051
Figure 112007045564320-PCT00052
Figure 112007045564320-PCT00053
Figure 112007045564320-PCT00054
Figure 112007045564320-PCT00055
본 방법에서 유용한 다른 JNK 억제제로는, 이 거명에 의해 각각의 전문이 본원에 포함되어 있는, 국제공개공보 WO 00/39101 (특히, 제2면 제10행 내지 제6면 제12행), 국제공개공보 WO 01/14375 (특히, 제2면 제4행 내지 제4면 제4행), 국제공개공보 WO 00/56738 (특히, 제3면 제25행 내지 제6면 제13행), 국제공개공보 WO 01/27089 (특히, 제3면 제7행 내지 제5면 제29행), 국제공개공보 WO 00/12468 (특히, 제2면 제10행 내지 제4면 제14행), 유럽특허공보 1 110 957 (특히, 제19면 제52행 내지 제21면 제9행), 국제공개공보 WO 00/75118 (특히, 제8면 제10행 내지 제 11면 제26행), 국제공개공보 WO 01/12621 (특히, 제8면 제10행 내지 제10면 제7행), 국제공개공보 WO 00/64872 (특히, 제9면 제1행 내지 제106면 제2행), 국제공개공보 WO 01/23378 (특히, 제90면 제1행 내지 제91면 제11행), 국제공개공보 WO 02/16359 (특히, 제163면 제1행 내지 제164면 제25행), 미국특허 6,288,089 (특히, 칼럼 22 제25행 내지 칼럼 25 제35행), 미국특허 6,307,056 (특히, 칼럼 63 제29행 내지 칼럼 66 제12행), 국제공개공보 WO 00/35921 (특히, 제23면 제5행 내지 제26면 제14행), 국제공개공보 WO 01/91749 (특히, 제29면 제1행 내지 제22행), 국제공개공보 WO 01/56993 (특히, 제43면 내지 제45면) 및 국제공개공보 WO 01/58448 (특히, 제39면)에 기술된 것들이 포함되나, 여기에 제한되는 것은 아니다.
도시된 구조 및 그 구조에 주어진 명칭이 불일치하는 경우, 도시된 구조에 더욱 따라야 함을 주의한다. 또한, 구조 또는 그 구조 일부의 입체화학이, 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 나타나 있지 않은 경우, 상기 구조 또는 그 구조의 일부가 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
4.3. 제2 활성 제제
상기 논의한 바와 같이, 제2 활성 성분 또는 제제는 CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 치료, 예방 또는 관리하기 위하여 JNK 억제제와 함께 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 특정 제2 활성 제제는 CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 앓는 환자의 운동 기능 및 감각을 개선시킬 수 있거나 환자의 합병증을 예방할 수 있다.
한 실시양태에서, 제2 활성 제제로는, 예를 들어 메틸프레드니솔론, 덱사메 타손 및 베타메타손의 글루코코르티코이드와 같은 스테로이드가 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 제2 활성 제제로는 항염증제, 예를 들어 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 금염 (gold salt), RH0-D 면역 글로불린, 미코페닐레이트 모페틸, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시맵, 다클리주맵, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 플루빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질레우톤, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트, 아우라노핀, 콜히친, 알로푸리놀, 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 실시양태에서, 제2 활성 제제로는 cAMP 유사체, 예를 들어 db-cAMP가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이론에 제한되지 않고, 특정 JNK 억제제와 cAMP 유사체는 상기 장애의 치료 또는 관리에서 상보적 또는 상승작용적으로 작용할 수 있다고 여겨진다. 또한, 상기 제제들의 병용은 cAMP 수준을 증가시킬 수 있고, 축삭 보존, 수초형성 및 세로토닌 섬유의 성장을 증진시킬 수 있으며, 운동력 을 향상시킬 수 있다.
다른 실시양태에서, 제2 활성 제제는 메틸페니데이트 약물을 포함한다. 한 실시양태에서, 메틸페니데이트 약물은 1-트레오-메틸페니데이트를 포함하며, 실질적으로 어떠한 다른 피페리딘도 존재하지 않는다. 한 실시양태에서, 메틸페니데이트 약물은 d-트레오-메틸페니데이트를 포함하며, 실질적으로 어떠한 다른 피페리딘도 존재하지 않는다. 한 실시양태에서, 메틸페니데이트 약물은 1-에리트로-메틸페니데이트를 포함하며, 실질적으로 어떠한 다른 피페리딘도 존재하지 않는다. 한 실시양태에서, 메틸페니데이트 약물은 d-에리트로-메틸페니데이트를 포함하며, 실질적으로 어떠한 다른 피페리딘도 존재하지 않는다. 한 실시양태에서, 메틸페니데이트 약물은 dl-트레오-메틸페니데이트를 포함한다. 한 실시양태에서, 메틸페니데이트 약물은 dl-에리트로-메틸페니데이트를 포함한다. 한 실시양태에서, 메틸페니데이트 약물은 l-트레오-메틸페니데이트, d-트레오-메틸페니데이트, d-에리트로-메틸페니데이트 및 l-에리트로-메틸페니데이트 중 2종 이상의 몇몇 혼합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 메틸페니데이트 약물이 CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 치료하는데 사용되는 경우, 즉시 방출 및 지연 방출되는 제2 투여량을 함유하는 투여 형태의 투여는, 감소된 남용 가능성, 개선된 투여의 편리함, 및 보다 양호한 환자 순응도를 제공할 수 있다. 메틸페니데이트 (예를 들어, d-트레오-메틸페니데이트)의 투여의 투여 형태 (예를 들어, 박동성, 펠렛 및 볼루스) 및 방법이 미국 특허 제5,837,284호 및 제6,602,887호 (둘다 이 거명에 의해 전문이 본원에 포함되어 있음)에 개시되어 있다.
다른 실시양태에서, 제2 활성 제제는 이뇨제이다. 이뇨제는 뇌 부피 및 두개내압 (ICP)을 감소시키는데 유용하다. 만니톨, 푸로세미드, 글리세롤 및 우레아가 통상적으로 사용된다. 또한, 대사 요법이 대뇌 대사율을 감소시킴으로써 ICP를 감소시키도록 설계된다. 바르비튜레이트는 대뇌 대사를 억제하는데 가장 통상적으로 사용되는 약물류이다.
또 다른 실시양태에서, 제2 활성 제제는 면역조절제, 면역억제제, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소용해제, 항혈소판제, 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀, 부스피론, 아만타딘, 및 CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 앓는 환자에게 사용되는 다른 공지된 기존의 제제이다.
다른 실시양태에서, 제2 활성 제제는 IMiD (등록상표) 또는 SelCID (등록상표) (뉴저지 소재 셀진 코포레이션) (이들은 이 거명에 의해 각각의 전문이 본원에 포함되어 있는, 미국 특허 제6,075,041호; 동 제5,877,200호; 동 제5,698,579호; 동 제5,703,098호; 동 제6,429,221호; 동 제5,736,570호; 동 제5,658,940호; 동 제5,728,845호; 동 제5,728,844호; 동 제6,262,101호; 동 제6,020,358호; 동 제5,929,117호; 동 제6,326,388호; 동 제6,281,230호; 동 제5,635,517호; 동 제5,798,368호; 동 제6,395,754호; 동 제5,955,476호; 동 제6,403,613호; 동 제6,380,239호 및 동 제6,458,810호에 개시되어 있음)이다.
외과적 수술 시술, 예컨대 감압 두개절제술은 난치성 ICP 상승이 있는 환자에서 사용될 수 있다. 외과적 수술 과정에서, 두개골의 큰 부분이 제거되고, 경질막이 확장된다. 이는 총 두개내 부피를 증가시켜 ICP를 감소시킨다.
다른 실시양태에서, JNK 억제제는 CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 치료하기 위해 신경 이식술과 함께 사용될 수 있다.
4.4. 치료 및 예방 방법
본 발명의 방법은 CNS 손상/상해 및 관련 증후군의 예방, 치료 및/또는 관리 방법을 포함한다. CNS 손상/상해 및 관련 증후군에는 1차 뇌손상, 2차 뇌손상, 외상성 뇌손상, 국소성 뇌손상, 확산 축삭 손상, 두부 손상, 뇌진탕, 뇌진탕후 증후군, 대뇌 타박상 및 열상, 경막하 혈종, 표피혈종, 외상후 간질, 만성 식물상태, 완전형 SCI, 불완전형 SCI, 급성 SCI, 아급성 SCI, 만성 SCI, 중심척수 증후군, 브라운-세카르 증후군, 전방척수 증후군, 척수원추 증후군, 말총증후군, 신경성 쇼크, 척수쇼크, 의식 수준의 변화, 두통, 구역질, 구토, 기억상실증, 어지러움, 복시, 흐린시력, 정서불안, 수면 장애, 과민성, 집중력 저하, 신경과민, 행동 장애, 인지 결핍 및 발작이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
달리 구체화하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "치료"는 CNS 손상/상해 및 관련 증후군의 증상이 발현된 후 조성물을 투여하는 것을 지칭하는 반면, "예방"은, 특히 CNS 손상/상해 및 관련 증후군의 위험이 있는 환자에게 증상이 발현되기 전에 투여하는 것을 지칭한다. 달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "예방"은 CNS 손상/상해 및 관련 증후군과 관련이 있는 증상의 억제 또는 방지를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 사용하는 용어 "관리"는 CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 앓는 환자에서 CNS 손상/상해 및 관련 증후군 증상의 재발을 예방하고/거나, CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 앓 는 환자에서 증상의 완화 기간을 연장시키고/거나, CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 앓을 위험이 있는 환자에서 CNS 손상/상해 및 관련 증후군의 발병을 예방하는 것을 포함한다.
CNS 손상/상해 및 관련 증후군과 관련이 있는 증상에는 운동 위약감 (특히, 호흡곤란을 동반하거나 동반하지 않은 하반신 불완전마비 또는 사지 불완전마비); 감각, 장 또는 방광 조절기능 상실; 성기능 이상; 신경성 쇼크의 증상, 예컨대 어지러움증, 발한, 서맥, 체온저하, 보상 빈맥을 동반하지 않은 저혈압; 통증; 호흡기능부전; 상지 및 하지 무반사를 동반한 사지마비; 손상 받은 부위 아래로의 무감각; 직장 및 방광 괄약근의 긴장 소실; 복부팽만, 장폐쇄증, 및 지연 위배출증을 일으키는 비뇨기 및 장 정체; 동측 안검하수증, 축동, 발한장애; 통각 및 온도감각의 상실을 동반한 마비; 촉각, 진동 및 고유감각의 상대적 보존; 해리성 감각소실; 팔 위약감, 병변부위 아래로의 부분 감각소실; 병변부위 아래로의 진동 및 위치감각 상실, 과다반사 및 발가락 폄근 징후; 동측 분절성 무감각; 및 통증을 동반한 다발성 신경근병증, 신경근 감각 변화, 비대칭 하부 운동 뉴런형 다리 위약감, 및 괄약근 장애가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 포함되는 방법은 CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 앓거나, 앓기 쉬운 환자 (예를 들어, 인간)에게 1종 이상의 JNK 억제제, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 방법은 1) JNK 억제제, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화 물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 2) 제2 활성 제제 또는 활성 성분을 투여하는 것을 포함한다. JNK 억제제의 예는 본원 (예를 들어, 섹션 4.2 참조)에 개시되어 있으며, 제2 활성 제제의 예도 본원 (예를 들어, 섹션 4.3 참조)에 개시되어 있다.
JNK 억제제 및 제2 활성 제제를 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 특정 활성 제제에 사용되는 특정한 투여 경로의 적절성은 활성 제제 자체 (예를 들어, 혈류에 들어가기 전에 분해되지 않은 채로 경구 투여될 수 있는지의 여부) 및 치료되는 질병에 따라 좌우될 것이다. JNK 억제제의 구체적인 투여 경로는 경구이다. 본 발명의 제2 활성 제제 또는 성분의 구체적인 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본원에 기술된 상태에 대한 JNK 억제제의 권장 1일 투여 범위는, 1일 1회 단일 투여, 바람직하게는 1일에 걸쳐 분할 투여로, 1일 당 약 1 mg 내지 약 10,000 mg이다. 보다 구체적으로, 1일 용량은 하루에 2번 동일한 양으로 나누어 투여한다. 구체적으로, 1일 용량은 1일당 약 1 mg 내지 약 5,000 mg, 보다 구체적으로 1일당 약 10 mg 내지 약 2,500 mg, 1일당 약 100 mg 내지 약 800 mg, 1일당 약 100 mg 내지 약 1,200 mg, 또는 1일당 약 25 mg 내지 약 2,500 mg 이어야 한다. 환자 관리에 있어서, 치료는 저 투여량, 약 1 mg 내지 약 2,500 mg에서 시작하여, 필요한 경우 환자의 전체적인 반응에 따라 단일 용량 또는 분할 용량으로 1일 당 약 200 mg 내지 약 5,000 mg으로 증가시켜야 한다.
4.4.1. 제2 활성 제제와의 병용 요법
본 발명의 구체적인 방법은 JNK 억제제, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물과 1종 이상의 제2 활성 제제을 병용하여 투여하는 것, 외과적 수술 또는 신경이식을 포함한다. JNK 억제제의 예는 본원 (예를 들어, 섹션 4.2 참조)에 개시되어 있다. 또한 제2 활성 제제의 예도 본원 (예를 들어, 섹션 4.3 참조)에 개시되어 있다.
JNK 억제제 및 제2 활성 제제를 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 특정한 활성 제제를 위해 사용되는 특정한 투여 경로의 적합성은 활성 제제 자체 (예를 들어, 혈류에 들어가기 전에 분해되지 않은 채로 경구 투여될 수 있는지의 여부) 및 치료되는 질병에 따라 좌우될 것이다. JNK 억제제의 구체적인 투여 경로는 경구이다. 본 발명의 제2 활성 제제 또는 성분의 구체적인 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002)]을 참조한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 제2 활성 제제는 경구, 정맥 내 또는 피하를 통해, 1일 1회 또는 2회로, 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 투여된다. 제2 활성 제제의 구체적인 양은 사용되는 특정 제제, 치료 또는 관리되는 질병 유형, 질병의 중증도 및 단계, 및 환자에게 동시에 투여되는 JNK 억제제의 양 및 임의의 추가 활성 제제에 따라 좌우된다. 특정 실시양태에서, 제2 활성 제제는 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, db-cAMP 또는 이의 조합물이다.
한 실시양태에서, 메틸프레드니솔론은 15분에 걸쳐 30 mg/kg로, 이어서 23 시간에 걸쳐 5.4 mg/kg/h로 정맥내 볼루스 투여할 수 있으며, 볼루스 투여가 완결된 후, 45분에 걸쳐 정맥내 주입할 수 있다.
한 실시양태에서, 메틸페니데이트는 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg으로 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 덱사메타손은 24시간 동안 매 6시간마다 약 10 내지 100 mg, 이어서 6 내지 10 mg 정맥 내로 투여될 수 있다.
이러한 방법의 특정 실시양태에서, JNK 억제제 및 db-cAMP는 CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 앓는 환자에게 투여될 수 있다.
4.4.2. 이식 요법과 함께 사용
본 발명은 신경 이식 및 줄기 세포 이식과 함께 JNK 억제제, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, CNS 손상/상해 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다.
이론에 제한되지 않고, JNK 억제제 및 슈반세포 (Schwann cell) 또는 줄기세포 이식의 병용은 CNS 손상/상해 및 관련 증후군을 앓는 환자에게 추가적 또는 상승적효과를 제공할 수 있을 것으로 여겨진다. 특히, 슈반세포 또는 줄기 세포의 이식과 함께 사용하는 경우, JNK 억제제는 척수상부 및 고유감각 축삭 보존 및 수초형성을 상당히 촉진하는 것으로 여겨진다.
본 발명은 슈반세포 또는 줄기 세포의 이식 전, 이식 중, 또는 이식 수술 후에 JNK 억제제, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접 화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, CNS 손상/상해 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다.
4.5. 제약 조성물
제약 조성물은 개별적인 단일 단위 투여 형태의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 JNK 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 추가로 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 또한 1종 이상의 추가 활성 제제를 포함할 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 본원에 개시된 활성 제제 (예를 들어, JNK 억제제 및 제2의 활성 제제)를 포함한다. 임의의 제2 또는 추가 활성 제제의 예는 본원에 개시되어 있다 (예를 들어, 섹션 4.3 참조).
본 발명의 단일 단위 투여 형태는 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 비내, 설하, 질내, 협측 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥 내, 볼루스 주사, 근육 내 또는 동맥 내), 국소 (예를 들어, 점안제 또는 다른 안과용 제제), 피부통과 또는 경피 투여하기에 적절하다. 투여 형태의 예는 정제; 캐플릿; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 사셰; 트로키; 로젠지; 분산액; 좌약; 분말; 에어로졸 (예를 들어, 비내 분무 또는 흡입제); 겔; 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르를 포함하는, 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 환자에게 비경 구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 국소 투여에 적합한 점안제 또는 다른 안과용 제제; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태를 제공하기 위해 재구성될 수 있는 무균 고체 (예를 들어, 결정성 또는 비결정성 고체)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물, 형태 및 투여 형태는 전형적으로 이들의 용도에 따라 다양해질 것이다. 예를 들어, 질병의 급성 치료에서 사용되는 투여 형태는, 동일한 질병의 만성 치료에서 사용되는 투여 형태에 비하여 다량의 1종 이상의 활성 제제를 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 동일한 질병을 치료하기 위해 사용되는 경구 투여 형태에 비하여 그것이 포함하는 1종 이상의 활성 제제를 더 소량으로 함유할 수 있다. 본 발명에 의해 포함되는 특정한 투여 형태을 서로 다양하게 하는 이러한 또는 다른 방법이 당업자에게 쉽게 이해될 것이다 (문헌 [예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990)]).
전형적인 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 제약 분야의 당업자에게 공지되어 있으며, 적합한 부형제의 비제한적인 예가 본원에 제공되어 있다. 특정한 부형제를 제약 조성물 또는 투여 형태에 포함시키는데 적합한지의 여부는 투여 형태가 환자에게 투여되는 방식을 포함하나 이에 제한되지 않는, 당업자에게 알려진 다양한 요인에 따라 좌우된다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여 형태는 비경구 투여 형태에서 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수도 있다. 특정한 부형제의 적합성은 또한 투여 형태에서 특 이한 활성 제제에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들어, 일부 활성 제제의 분해는 락토스와 같은 일부 부형제에 의해 또는 물에 노출될 때 가속화될 수도 있다. 특히, 1차 또는 2차 아민을 포함하는 활성 제제는 이러한 가속화 분해가 되기 쉽다. 결과적으로, 본 발명은 락토스, 다른 단당류 또는 이당류가 거의 없거나 아주 소량을 함유하는 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "락토스-비함유"는, 락토스가 존재하더라도 그 양은 유효성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에 불충분하다는 것을 의미한다.
본 발명의 락토스-비함유 조성물은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002)]에 나열된 부형제를 함유할 수 있다. 일반적으로, 락토스-비함유 조성물은 제약상 적합하고 제약상 허용되는 양으로 활성 성분, 결합제/충전제 및 윤활제를 포함한다. 구체적인 락토스-비함유 투여 형태는 활성 성분, 미세결정성 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
물이 일부 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문에, 본 발명은 또한 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 예를 들어, 시간에 따른 저장 수명 또는 제형 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해 장기간 보관을 모의 실험하기 위한 수단으로서, 물을 첨가하는 것 (예를 들어, 5％)가 제약 분야에서 널리 허용된다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆ Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp 379-80]을 참조한다. 사실상, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화한다. 따라서, 제제의 제조, 취급, 포장, 보관, 적재 및 사용 과정에서 통상적으로 수분 및/또는 습기에 노출되기 때문에, 제제화에 미치는 물의 효과는 상당히 중요할 수 있다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저 수분 함유 성분 및 저 수분 또는 저 습도 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 제조, 포장 및/또는 보관 과정에서 수분 및/또는 습도와의 실질적 접촉이 예상되는 경우, 락토스 및 1차 또는 2차 아민을 포함하는 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태가 무수성인 것이 바람직하다.
무수 성질이 유지되도록 무수 제약 조성물을 제조하고 보관해야 한다. 따라서, 무수 조성물이 적합한 제제 키트에 포함될 수 있도록, 물에의 노출을 예방하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장하는 것이 바람직하다. 적합한 포장의 예에는 밀폐 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 본원에 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 화합물은, 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
부형제의 양 및 유형과 유사하게, 비제한적으로 투여 형태에서 활성 성분의 양 및 특정 유형은 환자에게 투여되는 경로와 같은 인자에 따라 좌우될 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적인 투여 형태는 JNK 억제제, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 약 1 내지 약 1,200 mg의 양으로 포함한다. 전형적인 투여 형태는 JNK 억제제, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 약 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 또는 10,000 mg의 양으로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 특정한 투여 형태는 JNK 억제제를 약 400, 800 또는 1,200 mg의 양으로 포함한다. 전형적인 투여 형태는 제2 활성 성분을 약 1 내지 약 1,000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg으로 포함한다. 물론, 특정한 양의 제2 활성 성분은, 사용되는 구체적인 약제, 치료되거나 관리되는 장애 및 환자에게 동시에 투여되는 JNK 억제제 및 임의의 추가 활성 제제의 양에 따라 좌우될 것이다.
4.5.1. 경구 투여 형태
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 비제한적으로 정제 (예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 캐플릿, 캡슐, 및 액체 (예를 들어, 맛이 나는 시럽)와 같은 별개의 투여 형태로 존재할 수 있다. 이러한 투여 형태는 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하고, 당업자에게 공지된 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
본 발명의 전형적인 경구 투여 형태는, 통상적인 제약 배합 기술에 따라 1종 이상의 부형제와 친밀하게 혼합된 활성 성분을 조합함으로써 제조된다. 부형제는 투여하기에 바람직한 제조 형태에 따라 다양한 종류의 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투여 형태에서 사용하기에 적합한 부형제는 물, 글 리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제 및 착색제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 고체 경구 투여 형태 (예를 들어, 분말, 정제, 캡슐 및 캐플릿)에서 사용하기에 적합한 부형제의 예는 전분, 당, 미세결정성 셀룰로스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우 고체 부형제가 사용된다. 필요에 따라, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 필요에 따라 활성 성분을 액체 담체, 미세 분리된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합한 다음, 생성물을 원하는 형태로 성형함으로써 제약 조성물 및 투여 형태가 제조된다.
예를 들어, 압착 또는 성형에 의해 정제를 제조할 수 있다. 압착 정제는 임의로 부형제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압착시킴으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 형성할 수 있다.
본 발명의 경구 투여 형태에서 사용될 수 있는 부형제의 예는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검 (예컨대, 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말화 트라가칸트, 구아 검), 셀룰로스 및 이의 유도체 (예를 들어, 에 틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예를 들어, 2208, 2906, 2910), 미세결정성 셀룰로스 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
미세결정성 셀룰로스의 적합한 형태는 아비셀 (AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (입수 가능한 제조원: 펜실배니아주, 마르쿠스 후크, 아비셀 세일즈, 아미레칸 비스코스 디비젼, FMC 코포레이션)로 시판되는 물질 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정한 결합제는 미세결정성 셀룰로스 및 아비셀 RC-581로 시판되는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저 수분 부형제 또는 첨가제는 아비셀-PH-103 (상표명) 및 전분 1500 LM을 포함한다.
본원에 개시된 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용하기에 적합한 충전제의 예에는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 제약 조성물에서 결합제 또는 충전제는 전형적으로 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량％로 존재한다.
본 발명의 조성물에서 붕해제를 사용하여 수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공한다. 붕해제를 너무 많이 함유하는 정제는 저장 과정 중에 붕해될 수 있는 반면, 붕해제를 너무 적게 함유하는 정제는 원하는 속도 또는 원하는조건 하 에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태를 형성하기 위하여, 활성 성분의 방출을 유해하게 변경시킬 정도로 너무 많지도 않고 너무 적지도 않은 정도의 충분한 양의 붕해제를 사용해야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제형의 유형을 기초로 변하고, 당업자가 쉽게 판별할 수 있다. 전형적인 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 15중량％의 붕해제, 바람직하게는 약 1 내지 약 5중량％의 붕해제를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용될 수 있는 붕해제는 아가-아가, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 예비-젤라틴화 전분, 기타 전분, 점토, 기타 일긴, 기타 셀룰로스, 검 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성유 (예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 아가 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 추가의 윤활제는, 예를 들어 실로이드 실리카겔 (에어로실(AEROSIL) 200, 제조원: 메릴랜드주, 발티모어 소재, W.R. 그레이스 컴파니), 합성 실리카의 응고된 에어로졸 (제조원: 텍사스주, 플라노, 소재 데구사 컴파니), CAB-O-SIL (발열성 이산화규소 제품, 제조원: 메사추세츠주 보 스톤 소재 캐보트 컴파니) 및 이의 혼합물을 포함한다. 일단 사용한다면, 윤활제는 전형적으로 이들이 포함되는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량％ 미만의 양으로 사용된다.
본 발명의 특정한 고체 경구 투여 형태는 본 발명의 JNK 억제제, 무수 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴을 포함한다.
4.5.2. 지연 방출 투여 형태
본 발명의 활성 성분은 조절 방출 수단 또는 당업자에게 공지된 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예에는 미국 특허 제3,845,770호; 동 제3,916,899호; 동 제3,536,809호; 동 제3,598,123호, 동 제4,008,719호, 동 제5,674,533호, 동 제5,059,595호, 동 제 5,591,767호, 동 제5,120,548호, 동 제5,073,543호, 동 제5,639,476호, 동 제5,354,556호 및 동 제5,733,566호 (이들 각각의 문헌은 이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 기재된 것을 포함한다. 이러한 투여 형태는 1종 이상의 활성 성분의 서방 또는 조절 방출을 제공하기 위하여, 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투압 시스템, 다층 코팅, 미세입자, 리포솜, 미소구 또는 이의 조합을 사용하여 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위해, 본원에 기재된 것을 포함하여 당업자에게 공지된 적절한 조절-방출 제형을 쉽게 선택할 수 있다. 본 발명은 비제한적으로 조절-방출에 적절한 정제, 캡슐, 겔캡 및 캐플릿과 같은 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태를 포함한다.
모든 조절-방출 제약 생성물은, 조절되지 않는 상대부에 의해 달성되는 것에 비해 약물 요법을 개선하기 위한 통상의 목표를 갖는다. 이상적으로, 의료 치료에서 최적으로 설계된 조절-방출 제제의 사용은, 최소의 기간 동안 질병을 치료하거나 조절하기 위해 최소량의 약물 물질을 사용하는 것을 특징으로 한다. 조절-방출 제제의 이점은, 약물의 연장 활성, 투여 빈도 감소 및 환자 순응성의 증가를 포함한다. 또한, 작용 개시 시간 또는 다른 특징, 예컨대 약물의 혈액 수준에 영향을 미치기 위해 조절-방출 제제가 사용될 수 있고, 따라서 부작용 (예를 들어, 역효과)의 발생에도 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 조절-방출 제제는 원하는 치료 효과를 신속히 불러 일으키는 약물 (활성 성분)의 양을 초기에 방출하고, 장기간에 걸쳐 치료 또는 예방 효과의 수준을 유지하기 위하여 약물의 양을 서서히 연속적으로 방출하도록 설계한다. 신체 내에 일정한 약물 수준을 유지하기 위하여, 약물은 투여 형태로부터 신체로부터 대사되고 분비되는 약물의 양을 대체하는 속도로 방출되어야 한다. 활성 성분의 조절-방출은 pH, 온도, 효소, 물 또는 기타 생리적 조건 또는 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 조건에 의해 촉진될 수 있다.
4.5.3. 비경구 투여 형태
비경구 투여 형태는 피하, 정맥 내 (볼루스 주사 포함), 근육 내 및 동맥 내 경로를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 경로를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 투여는 전형적으로 오염물에 대한 환자의 자연 방어기전을 우회하기 때문에, 비경구 투여 형태는 바람직하게는 무균성이거나 또는 환자에게 투여하기 전에 살균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예는 주사용 용액, 제약상 허용되는 주사용 비히클에 용해되거나 현탁하여 사용하는 건조 생성물, 주사용 현탁액 및 에멀젼을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 비경구 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적절한 비히클이 당업자에게 공지되어 있다. 예에는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사, 및 락테이트화 링거 주사; 수-혼화성 비히클, 예컨대 비제한적으로 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트가 포함된다.
또한, 본원에 개시된 1종 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물이 본 발명의 비경구 투여 형태 내에 포함될 수 있다. 예를 들어, 시클로덱스트린 및 이의 유도체는 JNK 억제제 및 이의 유도체의 용해도를 증가시키기 위하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,134,127호 (이 문헌은 이 거명에 의해 본원에 포함되어 있음)를 참조한다.
4.5.4. 국소 및 점막 투여 형태
본 발명의 국소 및 점막 투여 형태는 스프레이, 에어로졸, 용액, 에멀젼, 현탁액, 점안제 또는 다른 안과용 제제, 또는 당업자에게 공지된 다른 형태를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Mack Publishing, Easton PA (1980 ＆ 1990)]; 및 [Introduction to Pharamaceutical Dosage Form, 4th ed., Lea ＆ Febiger, Philadelphia (1985)]을 참조한다. 구강 내에서 점막 조직을 치료하기에 적합한 투여 형태를 구강 세정제 또는 경구용 겔로 제제화할 수 있다.
본 발명에 포함되는 국소 및 점막 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적절한 부형제 (예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질이 제약 분야의 당업자에게 공지되어 있으며, 이는 주어진 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 특정 조직에 따라 다르다. 이러한 사실을 염두에 둘 때, 전형적인 부형제는 비제한적으로 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광물유, 및 이들의 혼합물을 포함하여 비-독성이고 제약상 허용되는 용액, 에멀젼 또는 겔을 형성한다. 필요한 경우, 제약 조성물 및 투여 형태에 보습제 또는 습윤제를 첨가할 수 있다. 이러한 추가 성분의 예는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 ＆ 1990)]을 참조한다.
1종 이상의 활성 성분의 전달을 개선하기 위하여, 제약 조성물 또는 투여 형태의 pH를 조절할 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도 또는 삼투압을 조절하여 전달을 개선할 수 있다. 전달성을 개선시키기 위해, 스테아레이트와 같은 화합물을 제약 조성물 또는 투여 형태에 첨가하여 1종 이상의 활성 성분 의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변경시킬 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트가 제제를 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 전달-증진제 또는 침투-증진제로서 작용할 수 있다. 활성 성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하여 추가로 얻어진 조성물의 성질을 조절할 수 있다.
4.5.5. 키트
전형적으로, 본 발명의 활성 성분은 동시에 또는 동일한 투여 경로로 환자에게 투여하지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 의료진에 의해 사용되는 경우, 환자에게 적절한 양의 활성 성분을 투여하는 것을 단순화할 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 전형적인 키트는 JNK 억제제, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 전구약물 또는 포접화합물의 투여 형태를 포함한다. 본 발명에 포함된 키트는 또한 추가의 활성 제제를 포함할 수 있다. 추가 활성 제제의 예는 본원에 개시된 것(예를 들어, 섹션 4.3 참조)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 키트는 활성 성분을 투여하는데 사용하는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예에는 주사기, 점적 백 (drip bag), 패치 및 흡입기가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 키트는 또한 하나 이상의 활성 성분을 투여하는데 사용할 수 있는 제약상 허용되는 비히클 뿐만 아니라 이식을 위한 세포 또는 혈액을 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 키트는 활성 성분이 용해될 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함하여 비경구 투여에 적합한 무입자 무균 용액을 형성할 수 있다. 제약상 허용되는 비히클의 예에는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사, 및 락테이트화 링거 주사; 수-혼화성 비히클, 예컨대 비제한적으로 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기의 비제한적인 실시예를 통해 예시된다.
5.1. 약리학적 연구
인간 대상체에서 일련의 비-임상적 약리학적 연구를 수행하여 JNK 억제제의 임상적 평가를 뒷받침할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 연구 설계를 위한 국제적으로 인정된 지침 및 우수실험제도 (Good Laboratory Practice, GLP)의 요건에 따라 연구를 수행하였다.
탈리도미드와의 활성 비교를 비롯하여 JNK 억제제의 약리학적 특성을 시험관내 연구에서 특성화하였다. 본 연구는 다양한 사이토카인의 제조에 대한 JNK 억제제의 효과를 시험한다. 또한, JNK 억제제의 안전성 약리학적 연구를 개에서 수행하였으며, 추가로 ECG 파라미터에 대한 화합물의 효과를 영장류에서 3회 반복-투여량 독성 연구의 일부로 시험하였다.
5.2. 독성 연구
심장혈관 및 호흡 기능에 대한 JNK 억제제의 효과를 마취시킨 개에서 연구하였다. 2개 군의 비글 개 (2마리/성별/군)를 사용하였다. 하나의 군에는 단지 3가지 비히클 투여량만을 주고, 다른 군에는 JNK 억제제를 3가지 증가 투여량 (400, 80O, 및 1,200 mg/kg/일)으로 주었다. 모든 경우에서, JNK 억제제 또는 비히클의 투여량은 적어도 30분 간격으로 나누어 경정맥을 통한 주입으로 연속적으로 투여하였다.
5.3. 사이토카인 생성의 조절
JNK 억제제에 의한, 인간 PBMC 및 인간 전혈의 LPS-자극에 따른 TNF-α 생성의 억제를 시험관 내에서 연구하였다 (문헌 [Muller et al., Bioorg. Aded. Chem, Lett. 9:1625-1630, 1999]). 인간 PBMC 및 인간 전혈의 LPS-자극에 따른 TNF-α 생성의 억제에 대하여 JNK 억제제의 IC50을 측정하였다.
예를 들어, 앞서 기재된 바와 같이, 인간 PBMC로부터 LPS-유도된 TNF-α의 생성을 억제하는 능력에 대하여 JNK 억제제를 시험하였다 (문헌 [Muller et al., 1996, J. Med Chem. 39:3238]). 정상적인 공여체로부터의 PBMC를 피콜 하이팩(Ficoll Hypaque, 제조원: 미국, 뉴저지주, 미스카타웨이 소재, 파마시아사) 밀도 원심분리법에 의해 수득하였다. 10％ AB± 인간 혈청 (제조원: 미국, 캘리포니아주, 우드랜드 소재, 제미니 바이오프러덕츠사), L-글루타민 2 mM , 페니실린 100 U/ml 및 스트렙토마이신 (제조원: 라이프 테크놀로지사) 100 μg/ml로 보충된 RPMI (제조원: 미국, 뉴욕주, 그랜드 아일랜드 소재, 라이프 테크노로지사)에서 세포를 배양하였다.
PBMC (2 x 105 세포)를 96-웰 편평 바닥 코스타 조직 배양 플레이트 (제조원: 미국, 뉴욕주, 코닝사)에 3배수로 플레이팅하였다. 화합물의 존재 또는 부재하에 세포를 LPS (제조원: 미국, 미주리주, 세인트 루이스 소재, 시그마사) 100 ng/ml로 자극하였다. JNK 억제제를 DMSO (시그마) 중에 용해시키고, 사용하기 직전에 배양 배지에서 추가로 희석시켰다. 샘플 중 최종 DMSO 농도는 0.25 ％였다. JNK 억제제를 LPS 자극하기 1시간 전에 세포에 첨가하였다. 세포를 37℃, 5％ CO2에서 18 내지 20시간 동안 인큐베이션한 다음, 상층액을 수집하고, 배양 배지로 희석하고, ELISA (제조원: 미국, 메사추세츠주 보스턴 소재 엔도겐사)로 TNF-α 수준을 분석하였다.
염증성 질환의 진행 과정 중에, TNF-α 생성은 종종 박테리아에 의해 유도된 LPS에 의한 것보다 사이토카인 IL-1β에 의해 자극된다. 인간 PBMC로부터 IL-1β-유도 TNF-α 생성의 억제 능력에 대하여 JNK 억제제를, LPS-유도 TNF-α 생성에 대하여 상기한 바와 같이 시험하였는데, 다만 이 시험에서는 PBMC를 공급원 백혈구 단위 (제조원: 미국, 뉴저지주, 노쓰 브룬스위크 소재 세라-테크 바이올로지컬스사)로부터 피콜-팩 플러스 (Ficoll-Paque Plus, 제조원: 미국, 뉴저지주, 피스카타웨이 소재, 아머샴 파마시아사) 상에서 원심분리법에 의해 분리하였으며, 상기 PBMC는 10％ 열-불활성화된 소 태아 혈청 (Hyclone, 하이클론), L-글루타민 2 mM, 페니실린 100 U/ml 및 스트렙토마이신 100 mg/ml가 함유된 RPMI-1640 배지 (제조원: 미국, 메릴랜드주, 워커스빌 소재, 바이오휘테이커사) (완전형 배지) 중 96-웰 조직 배양 플레이트에 3 x 105 세포/웰로 플레이팅하고, 최종 DMSO 농도 0.1％에서 가습 인큐베이터에서 37℃, 5％ CO2 하에 1시간 동안 화합물 10, 2, 0.4, 0.08, 0.016, 0.0032, 0.00064 및 0 μM로 2배수로 전처리한 다음, 재조합 인간 IL-1β (엔도겐) 50 ng/ml로 18시간 동안 자극하였다.
5.4. JNK 의 억제
JNK를 억제하고 그에 따라 중추신경계 손상/상해 또는 관련 증후군의 치료, 예방, 관리 및/또는 완화에 유용한 JNK 억제제의 능력은 하나 이상의 하기 분석법을 이용하여 입증될 수 있다. 분석은 하기의 예시적인 JNK 억제제를 사용하여 수행하였다.
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JNK 분석
20％ DMSO/80％ 희석 완충액 (물 중 20 mM HEPES (pH 7.6), 0.1 mM EDTA, 2.5 mM 염화마그네슘, 0.004％ 트리톤 x100, 2 ㎍/mL 류펩틴, 20 mM β-글리세롤포스페이트, 0.1 mM 바나드산나트륨 및 2 mM DTT 함유) 중 10 ㎕의 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온에, 동일한 희석 완충액 중 50-200 ng His6-JNK1, JNK2, 또는 JNK3 30 ㎕을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 예비-인큐베이션하였다. 물 중 20 mM HEPES (pH 7.6), 50 mM 염화나트륨, 0.1 mM EDTA, 24 mM 염화마그네슘, 1 mM DTT, 25 mM PNPP, 0.05％ 트리톤 x100, 11 μM ATP 및 0.5 μCi γ-32P ATP로 구성된 분석 완충액 중 10 ㎍ GST-c-Jun(1-79) 60 ㎕를 첨가하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 계속하도록 했다. 12.5％ 트리클로로아세트산 150 ㎕를 첨가하여 c-Jun 인산화를 종결시켰다. 30분 후, 침전물을 여과 플레이트 상에서 수확하고, 섬광액 50 ㎕로 희석하고, 계수기로 측량하였다. c-Jun 인산화를 대조군의 50％로 감소시키는 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온의 농도로서 IC50 값을 계산하였다. JNK를 억제하는 화합물은 바람직하게는 본 분석에서 0.01 내지 10 μM 범위의 IC50 값을 갖는다. 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온은 본 분석에 따른 IC50 값이 JNK2에 대해 1 μM이었고, JNK3에 대해 400 nM이었다. 그러나, 상기 분석에서 측정된 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온에 대한 IC50 값은 수성 매질에서 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온의 제한된 용해성 때문에 다소 가변성을 나타냈다. 그러나, 이러한 가변성에도 불구하고, 본 분석은 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온이 JNK를 억제한다는 것을 일관되게 보여주었다. 본 분석은 예시적 JNK 억제제인 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온이 JNK2 및 JNK3를 억제하고, 따라서 중추신경계 손상/상해 또는 관련 증후군의 치료, 예방, 관리 및/또는 완화에 유용하다는 것을 입증하였다.
JNK 에 대한 선택성:
또한, 하기 열거한 여러 단백질 키나아제에 대한 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온의 억제적 활성을 당업자에게 공지된 기술을 이용하여 분석하였다 (예를 들어, 문헌 [Protein Phosphorylation, Sefton ＆ Hunter, Eds., Academic Press, pp. 97-367, 1998] 참조). 하기의 IC50 값을 얻었다.
효소 IC50
p38-2 > 30,000 nM
MEK6 > 30,000 nM
LKK1 > 30,000 nM
IKK2 > 30,000 nM
이 분석은 예시적 JNK 억제제인 5-아미노-안트라 (9,1-cd)이소티아졸-6-온이 다른 단백질 키나아제에 비해 JNK를 선택적으로 억제하는 것을 나타내며, 따라서 선택적 JNK 억제제이다. 그러므로, 예시적 JNK 억제제인 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온은 중추신경계 손상/상해 또는 관련 증후군의 치료, 예방, 관리 및/또는 완화에 유용하다.
쥐르카트 ( Jurkat ) T-세포 IL-2 생산 분석:
쥐르카트 T 세포 (클론 E6-1)를 버지니아주, 마나사스의 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection)으로부터 구입하고, 10％ 소 태아 혈청 (네브라스카주, 오마하 소재, 히클론 래보래토리즈 인크에서 시판) 및 페니실린/스트렙토마이신과 함께 2 mM L-글루타민 (버지니아주, 헤른돈 소재, 메디아텍 인크에서 시판)을 함유하는 RPMI 1640 배지로 구성된 성장 배지에서 유지시켰다. 모든 세포를 95％ 공기 및 5％ CO2의 37℃에서 배양하였다. 세포를 배지 200 ㎕ 중 웰 당 0.2 x 106 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 화합물 원액 (20 mM)을 성장 배지 중에 희석하고, 각 웰에 25 ㎕ 부피의 10x 농축된 용액으로 첨가하고, 혼합하고, 30분간 세포와 함께 예비-인큐베이션하였다. 화합물 비히클 (디메틸술폭시드)는 모든 샘플에서 최종 농도 0.5％로 유지시켰다. 30분 후, 세포를 PMA (포르볼 미리스테이트 아세테이트, 최종 농도 50 ng/mL) 및 PHA (피토헤마그글루틴닌, 최농 농도 2 ㎍/mL)로 활성화시켰다. PMA 및 PHA를 성장 배지 중에서 만들어진 10x 농축된 용액으로, 각 웰에 25 ㎕의 부피로 첨가했다. 세포 플레이트를 10시간 동안 배양시켰다. 세포를 원심분리로 펠렛화하고, 배지를 제거하고, -20℃에 보관하였다. 배지 분취액을 제조자 (메사추세츠주, 워번 소재 엔도겐 인크사) 지침에 따라 IL-2의 존재에 대해 샌드위치 ELISA로 분석했다. IL-2 생산을 대조군 값의 50％로 감소시키는 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온의 농도로서 IC50 값을 계산했다. JNK를 억제하는 화합물은 본 분석에서 바람직하게는 0.1 내지 30 μM의 범위의 IC50 값을 갖는다. 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온은 30 μM의 IC50을 갖는다. 그러나, 상기 분석에 의해 측정된 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온의 IC50 값은 수성 매질에서 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온의 제한된 용해성 때문에 다소 가변성을 나타냈다. 그러나, 이러한 가변성에도 불구하고, 상기 분석은 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온이 JNK를 억제한다는 것을 일관되게 보여주었다.
본 분석은 예시적 JNK 억제제인 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온이 쥐르카트 T-세포에서 IL-2 생산을 억제하고, 따라서 JNK를 억제한다는 것을 보여준다. 그러므로, 예시적 JNK 억제제인 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온은 중추신경계 손상/상해 또는 관련 증후군의 치료, 예방, 관리 및/또는 완화에 유용하다.
[ 3 H] 도파민 세포 배양 분석:
도파민성 뉴런의 배양은 레이몬 (Raymon) 및 레슬리 (Leslie)에 의해 기술된 과정을 변형시켜 준비하였다 (문헌 [J. Neurochem . 62:1015-1024, 1994]). 시간에 따라 교배된 임신 래트를 배아 14 내지 15일에 희생시키고 (두정둔부 길이 11-12 mm), 제왕절개술로 배아를 꺼냈다. 도파민성 뉴런을 함유하는 복부 중뇌를 각 배아로부터 절개했다. 대략 48개의 배아로부터의 조직 조각을 모으고, 효소적으로 및 기계적으로 해리시켰다. 생성된 세포 현탁액으로부터의 분취액을 계수하고, 세포를 10％ 소 태아 혈청을 갖는 고 글루코스 DMEM/F12 배양 배지에 바이오코트 (Biocoat) 폴리-D-리신-코팅된 96-웰 플레이트의 웰 당 1 x 105 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 플레이팅 다음날을 시험관 내 1일 (day in vitro; DIV)로 간주하였다. 세포를 37℃, 95％ 습도 및 5％ CO2의 안정한 환경에서 유지시켰다. 부분적 배지 변화는 3 DIV에 실시했다. 7 DIV에서, 세포를 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온의 존재하 및 부재하에 신경독소인, 6-히드록시도파민 (6-OHDA, 30 μ M)으로 처리하였다. 22시간 후에 [3H]도파민 흡수를 위해 배양물을 가공하였다.
[3H]도파민 흡수는 배양물에서 도파민성 뉴런의 건강 및 보전성의 척도로 이용된다 (문헌 [Prochiantz et al., PNAS 76:5387-5391, 1979]). 이 연구에서는 신경독소인 6-OHDA에 노출시킨 후의 도파민성 뉴런의 생존성을 모니터링하기 위해 이용했다. 6-OHDA는 시험관 내 및 생체 내 둘 다에서 도파민성 뉴런에 손상시키는 것으로 입증되었고, 파킨슨병에서 관찰되는 세포 사멸을 모델화하는 데 이용되었다. (문헌 [Ungerstedt, U., Eur. J.Pharn., 5 (1968) 107-110] 및 [Hefti et al., Brain Res., 195 (1980) 123-137]). 요약하면, 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온의 존재하 및 부재하에 6-OHDA로 처리된 세포를 6-OHDA에 노출시킨 후 22시간에 흡수 분석으로 평가하였다. 배양 배지를 제거하고, 칼슘 및 마그네슘이 있는 가온된 포스페이트 완충 염수 (PBS), 10 μM 파르길린, 1 mM 아스코르브산 및 50 nM [3H]도파민으로 대체하였다. 배양물을 20분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 방사능을 제거하고, 배양물을 빙냉 PBS로 3회 세척하였다. [3H]도파민의 세포내 축적을 측정하기 위해, 세포를 M-PER 세제로 용해시키고, 액체 섬광 계수를 위해 분취액을 취하였다. 그러나, 상기 분석에서 측정된 [3H]도파민의 세포내 축적에 대한 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온의 효과는 수성 매질 중 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온의 제한된 용해성 때문에 다소 가변성을 나타내었다. 그러나, 이러한 가변성에도 불구하고, 상기 분석은 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아 졸-6-온이 6-OHDA의 독성 효과로부터 래트의 복부 중뇌 뉴런을 보호한다는 것을 일관되게 보여주었다. 따라서, 예시적 JNK 억제제인 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온은 중추신경계 손상/상해 또는 관련 증후군의 치료, 예방, 관리 및/또는 완화에 유용하다.
생체 내 5-아미노- 안트라(9,1-cd)이소티아졸 -6-온의 뇌-혈장 분포
스프라그-돌리 (Sprague-Dawley) 래트의 정맥에 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온을 정맥 내로 투여하였다 (10 mg/kg). 2 시간 후, 동물로부터 혈액 샘플을 수득하고, 이들의 혈관계를 대략 100 mL의 염수로 관류시켜 이들의 뇌로부터 혈액을 제거하였다. 그 뇌를 동물로부터 꺼내어, 중량을 재고, 10 당량(w/v)의 메탄올/염수(1:1)를 함유하는 50 mL 원뿔형 튜브에서 티슈 테어러 (Tissue Tearer) (피셔 사이언티픽사)를 이용하여 균질화시켰다. 30초 동안 와동시킨 뇌 균질물 250 ㎕에 냉 메탄올 600 ㎕를 첨가하여 균질화된 물질을 추출하고, 5분 동안 원심분리하였다. 원심분리한 후, 생성된 상층액 600 ㎕를 깨끗한 튜브에 옮기고, 실온에서 감압하에 증발시켜 펠렛을 수득하였다. 생성된 펠렛을 30％ 수성 메탄올 250 ㎕에 재구성시켜 뇌 균질물 분석 샘플을 만들었다. 뇌 균질물을 혈장으로 대체하여 상기 기술한 뇌 균질물 분석 샘플 절차를 이용함으로써 혈장 분석 샘플을 얻었다. 또한, 공지된 양의 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온을 함유하는 표준 혈장 샘플 및 표준 뇌 균질물 샘플을, 대조군 래트 혈장 (뉴욕주, 히크스빌의 바이오레클라메이션 (Bioreclamation)) 또는 대조군 뇌 균질물 250 ㎕에 대해 냉 에탄올에서 새로이 제조된 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온의 일련의 희석액 (50:1) 5 ㎕를 첨가하여 제조하였다. 이어서, 표준 혈장 샘플 및 표준 뇌 균질물 샘플을 뇌 균질물에 사용된 단백질 침전, 원심분리, 증발 및 재구성 절차에 의해 동일하게 추출하여 뇌 균질물 표준 분석 샘플 및 혈장 표준 분석 샘플을 만들었다. 뇌 균질물 분석 샘플, 혈장 분석 샘플 및 표준 분석 샘플을, 5 ㎛ C-18 루나 컬럼 (4.6 mm x 150 mm, 캘리포니아주, 토란스 소재, 페노메넥스(Phenomenex)사에서 시판)에 샘플 100 ㎕를 주입하고, 8분에 걸쳐 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 30％ 수성 아세토니트릴에서 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 90％ 수성 아세토니트릴로의 선형 구배로 용리하고, 3분 동안 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 90％ 수성 아세토니트릴에서 유지시키는 HPLC를 이용하여 (450 nm에서 흡광도로 검출함) 분석 및 비교하였다. 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온의 회수율은 혈장에 대하여 56±5.7％이고, 뇌에 대하여 42±6.2％였다. 뇌 및 혈장에서의 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온의 농도는, 뇌 균질물 분석 샘플 및 혈장 분석 샘플에서 수득한 HPLC 크로마토그램을 각각 뇌 균질물 표준 분석 샘플 및 혈장 표준 분석 샘플의 분석으로부터 만들어지는 표준 곡선과 비교하여 결정했다. 이 연구로부터의 결과는 정맥내 투여된 후 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온이 뇌혈관 장벽을 상당한 정도로 가로질렀음을 보여준다. 특히, 투여 후 2시간에서 뇌-약물 농도는 대략 65 nmole/g이고, 혈장 농도는 대략 7μM로, 대략 9배의 뇌-혈장 농도 비를 보였다 (뇌 조직 1 g이 혈장 1 mL과 동등하다고 가정함). 본 실시예는 예시적 JNK 억제제인 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온이 뇌혈관 장벽을 가로지르는 데 향상된 능력을 가짐을 보여준다. 또한, 본 실시예는 JNK 억제제, 특히 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온이 환자에게 투여될 때 뇌혈관 장벽을 가로지를 수 있음을 보여준다.
5.5. 임상 연구
CNS 손상/상해가 있는 환자를 JNK 억제제 (1일 경구로 약 1 내지 5,000 mg)로 치료하였다. 예를 들어, JNK 억제제를 단독으로, 또는 프레드니솔론 또는 덱사메타손과 조합하여 투여하였다.
본원에 기술된 실시양태는 단지 예시를 목적으로 하는 것이며, 당업자는 일상적인 실험만 이용하더라도 특정 화합물, 물질 및 절차에 대한 무수한 등가물을 인지할 것이고, 확인할 수 있을 것이다. 그러한 모든 등가물은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.

Claims (18)

  1. 중추신경계 손상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 JNK 억제제, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 치료적 또는 예방적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 손상의 치료 또는 예방 방법.
  2. 제1항에 있어서, 중추신경계 손상이 1차 뇌손상, 2차 뇌손상, 외상성 뇌손상, 국소성 뇌손상, 확산형 축삭 손상, 두부 손상, 뇌진탕, 뇌진탕후 증후군, 대뇌 타박상 및 열상, 경막하 혈종, 표피 혈종, 외상후 간질, 만성 식물상태, 완전형 척수 손상, 불완전형 척수 손상, 급성 척수 손상, 아급성 척수 손상, 만성 척수 손상, 중심척수 증후군, 브라운-세카르 (Brown Sequard) 증후군, 전방척수 증후군, 척수원추 증후군, 말총 증후군, 신경성 쇼크 또는 척수 쇼크인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 치료적 또는 예방적 유효량의 제2 활성 제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  4. 중추신경계 손상의 관리를 필요로 하는 환자에게 JNK 억제제, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 치료적 또는 예방적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 손상의 관리 방법.
  5. 제4항에 있어서, 중추신경계 손상이 1차 뇌손상, 2차 뇌손상, 외상성 뇌손상, 국소성 뇌손상, 확산형 축삭 손상, 두부 손상, 뇌진탕, 뇌진탕후 증후군, 대뇌 타박상 및 열상, 경막하 혈종, 표피 혈종, 외상후 간질, 만성 식물상태, 완전형 척수 손상, 불완전형 척수 손상, 급성 척수 손상, 아급성 척수 손상, 만성 척수 손상, 중심척수 증후군, 브라운-세카르 증후군, 전방척수 증후군, 척수원추 증후군, 말총 증후군, 신경성 쇼크 또는 척수 쇼크인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 치료적 또는 예방적 유효량의 제2 활성 제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  7. 제3항 또는 제6항에 있어서, 제2 활성 제제가 항염증제, 스테로이드, cAMP 유사체, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소용해제, 항혈소판제, 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀, 부스피론 (buspirone), 흥분제, 아만타딘 (amantadine), 이뇨제, 바르비튜레이트 (barbiturate), 면역억제제 또는 면역조절제인 방법.
  8. 제1항 또는 제4항에 있어서, JNK 억제제의 입체이성질체가 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방법.
  9. 중추신경계 손상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매 화물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 손상의 치료 또는 예방 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007045564320-PCT00057
    상기 식에서,
    A는 직접 결합, -(CH2)a, -(CH2)bCH=CH(CH2)c- 또는 -(CH2)b≡C(CH2)c-이고;
    R1은 각각이 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 페닐에 융합된 헤테로사이클이고;
    R2는 -R3, -R4, -(CH2)bC(=O)R5, -(CH2)bC(=O)OR5, -(CH2)bC(=O)NR5R6, -(CH2)bC(=O)NR5(CH2)cC(=O)R6, -(CH2)bNR5C(=O)R6, -(CH2)bNR5C(=O)NR6R7, -(CH2)bNR5R6, -(CH2)bOR5, -(CH2)bSOdR5 또는 -(CH2)bSO2NR5R6이고;
    a는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    b 및 c는 동일하거나 상이하고, 각각의 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    d는 각각의 경우에 0, 1 또는 2이고;
    R3은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록시, 카르복시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아실옥시, 티오알킬, 술피닐알킬, 술포닐알킬, 히드록시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)NR8R9, -C(=O)NR8OR9, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, -CN, -NO2, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, - NR8C(=O)(CH2)bOR9, -NR8C(=O)(CH2)bR9, -O(CH2)bNR8R9, 또는 페닐에 융합된 헤테로사이클이고;
    R4는 각각이 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬이거나, 또는 R4는 할로겐 또는 히드록시이고;
    R5, R6 및 R7은 동일하거나 상이하고, 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R5, R6 및 R7 각각은 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고; R8 및 R9는 동일하거나 상이하고, 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬이거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 함께 헤테로사이클을 형성하는 각각의 R8, R9, 및 R8과 R9는 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure 112007045564320-PCT00058
    Figure 112007045564320-PCT00059
    Figure 112007045564320-PCT00060
    또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체인 방법.
  11. 중추신경계 손상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 하기 화학식 II를 갖는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 손상의 치료 또는 예방 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007045564320-PCT00061
    상기 식에서,
    R1은 R7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R4는 할로겐, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택된, 각각 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 임의의 치환기를 나타내고;
    R5 및 R6는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 -R8, -(CH2)aC(=O)R9, -(CH2)aC(=O)OR9, -(CH2)aC(=O)NR9R10, -(CH2)aC(=O)NR9(CH2)bC(=O)R10, -(CH2)aNR9C(=O)R10, (CH2)aNR11C(=O)NR9R10, -(CH2)aNR9R10, -(CH2)aOR9, -(CH2)aSOcR9 또는 -(CH2)aSO2NR9R10이거나; 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    R7은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아실옥시, 티오알킬, 술피닐알킬, 술포닐알킬, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)NR8R9, -C(=O)NR8OR9, -SOcR8, -SOcNR8R9, -NR8SOcR9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)(CH2)bOR9, -NR8C(=O)(CH2)bR9, -O(CH2)bNR8R9, 또는 페닐에 융합된 헤테로사이클이고;
    R8, R9, R10 및 R11은 동일하거나 상이하고, 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬이거나; 또는
    R8 및 R9는 이들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    a 및 b는 동일하거나 상이하고, 각각의 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    c는 각각의 경우에 0, 1 또는 2이다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure 112007045564320-PCT00062
    또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체인 방법.
  13. 중추신경계 손상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 하기 화학식 III을 갖는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 손상의 치료 또는 예방 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112007045564320-PCT00063
    상기 식에서,
    R0은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, NH 또는 -CH2-이고;
    상기 화합물은 (i) 비치환되거나, (ii) 일치환되어 제1 치환기를 갖거나, 또는 (iii) 이치환되어 제1 및 제2 치환기를 갖고;
    상기 제1 또는 제2 치환기는, 존재할 경우, 3, 4, 5, 7, 8, 9 또는 10 위치에 있으며, 여기서 상기 제1 또는 제2 치환기는 존재할 경우, 독립적으로 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 술포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시 또는 디 -알킬아미노알콕시이거나, 하기 화학식 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)로 표시되는 기이고,
    Figure 112007045564320-PCT00064
    여기서, R3 및 R4는 함께 알킬리덴 또는 헤테로원자-함유 시클릭 알킬리덴을 나타내거나, 또는 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬 또는 디-알킬아미노알킬이고;
    R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬 또는 디-알킬아미노알킬이다.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure 112007045564320-PCT00065
    Figure 112007045564320-PCT00066
    Figure 112007045564320-PCT00067
    ,
    또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체인 방법.
  15. 중추신경계 손상을 앓고 있는, 제2 활성 제제의 투여와 관련된 부작용의 감 소 또는 회피를 필요로 하는 환자에게 제2 활성 제제 및 치료적 또는 예방적 유효량의 JNK 억제제, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 부작용의 감소 또는 회피 방법.
  16. 제15항에 있어서, 제2 활성 제제가 항염증제, 스테로이드, cAMP 유사체, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소용해제, 항혈소판제, 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀, 부스피론, 흥분제, 아만타딘, 이뇨제, 바르비튜레이트, 면역억제제 또는 면역조절제인 방법.
  17. 중추신경계 손상을 치료, 예방 또는 관리하는 유효량의 JNK 억제제, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체; 및 중추신경계 손상을 치료 또는 예방하는데 유용한 유효량의 제2 활성 제제를 포함하는 제약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 제2 활성 제제가 항염증제, 스테로이드, cAMP 유사체, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소용해제, 항혈소판제, 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀, 부스피론, 흥분제, 아만타딘, 이뇨제, 바르비튜레이트, 면역억제제 또는 면역조절제인 제약 조성물.
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